stringtranslate.com

Варфарин

Варфарин , продаваемый под торговой маркой Coumadin , среди прочего, является антикоагулянтным препаратом . [12] Хотя препарат описывается как «разжижающее кровь средство», он не снижает вязкость, а скорее предотвращает образование сгустков крови ( тромбов ) ( коагулирует ). Соответственно, он обычно используется для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии , а также для защиты от инсульта у людей с мерцательной аритмией , клапанными заболеваниями сердца или искусственными клапанами сердца . [12] Варфарин иногда может быть назначен после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМСП) и ортопедической хирургии . [12] Его обычно принимают внутрь, но также можно вводить внутривенно . [12] Это антагонист витамина К. [9]

Распространенным побочным эффектом , естественным следствием снижения свертываемости крови, является кровотечение . [12] Менее распространенные побочные эффекты могут включать области повреждения тканей и синдром пурпурных пальцев ног . [12] Использование не рекомендуется во время беременности . [12] Эффекты варфарина обычно контролируются путем проверки протромбинового времени (МНО) каждые одну-четыре недели. [12] Многие другие лекарства и диетические факторы могут взаимодействовать с варфарином, либо увеличивая, либо уменьшая его эффективность. [12] [13] Эффекты варфарина можно обратить вспять с помощью фитоменадиона (витамина K1 ) , свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса . [13]

Варфарин снижает свертываемость крови, блокируя эпоксидредуктазу витамина К , фермент , который реактивирует витамин К1 . [ 13] Без достаточного количества активного витамина К1 плазменные концентрации факторов свертывания II, VII, IX и X снижаются и, таким образом, снижается способность к свертыванию. [13] Антикоагулянтный белок C и белок S также ингибируются, но в меньшей степени. [13] Несмотря на то, что варфарин обозначен как антагонист витамина К, он не противодействует действию витамина К1, а скорее противодействует рециркуляции витамина К1, истощая активный витамин К1. Для наступления полного эффекта требуется несколько дней, и эти эффекты могут длиться до пяти дней. [12] [14] Поскольку механизм включает в себя ферменты, такие как VKORC1 , пациентам, принимающим варфарин с полиморфизмами ферментов, может потребоваться корректировка терапии, если их генетический вариант легче ингибируется варфарином, поэтому требуются более низкие дозы. [15]

Варфарин впервые начал широко использоваться в коммерческих целях в 1948 году в качестве крысиного яда . [16] [17] Он был официально одобрен в качестве лекарства для лечения тромбов у людей Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1954 году. [12] В 1955 году репутация варфарина как безопасного и приемлемого средства для лечения ишемической болезни сердца , артериальных бляшек и ишемических инсультов укрепилась, когда президент Дуайт Д. Эйзенхауэр лечился варфарином после широко разрекламированного сердечного приступа. [18] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [19] Варфарин доступен в качестве дженерика [20] и продается под многими торговыми наименованиями. [1] В 2022 году он был 85-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 8  миллионами рецептов. [21] [22]

Медицинское применение

Варфарин показан для профилактики и лечения венозного тромбоза и его расширения, тромбоэмболии легочной артерии; [9] профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, связанных с мерцательной аритмией и/или заменой сердечного клапана; [9] и снижения риска смерти, рецидивирующего инфаркта миокарда и тромбоэмболических событий, таких как инсульт или системная эмболия после инфаркта миокарда. [9]

Варфарин используется для снижения тенденции к тромбозу или в качестве вторичной профилактики (предотвращения дальнейших эпизодов) у тех людей, у которых уже образовался сгусток крови ( тромб ). Лечение варфарином может помочь предотвратить образование будущих сгустков крови и помочь снизить риск эмболии (миграции тромба в место, где он блокирует кровоснабжение жизненно важного органа ). [23] [24]

Варфарин лучше всего подходит для антикоагуляции (торможения образования тромбов) в областях медленно текущей крови (например, в венах и в крови, скопившейся за искусственными и естественными клапанами), а также в крови, скопившейся в дисфункциональных сердечных предсердиях . Таким образом, распространенными клиническими показаниями для использования варфарина являются мерцательная аритмия , наличие искусственных сердечных клапанов , тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (когда эмболизированные тромбы сначала образуются в венах). Варфарин также используется при антифосфолипидном синдроме . Он иногда использовался после сердечных приступов ( инфарктов миокарда ), но гораздо менее эффективен для предотвращения новых тромбозов в коронарных артериях . Профилактика свертывания в артериях обычно осуществляется с помощью антиагрегантных препаратов , которые действуют по другому механизму, чем варфарин (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов). [25] Его можно использовать для лечения людей, перенесших ишемические инсульты из-за мерцательной аритмии , хотя прямые пероральные антикоагулянты (DOAC) могут дать большую пользу. [26]

Дозирование

Дозировка варфарина осложнена, поскольку известно, что он взаимодействует со многими часто используемыми лекарствами и некоторыми продуктами питания . [27] Эти взаимодействия могут усиливать или ослаблять антикоагуляционный эффект варфарина. Чтобы оптимизировать терапевтический эффект без риска возникновения опасных побочных эффектов, таких как кровотечение, требуется тщательный мониторинг степени антикоагуляции с помощью анализа крови, измеряющего протромбиновое время (МНО). На начальном этапе лечения МНО проверяется ежедневно; интервалы между тестами могут быть увеличены, если пациенту удается поддерживать стабильные терапевтические уровни МНО при неизменной дозе варфарина. [25] Доступны новые методы тестирования в месте оказания помощи , которые упростили тестирование МНО в амбулаторных условиях. Вместо забора крови тест в месте оказания помощи включает простой укол пальца. [28]

Поддерживающая доза

Эффект взаимодействия витамина K1 и варфарина: когда уровень варфарина высок, у людей повышается риск кровотечения. И наоборот, более низкие уровни варфарина приводят к повышению риска образования тромбов. Существует узкий диапазон, где преимущества варфарина превышают риски, его терапевтическое окно . Некоторые лекарства, растительные лекарственные средства и продукты питания могут взаимодействовать с варфарином, увеличивая или уменьшая ранее стабильный уровень варфарина. [29]

Рекомендации многих национальных органов, включая Американскую коллегию врачей-пульмонологов , [30] были обобщены для помощи в управлении корректировкой дозировки. [31]

Поддерживающая доза варфарина может значительно колебаться в зависимости от количества витамина K 1 в рационе. Поддержание потребления витамина K 1 на стабильном уровне может предотвратить эти колебания. Листовые зеленые овощи, как правило, содержат большее количество витамина K 1 . Зеленые части членов семейства Apiaceae , такие как петрушка , кинза и укроп являются чрезвычайно богатыми источниками витамина K ; крестоцветные овощи , такие как капуста и брокколи , а также более темные сорта салата и другой листовой зелени , также относительно богаты витамином K 1 . Зеленые овощи , такие как горох и зеленая фасоль , не содержат такого большого количества витамина K 1 , как листовая зелень. Некоторые растительные масла содержат большое количество витамина K 1 . Продукты с низким содержанием витамина K 1 включают корни, луковицы, клубни и большинство фруктов и фруктовых соков. Зерновые, зерновые и другие молотые продукты также содержат мало витамина K 1 . [32]

В нескольких исследованиях сообщалось, что поддерживающую дозу можно предсказать на основе различных клинических данных. [33] [34]

Самотестирование

Самостоятельный контроль МНО с помощью одной капли крови. МНО слишком высокое, и дозу варфарина необходимо уменьшить.

Антикоагуляцию варфарином пациенты также могут контролировать дома. Международные рекомендации по домашнему тестированию были опубликованы в 2005 году. [35] В рекомендациях говорилось: [35]

Консенсус соглашается, что самотестирование и самоконтроль пациентов являются эффективными методами мониторинга пероральной антикоагуляционной терапии, обеспечивающими результаты, по крайней мере, такие же хорошие, а возможно, и лучшие, чем те, которые достигаются в антикоагуляционной клинике. Все пациенты должны быть соответствующим образом отобраны и обучены. Доступные в настоящее время устройства для самотестирования/самоконтроля дают результаты МНО, сопоставимые с результатами, полученными в лабораторных исследованиях.

Систематический обзор и метаанализ 14 рандомизированных исследований, проведенные в 2006 году , показали, что домашнее тестирование привело к снижению частоты осложнений ( тромбоз и сильное кровотечение ) и улучшило время нахождения в терапевтическом диапазоне . [36]

Альтернативные антикоагулянты

В некоторых странах вместо варфарина используются другие кумарины , такие как аценокумарол и фенпрокумон . Они имеют более короткий (аценокумарол) или более длинный (фенпрокумон) период полувыведения и не полностью взаимозаменяемы с варфарином. Несколько типов антикоагулянтных препаратов, обеспечивающих эффективность варфарина без необходимости мониторинга, такие как дабигатран , апиксабан , эдоксабан и ривароксабан , были одобрены в ряде стран для классического использования варфарина. Дополнением к этим препаратам являются реверсивные агенты, доступные для дабигатрана ( идаруцизумаб ), а также для апиксабана и ривароксабана ( андексанет альфа ). [37] Андексанет альфа предлагается для эдоксабана, но его использование считается не по назначению из-за ограниченных доказательств. В настоящее время разрабатывается препарат для нейтрализации действия дабигатрана, апиксабана, эдоксабана и ривароксабана ( цирапарантаг ). [38]

Противопоказания

Все антикоагулянты, как правило, противопоказаны в ситуациях, когда вызванное ими снижение свертываемости крови может привести к серьезным и потенциально опасным для жизни кровотечениям. К ним относятся люди с активными кровотечениями (например, язвы желудочно-кишечного тракта ) или заболеваниями с повышенным риском кровотечения (например, низкий уровень тромбоцитов, тяжелое заболевание печени, неконтролируемая гипертония). Для пациентов, перенесших операцию, лечение антикоагулянтами, как правило, приостанавливается. Аналогично, спинномозговая и люмбальная пункция (например, спинальные инъекции, эпидуральная анестезия и т. д.) несут повышенный риск, поэтому лечение приостанавливается перед этими процедурами. [39] [40]

Варфарин не следует назначать людям с тромбоцитопенией, вызванной гепарином, до тех пор, пока количество тромбоцитов не улучшится или не нормализуется. [39] Варфарин обычно лучше избегать людям с дефицитом протеина C или протеина S, поскольку эти тромбофилические состояния повышают риск некроза кожи , что является редким, но серьезным побочным эффектом, связанным с варфарином. [41]

Беременность

Варфарин противопоказан во время беременности, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечение у плода; использование варфарина во время беременности обычно связано со спонтанным абортом , мертворождением , смертью новорожденного и преждевременными родами . [42] Кумарины (такие как варфарин) также являются тератогенами , то есть они вызывают врожденные дефекты ; частота врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию варфарина внутриутробно, по-видимому, составляет около 5%, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о более высоких цифрах (до 30%). [43] В зависимости от того, когда происходит воздействие во время беременности, могут возникнуть две различные комбинации врожденных аномалий. [42]

Первый триместр беременности

Обычно варфарин избегают в первом триместре , и заменяют его низкомолекулярным гепарином, таким как эноксапарин . При использовании гепарина риск материнского кровотечения и других осложнений все еще увеличивается, но гепарины не проникают через плацентарный барьер, поэтому не вызывают врожденных дефектов. [43] Существуют различные решения для периода родов.

Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) дается в течение первого триместра — особенно между шестой и девятой неделями беременности — может возникнуть совокупность врожденных дефектов, известных по-разному как фетальный варфариновый синдром (FWS), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. FWS характеризуется в основном скелетными аномалиями, которые включают носовую гипоплазию , вдавленную или суженную переносицу , сколиоз и кальцификации в позвоночнике , бедренной кости и пяточной кости , которые показывают своеобразный пунктирный вид на рентгеновских снимках . Также могут возникать аномалии конечностей , такие как брахидактилия (необычно короткие пальцы рук и ног) или недоразвитые конечности. [42] [43] Общие нескелетные признаки FWS включают низкий вес при рождении и нарушения развития . [42] [43]

Второй триместр и позже

Назначение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже связано с врожденными дефектами, а когда они случаются, то значительно отличаются от FWS. Наиболее распространенными врожденными аномалиями, связанными с применением варфарина на поздних сроках беременности, являются расстройства центральной нервной системы , включая спастичность и судороги , а также дефекты глаз. [42] [43] Из-за таких врожденных дефектов на поздних сроках беременности антикоагуляция варфарином представляет собой проблему для беременных женщин, которым варфарин необходим по жизненно важным показаниям, таким как профилактика инсульта у женщин с искусственными клапанами сердца.

Варфарин может быть использован кормящими женщинами, желающими кормить грудью своих детей. [44] Имеющиеся данные не предполагают, что варфарин проникает в грудное молоко. Аналогичным образом следует проверять уровни МНО, чтобы избежать побочных эффектов. [44]

Побочные эффекты

Кровотечение

Единственным распространенным побочным эффектом варфарина является кровотечение. Риск сильного кровотечения невелик, но определен (сообщалось о типичной годовой частоте 1–3%), [30] и любая польза должна перевешивать этот риск при рассмотрении варфарина. Все типы кровотечений случаются чаще, но наиболее тяжелыми являются кровотечения, связанные с мозгом ( внутримозговое кровоизлияние / геморрагический инсульт ) и спинным мозгом . [30] Риск кровотечения увеличивается, если МНО выходит за пределы диапазона (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействий). [45] Этот риск значительно увеличивается, когда МНО превышает 4,5. [46]

Существует несколько оценок риска для прогнозирования кровотечения у людей, принимающих варфарин и аналогичные антикоагулянты. Обычно используемая оценка ( HAS-BLED ) включает известные предикторы кровотечения, связанного с варфарином: неконтролируемое высокое кровяное давление (H), нарушение функции почек (A), предыдущий инсульт (S), известное предыдущее состояние кровотечения (B), предыдущее лабильное МНО при приеме антикоагулянтов (L), пожилой возраст, определяемый как возраст старше 65 лет (E), и препараты, связанные с кровотечением (например, аспирин) или злоупотребление алкоголем (D). Хотя их использование рекомендуется в клинических практических руководствах, [47] они лишь умеренно эффективны в прогнозировании риска кровотечения и не очень эффективны в прогнозировании геморрагического инсульта. [48] Риск кровотечения может быть повышен у людей, находящихся на гемодиализе . [49] Другой оценкой, используемой для оценки риска кровотечения при приеме антикоагулянтов, в частности варфарина или кумадина, является оценка ATRIA, которая использует взвешенную аддитивную шкалу клинических данных для определения стратификации риска кровотечения. [50] Риск кровотечения еще больше увеличивается, когда варфарин сочетается с антиагрегантными препаратами , такими как клопидогрель , аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты . [51]

Варфариновый некроз

Редким, но серьезным осложнением, возникающим в результате лечения варфарином, является варфариновый некроз , который чаще возникает вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом белка C , врожденного антикоагулянта, который, как и прокоагулянтные факторы, синтез которых варфарин ингибирует, требует для своей активности карбоксилирования , зависящего от витамина K. Поскольку варфарин изначально снижает уровень белка C быстрее, чем факторы свертывания, он может парадоксальным образом увеличить склонность крови к свертыванию, когда лечение начинается впервые (многим пациентам, начинающим принимать варфарин, параллельно вводят гепарин для борьбы с этим), что приводит к массивному тромбозу с некрозом кожи и гангреной конечностей. Его естественный аналог, фульминантная пурпура , встречается у детей, гомозиготных по определенным мутациям белка C. [52]

Остеопороз

После первоначальных сообщений о том, что варфарин может снижать минеральную плотность костей , несколько исследований продемонстрировали связь между использованием варфарина и переломами , связанными с остеопорозом . Исследование 1999 года с участием 572 женщин, принимавших варфарин для лечения тромбоза глубоких вен , показало увеличение риска перелома позвоночника и перелома ребер ; другие типы переломов не встречались чаще. [53] Исследование 2002 года, в котором рассматривалась случайно выбранная выборка из 1523 пациентов с остеопоротическим переломом, не обнаружило повышенного воздействия антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, а также стратификация продолжительности антикоагуляции не выявила тенденции к переломам. [54]

Ретроспективное исследование 2006 года, в котором приняли участие 14 564 получателя Medicare , показало, что использование варфарина в течение более одного года было связано с 60%-ным повышением риска переломов, связанных с остеопорозом , у мужчин, но никакой связи у женщин не наблюдалось. Считалось, что механизм представляет собой комбинацию сниженного потребления витамина К (витамина, необходимого для здоровья костей) и ингибирования варфарином карбоксилирования определенных костных белков, опосредованного витамином К, что делает их нефункциональными. [55]

Синдром пурпурного пальца ноги

Другим редким осложнением, которое может возникнуть на ранних стадиях лечения варфарином (обычно в течение 3–8 недель после начала), является синдром пурпурного пальца ноги . Считается, что это состояние возникает из-за того, что небольшие отложения холестерина отрываются и вызывают эмболию кровеносных сосудов в коже стоп, что приводит к сине-фиолетовому цвету и может быть болезненным. [56]

Обычно считается, что он поражает большой палец ноги , но он также поражает и другие части стопы, включая подошвенную поверхность стопы . Возникновение синдрома пурпурного пальца ноги может потребовать прекращения приема варфарина. [57]

Кальцификация

Несколько исследований также выявили связь использования варфарина с кальцификацией клапанов и сосудов . Специфического лечения не существует, но некоторые методы изучаются. [58]

Передозировка

Основным побочным эффектом использования варфарина является кровотечение. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выходит за пределы диапазона (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействия). [45] Многие лекарственные взаимодействия могут усилить действие варфарина, также вызывая передозировку. [27]

У пациентов с супратерапевтическим МНО, но МНО менее 10 и без кровотечения достаточно снизить дозу или пропустить дозу, контролировать МНО и возобновить прием варфарина в скорректированной более низкой дозе при достижении целевого МНО. [59] Для людей, которым требуется быстрая отмена варфарина, например, из-за серьезного кровотечения, или которым требуется экстренная операция, эффекты варфарина можно отменить с помощью витамина К, концентрата протромбинового комплекса (КПК) или свежезамороженной плазмы (СЗП) [13] Как правило, четырехфакторный КПК можно вводить быстрее, чем СЗП, необходимое количество представляет собой меньший объем жидкости, чем СЗП, и не требует определения группы крови ABO . Введение КПК приводит к быстрому гемостазу, аналогичному таковому у СЗП, а именно, с сопоставимыми показателями тромбоэмболических событий, но со сниженными показателями перегрузки объемом. Продукты крови не следует рутинно использовать для отмены передозировки варфарина, когда витамин К может работать самостоятельно. [13] Хотя в ходе лабораторных испытаний было установлено, что PCC эффективнее СЗП, когда требуется быстрое восстановление [60] , по состоянию на 2018 год неясно, существует ли разница в результатах, таких как смерть или инвалидность. [61]

При назначении варфарина и нахождении МНО в терапевтическом диапазоне простого прекращения приема препарата на пять дней обычно достаточно, чтобы обратить эффект вспять и снизить МНО ниже 1,5. [62]

Взаимодействия

Варфарин взаимодействует со многими часто используемыми препаратами, и метаболизм варфарина сильно различается у разных пациентов. [27] Сообщалось также о взаимодействии некоторых продуктов питания с варфарином. [27] Помимо метаболических взаимодействий, препараты с высокой степенью связывания с белками могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать повышение МНО. [63] Это затрудняет поиск правильной дозировки и подчеркивает необходимость мониторинга; при начале приема препарата, который, как известно, взаимодействует с варфарином (например, симвастатин ), проверки МНО увеличиваются или дозировки корректируются до тех пор, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.

При приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) варфарин увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения . Этот повышенный риск обусловлен антиагрегантным эффектом НПВП и возможным повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта . [64] [65]

Многие широко используемые антибиотики , такие как метронидазол или макролиды , значительно усиливают действие варфарина, снижая метаболизм варфарина в организме. Другие антибиотики широкого спектра действия могут снижать количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике , которая производит значительные количества витамина K 1 , тем самым усиливая действие варфарина. [66] Кроме того, пища, содержащая большое количество витамина K 1 , снижает действие варфарина. [27] [30] Активность щитовидной железы также, по-видимому, влияет на требования к дозировке варфарина; [67] гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы) делает людей менее восприимчивыми к лечению варфарином, [68] в то время как гипертиреоз (повышенная активность щитовидной железы) усиливает антикоагулянтный эффект. [69] Было предложено несколько механизмов для этого эффекта, включая изменения в скорости распада факторов свертывания и изменения в метаболизме варфарина. [67] [70]

Известно также, что чрезмерное употребление алкоголя влияет на метаболизм варфарина и может повысить МНО, тем самым увеличивая риск кровотечения. [71] В инструкции по применению варфарина от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) указано, что следует избегать употребления алкоголя. [11] Клиника Кливленда рекомендует при приеме варфарина не выпивать более «одной кружки пива, 6 унций вина или одной порции алкоголя в день». [72]

Варфарин также взаимодействует со многими травами и специями, [73] некоторые из которых используются в пищу (например, имбирь и чеснок ), а другие используются исключительно в медицинских целях (например, женьшень и гинкго билоба ). Все они могут усилить кровотечение и образование синяков у людей, принимающих варфарин; аналогичные эффекты были зарегистрированы с маслом огуречника ( звездчатки ). [74] Зверобой , который иногда рекомендуют для лечения легкой и умеренной депрессии, снижает эффективность данной дозы варфарина; он индуцирует ферменты, которые расщепляют варфарин в организме, вызывая снижение антикоагулянтного эффекта. [75]

В период с 2003 по 2004 год Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании получил несколько сообщений о повышенном МНО и риске кровотечения у людей, принимающих варфарин и клюквенный сок . [76] [77] [78] Данные, устанавливающие причинно-следственную связь, по-прежнему отсутствуют, и обзор 2006 года не обнаружил случаев такого взаимодействия, сообщенных USFDA; [78] тем не менее, несколько авторов рекомендовали, чтобы и врачи, и пациенты были осведомлены о его возможности. [79] Механизм, лежащий в основе взаимодействия, по-прежнему неясен. [78]

Химия

Ациклический таутомер (слева) и циклический полукетальный таутомер (справа)

Рентгеноструктурные кристаллографические исследования варфарина показывают, что он существует в таутомерной форме, как циклический гемикеталь , который образован из 4-гидроксикумарина и кетона в заместителе в 3-м положении. [80] Однако существование многих 4-гидроксикумадиновых антикоагулянтов (например, фенпрокумона ), которые не имеют кетонной группы в заместителе в 3-м положении для формирования такой структуры, предполагает, что гемикеталь должен таутомеризоваться в 4-гидроксиформу для того, чтобы варфарин был активным. [81]

Стереохимия

Варфарин содержит стереоцентр и состоит из двух энантиомеров . Это рацемат , т.е. смесь 1:1 ( R )- и ( S )-формы: [82]

Фармакология

Таблетки варфарина 3 мг (синие), 5 мг (розовые) и 1 мг (коричневые) (цвета Великобритании)

Фармакокинетика

Варфарин состоит из рацемической смеси двух активных энантиомеров — R- и S -форм — каждый из которых выводится разными путями. S-варфарин в два-пять раз более эффективен, чем R-изомер, в создании антикоагулянтного ответа. [25] Оба энантиомера варфарина подвергаются CYP-опосредованному метаболизму многими различными CYP с образованием 3',4',6,7,8 и 10-гидрокси метаболитов варфарина, основными из которых являются 7-ОН варфарин, образованный из S-варфарина с помощью CYP2C9, и 10-ОН варфарин из R-варфарина с помощью CYP3A4. [83]

Варфарин действует медленнее, чем обычный антикоагулянт гепарин , хотя у него есть ряд преимуществ. Гепарин необходимо вводить инъекционно, тогда как варфарин доступен для приема внутрь. Варфарин имеет длительный период полураспада и его нужно вводить только один раз в день. Гепарин также может вызывать протромботическое состояние, гепарин-индуцированную тромбоцитопению ( снижение уровня тромбоцитов , опосредованное антителами ), что увеличивает риск тромбоза. Варфарину требуется несколько дней, чтобы достичь терапевтического эффекта, поскольку циркулирующие факторы свертывания крови не подвержены влиянию препарата (период полураспада тромбина составляет дней). Длительный период полураспада варфарина означает, что он остается эффективным в течение нескольких дней после прекращения его приема. Кроме того, если его изначально вводить без дополнительного антикоагулянтного покрытия, он может увеличить риск тромбоза (см. ниже).

Механизм действия

Варфарин — один из нескольких препаратов, которые часто называют «разжижающими кровь»; технически это не совсем верно, так как эти препараты снижают свертываемость крови, увеличивая время свертывания , не влияя на вязкость («густоту») крови как таковую. [84]

Варфарин ингибирует витамин К-зависимый синтез биологически активных форм факторов свертывания крови II , VII , IX и X , а также регуляторных факторов белка C, белка S и белка Z. [ 85] [86] Другие белки, не участвующие в свертывании крови, такие как остеокальцин или матричный белок Gla , также могут быть затронуты. Предшественники этих факторов требуют гамма -карбоксилирования остатков их глутаминовой кислоты , чтобы факторы свертывания могли связываться с фосфолипидными поверхностями внутри кровеносных сосудов, на сосудистом эндотелии . Ферментом , который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты, является гамма-глутамилкарбоксилаза . Реакция карбоксилирования протекает только в том случае, если фермент карбоксилаза способен одновременно преобразовывать восстановленную форму витамина К (гидрохинон витамина К) в эпоксид витамина К. Эпоксид витамина К, в свою очередь, перерабатывается обратно в витамин К и гидрохинон витамина К другим ферментом, редуктазой эпоксида витамина К ( VKOR ). Варфарин ингибирует VKOR [87] (в частности, субъединицу VKORC1 [88] [89] ), тем самым уменьшая доступный витамин К и гидрохинон витамина К в тканях, что снижает активность карбоксилирования глутамилкарбоксилазы. Когда это происходит, факторы свертывания крови больше не карбоксилируются по определенным остаткам глутаминовой кислоты и не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов и, таким образом, становятся биологически неактивными. По мере того, как запасы ранее произведенных активных факторов в организме деградируют (в течение нескольких дней) и заменяются неактивными факторами, антикоагуляционный эффект становится очевидным. Факторы свертывания крови производятся, но имеют сниженную функциональность из-за недостаточного карбоксилирования; Все вместе они называются PIVKA (белки, вызванные отсутствием витамина К), а отдельные факторы свертывания крови обозначаются как PIVKA- номера (например, PIVKA-II ).

Когда варфарин только начинается, он может временно способствовать образованию тромбов, поскольку уровень белков C и S также зависит от активности витамина K. Варфарин вызывает снижение уровня белка C в первые 36 часов. Кроме того, снижение уровня белка S приводит к снижению активности белка C (для которого он является кофактором), поэтому снижает деградацию фактора Va и фактора VIIIa. Хотя ударные дозы варфарина более 5 мг также вызывают резкое снижение фактора VII, что приводит к первоначальному удлинению МНО, полный антитромботический эффект не происходит, пока значительное снижение фактора II не произойдет несколько дней спустя. Система гемостаза временно становится смещенной в сторону образования тромбов, что приводит к протромботическому состоянию. Таким образом, когда варфарин быстро нагружается в дозе более 5 мг в день, совместное введение гепарина , антикоагулянта, который действует на антитромбин и помогает снизить риск тромбоза, полезно, при терапии варфарином в течение четырех-пяти дней, чтобы получить пользу от антикоагуляции гепарина до тех пор, пока не будет достигнут полный эффект варфарина. [90] [91]

Фармакогеномика

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Полиморфизмы в двух генах ( VKORC1 и CYP2C9 ) играют особенно большую роль в ответе на варфарин.

Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30% вариаций дозы между пациентами: [92] определенные мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином. [89] Существует два основных гаплотипа, которые объясняют 25% вариаций: группа гаплотипа с низкой дозой (A) и группа гаплотипа с высокой дозой (B). [93] Полиморфизмы VKORC1 объясняют, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к варфарину (более высокая доля гаплотипов группы B ), в то время как американцы азиатского происхождения, как правило, более чувствительны (более высокая доля гаплотипов группы A). [93] Полиморфизмы VKORC1 группы Aприводят к более быстрому достижению терапевтического МНО, но также и к более короткому времени достижения МНО более 4, что связано с кровотечением. [94]

Полиморфизмы CYP2C9 объясняют 10% вариаций дозы между пациентами, [92] в основном среди пациентов европеоидной расы , поскольку эти варианты редко встречаются у афроамериканцев и большинства азиатских популяций. [95] Эти полиморфизмы CYP2C9 не влияют на время до достижения эффективного МНО в отличие от VKORC1 , но сокращают время до достижения МНО >4. [94]

Несмотря на обещание фармакогеномного тестирования при дозировании варфарина, его использование в клинической практике является спорным. В августе 2009 года Центры по услугам Medicare и Medicaid пришли к выводу, что «имеющиеся доказательства не демонстрируют, что фармакогеномное тестирование аллелей CYP2C9 или VKORC1 для прогнозирования чувствительности к варфарину улучшает результаты лечения у получателей Medicare ». [96] Метаанализ 2014 года показал, что использование дозирования на основе генотипа не принесло пользы с точки зрения времени в пределах терапевтического диапазона, чрезмерной антикоагуляции (определяемой по МНО больше 4) или снижения серьезных кровотечений или тромбоэмболических событий. [97]

История

В начале 1920-х годов на севере США и в Канаде произошла вспышка ранее неизвестной болезни крупного рогатого скота . У крупного рогатого скота начиналось кровотечение после незначительных процедур, а в некоторых случаях и спонтанное. [98] Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков погибли после кастрации . Все эти животные истекли кровью. [99]

В 1921 году канадский ветеринарный патолог Фрэнк Шофилд определил, что скот потреблял заплесневелый силос, приготовленный из донника , и что он действовал как мощный антикоагулянт. [98] Только испорченное сено, приготовленное из донника (выращиваемого в северных штатах США и в Канаде с начала века), вызывало заболевание. [100] Шофилд отделил хорошие стебли клевера и поврежденные стебли клевера из одного и того же сена и скормил каждый из них разным кроликам. Кролик, съевший хорошие стебли, остался здоров, но кролик, съевший поврежденные стебли, умер от геморрагической болезни. Повторный эксперимент с другим образцом клеверного сена дал тот же результат. [99] В 1929 году ветеринар из Северной Дакоты Ли М. Родерик продемонстрировал, что это состояние было вызвано отсутствием функционирующего протромбина. [101]

Идентификация антикоагулянтного вещества в испорченном доннике оставалась загадкой до 1940 года. В 1933 году Карл Пауль Линк и его лаборатория химиков, работавших в Университете Висконсина, приступили к выделению и характеристике геморрагического агента из испорченного сена. [98] Потребовалось пять лет, прежде чем студент Линка, Гарольд А. Кэмпбелл, извлек 6 мг кристаллического антикоагулянта. Затем студент Линка, Марк А. Штаманн, взял на себя проект и инициировал крупномасштабную экстракцию, выделив 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта примерно за 4 месяца. Этого материала было достаточно для Штаманна и Чарльза Ф. Хюбнера, чтобы сравнить свои результаты с результатами Кэмпбелла и полностью охарактеризовать соединение. С помощью экспериментов по деградации они установили, что антикоагулянтом был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который они позже назвали дикумаролом . Они подтвердили свои результаты, синтезировав дикумарол и доказав в 1940 году, что он идентичен природному агенту. [102]

Дикумарол был продуктом растительной молекулы кумарина (не путать с Couma d in, более поздним торговым названием варфарина). Сейчас известно, что кумарин присутствует во многих растениях и производит особенно сладкий запах свежескошенной травы или сена и таких растений, как душистая трава ; на самом деле, высокое содержание кумарина в растении отвечает за первоначальное общее название «сладкий клевер», который назван в честь своего сладкого запаха, а не горького вкуса. [99] Они присутствуют, в частности, в ясменнике ( Galium odoratum , Rubiaceae ), а в меньших количествах — в солодке , лаванде и различных других видах. Название кумарин происходит от французского coumarou от kumarú , названия дерева бобов тонка на языке тупи , которое, в частности, содержит высокую концентрацию кумарина. [103] Однако сами кумарины не влияют на свертываемость крови или действие, подобное варфарину, но сначала должны метаболизироваться различными грибками в такие соединения, как 4-гидроксикумарин , а затем (в присутствии естественного формальдегида ) в дикумарол, чтобы иметь какие-либо антикоагулянтные свойства.

В течение следующих нескольких лет было обнаружено, что многочисленные подобные химические вещества (в частности, 4-гидроксикумарины с большим ароматическим заместителем в 3-м положении) обладают теми же антикоагулянтными свойствами. Первым препаратом в этом классе, который был широко коммерциализирован, был сам дикумарол, запатентованный в 1941 году и позже использовавшийся в качестве фармацевтического средства . Карл Линк продолжил работу над разработкой более мощных антикоагулянтов на основе кумарина для использования в качестве ядов для грызунов , что привело к появлению варфарина в 1948 году. Название «варфарин» происходит от аббревиатуры WARF, от Wisconsin Alumni Research Foundation + окончание «-арин», указывающее на его связь с кумарином. Варфарин был впервые зарегистрирован для использования в качестве родентицида в США в 1948 году и сразу же стал популярным. Хотя варфарин был разработан Линком, Wisconsin Alumni Research Foundation оказал финансовую поддержку исследованиям и получил патент. [104]

После инцидента в 1951 году, когда призывник армии попытался покончить жизнь самоубийством, приняв несколько доз варфарина в родентициде, но полностью выздоровел после поступления в военно-морской госпиталь и лечения витамином К (к тому времени известным как специфический антидот ), [104] начались исследования по использованию варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. [98] Было обнаружено, что он в целом превосходит дикумарол, и в 1954 году был одобрен для медицинского применения у людей. Одним из первых получавших варфарин был президент США Дуайт Эйзенхауэр , которому этот препарат был прописан после сердечного приступа в 1955 году. [104]

Точный механизм действия оставался неизвестным, пока в 1978 году не было продемонстрировано, что варфарин ингибирует фермент эпоксидредуктазу витамина К и, следовательно, нарушает метаболизм витамина К. [87]

Предполагается, что Лаврентий Берия и И. В. Хрусталев сговорились использовать варфарин для отравления советского лидера Иосифа Сталина . Варфарин безвкусен и бесцветен, вызывает симптомы, похожие на те, что проявлял Сталин. [105]

Охрана труда

Варфарин, используемый для борьбы с вредителями, является опасным веществом, вредным для здоровья. Люди могут подвергаться воздействию варфарина на рабочем месте при вдыхании, проглатывании, впитывании кожей и попадании в глаза. Управление по охране труда и промышленной гигиене установило допустимый предел воздействия варфарина на рабочем месте в размере 0,1 мг/м3 в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт охраны труда и промышленной гигиене установил рекомендуемый предел воздействия в размере 0,1 мг/м3 в течение 8-часового рабочего дня. При уровнях 100 мг/м3 варфарин немедленно становится опасным для жизни и здоровья . [106]

В Соединенных Штатах он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество , как определено в разделе 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве общества на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах. [107]

Общество и культура

Название «варфарин» происходит от аббревиатуры «Wisconsin Alumni Research Foundation» и «-арин», что указывает на его связь с кумарином. Варфарин является производным дикумарола, антикоагулянта, первоначально обнаруженного в испорченном доннике. Дикумарол, в свою очередь, происходит от кумарина, сладко пахнущего, но неактивного в отношении коагуляции химического вещества, обнаруженного в «сладком» доннике и бобах тонка (также известных как кумару , от которого произошло название кумарина).

Названия брендов

Варфарин как лекарственный препарат продается под многими торговыми и непатентованными названиями, включая Альдокумар, Анасмол, Антикоаг, Бефарин, Кавамед, Цикоксил, Циркувит, Кофарин, Кумадин, Кумадин, Кумар, Фарин, Фоли, Гемофарин, Янтовен, Ковар, Лаварин, Мафоран, Мареван, Марфарин, Мариванил, Мартефарин, Морфарин, Орфарин, Панварфин, Схема, Симарк, Варфарин, Варфарины, Варфин, Варан, Варкок, Варф, Варфарекс, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфен, Варфин, Варик, Варин, Варлин, и Зифарин. [1]

Ветеринарное применение

Варфарин используется как яд для крыс и других вредителей. [17] [108]

Борьба с вредителями

Варфарин был представлен как родентицид , и лишь позднее нашел медицинское применение; в обоих случаях он использовался как антикоагулянт. [17] Использование самого варфарина в качестве крысиного яда снижается, поскольку многие популяции крыс выработали к нему устойчивость, [109] и стали доступны яды значительно большей силы. Однако по состоянию на 2023 год варфарин продолжал считаться ценным инструментом для борьбы с грызунами, который минимизировал риск для других видов. [110]

Грызуны

Предупреждающая этикетка на тюбике с крысиным ядом, проложенном на дамбе реки Шельда в Стендорпе, Бельгия: тюбик содержит бромадиолон , антикоагулянт второго поколения («супер-варфарин»).

Кумарины (производные 4-гидроксикумарина) используются в качестве родентицидов для борьбы с крысами и мышами в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет ни запаха, ни вкуса и эффективен при смешивании с пищевой приманкой , поскольку грызуны будут возвращаться к приманке и продолжать питаться в течение нескольких дней, пока не будет накоплена смертельная доза (считается, что 1 мг/кг/день в течение примерно шести дней). Его также можно смешивать с тальком и использовать в качестве следового порошка, который накапливается на коже и шерсти животного и впоследствии потребляется во время ухода за собой. LD 50 для варфарина составляет 50–100 мг/кг для однократной дозы через 5–7 дней  . [109] LD 50 1  мг/кг для повторных ежедневных доз в течение 5 дней через 5–8 дней. [109] Значение IDLH составляет 100 мг/м 3 (варфарин; различные виды). [111]

Устойчивость к варфарину как к яду развилась во многих популяциях крыс из-за аутосомно- доминантного гена на хромосоме 1 у серых крыс . [109] Это возникло независимо и закрепилось несколько раз по всему миру. [109] Другие 4-гидроксикумарины, используемые в качестве родентицидов, включают куматетралил и бродифакум , который иногда называют «супер-варфарином», потому что он более мощный, действует дольше и эффективен даже в популяциях крыс и мышей, которые устойчивы к варфарину. В отличие от варфарина, который легко выводится, новые яды-антикоагулянты также накапливаются в печени и почках после приема внутрь. [108] Однако такие родентициды могут также накапливаться у хищных птиц и других животных, которые едят отравленных грызунов или приманки. [112]

Летучие мыши-вампиры

Варфарин используется для уничтожения популяций летучих мышей-вампиров , в которых часто распространено бешенство , в районах, где существует конфликт между человеком и дикой природой . [113] Летучих мышей-вампиров ловят сетями-туманами и покрывают комбинацией вазелина и варфарина. Летучая мышь возвращается в свое гнездо, и другие члены гнезда также отравляются, проглатывая варфарин после взаимного вылизывания . [113] Предполагаемые гнезда летучих мышей-вампиров также могут быть покрыты раствором варфарина, хотя он убивает другие виды летучих мышей и остается в окружающей среде в течение многих лет. [113] Эффективность уничтожения летучих мышей-вампиров для снижения передачи бешенства сомнительна; исследование в Перу показало, что программы отстрела не привели к снижению показателей передачи бешенства домашнему скоту и людям. [114]

Названия брендов

Варфарин как яд для борьбы с вредителями продается под многими торговыми марками и дженериками, включая Cov-R-Tox, Co-Rax, d-Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar-Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Sakarat, Sewarin, Solfarin, Sorex Warfarin, Tox-Hid, Warf, warfarin и Warfarat. Варфарин называется кумафен во Франции, зоокумарин в Нидерландах и России и кумарин в Японии. [2] [3]

Ссылки

  1. ^ abc "Warfarin international brands". Drugs.com. 12 февраля 2023 г. Архивировано из оригинала 5 апреля 2017 г.
  2. ^ ab "Информационные профили пестицидов: ВАРФАРИН". EXTOXNET Extension Toxicology Network . Сентябрь 1995 г. Архивировано из оригинала 10 июня 2023 г. Получено 18 февраля 2023 г.
  3. ^ ab "Список продуктов крысиного яда". The Barn Owl Trust . 22 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 18 февраля 2023 г. Получено 18 февраля 2023 г.
  4. ^ "Применение варфарина во время беременности". Drugs.com . 4 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 9 февраля 2018 г. Получено 7 февраля 2020 г.
  5. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  6. ^ "Информация о продукте". Health Canada . 3 августа 2000 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2024 г. Получено 23 сентября 2024 г.
  7. ^ "Информация о продукте". Health Canada . 30 июня 2020 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2024 г. Получено 23 сентября 2024 г.
  8. ^ "Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 7 ноября 2023 г. Архивировано из оригинала 18 августа 2022 г. Получено 23 сентября 2024 г.
  9. ^ abcde "Coumadin-warfarin sodium tablet". DailyMed . Архивировано из оригинала 26 декабря 2021 г. Получено 25 декабря 2021 г.
  10. ^ Holford NH (декабрь 1986 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика варфарина. Понимание зависимости доза-эффект». Клиническая фармакокинетика . 11 (6): 483–504. doi :10.2165/00003088-198611060-00005. PMID  3542339. S2CID  92210077.
  11. ^ abcde "ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ COUMADIN" (PDF) . TGA eBusiness Services . Aspen Pharma Pty Ltd. 19 января 2010 г. Архивировано из оригинала 17 октября 2015 г. Получено 11 декабря 2013 г.
  12. ^ abcdefghijk "Warfarin sodium". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. 13 октября 2022 г. Архивировано из оригинала 12 июня 2018 г. Получено 16 февраля 2023 г.
  13. ^ abcdefg Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G (февраль 2012 г.). «Пероральная антикоагулянтная терапия: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза», 9-е изд.: Руководства по клинической практике на основе фактических данных Американской коллегии врачей-пульмонологов». Chest . 141 (2 Suppl): e44S–e88S. doi :10.1378/chest.11-2292. PMC 3278051 . PMID  22315269. 
  14. ^ Arcangelo VP, Peterson AM (2006). Фармакотерапия для передовой практики: практический подход. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 774. ISBN 978-0-7817-5784-3. Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 года.
  15. ^ Дасгупта А, Вахед А (2014). «Фармакогеномика». Клиническая химия, иммунология и контроль качества в лабораториях . стр. 353–362. doi :10.1016/B978-0-12-407821-5.00020-6. ISBN 978-0-12-407821-5.
  16. ^ Равина Э. (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. John Wiley & Sons. стр. 148. ISBN 978-3-527-32669-3. Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 года.
  17. ^ abc Lim GB (декабрь 2017 г.). «Веха 2: Варфарин: от крысиного яда до клинического использования». Nature Reviews. Кардиология . doi : 10.1038/nrcardio.2017.172 . PMID  29238065.
  18. ^ Lim GB (декабрь 2017 г.). «Milestone 2: Warfarin: from rat poison to clinical use». Nature Reviews. Кардиология . doi : 10.1038/nrcardio.2017.172 . PMID  29238065.
  19. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  20. ^ Британский национальный формуляр (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. С. 154–155. ISBN 978-0-85711-156-2.
  21. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  22. ^ "Статистика использования препарата Варфарин, США, 2013–2022". ClinCalc . Архивировано из оригинала 13 апреля 2020 г. Получено 30 августа 2024 г.
  23. ^ "Coumadin". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 3 февраля 2011 г. Получено 3 апреля 2011 г.
  24. ^ Сандерс ГД, Ловенстерн А, Борре Э, Чаттерджи Р, Гуд А, Шаран Л и др. (2018). Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий: обновление систематического обзора. Сравнительные обзоры эффективности AHRQ. Агентство по исследованиям и качеству в области здравоохранения (США). PMID  30480925.
  25. ^ abc Hirsh J, Fuster V , Ansell J, Halperin JL (май 2003 г.). «Руководство Американской кардиологической ассоциации/Американского колледжа кардиологии по терапии варфарином». Журнал Американского колледжа кардиологии . 41 (9): 1633–1652. doi : 10.1016/S0735-1097(03)00416-9 . PMID  12742309.
  26. ^ Kim IS, Kim HJ, Kim TH, Uhm JS, Joung B, Lee MH и др. (октябрь 2018 г.). «Соответствующие дозы пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К, в подгруппах высокого риска с фибрилляцией предсердий: систематический обзор и метаанализ». Журнал кардиологии . 72 (4): 284–291. doi : 10.1016/j.jjcc.2018.03.009 . PMID  29706404.
  27. ^ abcde Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M и др. (май 2005 г.). «Систематический обзор варфарина и его взаимодействия с лекарственными средствами и продуктами питания». Архивы внутренней медицины . 165 (10): 1095–1106. doi :10.1001/archinte.165.10.1095. PMID  15911722.
  28. ^ Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, Mackie IJ, Mallett S (сентябрь 2010 г.). «Тестирование гемостаза в месте оказания помощи». British Journal of Haematology . 150 (5): 501–514. doi : 10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x . PMID  20618331. S2CID  32069018.
  29. ^ "важная информация, которую следует знать, когда вы принимаете: кумадин и витамин К" (PDF) . Национальные институты здравоохранения США . Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2013 г. . Получено 27 марта 2014 г. .
  30. ^ abcd Holbrook A, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, Kovacs MJ и др. (февраль 2012 г.). «Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза», 9-е изд.: Руководства Американской коллегии врачей-пульмонологов по доказательной клинической практике». Chest . 141 (2 Suppl): e152S–e184S. doi :10.1378/chest.11-2295. PMC 3278055 . PMID  22315259. 
  31. ^ Ebell MH (май 2005 г.). «Корректировка доз варфарина (кумадина) на основе фактических данных». American Family Physician . 71 (10): 1979–1982. PMID  15926414. Архивировано из оригинала 1 февраля 2018 г.
  32. ^ «Диета с варфарином: каких продуктов следует избегать?». Mayo Foundation. Архивировано из оригинала 24 августа 2011 г. Получено 9 августа 2011 г.
  33. ^ Hu YH, Wu F, Lo CL, Tai CT (сентябрь 2012 г.). «Прогнозирование дозировки варфарина по клиническим данным: контролируемый подход к обучению». Искусственный интеллект в медицине . 56 (1): 27–34. doi :10.1016/j.artmed.2012.04.001. PMID  22537823.
  34. ^ Соломон И, Махаршак Н, Чечик Г, Лейбович Л, Любецкий А, Халкин Х и др. (декабрь 2004 г.). «Применение искусственной нейронной сети для прогнозирования поддерживающей дозы варфарина». Журнал Израильской медицинской ассоциации . 6 (12): 732–735. PMID  15609884.
  35. ^ ab Ansell J, Jacobson A, Levy J, Völler H, Hasenkam JM (март 2005 г.). «Руководящие принципы по внедрению самотестирования и самостоятельного управления пероральной антикоагуляцией у пациентов. Международные согласованные руководящие принципы, подготовленные Международной ассоциацией по самоконтролю пероральной антикоагуляции» (PDF) . International Journal of Cardiology . 99 (1): 37–45. doi :10.1016/j.ijcard.2003.11.008. PMID  15721497. Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2016 г.
  36. ^ Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P (февраль 2006 г.). «Самоконтроль оральной антикоагуляции: систематический обзор и метаанализ» (PDF) . Lancet . 367 (9508): 404–411. doi :10.1016/S0140-6736(06)68139-7. PMID  16458764. S2CID  1494933. Архивировано из оригинала (PDF) 19 марта 2012 г.
  37. ^ Cuker A, Burnett A, Triller D, Crowther M, Ansell J, Van Cott EM и др. (Июнь 2019 г.). «Отмена действия прямых пероральных антикоагулянтов: руководство Форума по антикоагуляции». Американский журнал гематологии . 94 (6): 697–709. doi : 10.1002/ajh.25475 . PMID  30916798.
  38. ^ Levy JH, Ageno W, Chan NC, Crowther M, Verhamme P, Weitz JI (март 2016 г.). «Когда и как использовать антидоты для отмены прямых пероральных антикоагулянтов: руководство SSC ISTH». Журнал тромбоза и гемостаза . 14 (3): 623–627. doi :10.1111/jth.13227. PMID  26911798. S2CID  27269191.
  39. ^ ab Brayfield A (ред.), Martindale: The Complete Drug Reference [онлайн] London: Pharmaceutical Press [дата обращения: 24 апреля 2017 г.]
  40. ^ "Coumadin" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Октябрь 2015 г. Архивировано (PDF) из оригинала 23 июня 2017 г. . Получено 24 апреля 2017 г. .
  41. ^ Болонья Дж.Л., Хориццо Дж.Л., Рапини Р.П. (2008). Дерматология (2-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Мосби/Эльзевир. стр. 331, 340. ISBN. 978-1-4160-2999-1.
  42. ^ abcde Macina OT, Schardein JL (2007). «Варфарин». Токсиканты человеческого развития . Бока-Ратон: CRC Тейлор и Фрэнсис. стр. 193–4. ISBN 978-0-8493-7229-2. Архивировано из оригинала 5 марта 2024 . Получено 26 августа 2020 .Получено 15 декабря 2008 г. через Поиск книг Google .
  43. ^ abcde Loftus CM (1995). "Токсичность для плода обычных нейрохирургических препаратов". Нейрохирургические аспекты беременности . Парк-Ридж, Иллинойс: Американская ассоциация нейрохирургов. стр. 11–3. ISBN 978-1-879284-36-4. Архивировано из оригинала 5 марта 2024 . Получено 26 августа 2020 .
  44. ^ ab Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO (февраль 2012 г.). «ВТЭ, тромбофилия, антитромботическая терапия и беременность: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Руководства по клинической практике на основе фактических данных Американской коллегии врачей-пульмонологов». Chest . 141 (2 Suppl): e691S–e736S. doi :10.1378/chest.11-2300. PMC 3278054 . PMID  22315276. 
  45. ^ ab Garcia D, Crowther MA, Ageno W (апрель 2010 г.). «Практическое лечение коагулопатии, связанной с варфарином». BMJ . 340 : c1813. doi :10.1136/bmj.c1813. PMID  20404060. S2CID  37076001.
  46. ^ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (март 2015 г.). «Обзор традиционной и новой пероральной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии для дерматологов и дерматологических хирургов». Журнал Американской академии дерматологии . 72 (3): 524–534. doi :10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID  25486915.
  47. ^ Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH и др. (ноябрь 2012 г.). "Обновление рекомендаций ESC 2012 г. по лечению фибрилляции предсердий: обновление рекомендаций ESC 2010 г. по лечению фибрилляции предсердий. Разработано при особом участии Европейской ассоциации сердечного ритма" (PDF) . European Heart Journal . 33 (21): 2719–2747. doi : 10.1093/eurheartj/ehs253 . PMID  22922413. Архивировано (PDF) из оригинала 27 января 2024 г. . Получено 5 марта 2024 г. .
  48. ^ Shoeb M, Fang MC (апрель 2013 г.). «Оценка риска кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты». Журнал тромбоза и тромболизиса . 35 (3): 312–319. doi :10.1007/s11239-013-0899-7. PMC 3888359. PMID  23479259 . 
  49. ^ Эллиотт М.Дж., Циммерман Д., Холден Р.М. (сентябрь 2007 г.). «Антикоагуляция варфарином у пациентов на гемодиализе: систематический обзор показателей кровотечения». Американский журнал заболеваний почек . 50 (3): 433–440. doi :10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID  17720522.
  50. ^ Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udaltsova N и др. (Июль 2011 г.). «Новая схема риска для прогнозирования варфарин-ассоциированного кровотечения: исследование ATRIA (антикоагуляция и факторы риска при фибрилляции предсердий)». Журнал Американского колледжа кардиологии . 58 (4): 395–401. doi :10.1016/j.jacc.2011.03.031. PMC 3175766. PMID  21757117 . 
  51. ^ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (август 2007 г.). «Лекарственные взаимодействия между антитромботическими препаратами и риск желудочно-кишечного кровотечения». CMAJ . 177 (4): 347–351. doi :10.1503/cmaj.070186. PMC 1942107 . PMID  17698822. 
  52. ^ Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (март 2000 г.). «Варфарин-индуцированный некроз кожи». Британский журнал хирургии . 87 (3): 266–272. doi :10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMC 4928566. PMID  10718793 . 
  53. ^ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, Silverstein MD, O'Fallon WM, Castro MR и др. (1999). «Длительное использование пероральных антикоагулянтов и риск переломов». Архивы внутренней медицины . 159 (15): 1750–1756. doi :10.1001/archinte.159.15.1750. PMID  10448778.
  54. ^ Пилон Д., Кастильо А. М., Доре М., ЛеЛорье Дж. (май 2004 г.). «Пероральные антикоагулянты и риск остеопоротических переломов среди пожилых людей». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 13 (5): 289–294. doi :10.1002/pds.888. PMID  15133779. S2CID  45496277.
  55. ^ Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (январь 2006 г.). «Риск остеопоротических переломов у пожилых пациентов, принимающих варфарин: результаты Национального регистра мерцательной аритмии 2». Архивы внутренней медицины . 166 (2): 241–246. doi :10.1001/archinte.166.2.241. PMID  16432096.
  56. ^ O'Keeffe ST, Woods BO, Breslin DJ, Tsapatsaris NP (ноябрь 1992 г.). «Синдром синего пальца ноги. Причины и лечение». Архивы внутренней медицины . 152 (11): 2197–2202. doi :10.1001/archinte.1992.00400230023004. PMID  1444678.
  57. ^ Talmadge DB, Spyropoulos AC (май 2003 г.). «Синдром пурпурных пальцев ног, связанный с терапией варфарином у пациента с антифосфолипидным синдромом». Фармакотерапия . 23 (5): 674–677. doi :10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID  12741443. S2CID  28632135.
  58. ^ Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ (февраль 2011 г.). «Связь использования варфарина с кальцификацией клапанов и сосудов: обзор». Клиническая кардиология . 34 (2): 74–81. doi :10.1002/clc.20865. PMC 6652734. PMID  21298649 . 
  59. ^ ab Abimbola Farinde (18 апреля 2019 г.). "Warfarin Overanticoagulation". Medscape . Архивировано из оригинала 19 августа 2022 г. . Получено 19 августа 2022 г. .
  60. ^ Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Siegal DM, Movilla R, Heddle N, Iorio A и др. (октябрь 2016 г.). «Концентраты протромбинового комплекса по сравнению со свежезамороженной плазмой для отмены варфарина. Систематический обзор и метаанализ». Тромбоз и гемостаз . 116 (5): 879–890. doi :10.1160/TH16-04-0266. PMID  27488143. S2CID  4733615.
  61. ^ Tornkvist M, Smith JG, Labaf A (февраль 2018 г.). «Текущие доказательства отмены пероральных антикоагулянтов: систематический обзор». Thrombosis Research . 162 : 22–31. doi : 10.1016/j.thromres.2017.12.003. PMID  29258056.
  62. ^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, Ultori C, et al. (август 2002 г.). «Пероральный витамин K снижает международное нормализованное отношение быстрее, чем подкожный витамин K при лечении коагулопатии, связанной с варфарином. Рандомизированное контролируемое исследование». Annals of Internal Medicine . 137 (4): 251–254. doi :10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID  12186515. S2CID  10450603.
  63. ^ Gage BF, Fihn SD, White RH (октябрь 2000 г.). «Управление и дозирование терапии варфарином». Американский журнал медицины . 109 (6): 481–488. doi :10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID  11042238.
  64. ^ Ament PW, Bertolino JG, Liszewski JL (март 2000 г.). «Клинически значимые взаимодействия лекарств». American Family Physician . 61 (6): 1745–1754. PMID  10750880. Архивировано из оригинала 7 мая 2016 г. Получено 22 августа 2023 г.
  65. ^ Carpenter M, Berry H, Pelletier AL (май 2019 г.). «Клинически значимые лекарственные взаимодействия в первичной медицинской помощи». American Family Physician . 99 (9): 558–564. PMID  31038898. Архивировано из оригинала 23 августа 2023 г. Получено 22 августа 2023 г.
  66. ^ ab Курник Д., Лёбштейн Р., Фарфель З., Эзра Д., Халкин Х., Ольховский Д. (март 2004 г.). «Сложные взаимодействия между лекарственными средствами и заболеваниями между амиодароном, варфарином и щитовидной железой». Медицина . 83 (2): 107–113. doi : 10.1097/01.md.0000123095.65294.34 . PMID  15028964. S2CID  43173080.
  67. ^ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (декабрь 1989 г.). «Гипотиреоз: влияние на антикоагуляцию варфарина». Southern Medical Journal . 82 (12): 1585–1586. doi :10.1097/00007611-198912000-00035. PMID  2595433.
  68. ^ Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM (1997). «Обострение антикоагуляции, вызванной варфарином, при гипертиреозе». Endocrine Practice . 3 (2): 77–79. doi :10.4158/EP.3.2.77. PMID  15251480.
  69. ^ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (январь 1986). «Проблемы антикоагуляции варфарином при гипертиреозе». The Quarterly Journal of Medicine . 58 (225): 43–51. PMID  3704105.
  70. ^ Weathermon R, Crabb DW (1999). «Взаимодействие алкоголя и лекарств». Alcohol Research & Health . 23 (1): 40–54. PMC 6761694. PMID  10890797 . 
  71. ^ "Warfarin Anticoagulant Medication". Архивировано из оригинала 1 июля 2020 г. Получено 30 июня 2020 г.
  72. ^ Остин С., Батц Ф. (1999). Линингер С.В. (ред.). Руководство AZ по взаимодействию лекарств, трав и витаминов: как улучшить свое здоровье и избежать проблем при совместном использовании распространенных лекарств и натуральных добавок . Розвилл, Калифорния: Prima Health. стр. 224. ISBN 978-0-7615-1599-9.
  73. ^ Хек AM, ДеВитт BA, Люкс AL (июль 2000 г.). «Потенциальные взаимодействия между альтернативными методами лечения и варфарином». American Journal of Health-System Pharmacy . 57 (13): 1221–1227, тест 1228–1230. doi : 10.1093/ajhp/57.13.1221 . PMID  10902065.
  74. ^ Barnes J, Working Group on Complementary Medicine (сентябрь 2002 г.). "Взаимодействие лекарственных трав и лекарственных средств: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Полезная информация для фармацевтов" (PDF) . Лондон: Королевское фармацевтическое общество Великобритании . стр. 5. Архивировано из оригинала (PDF) 24 сентября 2006 г. Получено 14 января 2009 г.
  75. ^ "Предупреждение о тромбах в виде клюквенного сока". BBC News . 18 сентября 2003 г. Архивировано из оригинала 9 февраля 2008 г. Получено 18 мая 2008 г.
  76. ^ Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L (декабрь 2003 г.). «Возможное взаимодействие между варфарином и клюквенным соком». BMJ . 327 (7429): 1454. doi :10.1136/bmj.327.7429.1454. PMC 300803 . PMID  14684645. 
  77. ^ abc Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL (сентябрь 2006 г.). «Взаимодействие между варфарином и клюквенным соком». Фармакотерапия . 26 (9): 1314–1319. doi :10.1592/phco.26.9.1314. PMID  16945054. S2CID  28468365.Бесплатный полный текст при регистрации на Medscape Архивировано 9 ноября 2010 г. на Wayback Machine
  78. ^ Pham DQ, Pham AQ (март 2007 г.). «Возможность взаимодействия между клюквенным соком и варфарином». American Journal of Health-System Pharmacy . 64 (5): 490–494. doi :10.2146/ajhp060370. PMID  17322161.
  79. ^ Valente EJ, Trager, Jensen LH (1975). «Кристаллическая и молекулярная структура и абсолютная конфигурация (−)-(S)-варфарина». Acta Crystallographica Section B. 31 ( 4): 954–960. Bibcode :1975AcCrB..31..954V. doi :10.1107/S056774087500427X. Архивировано из оригинала 20 октября 2015 г.
  80. ^ Karlsson BC, Rosengren AM, Andersson PO, Nicholls IA (сентябрь 2007 г.). «Спектрофизика варфарина: влияние на связывание белков». The Journal of Physical Chemistry B . 111 (35): 10520–10528. doi :10.1021/jp072505i. PMID  17691835.
  81. ^ Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Франкфурт-на-Майне: Rote Liste Service GmbH. 2017. с. 226. ИСБН 978-3-946057-10-9.
  82. ^ Shaik AN, Grater R, Lulla M, Williams DA, Gan LL, Bohnert T и др. (январь 2016 г.). «Сравнение ферментативной кинетики варфарина, проанализированной с помощью LC-MS/MS QTrap и дифференциальной спектрометрии подвижности». Журнал хроматографии. B, Аналитические технологии в биомедицинских и биологических науках . 1008 (1): 164–173. doi :10.1016/j.jchromb.2015.11.036. PMID  26655108.
  83. ^ Рентгеновское зрение: эволюция медицинской визуализации и ее значение для человека. Oxford University Press. 28 ноября 2012 г. ISBN 978-0-19-997624-9. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 . Получено 20 марта 2023 .
  84. ^ Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G (июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Руководящие принципы клинической практики на основе фактических данных Американской коллегии врачей-пульмонологов (8-е издание)». Chest . 133 (6 Suppl): 160S–198S. doi :10.1378/chest.08-0670. PMID  18574265. S2CID  12305488.
  85. ^ Freedman MD (март 1992). «Пероральные антикоагулянты: фармакодинамика, клинические показания и побочные эффекты». Журнал клинической фармакологии . 32 (3): 196–209. doi :10.1002/j.1552-4604.1992.tb03827.x. PMID  1564123. S2CID  38963632.
  86. ^ ab Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (апрель 1978). «Механизм действия кумарина: значение ингибирования эпоксидредуктазы витамина К». Биохимия . 17 (8): 1371–1377. doi :10.1021/bi00601a003. PMID  646989.
  87. ^ Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW (февраль 2004 г.). «Идентификация гена эпоксидредуктазы витамина К». Nature . 427 (6974): 541–544. Bibcode :2004Natur.427..541L. doi :10.1038/nature02254. PMID  14765195. S2CID  4424554.
  88. ^ ab Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, et al. (февраль 2004 г.). «Мутации в VKORC1 вызывают резистентность к варфарину и множественный дефицит фактора свертывания крови типа 2». Nature . 427 (6974): 537–541. Bibcode :2004Natur.427..537R. doi :10.1038/nature02214. PMID  14765194. S2CID  4424197.
  89. ^ Litin SC, Gastineau DA (март 1995). «Современные концепции антикоагулянтной терапии». Mayo Clinic Proceedings . 70 (3): 266–272. doi : 10.4065/70.3.266 . PMID  7861815.
  90. ^ Wittkowsky AK (2005). «Почему варфарин и гепарин должны применяться одновременно при лечении острой венозной тромбоэмболии». Disease-a-Month . 51 (2–3): 112–115. doi :10.1016/j.disamonth.2005.03.005. PMID  15900262.
  91. ^ ab Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N и др. (2005). «Распространенные полиморфизмы VKORC1 и GGCX, связанные с дозой варфарина». The Pharmacogenomics Journal . 5 (4): 262–270. doi :10.1038/sj.tpj.6500313. PMID  15883587.
  92. ^ ab Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL и др. (июнь 2005 г.). «Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина». The New England Journal of Medicine . 352 (22): 2285–2293. doi : 10.1056/NEJMoa044503 . PMID  15930419.
  93. ^ ab Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, et al. (март 2008 г.). «Генетические детерминанты ответа на варфарин во время начальной антикоагуляции». The New England Journal of Medicine . 358 (10): 999–1008. doi : 10.1056/NEJMoa0708078 . PMC 3894627. PMID  18322281 . 
  94. ^ Sanderson S, Emery J, Higgins J (февраль 2005 г.). «Варианты гена CYP2C9, доза препарата и риск кровотечения у пациентов, принимающих варфарин: систематический обзор и метаанализ HuGEnet». Genetics in Medicine . 7 (2): 97–104. doi :10.1097/01.GIM.0000153664.65759.CF. PMID  15714076.
  95. ^ Jensen TS, Jacques LB, Ciccanti M, Long K, Eggleston L, Roche J (3 августа 2009 г.). «Меморандум о решении по фармакогеномному тестированию для ответа на варфарин (CAG-00400N)». Центры услуг Medicare и Medicaid. Архивировано из оригинала 14 апреля 2018 г. Получено 14 апреля 2018 г.
  96. ^ Stergiopoulos K, Brown DL (август 2014 г.). «Генотип-ориентированное и клиническое дозирование варфарина и его аналогов: метаанализ рандомизированных клинических испытаний». JAMA Internal Medicine . 174 (8): 1330–1338. doi :10.1001/jamainternmed.2014.2368. PMID  24935087.
  97. ^ abcd Rajagopalan R (2018). "A Study in Scarlet". Distillations . 4 (1): 26–35. Архивировано из оригинала 23 июня 2019 года . Получено 27 июня 2018 года .
  98. ^ abc Laurence DR, Kneebone P (1973). Клиническая фармакология . Эдинбург, Лондон и Нью-Йорк: Churchill Livingstone. С. 23.4–23.5. ISBN 978-0-443-04990-3.
  99. ^ Schofield FW (1924). «Поврежденный донник; причина новой болезни у крупного рогатого скота, имитирующей геморрагическую септицемию и черный энцефалит». J Am Vet Med Assoc . 64 : 553–6.
  100. ^ Родерик Л.М. (1931). «Проблема свертывания крови; «донниковая болезнь крупного рогатого скота»". Am J Physiol . 96 (2): 413–425. doi :10.1152/ajplegacy.1931.96.2.413.
  101. ^ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1 апреля 1941 г.). «Исследования геморрагической болезни донника. V. Идентификация и синтез геморрагического агента». J Biol Chem . 138 (2): 513–27. doi : 10.1016/S0021-9258(18)51377-6 .
  102. ^ "Варфарин, молекула месяца за февраль 2011 г., Джон Махер". www.chm.bris.ac.uk . Архивировано из оригинала 27 сентября 2023 г. . Получено 20 декабря 2023 г. .
  103. ^ abc Link KP (январь 1959). «Открытие дикумарола и его последствия». Циркуляция . 19 (1): 97–107. doi : 10.1161/01.CIR.19.1.97 . PMID  13619027.
  104. ^ Наумов ВП, Брент Дж (2003). Последнее преступление Сталина: заговор против еврейских врачей, 1948–1953 . Лондон: HarperCollins. ISBN 978-0-06-019524-3.
  105. ^ "CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards – Warfarin". www.cdc.gov . Архивировано из оригинала 8 декабря 2015 г. Получено 27 ноября 2015 г.
  106. ^ "40 CFR: Приложение A к Части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговые плановые количества" (ред. 21 августа 2023 г.). Правительственная типография . Архивировано из оригинала 9 января 2023 г. Получено 22 августа 2023 г.
  107. ^ ab Eason CT, Wickstrom M (2001). "2. Яды-антикоагулянты" (PDF) . Руководство по токсикологии позвоночных пестицидов (яды) . Департамент охраны природы Новой Зеландии . стр. 41–74. ISBN 978-0-478-22035-3. Архивировано (PDF) из оригинала 17 октября 2008 г.
  108. ^ abcde Endepols S, Buckle A, Eason C, Pelz HJ, Meyer A, Berny P, et al. (сентябрь 2015 г.). "RRAC guidelines on Anticoagulant Rodenticide Resistance Management" (PDF) . RRAC . Брюссель : CropLife . стр. 1–29. Архивировано (PDF) из оригинала 4 ноября 2021 г. . Получено 23 октября 2021 г. .
  109. ^ «Варфарин — ценный инструмент для успешной борьбы с грызунами, при этом минимизируя риск для нецелевых видов». Национальная ассоциация специалистов по борьбе с вредителями. 21 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 17 февраля 2023 г. Получено 18 февраля 2023 г.
  110. ↑ Управление по охране труда и промышленной гигиене США (OSHA) (16 августа 1996 г.). «Документация по концентрациям, непосредственно опасным для жизни или здоровья (IDLHs): Варфарин». Центры по контролю и профилактике заболеваний . Архивировано из оригинала 26 июля 2008 г. Получено 7 июля 2008 г.
  111. ^ Lovett RA (14 ноября 2012 г.). «Убийство крыс — убийство птиц». Nature . doi :10.1038/nature.2012.11824. Архивировано из оригинала 26 апреля 2015 г. Получено 5 апреля 2015 г.
  112. ^ abc Джонсон Н., Аречига-Себальос Н., Агилар-Сетиен А. (апрель 2014 г.). «Бешенство летучих мышей-вампиров: экология, эпидемиология и контроль». Вирусы . 6 (5): 1911–1928. doi : 10.3390/v6051911 . PMC 4036541. PMID  24784570 . 
  113. ^ Streicker DG, Recuenco S, Valderrama W, Gomez Benavides J, Vargas I, Pacheco V и др. (сентябрь 2012 г.). «Экологические и антропогенные факторы воздействия бешенства на летучих мышей-вампиров: последствия для передачи и контроля». Труды. Биологические науки . 279 (1742): 3384–3392. doi :10.1098/rspb.2012.0538. PMC 3396893. PMID 22696521  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки