Некоторые соединения лития , также известные как соли лития , используются в качестве психиатрических препаратов , [4] в первую очередь при биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве . [4] Литий принимают внутрь (через рот). [4]
Распространенные побочные эффекты включают повышенное мочеиспускание , дрожь в руках и повышенную жажду. [4] Серьезные побочные эффекты включают гипотиреоз , несахарный диабет и токсичность лития . [4] Рекомендуется контролировать уровень крови, чтобы снизить риск потенциальной токсичности. [4] Если уровень становится слишком высоким, могут возникнуть диарея, рвота, плохая координация, сонливость и звон в ушах . [4] Литий является тератогенным и может вызывать врожденные дефекты при высоких дозах, особенно в течение первого триместра беременности. Использование лития во время грудного вскармливания является спорным; однако многие международные органы здравоохранения не рекомендуют этого, а долгосрочные последствия перинатального воздействия лития не изучались. [5] Американская академия педиатрии относит литий к противопоказаниям при беременности и лактации. [6] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США классифицирует литий как имеющий положительные доказательства риска для беременности и возможный опасный риск для лактации. [6] [7]
Соли лития классифицируются как стабилизаторы настроения . [4] Механизм действия лития неизвестен. [4]
В девятнадцатом веке литий использовался для лечения людей, страдающих подагрой , эпилепсией и раком . [8] Его использование в лечении психических расстройств началось с Карла Ланге в Дании [9] и Уильяма Александра Хаммонда в Нью-Йорке [10], которые использовали литий для лечения мании с 1870-х годов, основываясь на ныне дискредитированных теориях, связанных с его влиянием на мочевую кислоту. Использование лития при психических расстройствах было восстановлено (на другой теоретической основе) в 1948 году Джоном Кейдом в Австралии. [8] Карбонат лития входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [11] и доступен в качестве дженерика . [4] В 2020 году это было 197-е наиболее часто назначаемое лекарство в Соединенных Штатах, с более чем 2 миллионами рецептов. [12] [13] Похоже, что он недостаточно используется у пожилых людей, [14] хотя причина этого неясна.
В 1970 году литий был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения биполярного расстройства, которое остается его основным применением в Соединенных Штатах. [4] [15] Иногда его используют, когда другие методы лечения неэффективны при ряде других состояний, включая большую депрессию , [16] шизофрению , расстройства контроля над импульсами и некоторые психиатрические расстройства у детей. [4] Поскольку FDA не одобрило литий для лечения других расстройств, такое использование не по назначению . [17] [16]
Литий в основном используется в качестве поддерживающего препарата при лечении биполярного расстройства для стабилизации настроения и предотвращения маниакальных эпизодов , но он также может быть полезен при остром лечении маниакальных эпизодов. [18] Хотя рекомендации по лечению рекомендуют его для лечения депрессии при биполярном расстройстве, доказательства того, что литий превосходит плацебо при острой депрессии, являются низкокачественными; [19] [20] атипичные антипсихотики считаются более эффективными для лечения острых депрессивных эпизодов. [21] Лечение карбонатом лития ранее считалось неподходящим для детей; однако более поздние исследования показывают его эффективность для лечения раннего биполярного расстройства у детей в возрасте восьми лет. Требуемая дозировка немного меньше токсического уровня (что представляет собой низкий терапевтический индекс ), что требует тщательного мониторинга уровня карбоната лития в крови во время лечения. [22] В пределах терапевтического диапазона существует зависимость от дозы. [23] Ограниченное количество доказательств свидетельствует о том, что карбонат лития может способствовать лечению расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, у некоторых людей с биполярным расстройством. [24] [25] [26] Хотя считается, что литий предотвращает самоубийства у людей с биполярным расстройством, систематический обзор 2022 года показал, что «доказательства рандомизированных исследований неубедительны и не подтверждают идею о том, что литий предотвращает самоубийства или суицидальное поведение». [27]
Литий рекомендуется для лечения шизофренических расстройств только после того, как другие антипсихотики не дали результата; его эффективность при самостоятельном применении ограничена. [4] Результаты различных клинических исследований эффективности комбинированной терапии литием и антипсихотиками для лечения шизофренических расстройств различаются. [4]
Литий широко назначается в качестве вспомогательного средства при лечении депрессии. [17]
Если терапия антидепрессантами (такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС]) не полностью лечит симптомы большого депрессивного расстройства (БДР), то к терапии иногда добавляют второй усиливающий агент . [28] Литий является одним из немногих усиливающих агентов для антидепрессантов, продемонстрировавших эффективность в лечении БДР в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, и его назначали ( не по назначению ) для этой цели с 1980-х годов. [16] Систематический обзор 2019 года обнаружил некоторые доказательства клинической полезности дополнительного лития, но большинство подтверждающих доказательств устарели. [29]
Есть несколько старых исследований, указывающих на эффективность лития при острой депрессии, причем литий имеет такую же эффективность, как и трициклические антидепрессанты . [30] Недавнее исследование пришло к выводу, что литий лучше всего действует при хронической и рецидивирующей депрессии по сравнению с современными антидепрессантами (например, циталопрамом), но не на пациентов без истории депрессии. [31] Системный обзор 2019 года не нашел никаких доказательств в поддержку использования лития для монотерапии. [29]
Широко распространено мнение, что литий предотвращает самоубийства, и часто используется в клинической практике с этой целью. Однако метаанализы, столкнувшись с ограничениями доказательной базы, дали разные результаты, и поэтому остается неясным, эффективен ли литий в предотвращении самоубийств. [32] [33] [34] [35] [36] [37]
Болезнь Альцгеймера поражает сорок пять миллионов человек и является пятой по значимости причиной смерти среди населения старше 65 лет. [38] [ не удалось проверить ] В настоящее время полного излечения от этой болезни не существует. Тем не менее, литий оценивается на предмет его эффективности в качестве потенциальной терапевтической меры. Одной из основных причин болезни Альцгеймера является гиперфосфорилирование белка тау ферментом GSK-3, что приводит к перепроизводству амилоидных пептидов, которые вызывают гибель клеток. [38] Для борьбы с этой токсичной агрегацией амилоида литий повышает выработку нейропротекторов и нейротрофических факторов, а также ингибирует фермент GSK-3. [39] Литий также стимулирует нейрогенез в гиппокампе, делая его толще. [39] Еще одной причиной болезни Альцгеймера является нарушение регуляции ионов кальция в мозге. [40] Слишком много или слишком мало кальция в мозге может привести к гибели клеток. [40] Литий способен восстанавливать внутриклеточный гомеостаз кальция посредством ингибирования неправильного притока кальция вверх по течению. [40] Он также способствует перенаправлению притока ионов кальция в просвет эндоплазматического ретикулума клеток, чтобы уменьшить окислительный стресс в митохондриях. [40]
В 2009 году Хэмпел и его коллеги провели исследование [41] , в котором пациентов с болезнью Альцгеймера просили принимать низкую дозу лития ежедневно в течение трех месяцев; это привело к значительному замедлению снижения когнитивных способностей, что принесло наибольшую пользу пациентам, находящимся в продромальной стадии. [39] После вторичного анализа был изучен мозг пациентов с болезнью Альцгеймера, и было показано, что у них увеличились маркеры BDNF, что означает, что у них действительно наблюдалось улучшение когнитивных способностей. [39] Другое исследование, на этот раз популяционное исследование Кессинга и его коллег, [42] показало отрицательную корреляцию между смертями от болезни Альцгеймера и наличием лития в питьевой воде. [39] Районы с повышенным содержанием лития в питьевой воде показали меньшую распространенность деменции в целом среди населения. [39]
Те, кто принимает литий, должны регулярно проходить тесты на уровень сыворотки и следить за функцией щитовидной железы и почек на предмет отклонений, поскольку это мешает регуляции уровня натрия и воды в организме и может вызвать обезвоживание . Обезвоживание, которое усугубляется жарой, может привести к повышению уровня лития. Обезвоживание происходит из-за ингибирования литием действия антидиуретического гормона , который обычно позволяет почкам реабсорбировать воду из мочи. Это приводит к неспособности концентрировать мочу, что приводит к последующей потере воды организмом и жажде. [43]
Концентрации лития в цельной крови, плазме, сыворотке или моче могут быть измерены с использованием инструментальных методов в качестве руководства по терапии, для подтверждения диагноза у потенциальных жертв отравления или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании в случае фатальной передозировки. Концентрации лития в сыворотке обычно находятся в диапазоне 0,5–1,3 ммоль/л (0,5–1,3 мЭкв/л ) у хорошо контролируемых людей, но могут увеличиваться до 1,8–2,5 ммоль/л у тех, кто накапливает препарат с течением времени, и до 3–10 ммоль/л при острой передозировке. [44] [45]
Соли лития имеют узкое терапевтическое/токсическое соотношение, поэтому их не следует назначать, если нет возможности контролировать концентрацию в плазме . Дозы корректируются для достижения концентрации в плазме от 0,4 [a] [b] до 1,2 ммоль/л [46] на образцах, взятых через 12 часов после предыдущей дозы.
Учитывая частоту нарушений функции щитовидной железы, следует проверить параметры щитовидной железы до назначения лития и контролировать их через 3–6 месяцев, а затем каждые 6–12 месяцев. [47]
Учитывая риски нарушения функции почек, сывороточный креатинин и eGFR следует проверять до назначения лития и контролировать через 3–6 месяцев с регулярным интервалом. Пациентам, у которых наблюдается повышение креатинина три или более раз, даже если их eGFR > 60 мл/мин/1,73 м2, требуется дальнейшее обследование, включая анализ мочи на гематурию, протеинурию, обзор истории болезни с уделением внимания сердечно-сосудистому, урологическому и медикаментозному анамнезу, а также контролю и лечению артериального давления. Явную протеинурию следует дополнительно количественно оценить с помощью соотношения белка мочи к креатинину. [48]
Пациентам, достигшим длительной ремиссии, рекомендуется прекращать прием лития постепенно и контролируемым образом. [49] [30]
Симптомы отмены могут возникнуть у пациентов, прекращающих прием лекарств, включая раздражительность, беспокойство и соматические симптомы, такие как вертиго, головокружение или предобморочное состояние. Симптомы возникают в течение первой недели и, как правило, слабо выражены и проходят самостоятельно в течение нескольких недель. [50]
Исследования, проверяющие профилактическое использование лития при кластерных головных болях (по сравнению с верапамилом ), приступах мигрени и гипнической головной боли, указывают на хорошую эффективность. [30]
Побочные эффекты лития включают: [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57]
Карбонат лития может вызвать увеличение веса на 1–2 кг. [62]
Помимо тремора, лечение литием, по-видимому, является фактором риска развития симптомов, подобных паркинсонизму , хотя причинный механизм остается неизвестным. [63]
Большинство побочных эффектов лития зависят от дозы. Самая низкая эффективная доза используется для ограничения риска побочных эффектов.
Уровень гипотиреоза примерно в шесть раз выше у людей, принимающих литий. Низкий уровень гормонов щитовидной железы, в свою очередь, увеличивает вероятность развития депрессии. Таким образом, люди, принимающие литий, должны регулярно проходить обследование на гипотиреоз и при необходимости лечиться синтетическим тироксином. [62]
Поскольку литий конкурирует с антидиуретическим гормоном в почках, он увеличивает выведение воды в мочу, состояние, называемое нефрогенным несахарным диабетом . Выведение лития почками обычно успешно с некоторыми диуретиками, включая амилорид и триамтерен . [64] Он увеличивает аппетит и жажду («полидипсия») и снижает активность гормона щитовидной железы ( гипотиреоз ). [65] [66] Последнее можно исправить с помощью лечения тироксином , и не требуется корректировки дозы лития. Литий также, как полагают, вызывает почечную дисфункцию, хотя это, по-видимому, не является распространенным явлением. [67]
Lambert et al. (2016), сравнивая частоту гипотиреоза у пациентов с биполярным расстройством, лечившихся 9 различными препаратами, обнаружили, что у пользователей лития не наблюдается особенно высокого уровня гипотиреоза (8,8%) среди пациентов с БД — всего в 1,39 раза выше, чем у пользователей окскарбазепина (6,3%). Литий и кветиапин статистически не различаются с точки зрения частоты гипотиреоза. Однако пользователи лития проходят тестирование на гипотиреоз гораздо чаще, чем те, кто принимает другие препараты. Авторы пишут, что может быть элемент смещения наблюдения в понимании воздействия лития на щитовидную железу, поскольку пользователи лития проходят тестирование в 2,3–3,1 раза чаще. Кроме того, авторы утверждают, что, поскольку гипотиреоз распространен среди пациентов с БД независимо от лечения литием, регулярное тестирование щитовидной железы должно применяться ко всем пациентам с БД, а не только к тем, кто принимает литий. [68] [60]
Литий является тератогеном , вызывая врожденные дефекты у небольшого числа новорожденных. [69] Отчеты о случаях и несколько ретроспективных исследований продемонстрировали возможное увеличение частоты врожденного порока сердца, известного как аномалия Эбштейна , если его принимать во время беременности женщины. [70] Как следствие, у беременных женщин, принимающих литий, обычно проводится эхокардиография плода, чтобы исключить возможность сердечных аномалий. Ламотриджин , по-видимому, является возможной альтернативой литию у беременных женщин для лечения острой биполярной депрессии или для ведения пациентов с биполярным расстройством с нормальным настроением . [71] Габапентин [72] и клоназепам [73] также показаны в качестве антипанических препаратов в детородном возрасте и во время беременности. Вальпроевая кислота и карбамазепин также имеют тенденцию быть связаны с тератогенностью.
Хотя его использование во время грудного вскармливания , по-видимому, безопасно , ряд руководств указывает его как противопоказание [74], включая Британский национальный формуляр. [75]
Литий связан с несколькими формами поражения почек. [76] [77] По оценкам, нарушение способности концентрировать мочу наблюдается по крайней мере у половины людей, принимающих хроническую литийную терапию, это состояние называется нефрогенным несахарным диабетом, вызванным литием . [77] Продолжительное использование лития может привести к более серьезному повреждению почек при усугубленной форме несахарного диабета . [78] [79] В редких случаях некоторые формы поражения почек, вызванные литием, могут прогрессировать и приводить к терминальной стадии почечной недостаточности с зарегистрированной частотой от 0,2% до 0,7%. [80]
Некоторые сообщения о поражении почек могут быть ошибочно приписаны литию, что увеличивает кажущуюся скорость этого неблагоприятного эффекта. [59] Нильсен и др. (2018), ссылаясь на 6 крупных наблюдательных исследований с 2010 года, утверждают, что результаты снижения функции почек частично завышены из-за смещения наблюдения. Кроме того, современные данные не показывают, что литий увеличивает риск терминальной стадии заболевания почек. [60] Дэвис и др. (2018), используя литературу за более широкий временной промежуток (1977–2018), также обнаружили, что связь лития с хроническим заболеванием почек не доказана с различными противоречивыми результатами. Они также обнаружили противоречивые результаты относительно терминальной стадии заболевания почек. [81]
Исследование, проведенное в 2015 году по всей стране, показало, что хронического заболевания почек можно избежать, поддерживая концентрацию лития в сыворотке на уровне 0,6–0,8 ммоль/л и контролируя уровень креатинина в сыворотке каждые 3–6 месяцев. [60]
Литий-ассоциированный гиперпаратиреоз является основной причиной гиперкальциемии у пациентов, принимающих литий. Литий может привести к обострению уже существующего первичного гиперпаратиреоза или вызвать повышенную точку установки кальция для подавления паратиреоидного гормона, что приводит к гиперплазии паращитовидных желез .
Известно, что концентрация лития в плазме увеличивается при одновременном применении диуретиков , особенно петлевых диуретиков (таких как фуросемид) и тиазидов , а также нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен . [51] Концентрация лития также может увеличиваться при одновременном применении ингибиторов АПФ, таких как каптоприл , эналаприл и лизиноприл . [82]
Литий в основном выводится из организма через клубочковую фильтрацию , но часть затем реабсорбируется вместе с натрием через проксимальные канальцы . Поэтому его уровни чувствительны к балансу воды и электролитов . [83] Диуретики действуют, снижая уровень воды и натрия; это вызывает большую реабсорбцию лития в проксимальных канальцах, так что выведение лития из организма меньше, что приводит к повышению уровня лития в крови. [83] [84] Ингибиторы АПФ также показали в ретроспективном исследовании случай-контроль, что увеличивает концентрацию лития. Вероятно, это связано с сужением афферентной артериолы клубочка, что приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации и клиренса. Другой возможный механизм заключается в том, что ингибиторы АПФ могут приводить к снижению натрия и воды. Это увеличит реабсорбцию лития и его концентрацию в организме. [83]
Существуют также препараты, которые могут увеличить выведение лития из организма, что может привести к снижению уровня лития в крови. К этим препаратам относятся теофиллин , кофеин и ацетазоламид . Кроме того, увеличение потребления натрия в пище также может снизить уровень лития, побуждая почки выделять больше лития. [85]
Известно, что литий является потенциальным провоцирующим фактором серотонинового синдрома у людей, одновременно принимающих серотонинергические препараты, такие как антидепрессанты , буспирон и некоторые опиоиды, такие как петидин (меперидин), трамадол , оксикодон , фентанил и другие. [51] [86] Совместное лечение литием также является фактором риска развития нейролептического злокачественного синдрома у людей, принимающих антипсихотики и другие антидофаминергические препараты. [87]
Высокие дозы галоперидола , флуфеназина или флупентиксола могут быть опасны при использовании с литием; сообщалось о необратимой токсической энцефалопатии . [88] Действительно, эти и другие антипсихотики были связаны с повышенным риском литиевой нейротоксичности , даже при низких терапевтических дозах лития. [89] [90]
Классические психоделики, такие как псилоцибин и ЛСД, могут вызывать припадки, если их принимать одновременно с литием, хотя необходимы дальнейшие исследования. [91]
Токсичность лития, также называемая передозировкой лития и отравлением литием, является состоянием, при котором в крови слишком много лития. Это состояние также возникает у людей, принимающих литий, у которых уровень лития зависит от взаимодействия лекарственных препаратов в организме.
При острой токсичности у людей в первую очередь наблюдаются желудочно-кишечные симптомы, такие как рвота и диарея , что может привести к истощению объема . При острой токсичности литий позже распределяется в центральной нервной системе, что приводит к легким неврологическим симптомам, таким как головокружение. [47]
При хронической интоксикации у людей наблюдаются в первую очередь неврологические симптомы, включающие нистагм , тремор , гиперрефлексию , атаксию и изменение психического состояния . При хронической интоксикации желудочно-кишечные симптомы, наблюдаемые при острой интоксикации, менее выражены. Симптомы часто неопределенны и неспецифичны. [92]
Если токсичность лития слабая или умеренная, дозировка лития уменьшается или полностью прекращается. Если токсичность сильная, литий может потребоваться удалить из организма.
Конкретный биохимический механизм действия лития по стабилизации настроения неизвестен. [4]
После приема внутрь литий широко распространяется в центральной нервной системе и взаимодействует с рядом нейротрансмиттеров и рецепторов , снижая высвобождение норадреналина и увеличивая синтез серотонина . [93]
В отличие от многих других психоактивных препаратов , Ли+
Обычно не вызывает очевидных психотропных эффектов (таких как эйфория ) у нормальных людей при терапевтических концентрациях. [93]
Литий также может увеличивать высвобождение серотонина нейронами в мозге. [94] Исследования in vitro, проведенные на серотонинергических нейронах ядер шва крыс , показали, что при обработке этих нейронов литием высвобождение серотонина усиливается во время деполяризации по сравнению с отсутствием обработки литием и той же деполяризацией. [95]
Литий как напрямую, так и косвенно ингибирует GSK3β (гликогенсинтазу киназу 3β) , что приводит к активации mTOR . Это приводит к усилению нейропротекторных механизмов за счет облегчения сигнального пути Akt . [96] GSK-3β является нисходящей мишенью моноаминовых систем. Таким образом, он напрямую участвует в познании и регуляции настроения. [97] [96] Во время мании GSK-3β активируется через повышенную активность дофамина. [96] GSK-3β ингибирует факторы транскрипции β-катенин и белок, связывающий элемент ответа циклического АМФ (цАМФ) (CREB), путем фосфорилирования. Это приводит к снижению транскрипции важных генов, кодирующих нейротрофины. [98] [99] [100] Кроме того, несколько авторов предположили, что pAp-фосфатаза может быть одной из терапевтических мишеней лития. [101] [102] Эта гипотеза была поддержана низким Ki лития для человеческой pAp-фосфатазы, совместимым в диапазоне терапевтических концентраций лития в плазме людей (0,8–1 мМ). Ki человеческой pAp-фосфатазы в десять раз ниже, чем у GSK3β (гликогенсинтазы киназы 3β) . Ингибирование pAp-фосфатазы литием приводит к повышению уровня pAp (3′-5′ фосфоаденозинфосфата), который, как было показано, ингибирует PARP-1 . [103]
Другой механизм, предложенный в 2007 году, заключается в том, что литий может взаимодействовать с сигнальным путем оксида азота (NO) в центральной нервной системе, который играет решающую роль в нейронной пластичности. Система NO может быть вовлечена в антидепрессивный эффект лития в тесте принудительного плавания Порсолта у мышей. [104] [105] Также сообщалось, что блокада рецептора NMDA усиливает антидепрессантоподобные эффекты лития в тесте принудительного плавания у мышей, [106] указывая на возможное участие сигнализации рецептора NMDA/NO в действии лития в этой модели выученной беспомощности у животных .
Литий обладает нейропротекторными свойствами, предотвращая апоптоз и увеличивая продолжительность жизни клеток. [107]
Хотя поиск нового специфического для лития рецептора продолжается, высокая концентрация литиевых соединений, необходимая для достижения значительного фармакологического эффекта, заставляет основных исследователей полагать, что существование такого рецептора маловероятно. [108]
Данные свидетельствуют о том, что у пациентов с биполярным расстройством присутствует дисфункция митохондрий . [107] Окислительный стресс и сниженный уровень антиоксидантов (таких как глутатион ) приводят к гибели клеток. Литий может защищать от окислительного стресса, повышая регуляцию комплексов I и II митохондриальной цепи переноса электронов . [107]
Во время мании происходит увеличение нейротрансмиссии дофамина , что вызывает вторичную гомеостатическую понижающую регуляцию, что приводит к снижению нейротрансмиссии дофамина, что может вызвать депрессию. [107] Кроме того, постсинаптические действия дофамина опосредуются через рецепторы , сопряженные с G-белком . Как только дофамин соединяется с рецепторами G-белка, он стимулирует другие вторичные системы посредников, которые модулируют нейротрансмиссию. Исследования показали, что при аутопсии (которая не обязательно отражает живых людей) у людей с биполярным расстройством наблюдалось повышенное сцепление с G-белком по сравнению с людьми без биполярного расстройства. [107] Лечение литием изменяет функцию определенных субъединиц G-белка, связанного с дофамином, что может быть частью механизма его действия. [107]
Уровень глутамата , как наблюдалось, повышается во время мании . Считается, что литий обеспечивает долгосрочную стабилизацию настроения и обладает антиманиакальными свойствами , модулируя уровень глутамата. [107] Предполагается, что литий конкурирует с магнием за связывание с рецептором глутамата NMDA , увеличивая доступность глутамата в постсинаптических нейронах , что приводит к гомеостатическому увеличению обратного захвата глутамата, что снижает глутаматергическую передачу. [107] На рецептор NMDA также влияют другие нейротрансмиттеры, такие как серотонин и дофамин . Наблюдаемые эффекты, по-видимому, присущи исключительно литию и не наблюдаются другими одновалентными ионами, такими как рубидий и цезий . [107]
ГАМК является ингибирующим нейротрансмиттером , который играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии дофамина и глутамата . [107] Было обнаружено, что у пациентов с биполярным расстройством наблюдаются более низкие уровни ГАМК, что приводит к эксайтотоксичности и может вызывать апоптоз (потерю клеток). Было показано, что литий повышает уровень ГАМК в плазме и спинномозговой жидкости. [109] Литий противодействует этим процессам деградации, снижая проапоптотические белки и стимулируя высвобождение нейропротекторных белков. [107] Регуляция литием как возбуждающих дофаминергических, так и глутаматергических систем через ГАМК может играть роль в его эффектах стабилизации настроения. [110]
Терапевтические эффекты лития, как полагают, частично объясняются его взаимодействием с несколькими механизмами передачи сигнала. [111] Показано, что система вторичного мессенджера циклического АМФ модулируется литием. Было обнаружено, что литий увеличивает базальные уровни циклического АМФ, но ухудшает рецептор-сопряженную стимуляцию продукции циклического АМФ. [ 107 ] Предполагается, что двойные эффекты лития обусловлены ингибированием G-белков , которые опосредуют продукцию циклического АМФ. [107] В течение длительного периода лечения литием уровни циклического АМФ и аденилатциклазы дополнительно изменяются факторами транскрипции генов . [107]
Было обнаружено, что обработка литием ингибирует фермент инозитолмонофосфатазу , участвующую в расщеплении инозитолмонофосфата до инозитола, необходимого для синтеза PIP 2. Это приводит к снижению уровня инозитолтрифосфата , образующегося при разложении PIP 2. [112] Было высказано предположение, что этот эффект может быть дополнительно усилен ингибитором обратного захвата инозитолтрифосфата . Нарушения инозитола связаны с ухудшением памяти и депрессией. С большой долей уверенности известно, что сигналы от рецепторов, связанных с передачей сигнала фосфоинозитида, зависят от лития. [113] мио-инозитол также регулируется высокоаффинной натриевой транспортной системой mI (SMIT). Предполагается, что литий ингибирует проникновение mI в клетки и смягчает функцию SMIT. [107] Снижение клеточных уровней мио-инозитола приводит к ингибированию цикла фосфоинозитида . [107]
Было показано, что различные нейротрофические факторы, такие как BDNF и нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов, модулируются различными стабилизаторами настроения. [114]
Литий впервые был использован в 19 веке для лечения подагры после того, как ученые обнаружили, что, по крайней мере в лабораторных условиях, литий может растворять кристаллы мочевой кислоты, выделенные из почек. Однако уровни лития, необходимые для растворения уратов в организме, были токсичными. [115] Из-за распространенных теорий, связывающих избыток мочевой кислоты с рядом расстройств, включая депрессивные и маниакальные расстройства, Карл Ланге в Дании [9] и Уильям Александр Хаммонд в Нью-Йорке [10] использовали литий для лечения мании с 1870-х годов.
К началу 20-го века, когда теория расстройств настроения развивалась, а так называемая «мозговая подагра» исчезла как медицинская единица, использование лития в психиатрии было в значительной степени прекращено; однако, ряд препаратов лития все еще производился для контроля почечных камней и мочекислого диатеза . [17] Поскольку накопленные знания указывали на роль избыточного потребления натрия при гипертонии и сердечных заболеваниях , соли лития были назначены пациентам для использования в качестве замены пищевой поваренной соли ( хлорида натрия ). Эта практика, а также продажа самого лития были запрещены в Соединенных Штатах в феврале 1949 года после публикации отчетов, подробно описывающих побочные эффекты и смертельные случаи. [116]
Также в 1949 году австралийский психиатр Джон Кейд и австралийский биохимик Ширли Эндрюс заново открыли полезность солей лития в лечении мании, работая в психиатрической больнице Royal Park в Виктории. [117] Они вводили грызунам экстракты мочи, взятые у маниакальных пациентов, в попытке выделить метаболическое соединение, которое могло бы вызывать психические симптомы. Поскольку было известно, что мочевая кислота при подагре является психоактивной ( она стимулирует аденозиновые рецепторы на нейронах; кофеин блокирует их), им нужен был растворимый урат для контроля. Они использовали урат лития, уже известный как наиболее растворимое уратное соединение, и наблюдали, что он вызывал у грызунов успокоение. Кейд и Эндрюс проследили эффект до самого иона лития, и после того, как Кейд сам принял литий, чтобы убедиться в его безопасности для людей, он предложил соли лития в качестве транквилизаторов . Вскоре ему удалось контролировать манию у хронически госпитализированных пациентов с ними. Это было одно из первых успешных применений препарата для лечения психических заболеваний, и оно открыло путь для разработки лекарств от других психических проблем в последующие десятилетия. [118]
Остальной мир не спешили принимать это лечение, в основном из-за смертельных случаев, которые были результатом даже относительно незначительной передозировки, включая те, о которых сообщалось при использовании хлорида лития в качестве заменителя поваренной соли. Во многом благодаря исследованиям и другим усилиям датчан Могенса Скоу и Пола Бааструпа в Европе [115] и Сэмюэля Гершона и Барона Шопсина в США, это сопротивление было медленно преодолено. После рекомендации Целевой группы по литию Американской психологической ассоциации (Уильям Банни , Ирвин Коэн (председатель), Джонатан Коул , Рональд Р. Файв , Сэмюэл Гершон, Роберт Прин и Джозеф Тупин [119] ), применение лития при маниакальном заболевании было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1970 году [120] , став 50-й страной, сделавшей это. [17] В 1974 году это применение было распространено на его использование в качестве профилактического средства при маниакально-депрессивном заболевании.
Файв, открывший первую литиевую клинику в Северной Америке в 1966 году, помог популяризировать психиатрическое использование лития с помощью своих выступлений на национальном телевидении и своей бестселлера Moodswing. Кроме того, Файв и Дэвид Л. Даннер разработали концепцию «быстрой цикличности» биполярного расстройства, основанную на отсутствии реакции на литий.
Литий теперь стал частью западной популярной культуры. Персонажи в Pi , Premonition , Stardust Memories , American Psycho , Garden State и An Unmarried Woman принимают литий. Это главный компонент успокаивающего препарата в антиутопии Айры Левина This Perfect Day . На спутниковом радио Sirius XM в Северной Америке есть альтернативная рок-станция 1990-х годов под названием Lithium, и несколько песен ссылаются на использование лития в качестве стабилизатора настроения. К ним относятся: «Equilibrium met Lithium» южноафриканского исполнителя Koos Kombuis , « Lithium » группы Evanescence , « Lithium » группы Nirvana , «Lithium and a Lover» группы Sirenia , «Lithium Sunset» из альбома Mercury Falling группы Sting [121] и «Lithium» группы Thin White Rope .
Как и кокаин в Coca-Cola , литий широко продавался как один из ряда патентованных лекарственных средств, популярных в конце 19-го и начале 20-го веков, и был лекарственным ингредиентом прохладительного напитка. Чарльз Лейпер Григг , который основал свою компанию The Howdy Corporation в Сент-Луисе, изобрел формулу лимонно-лаймового безалкогольного напитка в 1920 году. Продукт, первоначально названный «Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda», был выпущен за две недели до краха Уолл-стрит 1929 года . [122] Он содержал стабилизатор настроения цитрат лития и был одним из ряда патентованных лекарственных средств, популярных в конце 19-го и начале 20-го веков. [123] Его название вскоре было изменено на 7 Up . Все американские производители напитков были вынуждены удалить литий из напитков в 1948 году. Несмотря на запрет, в 1950 году Painesville Telegraph все еще публиковала рекламу литированного лимонного напитка. [124]
Карбонат лития ( Li
2КО
3) является наиболее часто используемой формой солей лития , угольной кислоты, включающей элемент лития и ион карбоната . Другие соли лития также используются в качестве лекарств, например, цитрат лития ( Li
3С
6ЧАС
5О
7), сульфат лития , хлорид лития и оротат лития . [125] [126] Наночастицы и микроэмульсии также были изобретены в качестве механизмов доставки лекарств . По состоянию на 2020 год отсутствуют доказательства того, что альтернативные формулы или соли лития снизят необходимость мониторинга уровня лития в сыворотке или снизят системную токсичность. [125]
По состоянию на 2017 год литий продавался по всему миру под многими торговыми марками, включая Cade, Calith, Camcolit, Carbolim, Carbolit, Carbolithium, Carbolitium, Carbonato de Litio, Carboron, Ceglution, Contemnol, Efadermin (Lithium and Zinc Sulfate), Efalith (Lithium and Zinc Sulfate), Elcab, Eskalit, Eskalith, Frimania, Hypnorex, Kalitium, Karlit, Lalithium, Li-Liquid, Licarb, Licarbium, Lidin, Ligilin, Lilipin, Lilitin, Limas, Limed, Liskonum, Litarex, Lithane, Litheum, Lithicarb, Lithii carbonas, Lithii citras, Lithioderm, Lithiofor, Lithionit, Lithium, Lithium aceticum, Lithium asparagicum, Лития карбонат, Лития карбоникум, Лития цитрат, Лития DL-аспарагинат-1-вассер, Лития глюконикум, Лития-D-глюконат, Литиякарбонат, Литиякарбонат, Литияцитрат, Литиун, Литобид, Литоцент, Литотабс, Литурил, Литиам, Литикарб, Литиюм, Литио, Литиомал, Лито, Литокарб, Литосип, Манипрекс, Милитин, Нейролепсин, Пленур, Приадел, Прианил, Проликс, Псиколит, Квилониум, Квилонорм, Квилониум, Тералите и Тералит. [1]
Предварительные данные по болезни Альцгеймера показали, что литий может замедлить прогрессирование заболевания. [127] [128] Он изучался на предмет его потенциального использования при лечении бокового амиотрофического склероза (БАС), но исследование показало, что литий не оказывает влияния на исходы БАС. [129]
В недавнем углубленном исследовании сообщалось о высокой межиндивидуальной вариабельности, но более резком снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), что объясняется использованием лития, но также было обнаружено ошибочное клиническое приписывание некоторых случаев хронической болезни почек (ХБП) литию (Fransson et al. 2022), что могло увеличить оценки других исследований, основанных на записях (Strawbridge and Young 2022). [...]