Лечение ВИЧ/СПИДа обычно включает использование нескольких антиретровирусных препаратов в качестве стратегии контроля ВИЧ-инфекции . [1] Существует несколько классов антиретровирусных препаратов, которые действуют на разных стадиях жизненного цикла ВИЧ . Использование нескольких препаратов, которые действуют на разные вирусные мишени, известно как высокоактивная антиретровирусная терапия ( ВААРТ ). ВААРТ снижает общую нагрузку ВИЧ у пациента, поддерживает функцию иммунной системы и предотвращает оппортунистические инфекции , которые часто приводят к смерти. [2] ВААРТ также предотвращает передачу ВИЧ между серодискордантными партнерами одного и противоположного пола, пока ВИЧ-положительный партнер поддерживает неопределяемую вирусную нагрузку. [3]
Лечение было настолько успешным, что во многих частях мира ВИЧ стал хроническим заболеванием, при котором прогрессирование в СПИД встречается все реже. Энтони Фаучи , бывший глава Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США , написал: «Благодаря коллективным и решительным действиям сейчас и твердой приверженности на долгие годы вперед, поколение без СПИДа действительно достижимо». В той же статье он отметил, что, по оценкам, только в 2010 году антиретровирусная терапия спасла около 700 000 жизней. [4] Как отмечалось в другом комментарии, «Вместо того чтобы иметь дело с острыми и потенциально опасными для жизни осложнениями, врачи теперь сталкиваются с необходимостью лечения хронического заболевания, которое при отсутствии лечения будет сохраняться в течение многих десятилетий». [5]
Министерство здравоохранения и социальных служб США и Всемирная организация здравоохранения [6] (ВОЗ) рекомендуют предлагать антиретровирусную терапию всем пациентам с ВИЧ . [7] В связи со сложностью выбора и соблюдения режима, возможностью возникновения побочных эффектов и важностью регулярного приема лекарств для предотвращения резистентности вируса , такие организации подчеркивают важность вовлечения пациентов в выбор терапии и рекомендуют анализировать риски и потенциальные преимущества. [7]
ВОЗ определила здоровье как нечто большее, чем отсутствие болезни. По этой причине многие исследователи посвятили свою работу лучшему пониманию последствий стигмы, связанной с ВИЧ, барьеров, которые она создает для лечебных вмешательств, и способов, с помощью которых эти барьеры можно обойти. [8] [9]
Существует шесть классов препаратов, которые обычно используются в комбинации для лечения ВИЧ-инфекции. Антиретровирусные (АРВ) препараты широко классифицируются по фазе жизненного цикла ретровируса , которую препарат ингибирует. Типичные комбинации включают два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в качестве «основы» вместе с одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибитором протеазы (ИП) или ингибиторами интегразы (также известными как ингибиторы переноса ядерной цепи интегразы или ИНСТИ) в качестве «основы». [7]
Ингибиторы входа (или ингибиторы слияния) мешают связыванию, слиянию и проникновению ВИЧ-1 в клетку-хозяина, блокируя одну из нескольких мишеней. Маравирок , энфувиртид и Ибализумаб являются доступными агентами этого класса. Маравирок действует, воздействуя на CCR5 , корецептор, расположенный на человеческих Т-хелперных клетках. Однако следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата из-за возможного сдвига в тропизме , который позволяет ВИЧ нацеливаться на альтернативный корецептор, такой как CXCR4 . [ необходима цитата ] Ибализумаб эффективен против тропных вирусов ВИЧ как CCR5, так и CXCR4. [10]
В редких случаях у людей может быть мутация в гене CCR5 delta, которая приводит к нефункциональному корецептору CCR5 и, в свою очередь, к средству устойчивости или замедлению прогрессирования заболевания. Однако, как упоминалось ранее, это можно преодолеть, если доминирующим станет вариант ВИЧ, нацеленный на CXCR4. [11] Для предотвращения слияния вируса с мембраной хозяина можно использовать энфувиртид. Энфувиртид — это пептидный препарат, который необходимо вводить инъекцией, и он действует, взаимодействуя с N-концевым гептадным повтором gp41 ВИЧ, образуя неактивный гетерошестиспиральный пучок, тем самым предотвращая заражение клеток хозяина. [12]
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) являются аналогами нуклеозидов и нуклеотидов , которые ингибируют обратную транскрипцию. ВИЧ является РНК-вирусом, поэтому он не может быть интегрирован в ДНК в ядре человеческой клетки, если он сначала не будет «обратно» транскрибирован в ДНК. Поскольку преобразование РНК в ДНК не происходит естественным образом в клетке млекопитающего, оно выполняется вирусным белком, обратной транскриптазой , что делает его селективной мишенью для ингибирования. НИОТ являются терминаторами цепи. После того, как НИОТ включены в цепь ДНК, отсутствие у них 3'-ОН-группы предотвращает последующее включение других нуклеозидов. Как НИОТ, так и НИОТ действуют как конкурентные ингибиторы субстрата . Примерами НИОТ являются зидовудин , абакавир , ламивудин , эмтрицитабин , а также НИОТ – тенофовир и адефовир . [13]
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют обратную транскриптазу, связываясь с аллостерическим сайтом фермента; ННИОТ действуют как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы . ННИОТ влияют на обработку субстрата (нуклеотидов) обратной транскриптазой, связываясь вблизи активного сайта. ННИОТ можно далее классифицировать на ННИОТ 1-го поколения и ННИОТ 2-го поколения. ННИОТ 1-го поколения включают невирапин и эфавиренз . ННИОТ 2-го поколения — этравирин и рилпивирин . [13] ВИЧ-2 по своей природе устойчив к ННИОТ. [14]
Ингибиторы интегразы (также известные как ингибиторы переноса ядерной цепи интегразы или INSTI) ингибируют вирусный фермент интегразу , который отвечает за интеграцию вирусной ДНК в ДНК инфицированной клетки. Несколько ингибиторов интегразы проходят клинические испытания, [ когда? ] и ралтегравир стал первым, получившим одобрение FDA в октябре 2007 года. Ралтегравир имеет две группы связывания металлов, которые конкурируют за субстрат с двумя ионами Mg2 + в месте связывания металлов интегразы. По состоянию на начало 2022 года четыре других клинически одобренных ингибитора интегразы — это элвитегравир , долутегравир , биктегравир и каботегравир . [15]
Ингибиторы протеазы блокируют вирусный фермент протеазы, необходимый для производства зрелых вирионов при отпочковании от мембраны хозяина. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. [16] Вирусные частицы, полученные в присутствии ингибиторов протеазы, являются дефектными и в основном неинфекционными. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются лопинавир , индинавир , нелфинавир , ампренавир и ритонавир . Дарунавир и атазанавир рекомендуются в качестве вариантов терапии первой линии. [7] Ингибиторы созревания оказывают схожий эффект, связываясь с gag, но разработка двух экспериментальных препаратов этого класса, бевиримат и вивекон , была остановлена в 2010 году. [17] Устойчивость к некоторым ингибиторам протеазы высока. Были разработаны препараты второго поколения, которые эффективны против других резистентных вариантов ВИЧ. [16]
Жизненный цикл ВИЧ может быть коротким, около 1,5 дней от проникновения вируса в клетку, через репликацию, сборку и высвобождение дополнительных вирусов, до заражения других клеток. [18] У ВИЧ отсутствуют корректирующие ферменты для исправления ошибок, сделанных при преобразовании его РНК в ДНК посредством обратной транскрипции . Его короткий жизненный цикл и высокая частота ошибок заставляют вирус очень быстро мутировать, что приводит к высокой генетической изменчивости. Большинство мутаций либо уступают родительскому вирусу (часто вообще не способны к размножению), либо не дают никаких преимуществ, но некоторые из них имеют естественное превосходство отбора над своим родителем и могут позволить им проскользнуть мимо защиты, такой как иммунная система человека и антиретровирусные препараты. Чем больше активных копий вируса, тем больше вероятность того, что будет создана одна, устойчивая к антиретровирусным препаратам. [19]
При неправильном использовании антиретровирусных препаратов штаммы с множественной лекарственной устойчивостью могут очень быстро стать доминирующими генотипами. В эпоху, когда не было доступно несколько классов препаратов (до 1997 года), ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин , диданозин , зальцитабин , ставудин и ламивудин применялись последовательно или в комбинации, что приводило к развитию мутаций с множественной лекарственной устойчивостью. [20]
Напротив, комбинированная антиретровирусная терапия защищает от резистентности, создавая множественные препятствия для репликации ВИЧ. Это сохраняет количество вирусных копий на низком уровне и снижает вероятность превосходной мутации. [19] Если возникает мутация, которая передает резистентность к одному из препаратов, другие препараты продолжают подавлять воспроизведение этой мутации. За редкими исключениями, ни один отдельный антиретровирусный препарат не продемонстрировал способности подавлять ВИЧ-инфекцию в течение длительного времени; эти препараты должны приниматься в комбинациях, чтобы иметь длительный эффект. В результате стандартом лечения является использование комбинаций антиретровирусных препаратов. [7] Комбинации обычно состоят из трех препаратов как минимум из двух разных классов. [7] Эта комбинация из трех препаратов обычно известна как тройной коктейль. [21] Комбинации антиретровирусных препаратов подвержены положительной и отрицательной синергии , что ограничивает количество полезных комбинаций. [ необходима цитата ]
Из-за тенденции ВИЧ к мутации, когда пациенты, которые начали антиретровирусную терапию, не принимают ее регулярно, может развиться резистентность. [22] С другой стороны, пациенты, которые регулярно принимают лекарства, могут продолжать принимать одну схему без развития резистентности. [22] Это значительно увеличивает продолжительность жизни и оставляет больше лекарств, доступных человеку, если возникнет такая необходимость. [ необходима цитата ]
.png/1280px-Antiretroviral_Therapy_for_HIV_Infection_(27423001115).png)
В 2000 году фармацевтические компании объединили усилия, чтобы объединить эти сложные схемы в комбинации фиксированных доз с одной таблеткой . [23] Было разработано более 20 антиретровирусных комбинаций фиксированных доз . Это значительно повышает простоту их приема, что в свою очередь повышает последовательность приема лекарств ( приверженность ), [24] и, таким образом, их эффективность в долгосрочной перспективе.
Хотя антиретровирусная терапия помогла улучшить качество жизни людей, живущих с ВИЧ, все еще существует необходимость в изучении других способов дальнейшего решения проблемы бремени болезни. Одной из таких потенциальных стратегий, которая была исследована, было добавление интерлейкина 2 в качестве дополнения к антиретровирусной терапии для взрослых с ВИЧ. Обзор Кокрейна включал 25 рандомизированных контролируемых испытаний , которые были проведены в шести странах. [25] Исследователи обнаружили, что интерлейкин 2 увеличивает количество иммунных клеток CD4 , но не влияет на смертность и заболеваемость другими инфекциями. Кроме того, вероятно, наблюдается увеличение побочных эффектов от интерлейкина 2. Результаты этого обзора не поддерживают использование интерлейкина 2 в качестве дополнительного лечения к антиретровирусной терапии для взрослых с ВИЧ. [ необходима цитата ]
Руководящие принципы лечения антиретровирусными препаратами со временем менялись. До 1987 года антиретровирусные препараты не были доступны, и лечение состояло в лечении осложнений от оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. После появления антиретровирусных препаратов большинство врачей согласились с тем, что ВИЧ-положительных пациентов с низким количеством CD4 следует лечить, но не было единого мнения о том, следует ли лечить пациентов с высоким количеством CD4. [26]
В апреле 1995 года компания Merck и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний начали набор пациентов для исследования эффектов комбинации из трех препаратов: ингибитора протеазы индинавира и двух аналогов нуклеозидов, [27] демонстрируя существенную пользу объединения двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, ингибиторов протеазы , а именно индинавира . Позже в том же году Дэвид Хо стал сторонником этого подхода «ударить сильно, ударить рано» с агрессивным лечением несколькими антиретровирусными препаратами на ранней стадии инфекции. [28] Более поздние обзоры в конце 90-х и начале 2000-х годов отметили, что этот подход «ударить сильно, ударить рано» несет значительные риски увеличения побочных эффектов и развития множественной лекарственной устойчивости, и от этого подхода в значительной степени отказались. Единственным консенсусом было лечение пациентов с выраженной иммуносупрессией (число CD4 менее 350/мкл). [29] Лечение антиретровирусными препаратами в то время было дорогим и стоило от 10 000 до 15 000 долларов в год. [30]
Время начала терапии по-прежнему остается основным предметом споров в медицинском сообществе, хотя недавние исследования [ когда? ] внесли больше ясности. Исследование NA-ACCORD [31] наблюдало за пациентами, которые начали антиретровирусную терапию либо при количестве CD4 менее 500, либо при менее 350, и показало, что у пациентов, которые начали АРТ при более низком количестве CD4, риск смерти был на 69% выше. [31] В 2015 году исследования START [32] и TEMPRANO [33] показали, что пациенты жили дольше, если начинали принимать антиретровирусные препараты во время постановки диагноза, а не ждали, пока количество CD4 упадет до определенного уровня.
Другие аргументы в пользу более раннего начала терапии заключаются в том, что у людей, которые начинают терапию позже, наблюдается более медленное восстановление иммунной системы [34] , а более высокие показатели CD4 связаны с меньшим количеством случаев рака [35] .
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало выдать разрешения на продажу двух новых антиретровирусных (АРВ) препаратов, рилпивирина (Rekambys) и каботегравира (Vocabria), для совместного использования при лечении людей с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). [36] Эти два препарата являются первыми АРВ-препаратами, которые выпускаются в форме инъекций длительного действия. [36] Это означает, что вместо ежедневных таблеток люди получают внутримышечные инъекции ежемесячно или каждые два месяца. [36]
Комбинация инъекций Рекамбиса и Вокабрии предназначена для поддерживающей терапии взрослых с неопределяемым уровнем ВИЧ в крови (вирусная нагрузка менее 50 копий/мл) при текущем лечении АРВ-препаратами, и когда вирус не развил резистентность к определенному классу антиретровирусных препаратов, называемых ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторами переноса цепи интегразы (ИНИ). [36]
Отдельным аргументом в пользу начала антиретровирусной терапии, который приобрел большую известность, является ее влияние на передачу ВИЧ. АРТ снижает количество вируса в крови и генитальных выделениях. [37] [38] Было показано, что это приводит к резкому снижению передачи ВИЧ, когда один партнер с подавленной вирусной нагрузкой (<50 копий/мл) занимается сексом с партнером, который является ВИЧ-отрицательным. В клиническом исследовании HPTN 052 планировалось наблюдение за 1763 серодискордантными гетеросексуальными парами в девяти странах в течение как минимум 10 лет, при этом обе группы получали образование по профилактике передачи ВИЧ и презервативы, но только одна группа получала АРТ. Исследование было прекращено на ранней стадии (через 1,7 года) по этическим причинам, когда стало ясно, что противовирусное лечение обеспечивает значительную защиту. Из 28 пар, в которых произошло перекрестное инфицирование, все, кроме одной, имели место в контрольной группе , что соответствует 96%-ному снижению риска передачи во время АРТ. Единственная передача в экспериментальной группе произошла вскоре после начала АРТ, до того, как вирусная нагрузка, вероятно, была подавлена. [39] Предварительная профилактика (PrEP) обеспечивает ВИЧ-отрицательных лиц лекарствами — в сочетании с обучением безопасному сексу и регулярными скринингами на ВИЧ/ИППП — для того, чтобы снизить риск заражения ВИЧ. [40] В 2011 году журнал Science присудил премию «Прорыв года» лечению как профилактике. [41]
В июле 2016 года Кампания по доступу к профилактике разработала консенсусный документ, который был одобрен более чем 400 организациями в 58 странах. В консенсусном документе говорится, что риск передачи ВИЧ от человека, живущего с ВИЧ, у которого уровень вируса не поддается обнаружению в течение как минимум шести месяцев, является незначительным или несущественным, причем незначительный определяется как «настолько малый или незначительный, что его не стоит принимать во внимание». Председатель Британской ассоциации по ВИЧ (BHIVA) Хлоя Оркин заявила в июле 2017 года, что «не должно быть никаких сомнений относительно ясного и простого сообщения о том, что человек с устойчивым, неопределяемым уровнем вируса ВИЧ в крови не может передать ВИЧ своим половым партнерам». [42]
Кроме того, исследование PARTNER [43] , которое проводилось с 2010 по 2014 год, охватило 1166 серодискордантных пар (где один партнер ВИЧ-положительный, а другой — отрицательный) и показало, что предполагаемая частота передачи через любой секс без презерватива с ВИЧ-положительным партнером, принимающим АРТ с ВИЧ-нагрузкой менее 200 копий/мл, была равна нулю. [43]
Подводя итог, можно сказать, что, как указано в рекомендациях ВОЗ по лечению ВИЧ, «доступные в настоящее время схемы АРВ-терапии, даже в самых бедных странах, безопаснее, проще, эффективнее и доступнее, чем когда-либо прежде». [44]
Среди экспертов существует консенсус, что после начала антиретровирусную терапию никогда не следует прекращать. Это происходит потому, что селективное давление неполного подавления репликации вируса при наличии лекарственной терапии приводит к селективному ингибированию более чувствительных к препаратам штаммов. Это позволяет штаммам, устойчивым к препаратам, стать доминирующими. Это, в свою очередь, затрудняет лечение инфицированного человека, а также любого другого, кого они заражают. [7] Одно исследование показало более высокие показатели оппортунистических инфекций, рака, сердечных приступов и смерти у пациентов, которые периодически прерывали свою АРТ. [45] [46]
Существует несколько руководств по лечению взрослых, инфицированных ВИЧ-1, в развитых странах (то есть в странах, где есть доступ ко всем или большинству видов терапии и лабораторных тестов). В Соединенных Штатах есть как Международное общество по СПИДу в США (IAS-USA) (некоммерческая организация 501(c)(3) в США) [47] , так и руководящие принципы Министерства здравоохранения и социальных служб США . [7] В Европе есть руководящие принципы Европейского клинического общества по СПИДу. [48]
Для стран с ограниченными ресурсами большинство национальных рекомендаций тесно связаны с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). [6]
В рекомендациях используются новые критерии для рассмотрения начала ВААРТ, как описано ниже. Однако по этому вопросу по-прежнему существуют различные мнения, и решение о том, начинать ли лечение, в конечном итоге принимается пациентом и его врачом. [ необходима цитата ]
В рекомендациях Министерства здравоохранения и социальных служб США (опубликованных 8 апреля 2015 г.) указано: [ необходима ссылка ]
В новейших рекомендациях ВОЗ (от 30 сентября 2015 г.) теперь говорится следующее: [6]
Базовая резистентность — это наличие мутаций резистентности у пациентов, которые никогда ранее не лечились от ВИЧ. В странах с высоким уровнем базовой резистентности рекомендуется провести тестирование на резистентность до начала лечения; или, если начало лечения срочное, следует начать схему лечения «наилучшего предположения», которая затем модифицируется на основе тестирования на резистентность. [14] В Великобритании наблюдается 11,8% резистентности среднего или высокого уровня на исходном уровне к комбинации эфавиренз + зидовудин + ламивудин и 6,4% резистентности среднего или высокого уровня к ставудину + ламивудину + невирапину . [49] В США 10,8% одной когорты пациентов, которые никогда ранее не проходили АРТ, имели по крайней мере одну мутацию резистентности в 2005 году. [50] Различные исследования в разных частях мира показали рост или стабильность показателей базовой резистентности по мере продолжения эры эффективной терапии ВИЧ. [51] [52] [53] [54] С помощью базового тестирования резистентности можно подобрать комбинацию антиретровирусных препаратов, которая, скорее всего, будет эффективной, для каждого пациента. [ необходима цитата ]
Большинство схем ВААРТ состоят из трех препаратов: два НИОТ («основа») + ИП / ННИОТ / ИИ («база»). Начальные схемы используют препараты «первой линии» с высокой эффективностью и низким профилем побочных эффектов.
По состоянию на апрель 2015 года Департамент здравоохранения и социальных служб США рекомендует следующие первоначальные схемы лечения для взрослых и подростков в Соединенных Штатах: [7]
И эфавиренз, и невирапин показали схожие преимущества при сочетании с НИОТ соответственно. [55]
В случае схем на основе ингибиторов протеазы ритонавир используется в низких дозах для ингибирования ферментов цитохрома p450 и «повышения» уровней других ингибиторов протеазы, а не для его прямого противовирусного эффекта. Этот усиливающий эффект позволяет принимать их реже в течение дня. [56] Кобицистат используется с элвитегравиром для аналогичного эффекта, но сам по себе не имеет прямого противовирусного эффекта. [57]
По состоянию на 30 июня 2013 года ВОЗ рекомендует следующую начальную схему лечения для взрослых и подростков: [44]
В первые шесть месяцев после заражения вирусная нагрузка ВИЧ, как правило, повышена, и люди чаще проявляют симптомы, чем на более поздних латентных фазах заболевания ВИЧ. Могут быть особые преимущества в начале антиретровирусной терапии на ранней стадии этой острой фазы, включая снижение вирусной «установочной точки» или базовой вирусной нагрузки, снижение скорости мутации вируса и уменьшение размера вирусного резервуара (см. раздел ниже о вирусных резервуарах). [7] Испытание SPARTAC сравнило 48 недель АРТ с 12 неделями и отсутствием лечения при острой ВИЧ-инфекции и обнаружило, что 48 недель лечения отсрочили время снижения количества CD4 ниже 350 клеток на мл на 65 недель и поддерживали вирусную нагрузку значительно ниже даже после прекращения лечения. [58]
Поскольку вирусная нагрузка обычно очень высока во время острой инфекции, этот период несет в себе, по оценкам, в 26 раз более высокий риск передачи. [59] Предполагается, что лечение пациентов с острой инфекцией может оказать значительное влияние на снижение общих показателей передачи ВИЧ, поскольку более низкие вирусные нагрузки связаны с более низким риском передачи (см. раздел о лечении в качестве профилактики). Однако общая польза не была доказана и должна быть сбалансирована с рисками лечения ВИЧ. Терапия во время острой инфекции имеет рекомендацию степени BII от Министерства здравоохранения и социальных служб США. [7]
ВИЧ может быть особенно вреден для младенцев и детей, одно исследование в Африке показало, что 52% нелеченных детей, рожденных с ВИЧ, умерли к 2 годам. [60] К пяти годам риск заболевания и смерти от ВИЧ начинает приближаться к риску молодых взрослых. ВОЗ рекомендует лечить всех детей младше 5 лет и начинать лечение всех детей старше 5 лет с заболеванием на 3 или 4 стадии или CD4 <500 клеток/мл. [44] Руководящие принципы DHHS более сложны, но рекомендуют начинать лечение всех детей младше 12 месяцев и детей любого возраста, у которых есть симптомы. [61]
Что касается того, какие антиретровирусные препараты использовать, это осложняется тем фактом, что многим детям, рожденным от матерей с ВИЧ, дают одну дозу невирапина (ННИОТ) во время рождения, чтобы предотвратить передачу. Если это не срабатывает, это может привести к резистентности к ННИОТ. [62] Кроме того, крупное исследование в Африке и Индии показало, что схема на основе ИП превосходит схему на основе ННИОТ у детей младше 3 лет, которые никогда не подвергались воздействию ННИОТ в прошлом. [63] Таким образом, ВОЗ рекомендует схемы на основе ИП для детей младше 3 лет.
ВОЗ рекомендует для детей младше 3 лет: [44]
и для детей от 3 до 10 лет и подростков весом <35 кг:
Рекомендации Министерства здравоохранения и социальных служб США схожи, но включают варианты на основе ПИ для детей старше 3 лет. [61]
Систематический обзор оценил эффекты и безопасность схем, содержащих абакавир, в качестве терапии первой линии для детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет по сравнению со схемами с другими НИОТ. [64] Этот обзор включал два испытания и два наблюдательных исследования с участием почти одиннадцати тысяч ВИЧ-инфицированных детей и подростков. Они измеряли вирусологическое подавление, смерть и побочные эффекты. Авторы обнаружили, что нет значимой разницы между схемами, содержащими абакавир, и схемами, содержащими другие НИОТ. Качество доказательств находится на низком или среднем уровне, и поэтому вполне вероятно, что будущие исследования могут изменить эти результаты. [ необходима цитата ]
Цели лечения беременных женщин включают те же преимущества для матери, что и для других инфицированных взрослых, а также предотвращение передачи ее ребенку. Риск передачи от матери ребенку пропорционален вирусной нагрузке в плазме матери. Нелеченые матери с вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл имеют риск передачи более 50%. [65] Риск при вирусной нагрузке < 1000 копий/мл составляет менее 1%. [66] АРТ для матерей как до, так и во время родов, а также для матерей и младенцев после родов рекомендуется для существенного снижения риска передачи. [67] Способ родоразрешения также важен, при этом плановое кесарево сечение имеет меньший риск, чем вагинальные роды или экстренное кесарево сечение. [66]
ВИЧ также может быть обнаружен в грудном молоке инфицированных матерей и передаваться через грудное вскармливание. [68] ВОЗ уравновешивает низкий риск передачи через грудное вскармливание от женщин, которые принимают АРТ, с преимуществами грудного вскармливания против диареи, пневмонии и недоедания. Она также настоятельно рекомендует, чтобы грудные младенцы получали профилактическую АРТ. [44] В США DHHS не рекомендует женщинам с ВИЧ кормить грудью. [67]
С улучшением терапии ВИЧ, несколько исследований теперь оценивают, что пациенты, проходящие лечение в странах с высоким уровнем дохода, могут ожидать нормальной продолжительности жизни. [69] [70] Это означает, что большая часть людей, живущих с ВИЧ, теперь старше, и продолжаются исследования уникальных аспектов ВИЧ-инфекции у пожилых людей. Есть данные, что у пожилых людей с ВИЧ притупляется реакция CD4 на терапию, но они с большей вероятностью достигают неопределяемых уровней вируса. [71] Однако не все исследования увидели разницу в реакции на терапию. [72] В руководствах нет отдельных рекомендаций по лечению для пожилых людей, но важно учитывать, что пожилые пациенты с большей вероятностью принимают несколько лекарств, не от ВИЧ, и учитывать лекарственные взаимодействия с любыми потенциальными лекарствами от ВИЧ. [73] Также возросли показатели заболеваний, не связанных со СПИДом, связанных с ВИЧ (HANA), таких как болезни сердца , заболевания печени и деменция, которые являются многофакторными осложнениями ВИЧ, связанного с ним поведения, коинфекций, таких как гепатит B , гепатит C и вирус папилломы человека (ВПЧ), а также лечения ВИЧ. [73]
Многие факторы могут способствовать депрессии у взрослых, живущих с ВИЧ, такие как воздействие вируса на мозг, другие инфекции или опухоли, антиретровирусные препараты и другое медицинское лечение. [74] Показатели большой депрессии выше у людей, живущих с ВИЧ, по сравнению с общей популяцией, и это может отрицательно влиять на антиретровирусное лечение. В систематическом обзоре исследователи Cochrane оценили , может ли назначение антидепрессантов взрослым, живущим как с ВИЧ, так и с депрессией, улучшить депрессию. [74] Было включено десять испытаний, из которых восемь были проведены в странах с высоким уровнем дохода, с 709 участниками. Результаты показали, что антидепрессанты могут быть лучше в улучшении депрессии по сравнению с плацебо, но качество доказательств низкое, и будущие исследования, вероятно, повлияют на результаты. [ необходима цитата ]
Существует несколько опасений относительно антиретровирусных схем, которые следует рассмотреть перед началом лечения:
Подавление вирусной нагрузки до неопределяемых уровней (<50 копий на мл) является основной целью АРТ. [56] Это должно произойти к 24 неделям после начала комбинированной терапии. [83] Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором ответа на лечение АРТ. [84] Отсутствие подавления вирусной нагрузки при АРТ называется вирусологической неудачей. Уровни выше 200 копий на мл считаются вирусологической неудачей и должны побудить к дальнейшему тестированию на потенциальную вирусную резистентность. [7]
Исследования показали, что люди с неопределяемой вирусной нагрузкой не способны передавать вирус через секс без презерватива с партнером любого пола. «Швейцарское заявление» 2008 года описало вероятность передачи как «очень низкую» или «незначительную» [85], но многочисленные исследования с тех пор показали, что этот способ половой передачи невозможен, если у ВИЧ-инфицированного человека постоянно неопределяемая вирусная нагрузка. Это открытие привело к формированию кампании «Профилактический доступ» — их стратегии общественной информации «U=U» или «Undetectable=Untransmittable» [86] [87], подхода, который получил широкую поддержку среди медицинских, благотворительных и исследовательских организаций, связанных с ВИЧ/СПИДом. [42] Исследования, демонстрирующие, что Н=Н является эффективной стратегией для предотвращения передачи ВИЧ в серодискордантных парах, пока «партнер, живущий с ВИЧ, [имеет] длительно подавленную вирусную нагрузку», включают: [88] Противоположности притягиваются, [89] ПАРТНЕР 1, [43] ПАРТНЕР 2, [90] [91] (для пар мужчина–мужчина) [88] и HPTN052 [92] (для гетеросексуальных пар). [88] В этих исследованиях были зарегистрированы пары, где один партнер был ВИЧ-положительным, а другой — ВИЧ-отрицательным, и они регулярно проходили тестирование на ВИЧ. Всего в четырех исследованиях было зарегистрировано 4097 пар на четырех континентах и было зарегистрировано 151 880 половых актов без презерватива, не было зафиксировано ни одного филогенетически связанного случая передачи ВИЧ, когда у положительного партнера была неопределяемая вирусная нагрузка. [93] После этого заявление о консенсусе U=U, поддерживающее использование «нулевого риска», было подписано сотнями лиц и организаций, включая CDC США , Британскую ассоциацию по ВИЧ и медицинский журнал The Lancet . [42] Важность окончательных результатов исследования PARTNER 2 была описана медицинским директором Terrence Higgins Trust как «невозможно переоценить», в то время как ведущий автор Элисон Роджер заявила, что сообщение о том, что «неопределяемая вирусная нагрузка делает ВИЧ непередаваемым... может помочь положить конец пандемии ВИЧ, предотвратив передачу ВИЧ». [94] Авторы резюмировали свои выводы в The Lancet следующим образом: [90]
Наши результаты дают аналогичный уровень доказательств вирусного подавления и риска передачи ВИЧ для геев, как и ранее полученные для гетеросексуальных пар, и предполагают, что риск передачи ВИЧ в геевских парах через секс без презерватива, когда вирусная нагрузка ВИЧ подавлена, фактически равен нулю. Наши результаты подтверждают послание кампании U=U (неопределяемый равно непередаваемый) и преимущества раннего тестирования и лечения ВИЧ. [90]
Этот результат согласуется с выводом, представленным Энтони С. Фаучи , директором Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здравоохранения США , и его командой в точке зрения, опубликованной в Журнале Американской медицинской ассоциации , о том, что Н=Н является эффективным методом профилактики ВИЧ, когда поддерживается неопределяемая вирусная нагрузка. [3] [88]
Количество клеток CD4 является еще одним ключевым показателем иммунного статуса и эффективности АРТ. [83] Количество клеток CD4 должно увеличиться на 50–100 клеток на мл в первый год терапии. [56] Могут быть значительные колебания количества клеток CD4 до 25% в зависимости от времени суток или сопутствующих инфекций. [95] В одном долгосрочном исследовании большая часть увеличения количества клеток CD4 наблюдалась в первые два года после начала АРТ с небольшим увеличением впоследствии. Это исследование также показало, что у пациентов, которые начали АРТ при более низком количестве клеток CD4, продолжало наблюдаться более низкое количество клеток CD4, чем у тех, кто начал с более высокого количества клеток CD4. [96] Когда достигается подавление вируса на АРТ, но без соответствующего увеличения количества клеток CD4, это можно назвать иммунологическим отсутствием ответа или иммунологической неудачей. Хотя это предсказывает худшие результаты, нет единого мнения о том, как корректировать терапию при иммунологической неудаче и полезно ли переключение на терапию. Руководства DHHS не рекомендуют менять в противном случае подавляющий режим. [7] [97]
Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) — это еще один класс иммунных клеток, которые истощаются во время ВИЧ-инфекции. Однако, если АРТ начинается до этого истощения примерно через 7 дней после заражения, уровни ВЛК могут поддерживаться. В то время как количество клеток CD4 обычно восстанавливается после эффективной АРТ, истощение ВЛК необратимо при АРТ, начатом после истощения, несмотря на подавление виремии. [98] Поскольку одной из функций ВЛК является регулирование иммунного ответа на комменсальные бактерии и поддержание эффективного кишечного барьера, [99] была выдвинута гипотеза, что необратимое истощение ВЛК играет роль в ослаблении кишечного барьера у пациентов с ВИЧ, даже после успешной АРТ. [100]
У пациентов, у которых постоянно обнаруживаются вирусные нагрузки во время приема АРТ, можно провести тесты для исследования наличия лекарственной устойчивости. Чаще всего секвенируется генотип , который можно сравнить с базами данных других вирусных генотипов ВИЧ и профилями устойчивости, чтобы предсказать ответ на терапию. [101] Тестирование на резистентность может улучшить вирусологические результаты у тех, у кого лечение не дало результата. Однако отсутствуют доказательства эффективности такого тестирования у тех, кто ранее не проходил никакого лечения. [102]
Если наблюдается обширная резистентность, можно провести фенотипический тест вируса пациента против ряда концентраций препаратов, но это дорого и может занять несколько недель, поэтому генотипы обычно предпочтительны. [7] Используя информацию из генотипа или фенотипа, строится схема из трех препаратов из как минимум двух классов, которая будет иметь наибольшую вероятность подавления вируса. Если схема не может быть составлена из рекомендуемых препаратов первой линии, она называется терапией спасения , а когда необходимо шесть или более препаратов, она называется мега-ВААРТ. [103]
Лекарственные каникулы (или «структурированные перерывы в лечении») — это преднамеренные прекращения лечения антиретровирусными препаратами. Как упоминалось выше, рандомизированные контролируемые исследования структурированных перерывов в лечении показали более высокие показатели оппортунистических инфекций, рака, сердечных приступов и смерти у пациентов, которые брали лекарственные каникулы. [45] [46] [104] За исключением постконтактной профилактики (ПЭП), руководящие принципы лечения не требуют прерывания лекарственной терапии после ее начала. [7] [44] [83] [104]
Каждый класс и каждый отдельный антиретровирусный препарат несет в себе уникальные риски возникновения побочных эффектов.
НИОТ могут влиять на синтез митохондриальной ДНК и приводить к высоким уровням лактата и лактацидоза , стеатозу печени , периферической нейропатии , миопатии и липоатрофии . [56] НИОТ первой линии, такие как ламивудин/эмтриктабин, тенофовир и абакавир, с меньшей вероятностью вызывают митохондриальную дисфункцию. [ 105] [106]
Митохондриальные гаплогруппы (мтДНК), непатологические мутации, унаследованные по материнской линии, связаны с эффективностью количества CD4+ после АРТ. [107] [108] [109] [110] Идиосинкразическая токсичность с гаплогруппой мтДНК также хорошо изучена (Boeisteril et al., 2007). [111]
ННИОТ в целом безопасны и хорошо переносятся. Основной причиной прекращения приема эфавиренза являются нейропсихиатрические эффекты, включая суицидальные мысли. Невирапин может вызывать тяжелую гепатотоксичность, особенно у женщин с высоким количеством CD4. [112]
Ингибиторы протеазы (ИП) часто назначаются вместе с ритонавиром , сильным ингибитором ферментов цитохрома P450, что приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Они также связаны с липодистрофией , повышенным уровнем триглицеридов и повышенным риском сердечного приступа . [113]
Ингибиторы интегразы (INSTI) являются одними из наиболее переносимых антиретровирусных препаратов с отличными краткосрочными и среднесрочными результатами. Учитывая их относительно новую разработку, данных о долгосрочной безопасности меньше. Они связаны с повышением уровня креатининкиназы и редко с миопатией. [114]
Когда люди подвергаются воздействию ВИЧ-инфицированных инфекционных жидкостей организма либо через прокол кожи, либо через контакт со слизистыми оболочками , либо через поврежденную кожу, они подвергаются риску заражения ВИЧ. Объединенные оценки дают риск передачи при проколах 0,3% [115] и слизистых оболочках 0,63%. [116] Руководящие принципы США гласят, что «фекалии, носовые выделения, слюна, мокрота, пот, слезы, моча и рвотные массы не считаются потенциально инфекционными, если они не имеют видимой крови». [117] Учитывая редкость этих событий, тщательное изучение защитных свойств антиретровирусных препаратов ограничено, но предполагает, что последующий прием антиретровирусных препаратов может предотвратить передачу. [118] Неизвестно, лучше ли три препарата, чем два. Чем раньше после контакта начать АРТ, тем лучше, но неизвестно, через какой период они становятся неэффективными, при этом Руководящие принципы Службы общественного здравоохранения США рекомендуют начинать профилактику в течение недели после контакта. [117] Они также рекомендуют лечение в течение четырех недель на основе исследований на животных. Их рекомендуемая схема — эмтрицитабин + тенофовир + ралтегравир (INSTI). Обоснованием этой схемы является то, что она «переносима, эффективна и удобна в применении, и связана с минимальным взаимодействием с препаратами». [117] Люди, которые подвергались воздействию ВИЧ, должны проходить последующее тестирование на ВИЧ на 6, 12 и 24 неделе. [ необходима цитата ]
Женщины с ВИЧ, как было показано, имеют сниженную фертильность, что может повлиять на доступные репродуктивные возможности. [119] В случаях, когда женщина ВИЧ-отрицательна, а мужчина ВИЧ-положителен, основным вспомогательным репродуктивным методом, используемым для предотвращения передачи ВИЧ, является промывание спермы с последующей внутриматочной инсеминацией (ВМИ) или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Предпочтительно это делать после того, как мужчина достигнет неопределяемой вирусной нагрузки плазмы. [120] В прошлом были случаи передачи ВИЧ ВИЧ-отрицательному партнеру через обработанное искусственное оплодотворение, [121] но большая современная серия, в которой отслеживались 741 пара, где у мужчины была стабильная вирусная нагрузка, а образцы спермы были проверены на ВИЧ-1, не было ни одного случая передачи ВИЧ. [122]
В случаях, когда женщина ВИЧ-положительна, а мужчина ВИЧ-отрицателен, обычным методом является искусственное оплодотворение . [120] При соответствующем лечении риск заражения ребенка от матери может быть снижен до менее 1%. [123]
С 1986 года возникло несколько клубов покупателей для борьбы с ВИЧ. Препарат зидовудин (AZT), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), сам по себе не был эффективен. Он был одобрен FDA США в 1987 году. [124] FDA обошло этапы своего обзора на безопасность и эффективность, чтобы распространить этот препарат раньше. [125] Впоследствии было разработано еще несколько НИОТ, но даже в сочетании они не могли подавлять вирус в течение длительного времени, и пациенты все равно неизбежно умирали. [126] Чтобы отличить эту раннюю антиретровирусную терапию (АРТ), был введен термин высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). В 1996 году две последовательные публикации в The New England Journal of Medicine Хаммера и коллег [127] и Гулика и коллег [27] проиллюстрировали существенную пользу объединения двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, ингибиторами протеазы , а именно индинавиром . Эта концепция трехкомпонентной терапии была быстро внедрена в клиническую практику и быстро продемонстрировала впечатляющие результаты, снизив показатели СПИДа, смертности и госпитализации на 60–80%. [2] Это также создало новый период оптимизма на 11-й Международной конференции по СПИДу, которая прошла в Ванкувере в том же году. [128]
По мере того, как ВААРТ получила широкое распространение, для облегчения приема стали доступны комбинации фиксированных доз . Позже термин комбинированная антиретровирусная терапия (кАРТ) завоевал расположение некоторых врачей как более точное название, не передающее пациентам никакого ошибочного представления о характере терапии. [129] Сегодня многокомпонентные высокоэффективные схемы давно уже стали стандартом в АРТ, поэтому их все чаще называют просто АРТ вместо ВААРТ или кАРТ. [129] Этот ретронимический процесс лингвистически сопоставим с тем, как слова электронный компьютер и цифровой компьютер сначала были необходимы для проведения полезных различий в вычислительной технике, но с более поздней неуместностью различия теперь только компьютер охватывает их значение. Таким образом, как «все компьютеры сейчас цифровые», так и «все АРТ сейчас являются комбинированной АРТ». Однако названия ВААРТ и кАРТ, подкрепленные тысячами более ранних упоминаний в медицинской литературе, которые все еще регулярно цитируются , также остаются в употреблении. [ необходима цитата ] В 1997 году число новых случаев ВИЧ/СПИДа в Соединенных Штатах впервые значительно снизилось на 47%, что стало возможным благодаря эффективности ВААРТ. [128]
Люди, живущие с ВИЧ, могут рассчитывать на почти нормальную продолжительность жизни, если им удастся добиться стойкого подавления вируса с помощью комбинированной антиретровирусной терапии. Однако это требует пожизненного приема лекарств и по-прежнему будет иметь более высокие показатели сердечно-сосудистых, почечных, печеночных и неврологических заболеваний. [130] Это побудило к дальнейшим исследованиям в направлении лечения ВИЧ.
Так называемый « берлинский пациент » был потенциально излечен от ВИЧ-инфекции и не проходил лечение с 2006 года, при этом вирус не был обнаружен. [131] Это было достигнуто с помощью двух трансплантаций костного мозга , которые заменили его иммунную систему на донорскую, у которой не было рецептора клеточной поверхности CCR5 , который необходим для проникновения некоторых вариантов ВИЧ в клетку. [132] Трансплантация костного мозга несет свои собственные значительные риски, включая потенциальную смерть, и была предпринята только потому, что это было необходимо для лечения рака крови, который у него был. Попытки повторить это не увенчались успехом, и, учитывая риски, расходы и редкость доноров с отрицательным результатом на CCR5, трансплантация костного мозга не рассматривается как основной вариант. [130] Это вдохновило на исследования других методов, чтобы попытаться заблокировать экспрессию CCR5 с помощью генной терапии. Процедура нокаута гена на основе нуклеазы цинковых пальцев использовалась в исследовании фазы I с участием 12 человек и привела к увеличению количества CD4 и снижению их вирусной нагрузки при отсутствии антиретровирусного лечения. [133] Попытка воспроизвести это не удалась в 2016 году. Анализ неудачи показал, что генная терапия успешно лечит только 11–28% клеток, оставляя большинство клеток CD4+ способными к инфицированию. Анализ показал, что только у пациентов, у которых было инфицировано менее 40% клеток, снизилась вирусная нагрузка. Генная терапия не была эффективной, если оставались нативные клетки CD4+. Это главное ограничение, которое необходимо преодолеть, чтобы это лечение стало эффективным. [134]
После « берлинского пациента » сообщалось о двух дополнительных пациентах с ВИЧ-инфекцией и раком, у которых не было отслеживаемого вируса ВИЧ после успешной трансплантации стволовых клеток. Вирусолог Аннемари Венсинг из Университетского медицинского центра Утрехта объявила об этом развитии событий во время своей презентации на симпозиуме «На пути к излечению ВИЧ» 2016 года. [135] [136] [137] Однако эти два пациента все еще получают антиретровирусную терапию , чего нельзя сказать о берлинском пациенте. Поэтому неизвестно, излечились ли эти два пациента от ВИЧ-инфекции . Излечение может быть подтверждено, если терапия будет прекращена и не произойдет вирусного рецидива. [138]
В марте 2019 года второй пациент, которого называли « лондонским пациентом », был подтвержден как находящийся в полной ремиссии ВИЧ. Как и берлинский пациент, лондонский пациент получил трансплантацию костного мозга от донора с той же мутацией CCR5. Он не принимал противовирусные препараты с сентября 2017 года, что указывает на то, что берлинский пациент не был «единоразовым». [139] [140]
Альтернативные подходы, направленные на имитацию биологического иммунитета к ВИЧ посредством отсутствия или мутации гена CCR5, проводятся в текущих исследовательских работах. Эти работы проводятся посредством введения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в которых CCR5 был нарушен с помощью системы редактирования гена CRISPR/Cas9 . [141] [142]
Главным препятствием для полного устранения ВИЧ-инфекции с помощью традиционной антиретровирусной терапии является то, что ВИЧ способен интегрироваться в ДНК клеток-хозяев и находиться в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты атакуют только активно реплицирующийся ВИЧ. Клетки, в которых ВИЧ находится в состоянии покоя, называются вирусным резервуаром, и одним из основных источников считается центральная память и переходная память CD4+ T-клеток . [143] В 2014 году появились сообщения об излечении ВИЧ у двух младенцев, [144] предположительно из-за того, что лечение было начато в течение нескольких часов после заражения, что не позволило ВИЧ создать глубокий резервуар. [145] Ведется работа [ когда? ] по попытке активировать клетки-резервуары для репликации, чтобы вирус был выведен из латентного состояния и мог быть атакован антиретровирусными препаратами и иммунной системой хозяина. Цели включают гистондеацетилазу (HDAC), которая подавляет транскрипцию и, если ее ингибировать, может привести к повышенной активации клеток. Ингибиторы HDAC вальпроевая кислота и вориностат использовались в испытаниях на людях, и пока получены только предварительные результаты. [146] [147]
Даже при полной дезактивации латентного вируса считается, что для устранения всех оставшихся инфицированных клеток необходимо вызвать мощный иммунный ответ. [130] Стратегии включают использование цитокинов для восстановления количества клеток CD4+, а также терапевтических вакцин для стимуляции иммунного ответа. [148] Одной из таких вакцин-кандидатов является Tat Oyi, разработанная Biosantech. [149] Эта вакцина основана на белке ВИЧ tat . Животные модели показали выработку нейтрализующих антител и более низкие уровни виремии ВИЧ. [150]
Разработка вакцины против ВИЧ является активной областью исследований и важным инструментом для управления глобальной эпидемией СПИДа . Исследования вакцины против ВИЧ продолжаются уже несколько десятилетий, но не принесли долгосрочного успеха в профилактике инфекции. [151] Однако быстрое развитие вакцин мРНК для борьбы с пандемией COVID-19 может открыть новый путь вперед. [ необходима цитата ]
Как и SARS-CoV-2 , вирус, вызывающий COVID-19 , ВИЧ имеет спайковый белок . У ретровирусов , таких как ВИЧ, спайковый белок образован двумя белками, экспрессируемыми геном Env . Эта вирусная оболочка связывается с рецептором клетки-хозяина и обеспечивает проникновение вируса в клетку. [152] В случае вакцин на основе мРНК мРНК или информационная РНК содержит инструкции о том, как создать спайковый белок. МРНК помещается в наночастицы на основе липидов для доставки лекарств . Это стало ключевым прорывом в оптимизации эффективности и действенности доставки in vivo. [153] [154] Когда вакцина вводится, мРНК проникает в клетки и соединяется с рибосомой . Затем рибосома транслирует инструкции мРНК в спайковый белок. Иммунная система обнаруживает наличие спайкового белка, и В-клетки , тип лейкоцитов , начинают вырабатывать антитела . Если в систему позже попадет сам вирус, внешний спайковый белок будет распознан клетками памяти В , функция которых заключается в запоминании характеристик исходного антигена . Затем клетки памяти В вырабатывают антитела, которые, как мы надеемся, уничтожают вирус до того, как он сможет связаться с другой клеткой и повторить жизненный цикл ВИЧ. [155]
SARS-CoV-2 и ВИЧ-1 имеют сходства — в частности, оба являются РНК-вирусами — но есть и важные различия. Как ретровирус, ВИЧ-1 может вставлять копию своего РНК-генома в ДНК хозяина, что затрудняет полное искоренение. [156] Вирус также очень изменчив, что затрудняет разработку ответа адаптивной иммунной системой . Как хроническая инфекция, ВИЧ-1 и адаптивная иммунная система подвергаются взаимному селективному давлению, что приводит к эволюционной гонке вооружений коэволюции . [157]
Было показано, что широко нейтрализующие антитела ВИЧ-1 , или bnAbs, прикрепляются к оболочке белка шипа Env независимо от конкретных мутаций ВИЧ. [158] [159] [160] Это служит хорошим предзнаменованием для разработки вакцины. Однако, что усложняет ситуацию, наивные В-клетки — зрелые В-клетки, еще не подвергшиеся воздействию какого-либо антигена и являющиеся предшественниками bnAbs — встречаются редко. Кроме того, мутационные события, необходимые для превращения этих В-клеток в bnAbs, также редки. [161] [162] Из-за этого растет консенсус о том, что эффективная вакцина против ВИЧ должна будет создавать не только гуморальный (опосредованный антителами) иммунитет, но и иммунитет , опосредованный Т-клетками . [163] [161]
Вакцины мРНК имеют преимущества по сравнению с традиционными вакцинами, которые могут помочь справиться с некоторыми проблемами, вызванными вирусом ВИЧ. мРНК в вакцине кодирует только белковый шип, а не весь вирус, поэтому возможность обратной транскрипции , когда вирус копирует свой генетический материал в геном хозяина, отсутствует. Еще одним преимуществом по сравнению с традиционными вакцинами является скорость разработки. Вакцины мРНК требуют месяцев, а не лет, что означает возможность многокомпонентной последовательной вакцинации. [ необходима цитата ]
Попытки вызвать иммунный ответ, который запускает широко нейтрализующие антитела (bnAbs) с помощью одной дозы вакцины, оказались безуспешными. Однако многокомпонентный последовательный режим вакцинации мРНК может направить иммунный ответ в правильном направлении. Первая инъекция запускает иммунный ответ для правильных наивных В-клеток. Последующие вакцинации стимулируют дальнейшее развитие этих клеток, в конечном итоге превращая их в клетки памяти В, а затем в плазматические клетки , которые могут секретировать широко нейтрализующие антитела:
По сути, последовательный подход иммунизации представляет собой попытку имитировать эволюцию Env, которая происходит при естественном инфицировании... В отличие от традиционных стратегий «прайм/буст», в которых один и тот же иммуноген используется повторно для вакцинации, последовательный подход иммунизации опирается на серию различных иммуногенов с целью в конечном итоге индуцировать bnAb(s). [161]
Клиническое испытание фазы 1, проведенное Scripps Research и Международной инициативой по вакцине против СПИДа, вакцины мРНК показало, что у 97 процентов участников наблюдался желаемый начальный «прайминговый» иммунный ответ наивных В-клеток. [162] Это положительный результат для разработки первой дозы в последовательности вакцины. Moderna сотрудничает со Scripps и Международной инициативой по вакцине против СПИДа для последующего клинического испытания фазы 1 вакцины мРНК ВИЧ (мРНК-1644), которое начнется позднее в 2021 году. [164]
Реклама лекарств от ВИЧ , ориентированная на потребителя , и другие виды рекламы в прошлом критиковались за использование здоровых, гламурных моделей , а не типичных людей с ВИЧ/СПИДом. Обычно эти люди приходят с изнурительными состояниями или болезнями, вызванными ВИЧ/СПИДом. Напротив, показывая людей в нереалистично напряженных занятиях, таких как скалолазание ; [165] это оказалось оскорбительным и бесчувственным к страданиям людей, которые являются ВИЧ-положительными. FDA США вынесло выговор нескольким фармацевтическим производителям за публикацию такой рекламы в 2001 году, поскольку вводящая в заблуждение реклама наносила вред потребителям, подразумевая недоказанные преимущества и не раскрывая важную информацию о препаратах. [166] В целом, некоторые фармацевтические компании решили не представлять свои препараты реалистичным образом, что, следовательно, наносило вред представлениям широкой общественности [ необходима ссылка ] , предполагая, что ВИЧ не повлияет на вас так сильно, как предполагалось. Это привело к тому, что люди не хотели проходить тестирование [ нужна цитата ] из-за страха оказаться ВИЧ-инфицированными, поскольку в то время (особенно в 1980-х и 1990-х годах) заражение ВИЧ рассматривалось как смертный приговор, поскольку не было известного лечения. Примером такого случая является Фредди Меркьюри [ нужна цитата ] , который умер в 1991 году в возрасте 45 лет от пневмонии, связанной со СПИДом.
В преамбуле к Уставу Всемирной организации здравоохранения здоровье определяется как «состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не только отсутствие болезней или недугов». [167] Сегодня люди, живущие с ВИЧ, сталкиваются с другими проблемами, выходящими за рамки единственной цели снижения вирусной нагрузки. Метаанализ 2009 года, изучающий корреляты стигмы, связанной с ВИЧ, показал, что люди, живущие с более высоким бременем стигмы, с большей вероятностью имеют более плохое физическое и психическое здоровье. [9] В качестве некоторых причин были названы недостаточная социальная поддержка и задержка диагностики из-за снижения частоты тестирования на ВИЧ и знаний о снижении риска. [9] [168] [8] [169] [170] Люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), имеют более низкие показатели качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), чем население в целом. [169] [168] Стигма наличия ВИЧ часто усугубляется стигмой идентификации с сообществом ЛГБТК или стигмой потребителя инъекционных наркотиков (ПИН), хотя гетеросексуальный половой путь передачи составляет 85% всех случаев заражения ВИЧ-1 во всем мире. [171] [104] СПИД упоминается как наиболее стигматизированное медицинское состояние среди инфекционных заболеваний. [170] Частью последствий этой стигмы по отношению к ЛЖВ является убеждение, что они считаются ответственными за свой статус и менее заслуживающими лечения. [171] [9]
Исследование 2016 года, разделяющее определение ВОЗ здоровья, критикует ее целевую цель 90-90-90, которая является частью более крупной стратегии, направленной на ликвидацию эпидемии СПИДа как угрозы общественному здоровью к 2030 году, утверждая, что она недостаточно эффективна в обеспечении целостного здоровья ЛЖВ. [8] Исследование предполагает, что поддержание ВИЧ и СПИДа должно выходить за рамки подавления вирусной нагрузки и профилактики оппортунистической инфекции. Оно предлагает добавить «четвертые 90», направленные на новую цель «качества жизни», которая будет сосредоточена конкретно на повышении качества жизни тех, кто способен подавить свою вирусную нагрузку до неопределяемого уровня, вместе с новыми показателями для отслеживания прогресса в достижении этой цели. [8] Это исследование служит примером смены парадигмы в динамике системы здравоохранения от в значительной степени «ориентированной на болезни» к более «ориентированной на человека». Хотя остаются вопросы о том, как именно выглядит на практике более «ориентированный на человека» метод лечения, он, как правило, направлен на то, чтобы спросить, какая поддержка, помимо медицинской, нужна ЛЖВ, чтобы справиться со стигмами, связанными с ВИЧ, и устранить их. [9] [8] Кампании и маркетинг, направленные на просвещение широкой общественности с целью уменьшения любых необоснованных страхов заражения ВИЧ, являются одним из примеров. [9] Также поощряется наращивание потенциала и направленное развитие ЛЖВ на более руководящие должности с целью обеспечения большего представительства этой группы населения на должностях, связанных с принятием решений. [9] Также было предложено структурное юридическое вмешательство, в частности, касающееся юридических вмешательств для внедрения защиты от дискриминации и улучшения доступа к возможностям трудоустройства. [9] Со стороны практикующего врача поощряется большая компетентность в отношении опыта людей, живущих с ВИЧ, наряду с продвижением среды непредвзятости и конфиденциальности. [9]
Психосоциальные групповые вмешательства, такие как психотерапия, релаксация, групповая поддержка и образование, могут иметь некоторые положительные эффекты на депрессию у ВИЧ-инфицированных людей. [172]
Успешное лечение и контроль ВИЧ/СПИДа зависит от множества факторов, которые варьируются от успешного приема назначенных лекарств, профилактики оппортунистических инфекций и доступа к еде и т. д. Отсутствие продовольственной безопасности - это состояние, при котором домохозяйства не имеют доступа к достаточному количеству продовольствия из-за ограниченных денег или других ресурсов. Отсутствие продовольственной безопасности - это глобальная проблема, которая ежегодно затрагивает миллиарды людей, включая тех, кто живет в развитых странах. [ необходима цитата ]
Отсутствие продовольственной безопасности является основным неравенством в области общественного здравоохранения в Соединенных Штатах Америки, которое существенно затрагивает группы меньшинств, людей, живущих на уровне или ниже черты бедности, и тех, кто живет с одним или несколькими заболеваниями. По состоянию на 31 декабря 2017 года в Нью-Йорке насчитывалось около 126 742 человек, живущих с ВИЧ/СПИДом (ЛЖВС), из которых 87,6% можно охарактеризовать как живущих с определенным уровнем бедности и отсутствия продовольственной безопасности, как сообщил Департамент здравоохранения Нью-Йорка 31 марта 2019 года. [173] Наличие доступа к постоянному поступлению продуктов питания, которые являются безопасными и здоровыми, является важной частью лечения и контроля ВИЧ/СПИДа. ЛЖВС также сильно страдают от неравенства в области питания и продовольственных пустынь, что приводит к их отсутствию продовольственной безопасности. Отсутствие продовольственной безопасности, которое может привести к недоеданию, также может негативно повлиять на лечение ВИЧ и выздоровление от оппортунистических инфекций. Аналогично, PLWHA нуждаются в дополнительных калориях и питательной поддержке, требующей продуктов, свободных от загрязнений, чтобы предотвратить дальнейшее ослабление иммунитета. Отсутствие продовольственной безопасности может еще больше усугубить прогрессирование ВИЧ/СПИДа и может помешать PLWHA последовательно следовать предписанному режиму, что приведет к плохим результатам. [ необходима цитата ]
Крайне важно, чтобы эти проблемы с продовольственной безопасностью среди ЛЖВС были рассмотрены и устранены для сокращения этого неравенства в отношении здоровья. [ требуется ссылка ] Важно признать, что социально-экономический статус, доступ к медицинской помощи, географическое положение, государственная политика, раса и этническая принадлежность играют ключевую роль в лечении и контроле ВИЧ/СПИДа. Отсутствие достаточного и постоянного дохода ограничивает возможности получения пищи, лечения и лекарств. То же самое можно сказать и о тех, кто относится к угнетенным группам общества, которые маргинализированы и могут быть менее склонны или поощряемы к поиску ухода и помощи. Усилия по решению проблемы продовольственной безопасности должны быть включены в программы лечения ВИЧ и могут помочь улучшить результаты в отношении здоровья, если они также будут сосредоточены на справедливости в отношении здоровья среди диагностированных лиц в той же степени, что и на лекарствах. Доступ к постоянно безопасным и питательным продуктам питания является одним из важнейших аспектов обеспечения ЛЖВС наилучшей возможной помощью. Изменив подходы к лечению ВИЧ таким образом, чтобы можно было получить больше поддержки для сокращения продовольственной нестабильности и других различий в состоянии здоровья, можно будет снизить показатели смертности среди людей, живущих с ВИЧ/СПИДом. [ необходима цитата ]
PARTNER (Партнеры людей, получающих АРТ — новая оценка рисков)
NIAID Энтони С. Фаучи, доктор медицины, и его коллеги обобщают результаты крупных клинических испытаний и когортных исследований, подтверждающих Н=Н. Знаменательное клиническое испытание HPTN 052, финансируемое NIH, показало, что не произошло связанных передач ВИЧ среди сероразличных гетеросексуальных пар ВИЧ, когда партнер, живущий с ВИЧ, имел стойко подавленную вирусную нагрузку. Впоследствии исследования PARTNER и Opposites Attract подтвердили эти результаты и распространили их на пары мужчина–мужчина. ... Успех Н=Н как метода профилактики ВИЧ зависит от достижения и поддержания неопределяемой вирусной нагрузки путем ежедневного приема АРТ в соответствии с предписаниями.
