Аторвастатин

Лекарства, снижающие уровень холестерина

Аторвастатин — это статиновый препарат, используемый для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким риском и для лечения аномальных уровней липидов . ^[4] Для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний статины являются средством первой линии лечения. ^[4] Он принимается внутрь . ^[4]

Распространенные побочные эффекты включают боль в суставах, диарею, изжогу, тошноту и мышечные боли. ^[4] Серьезные побочные эффекты могут включать рабдомиолиз , проблемы с печенью и диабет . ^[4] Использование во время беременности может нанести вред плоду . ^[4] Как и все статины, аторвастатин действует путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, обнаруженного в печени , который играет роль в выработке холестерина . ^[4]

Аторвастатин был запатентован в 1986 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1996 году . ^{[4] [5]} Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[6] Он доступен в качестве дженерика . ^{[4] [7]} В 2022 году это был наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах:  было выписано более 109 миллионов рецептов для более чем 27 миллионов человек. ^{[8] [9]} В Австралии он был одним из 10 наиболее часто назначаемых препаратов в период с 2017 по 2023 год. ^[10]

Медицинское применение

Основное применение аторвастатина – лечение дислипидемии и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний : ^[11]

Дислипидемия

• Гиперхолестеринемия ^[12] ( гетерозиготная семейная и несемейная ) и смешанная дислипидемия ( типы IIa и IIb по Фредриксону ) для снижения общего холестерина , ЛПНП-Х , ^[13] апо-В , ^{[14] уровней} триглицеридов ^[15] и СРБ ^[16] , а также для повышения уровня ЛПВП .
• Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия ^[12] у детей
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия ^{[12] [17]}
• Гипертриглицеридемия ( тип IV по Фредриксону )
• Первичная дисбеталипопротеинемия ( тип III по Фредриксону )
• Комбинированная гиперлипидемия ^[18]

Сердечно-сосудистые заболевания

• Первичная профилактика сердечного приступа, инсульта и необходимость в процедурах реваскуляризации у людей, имеющих такие факторы риска, как возраст, курение, высокое кровяное давление, низкий уровень ЛПВП-Х и семейный анамнез ранних заболеваний сердца, но еще не имеющих признаков ишемической болезни сердца . ^[3]
• Вторичная профилактика смертности от всех причин, инфаркта миокарда , инсульта , крупных коронарных событий, ишемической болезни сердца и реваскуляризации у людей с установленной ишемической болезнью сердца. ^{[19] [20] [21]} Эффект зависит от дозы и усиливается при более высоких дозах. При использовании высоких доз требуется тщательный мониторинг показателей функции печени. ^{[20] [22]}
• Профилактика инфаркта миокарда и инсульта у людей с диабетом 2 типа ^{[23] [24] [25]}

Метаанализ 2014 года показал, что терапия статинами в высоких дозах значительно превосходит терапию статинами средней или низкой интенсивности в снижении объема бляшек у людей с острым коронарным синдромом . ^[26] Исследование SATURN, в котором сравнивались эффекты аторвастатина в высоких дозах и розувастатина , также подтвердило эти результаты. ^[27]

Болезнь почек

Систематические обзоры и метаанализы свидетельствуют о том, что статины, в частности аторвастатин, снижают как снижение функции почек (СКФ), так и выраженность экскреции белка с мочой, ^{[28] [29] [30],} причем более высокие дозы оказывают больший эффект. ^{[29] [30]} Данные о том, снижают ли статины риск почечной недостаточности, противоречивы. ^[28] Статины, включая аторвастатин, перед операцией на сердце не предотвращают острое повреждение почек. ^[31]

Перед введением контрастного вещества (КВ) предварительное лечение терапией аторвастатином может снизить риск острого повреждения почек, вызванного контрастом (КИ-ОПП), у людей с уже существующей хронической болезнью почек (ХБП) (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), которые подвергаются интервенционным процедурам, таким как катетеризация сердца, коронарная ангиография (КАГ) или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). ^{[32] [33] [34]} Метаанализ 21 РКИ подтвердил, что терапия высокими дозами (80 мг) аторвастатина более эффективна, чем терапия обычными дозами или низкими дозами статинов в профилактике КИ-ОПП. ^[32] Терапия аторвастатином также может помочь предотвратить внутрибольничный диализ после введения КВ, однако нет никаких доказательств того, что она снижает смертность от всех причин, связанную с КИ-ОПП. ^{[32] [33]} В целом, данные свидетельствуют о том, что терапия статинами, независимо от дозы, по-прежнему более эффективна, чем отсутствие лечения или плацебо, в снижении риска КИ-ОПП. ^{[32] [33] [34] [35]}

Администрация

Статины (преимущественно симвастатин ) были оценены в клинических испытаниях в сочетании с фибратами для лечения дислипидемии у людей, которые также страдают диабетом 2 типа и имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний; однако, отмечено ограниченное клиническое преимущество для большинства сердечно-сосудистых исходов. ^{[36] [37]}

Статины с более коротким периодом полураспада более эффективны при приеме вечером, поэтому их пиковый эффект наступает, когда естественная выработка холестерина организмом достигает своего пика. Недавний метаанализ показал, что статины с более длинным периодом полураспада, включая аторвастатин, также могут быть более эффективными в снижении холестерина ЛПНП, если их принимать вечером. ^[38] Однако единственное исследование, включенное в метаанализ аторвастатина у людей с заболеваниями сердца, специально не изучало, было ли утреннее или вечернее дозирование более эффективным для снижения холестерина ЛПНП. ^[39] Испытание подтвердило, что независимо от времени приема дозы аторвастатин очень эффективен в снижении общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, а также повышении уровня холестерина ЛПВП. ^[39] Следовательно, аторвастатин следует принимать в одно и то же время каждый день, в наиболее удобное для пациента время, чтобы это не ставило под угрозу соблюдение режима лечения.

Конкретные группы населения

• Гериатрический: Концентрация аторвастатина в плазме у здоровых пожилых людей выше, чем у молодых людей. ^[3] Однако клинические данные свидетельствуют о том, что наблюдается аналогичное снижение уровня холестерина ЛПНП и сердечно-сосудистых событий при любой дозе в этой группе населения и у взрослых моложе 65 лет. ^{[40] [41] [42]}
• Дети: фармакокинетические данные для этой группы пациентов отсутствуют. ^[3]
• Пол: Концентрация ЛПНП в плазме обычно выше у женщин, чем у мужчин, но клинически значимой разницы в степени снижения ЛПНП между мужчинами и женщинами не наблюдается. ^[3]
• Почечная недостаточность: заболевание почек не оказывает статистически значимого влияния на концентрацию аторвастатина в плазме, и корректировку дозы следует проводить только с учетом общего состояния здоровья пациента. ^{[43] [ ненадежный медицинский источник ] [44] [ ненадежный медицинский источник ]}
• Гемодиализ: Хотя имеются доказательства среднего или высокого качества, демонстрирующие отсутствие четких и значимых клинических преимуществ статинов (включая аторвастатин в дозе 20 мг), сводящих к минимуму нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистую смертность у взрослых на гемодиализе (включая больных диабетом и/или имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями), несмотря на клинически значимое снижение уровня общего холестерина/ЛПНП, ^{[45] [ ненадежный медицинский источник ] [46]} имеются доказательства того, что у людей, проходящих гемодиализ и получающих статинотерапию средней интенсивности, риск смертности от всех причин был ниже. ^[47]
• Однако данные ( анализ постфактум ) по аторвастатину показали, что он все еще может быть полезен для снижения комбинированных сердечных событий, сердечной и общей смертности у лиц с более высоким исходным уровнем холестерина ЛПНП >3,75 ммоль/л. ^{[48] [ ненадежный медицинский источник ]} В то время как исследование SHARP показало, что лечение, снижающее уровень холестерина ЛПНП (например, комбинация статин/эзетимиб), эффективно для снижения риска основных атеросклеротических событий у людей с ХБП, включая находящихся на диализе, анализ подгрупп людей, проходящих гемодиализ, не выявил существенных преимуществ. ^{[49] [ ненадежный медицинский источник ]} В этих крупных исследованиях конкретно не рассматривался вопрос о том, оказывает ли гемодиализ какое-либо влияние на уровни статинов.
• Нарушение функции печени: повышенные уровни лекарств могут наблюдаться у людей с прогрессирующим циррозом . ^[3] Несмотря на эти опасения, систематический обзор и анализ имеющихся данных, проведенный в 2017 году, показали, что статины, такие как аторвастатин, относительно безопасны для использования при стабильном бессимптомном циррозе и могут даже снизить риск прогрессирования заболевания печени и смерти. ^[50]

Противопоказания

• Активное заболевание печени: холестаз , печеночная энцефалопатия , гепатит и желтуха
• Беременность : Аторвастатин вряд ли вызовет аномалии плода, но может быть связан с низкой массой тела при рождении и преждевременными родами. ^[51]
• Грудное вскармливание : Было обнаружено, что небольшое количество других статиновых препаратов проникает в грудное молоко, хотя аторвастатин специально не изучался. ^[3] Из-за риска нарушения метаболизма липидов у грудного ребенка аторвастатин не считается совместимым с грудным вскармливанием. ^[52]
• Значительно повышенные уровни КФК или если миопатия подозревается или диагностируется после начала приема аторвастатина. Очень редко аторвастатин может вызвать рабдомиолиз , ^[53] и это может быть очень серьезно, приводя к острому повреждению почек из-за миоглобинурии . При подозрении или диагностировании рабдомиолиза терапию аторвастатином немедленно прекращают. ^[54] Вероятность развития миопатии увеличивается при совместном приеме циклоспорина , производных фиброевой кислоты , эритромицина , ниацина и азольных противогрибковых препаратов . ^[3]

Побочные эффекты

Главный

• Диабет 2 типа наблюдается у небольшого числа людей и является необычным классовым эффектом всех статинов. ^{[55] [56] [57]} Похоже, что он может быть более вероятным у людей, которые уже имели более высокий риск развития диабета до начала приема статинов из-за множественных факторов риска, например, повышенного уровня глюкозы натощак. ^[58] Однако преимущества терапии статинами в профилактике фатального и нефатального инсульта, фатальной ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда значительны. ^[59] Для большинства людей преимущества терапии статинами намного перевешивают риск развития диабета. ^[60] Метаанализ 2010 года показал, что каждые 255 человек, лечившихся статинами в течение четырех лет, давали снижение на 5,4 крупных коронарных событий и вызывали только один новый случай диабета. ^[60]
• В некоторых клинических исследованиях и исследованиях сообщалось о легкой мышечной боли или слабости (около 3%) по сравнению с плацебо. ^{[61] [62]} Однако это увеличение не было связано с терапией статинами в 90% случаев в большом метаанализе рандомизированных контролируемых исследований. ^[62] У пациентов, принимавших более высокие дозы статинов, наблюдалось аналогичное небольшое увеличение мышечной боли и слабости (5%) без четких доказательств зависимости реакции от дозы. Длительность лечения аторвастатином вряд ли увеличит риск побочных эффектов, связанных с мышцами, поскольку большинство из них возникает в течение первого года лечения, после чего риск больше не увеличивается. ^[62] Известные сердечно-сосудистые преимущества аторвастатина с течением времени перевешивают низкий риск побочных эффектов, связанных с мышцами. ^{[63] [62]}
• Статин-индуцированный рабдомиолиз встречается редко, менее чем у 0,1% людей, принимающих статины. ^{[64] [65] [66]} Статин-индуцированный рабдомиолиз, как и другие симптомы со стороны мышц, связанные со статинами, чаще всего возникает в первый год лечения, но может возникнуть в любое время во время лечения. ^[64] Факторы риска статин-индуцированного рабдомиолиза включают пожилой возраст, почечную недостаточность, высокие дозы статинов и использование лекарств, которые уменьшают распад статинов (например, ингибиторов CYP3A4) или фибратов. ^[66]
• Были зарегистрированы стойкие отклонения от нормы ферментов печени (обычно повышенные в печеночных трансаминазах). ^[67] Повышение в три раза выше нормы было зарегистрировано у 0,5% людей, получавших аторвастатин в дозе 10 мг-80 мг, а не плацебо. ^[68] Инструкции по применению в листках-вкладышах для этого статина определяют требование, чтобы функция печени была оценена с помощью лабораторных тестов перед началом лечения аторвастатином и периодически повторялась в соответствии с клиническими показаниями - обычно по решению врачей. В листках-вкладышах для этого статина рекомендуются действия в случае обнаружения отклонений от нормы в печени. В конечном итоге, это решение принимается лечащим врачом. ^[3]

Общий

В клинических испытаниях у 1–10% людей, принимающих аторвастатин, наблюдались следующие явления:

• Боль в суставах ^[3]
• Жидкий стул ^[3]
• Расстройство желудка ^[3]
• Мышечная боль ^[3]
• Тошнота ^[3]

Другой

Повышение уровня глюкозы в крови натощак

Аторвастатин был связан с небольшим повышением уровня глюкозы в крови натощак в течение 2-летнего периода, особенно у пациентов с диабетом 2 типа, однако доказательства противоречивы, и клиническая значимость этого повышения не была определена. ^{[69] [70] [71]} Регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови может быть рекомендован пациентам с диабетом 2 типа.

Когнитивный

Были получены редкие сообщения о обратимой потере памяти и спутанности сознания при приеме всех статинов, включая аторвастатин; однако не было достаточно доказательств, чтобы связать прием статинов с когнитивными нарушениями, и риски для когнитивных функций, вероятно, перевешиваются полезными эффектами приверженности терапии статинами при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. ^{[72] [73] [74] [75]}

панкреатит

Метаанализ 2012 года показал, что терапия статинами может снизить риск панкреатита у людей с нормальным или слегка повышенным уровнем триглицеридов в крови . ^[76]

Эректильная дисфункция

Статины, по-видимому, оказывают положительное влияние на эректильную дисфункцию . ^{[77] [78]}

Взаимодействия

Фибраты — это класс препаратов, которые можно использовать при тяжелой или рефрактерной смешанной гиперлипидемии в сочетании со статинами или в качестве монотерапии. Хотя исследования показали, что совместное использование статинов и класса фибратов (таких как гемфиброзил , фенофибрат ) может увеличить риск миопатии и рабдомиолиза , нет достаточных доказательств, чтобы твердо установить эту связь с аторвастатином. ^{[79] [80] [81] [82] [83] [84]}

Совместное применение аторвастатина с одним из ингибиторов CYP3A4 , таких как итраконазол , ^[85] телитромицин и вориконазол , может увеличить концентрацию аторвастатина в сыворотке, что может привести к побочным реакциям. Это менее вероятно при использовании других ингибиторов CYP3A4, таких как дилтиазем , эритромицин , флуконазол , кетоконазол , кларитромицин , циклоспорин , ингибиторы протеазы или верапамил , ^[86] и только в редких случаях при использовании других ингибиторов CYP3A4, таких как амиодарон и апрепитант . ^[54] Часто босентан , фосфенитоин и фенитоин , которые являются индукторами CYP3A4, могут снизить концентрацию аторвастатина в плазме. Однако лишь в редких случаях барбитураты , карбамазепин , эфавиренз , невирапин , окскарбазепин , рифампин и рифамицин , ^[87] которые также являются индукторами CYP3A4, могут снижать концентрацию аторвастатина в плазме. Оральные контрацептивы увеличивают значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола ; эти увеличения следует учитывать при выборе орального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. ^[3]

Антациды редко могут снижать концентрацию статинов в плазме, но не влияют на эффективность снижения уровня ЛПНП-Х . ^[88]

Также доказано, что ниацин увеличивает риск миопатии или рабдомиолиза. ^[54]

Некоторые статины также могут изменять концентрации других лекарств, таких как варфарин или дигоксин , что приводит к изменениям в эффекте или необходимости клинического мониторинга. ^[54] Повышение уровня дигоксина из-за аторвастатина представляет собой 1,2-кратное повышение площади под кривой (AUC) , что приводит к незначительному взаимодействию между препаратами. Американская кардиологическая ассоциация утверждает, что сочетание дигоксина и аторвастатина является разумным. ^[89] В отличие от некоторых других статинов, аторвастатин не взаимодействует с концентрациями варфарина клинически значимым образом (подобно питавастатину ). ^[89]

Добавки витамина D снижают концентрацию аторвастатина и активных метаболитов, но при этом синергически снижают концентрацию ЛПНП и общего холестерина . ^[90]

Компоненты грейпфрутового сока являются известными ингибиторами кишечного CYP3A4. Употребление грейпфрутового сока с аторвастатином может привести к увеличению C _max и площади под кривой (AUC). Это открытие изначально вызвало опасения по поводу токсичности, и в 2000 году было рекомендовано, чтобы люди, принимающие аторвастатин, не употребляли грейпфрутовый сок «без присмотра». ^[91] Небольшие исследования (с участием в основном молодых людей), изучающие влияние потребления грейпфрутового сока на в основном более низкие дозы аторвастатина, показали, что грейпфрутовый сок повышает уровень аторвастатина в крови, что может увеличить риск побочных эффектов. ^{[92] [93] [94]} Ни одно исследование, оценивающее влияние потребления грейпфрутового сока, не включало участников, принимающих самую высокую дозу аторвастатина (80 мг в день), ^{[92] [93] [94]} которая часто назначается людям с историей сердечно-сосудистых заболеваний (таких как сердечный приступ или ишемический инсульт ) или людям с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Людям, принимающим аторвастатин, следует проконсультироваться со своим врачом или фармацевтом перед употреблением грейпфрутового сока, поскольку влияние потребления грейпфрутового сока на аторвастатин будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как количество и частота потребления сока, а также от различий в компонентах сока, качестве и способе приготовления сока между различными партиями или марками. ^[95]

Сообщалось о нескольких случаях миопатии при одновременном приеме аторвастатина с колхицином . ^[3]

Механизм действия

Как и другие статины, аторвастатин является конкурентным ингибитором ГМГ -КоА-редуктазы . Однако, в отличие от большинства других, это полностью синтетическое соединение. ГМГ-КоА-редуктаза катализирует восстановление 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) до мевалоната , что является лимитирующим этапом в биосинтезе холестерина в печени . Ингибирование фермента снижает синтез холестерина de novo , увеличивая экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности ( рецепторов ЛПНП ) на гепатоцитах . Это увеличивает поглощение ЛПНП гепатоцитами, уменьшая количество холестерина ЛПНП в крови. Как и другие статины, аторвастатин также снижает уровень триглицеридов в крови и немного повышает уровень холестерина ЛПВП .

У людей с острым коронарным синдромом лечение аторвастатином в высоких дозах может играть роль в стабилизации бляшек. ^{[96] [97]} В высоких дозах статины оказывают противовоспалительное действие, вызывают уменьшение некротического ядра бляшки и улучшают эндотелиальную функцию, что приводит к стабилизации бляшки и, иногда, к регрессии бляшки. ^{[97] [96]} Похожий мыслительный процесс существует при использовании аторвастатина в высоких дозах в качестве формы профилактики рецидива вторичного тромботического инсульта . ^{[98] [65] [99]}

Фармакодинамика

Печень является основным местом действия аторвастатина, так как это основное место как синтеза холестерина, так и клиренса ЛПНП. Именно дозировка аторвастатина, а не системная концентрация препарата, коррелирует со степенью снижения ЛПНП-Х. ^[3] В систематическом обзоре Кокрейна была определена дозозависимая величина аторвастатина на липиды крови. В диапазоне доз от 10 до 80 мг/день общий холестерин снижался на 27,0% - 37,9%, холестерин ЛПНП - на 37,1% - 51,7%, а триглицериды - на 18,0% - 28,3%. ^[100]

Фармакокинетика

Поглощение

Аторвастатин быстро всасывается при приеме внутрь, приблизительное время достижения максимальной концентрации в плазме ( T _max ) составляет 1–2 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет около 14%, но системная доступность для активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 30%. Аторвастатин подвергается высокому кишечному клиренсу и метаболизму при первом прохождении , что является основной причиной низкой системной доступности. Прием аторвастатина с пищей приводит к снижению C _max (скорости всасывания) на 25% и снижению AUC (степени всасывания) на 9%, хотя пища не влияет на эффективность аторвастатина в снижении уровня ЛПНП-Х в плазме . Известно, что прием вечерней дозы снижает C _max и AUC на 30% каждый. Однако время приема не влияет на эффективность аторвастатина в снижении уровня ЛПНП-Х в плазме.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Он в высокой степени связывается с белками (≥98%), и исследования показали, что он, вероятно, секретируется в грудное молоко человека.

Метаболизм

Метаболизм аторвастатина происходит в основном через гидроксилирование цитохрома P450 3A4 с образованием активных орто- и парагидроксилированных метаболитов , а также различных метаболитов бета-окисления . Орто- и парагидроксилированные метаболиты отвечают за 70% системной активности HMG-CoA-редуктазы . Орто-гидроксилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму через глюкуронирование . В качестве субстрата для изофермента CYP3A4 он показал восприимчивость к ингибиторам и индукторам CYP3A4, вызывая соответственно повышенные или пониженные концентрации в плазме. Это взаимодействие было протестировано in vitro с одновременным введением эритромицина , известного ингибитора изофермента CYP3A4, что привело к повышению концентрации аторвастатина в плазме. Он также является ингибитором цитохрома 3A4.

Выделение

Аторвастатин в основном выводится через печеночную желчь , менее 2% восстанавливается в моче . Выведение желчью следует за печеночным и/или внепеченочным метаболизмом. По-видимому, не существует никакой энтерогепатической рециркуляции . Аторвастатин имеет приблизительный период полувыведения 14 часов. Примечательно, что ингибирующая активность HMG-CoA-редуктазы, по-видимому, имеет период полувыведения 20–30 часов, что, как полагают, связано с активными метаболитами. Аторвастатин также является субстратом кишечного транспортера эффлюкса P-гликопротеина , который перекачивает лекарство обратно в просвет кишечника во время всасывания лекарства. ^[54]

При печеночной недостаточности плазменные концентрации аторвастатина значительно зависят от сопутствующего заболевания печени. У людей с заболеванием печени стадии А по Чайлд-Пью наблюдается четырехкратное увеличение как C _max , так и AUC. У людей с заболеванием печени стадии В по Чайлд-Пью наблюдается 16-кратное увеличение C _max и 11-кратное увеличение AUC.

У людей пожилого возраста (>65  лет) наблюдается измененная фармакокинетика аторвастатина по сравнению с молодыми людьми, при этом средние значения AUC и C _max на 40% и 30% выше соответственно. Кроме того, здоровые пожилые люди демонстрируют более выраженный фармакодинамический ответ на аторвастатин в любой дозе; поэтому эта группа населения может иметь более низкие эффективные дозы. ^[3]

Фармакогенетика

Несколько генетических полиморфизмов могут быть связаны с увеличением побочных эффектов, связанных со статинами, при этом полиморфизмы одиночных нуклеотидов (SNP) в гене SLCO1B1 показывают в 45 раз более высокую частоту возникновения миопатии, связанной со статинами ^[101], чем у людей без полиморфизма.

Существует несколько исследований, показывающих генетические варианты и вариабельный ответ на аторвастатин. ^{[102] [103]} Полиморфизмы, которые показали общегеномную значимость у европейской популяции, были SNP в регионе apoE; rs445925, ^[102] rs7412, ^{[102] [103]} rs429358 ^[103] и rs4420638 ^[102] , которые показали вариабельный ответ ЛПНП-х в зависимости от генотипа при лечении аторвастатином. ^{[102] [103]} Другим генетическим вариантом, который показал общегеномную значимость у европейской популяции, был SNP rs10455872 в гене LPA, который приводит к более высоким уровням Lp(a), что вызывает кажущуюся более низкую реакцию ЛПНП-х на аторвастатин. ^[102] Эти исследования проводились на популяции европеоидной расы, необходимо провести больше исследований с большой когортой среди представителей разных этнических групп, чтобы выявить больше полиморфизмов, которые могут влиять на фармакокинетику аторвастатина и ответ на лечение. ^[102]

Химический синтез

Синтез аторвастатина в коммерческой производственной (технологической) химии. Ключевой шаг установления стереоцентров этого препарата посредством первоначального использования недорогого натурального продукта ( подход хирального пула ).

Синтез аторвастатина в ходе химического открытия. Ключевой шаг установления стереоцентров, использование вспомогательного подхода хирального эфира.

Первый синтез аторвастатина в Parke-Davis, который произошел во время открытия лекарств, был рацемическим с последующим хиральным хроматографическим разделением энантиомеров . Ранний энантиоселективный путь к аторвастатину использовал хиральный вспомогательный эфир для установки стереохимии первой из двух спиртовых функциональных групп через диастереоселективную альдольную реакцию . ^{[104] [105]}

После того, как соединение вошло в стадию доклинической разработки , химия процесса разработала экономически эффективный и масштабируемый синтез. ^[104] В случае аторвастатина ключевым элементом общего синтеза было обеспечение стереохимической чистоты в конечном лекарственном веществе, и, следовательно, установление первого стереоцентра стало ключевым аспектом общего дизайна. Окончательное коммерческое производство аторвастатина основывалось на подходе хирального пула , где стереохимия первой спиртовой функциональной группы была перенесена в синтез — посредством выбора изоаскорбиновой кислоты , недорогого и легкодоступного растительного натурального продукта. ^{[104] [106]}

Комплекс аторвастатина и кальция включает два иона аторвастатина, один ион кальция и три молекулы воды. ^{[107] [ необходим лучший источник ]}

История

Брюс Рот , нанятый Warner-Lambert в качестве химика в 1982 году, синтезировал «экспериментальное соединение» под кодовым названием CI 981, позднее названное аторвастатином. ^{[108] [109]} Впервые оно было получено в августе 1985 года. ^{[104] [108] [110] [111] [112]} Руководство Warner-Lambert было обеспокоено тем, что аторвастатин был копией орфанного препарата компании Merck & Co. ловастатина (торговая марка Mevacor ). Mevacor, впервые выпущенный на рынок в 1987 году, был первым статином в отрасли, а синтетическая версия Merck — симвастатин — находилась на продвинутой стадии разработки. ^[109] Тем не менее, Брюс Рот и его боссы, Роджер Ньютон и Рональд Крессвелл, в 1985 году убедили руководителей компании провести дорогостоящие клинические испытания препарата. Ранние результаты сравнения аторвастатина с симвастатином показали, что аторвастатин оказался более мощным и с меньшим количеством побочных эффектов. ^[109]

В 1994 году в журнале The Lancet были опубликованы результаты исследования, финансируемого компанией Merck, в котором сделан вывод об эффективности статинов в снижении уровня холестерина, впервые доказав не только то, что «статин снижает уровень «плохого» холестерина ЛПНП, но и то, что он приводит к резкому снижению числа смертельных сердечных приступов среди людей с сердечными заболеваниями». ^{[109] [113]}

В 1996 году Warner-Lambert заключила соглашение о совместном маркетинге с Pfizer о продаже Lipitor, а в 2000 году Pfizer приобрела Warner-Lambert за 90,2  млрд долларов. ^{[114] [104] [110] [111]} Lipitor появился на рынке к 1996 году. ^{[112] [115]} К 2003 году Lipitor стал самым продаваемым фармацевтическим препаратом в Соединенных Штатах. ^[108] С 1996 по 2012 год под торговой маркой Lipitor аторвастатин стал самым продаваемым лекарством в мире за все время, с объемом продаж более 125  млрд долларов за примерно 14,5  лет. ^[116] и 13 млрд долларов в год на пике продаж, ^[117] Только Lipitor «обеспечивал до четверти годового дохода Pfizer Inc. в течение многих лет». ^[116]

Патент Pfizer на аторвастатин истек в ноябре 2011 года. ^[118]

Общество и культура

Экономика

Аторвастатин относительно недорог. ^[7] В соответствии с положениями Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (PPACA) в Соединенных Штатах, планы медицинского страхования могут покрывать расходы на аторвастатин 10 мг и 20 мг для взрослых в возрасте 40–75 лет на основе рекомендаций Целевой группы по профилактическим услугам США (USPSTF). ^{[119] [120] [121]} Некоторые планы покрывают только другие статины. ^{[122] [123]}

Названия брендов

Упаковка и таблетка аторвастатина (Липитор) 40 мг

Таблетки аторвастатина кальция продаются под торговой маркой Lipitor. ^[124] Pfizer также упаковывает препарат в комбинации с другими препаратами, такими как аторвастатин/амлодипин . ^[125]

Патент Pfizer в США на Lipitor истек 30 ноября 2011 года. ^[126] Первоначально дженерик аторвастатина производился только Watson Pharmaceuticals и индийской Ranbaxy Laboratories . Цены на дженерик не упали до уровня других дженериков — 10 долларов или меньше за месячный запас — пока другие производители не начали поставлять лекарство в мае 2012 года. ^[127]

В других странах аторвастатин кальций производится в форме таблеток производителями дженериков под различными торговыми марками, включая Atoris, Atorlip, Atorva, Atorvastatin Teva, Atorvastatina Parke-Davis, Avas, Cardyl, Liprimar, Litorva, Mactor, Orbeos, Prevencor, Sortis, Stator, Tahor, Torid, Torvacard, Torvast, Totalip, Tulip, Xarator и Zarator. ^{[128] [129]} Pfizer также выпускает свою собственную дженерик-версию под названием Zarator. ^[130]

В США Lipitor продается компанией Viatris после того, как Upjohn отделилась от Pfizer. ^{[131] [132]}

Отзыв лекарств

9 ноября 2012 года индийский производитель лекарств Ranbaxy Laboratories Ltd. добровольно отозвал 10-, 20- и 40-мг дозы своей дженериковой версии аторвастатина в Соединенных Штатах. ^{[133] [134] [135]} Партии аторвастатина, упакованные во флаконы по 90 и 500 таблеток, были отозваны из-за возможного загрязнения очень мелкими стеклянными частицами, похожими на размер песчинки (размером менее 1 мм  ). FDA не получало сообщений о вреде от загрязнения. ^[133] Ranbaxy также отозвал флаконы с 10-миллиграммовыми таблетками в августе 2012 года и марте 2014 года из-за опасений, что флаконы могут содержать более крупные, 20-миллиграммовые таблетки, и, таким образом, вызывать потенциальные ошибки дозировки. ^{[136] [137]}

Ссылки

1. "Применение Аторвастатина (Липитора) во время беременности". Drugs.com . 3 февраля 2020 г. Архивировано из оригинала 4 декабря 2019 г. Получено 26 февраля 2020 г.
2. "Рецептурные лекарства: регистрация новых дженериков и биоаналогичных лекарств, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 30 марта 2024 г.
3. "Lipitor-atorvastatin Calcium Tablet, Film Coated". DailyMed . Архивировано из оригинала 26 ноября 2020 г. Получено 26 февраля 2020 г.
4. "Atorvastatin Calcium Monograph for Professionals". Drugs.com . AHFS. Архивировано из оригинала 25 октября 2010 г. Получено 23 декабря 2018 г.
5. Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 473. ISBN 9783527607495. Архивировано из оригинала 12 января 2023 . Получено 10 мая 2020 .
6. Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
7. Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2014). Электронная книга «100 лучших лекарств»: клиническая фармакология и практическое назначение лекарств. Elsevier Health Sciences. стр. 197. ISBN 978-0-7020-5515-7. Архивировано из оригинала 26 февраля 2023 г. . Получено 27 июня 2022 г. .
8. "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
9. "Статистика использования препарата Аторвастатин, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 .
10. «Лекарства в системе здравоохранения». Австралийский институт здравоохранения и социального обеспечения . 2 июля 2024 г. Получено 30 сентября 2024 г.
11. "Atorvastatin Calcium". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Архивировано из оригинала 25 октября 2010 года . Получено 3 апреля 2011 года .
12. McCrindle BW, Ose L, Marais AD (июль 2003 г.). «Эффективность и безопасность аторвастатина у детей и подростков с семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперлипидемией: многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Журнал педиатрии . 143 (1): 74–80. doi :10.1016/S0022-3476(03)00186-0. PMID  12915827.
13. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM и др. (апрель 2006 г.). «Влияние высокоинтенсивной терапии статинами на регрессию коронарного атеросклероза: исследование ASTEROID». JAMA . 295 (13): 1556–65. doi :10.1001/jama.295.13.jpc60002. PMID  16533939.
14. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, Sprecher DL, Schwartz SL, Lupien PJ и др. (май 1995 г.). «Снижение холестерина ЛПНП на 25–60% у пациентов с первичной гиперхолестеринемией с помощью аторвастатина, нового ингибитора HMG-CoA-редуктазы». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 15 (5): 678–82. doi :10.1161/01.ATV.15.5.678. PMID  7749881.
15. Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, Davignon J, Isaacsohn JL, Weiss SR и др. (январь 1996 г.). «Эффективность и безопасность нового ингибитора HMG-CoA-редуктазы, аторвастатина, у пациентов с гипертриглицеридемией». JAMA . 275 (2): 128–33. doi :10.1001/jama.1996.03530260042029. PMID  8531308.
16. Ozaki K, Kubo T, Imaki R, Shinagawa H, Fukaya H, Ohtaki K и др. (август 2006 г.). «Антиатеросклеротические эффекты снижения уровня липидов с помощью аторвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией». Журнал атеросклероза и тромбоза . 13 (4): 216–9. doi : 10.5551/jat.13.216 . PMID  16908955.
17. Marais AD, Firth JC, Bateman ME, Byrnes P, Martens C, Mountney J (август 1997 г.). «Аторвастатин: эффективное средство модификации липидов при семейной гиперхолестеринемии». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 17 (8): 1527–31. doi :10.1161/01.ATV.17.8.1527. PMID  9301631.
18. Росси С., ред. (2006). Австралийский справочник по лекарственным средствам 2006. Аделаида, С. Австралийский справочник по лекарственным средствам Pty Ltd. ISBN 978-0-9757919-2-9.
19. Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement I, Singh S, Akl EA и др. (февраль 2011 г.). «Эффективность и безопасность лечения статинами сердечно-сосудистых заболеваний: сетевой метаанализ 170 255 пациентов из 76 рандомизированных исследований». QJM . 104 (2): 109–124. doi :10.1093/qjmed/hcq165. PMID  20934984.
20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC и др. (апрель 2005 г.). «Интенсивное снижение уровня липидов с помощью аторвастатина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца». The New England Journal of Medicine . 352 (14): 1425–1435. doi :10.1056/NEJMoa050461. PMID  15755765.
21. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR (июнь 2003 г.). «Количественная оценка эффекта статинов на холестерин липопротеинов низкой плотности, ишемическую болезнь сердца и инсульт: систематический обзор и метаанализ». BMJ . 326 (7404): 1423–0. doi :10.1136/bmj.326.7404.1423. PMC 162260 . PMID  12829554. 
22. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA и др. (март 2004 г.). «Эффект интенсивной по сравнению с умеренной гиполипидемической терапией на прогрессирование коронарного атеросклероза: рандомизированное контролируемое исследование». JAMA . 291 (9): 1071–1080. doi :10.1001/jama.291.9.1071. PMID  14996776.
23. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ и др. (2004). «Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью аторвастатина при диабете 2 типа в совместном исследовании аторвастатинового диабета (CARDS): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Lancet . 364 (9435): 685–96. doi :10.1016/S0140-6736(04)16895-5. PMID  15325833. S2CID  28885209.
24. Neil HA, DeMicco DA, Luo D, Betteridge DJ, Colhoun HM, Durrington PN и др. (ноябрь 2006 г.). «Анализ эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65–75 лет при рандомизации: совместное исследование аторвастатина при диабете (CARDS)». Diabetes Care . 29 (11): 2378–84. doi : 10.2337/dc06-0872 . PMID  17065671.
25. Gentile S, Turco S, Guarino G, Sasso CF, Amodio M, Magliano P и др. (декабрь 2000 г.). «Сравнительное исследование эффективности аторвастатина против симвастатина, правастатина, ловастатина и плацебо у пациентов с диабетом 2 типа с гиперхолестеринемией». Диабет, ожирение и метаболизм . 2 (6): 355–62. doi :10.1046/j.1463-1326.2000.00106.x. PMID  11225965. S2CID  27148191.
26. Banach M, Serban C, Sahebkar A, Michaelidis DP, Ursoniu S, Ray KK и др. (сентябрь 2015 г.). «Влияние терапии статинами на состав коронарных бляшек: систематический обзор и метаанализ исследований виртуальной гистологии с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования». BMC Medicine . 13 (1): 229. doi : 10.1186/s12916-015-0459-4 . PMC 4575433 . PMID  26385210. 
27. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, Chapman MJ, Erbel RM, Libby P и др. (декабрь 2011 г.). «Влияние двух интенсивных схем приема статинов на прогрессирование ишемической болезни сердца». The New England Journal of Medicine . 365 (22): 2078–87. doi : 10.1056/NEJMoa1110874 . PMID  22085316.
28. Su X, Zhang L, Lv J, Wang J, Hou W, Xie X и др. (июнь 2016 г.). «Влияние статинов на исходы заболеваний почек: систематический обзор и метаанализ». Американский журнал заболеваний почек . 67 (6): 881–892. doi : 10.1053/j.ajkd.2016.01.016 . PMID  26905361.
29. Geng Q, Ren J, Song J, Li S, Chen H (август 2014 г.). «Метаанализ влияния статинов на функцию почек». Американский журнал кардиологии . 114 (4): 562–570. doi :10.1016/j.amjcard.2014.05.033. PMID  25001155.
30. Amarenco P, Callahan A, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M и др. (октябрь 2014 г.). «Влияние высоких доз аторвастатина на функцию почек у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в ​​исследовании SPARCL». Stroke . 45 (10): 2974–2982. doi :10.1161/STROKEAHA.114.005832. PMID  25147328. S2CID  6575836.
31. Xiong B, Nie D, Cao Y, Zou Y, Yao Y, Qian J и др. (ноябрь 2017 г.). «Предоперационное лечение статинами для профилактики острого повреждения почек у пациентов, перенесших операцию на сердце: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний». Heart, Lung & Circulation . 26 (11): 1200–1207. doi :10.1016/j.hlc.2016.11.024. PMID  28242291.
32. Zhou X, Dai J, Xu X, Wang Z, Xu H, Chen J, et al. (апрель 2019 г.). «Сравнительная эффективность статинов для профилактики острого повреждения почек, вызванного контрастом, у пациентов с хронической болезнью почек: сетевой метаанализ». Angiology . 70 (4): 305–316. doi :10.1177/0003319718801246. PMID  30261736. S2CID  52875826.
33. Ma WQ, Zhao Y, Wang Y, Han XQ, Zhu Y, Liu NF (июнь 2018 г.). "Сравнительная эффективность фармакологических вмешательств для профилактики контрастно-индуцированной нефропатии после коронарной ангиографии: сетевой метаанализ рандомизированных исследований" (PDF) . Международная урология и нефрология . 50 (6): 1085–1095. doi :10.1007/s11255-018-1814-0. PMID  29404930. S2CID  3295220. Архивировано (PDF) из оригинала 30 ноября 2020 г. . Получено 9 мая 2020 г. .
34. Cho A, Lee YK, Sohn SY (март 2020 г.). «Полезное влияние статина на профилактику острого повреждения почек, вызванного контрастом, у пациентов с почечной недостаточностью: метаанализ». Medicine . 99 (10): e19473. doi : 10.1097/MD.0000000000019473 . PMC 7478506 . PMID  32150109. 
35. Zhang J, Guo Y, Jin Q, Bian L, Lin P (октябрь 2018 г.). «Метаанализ эффективности розувастатина в профилактике острого повреждения почек, вызванного контрастом». Drug Design, Development and Therapy . 12 : 3685–3690. doi : 10.2147/DDDT.S178020 . PMC 6216974. PMID  30464400. 
36. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR и др. (ноябрь 2005 г.). «Влияние длительной терапии фенофибратом на сердечно-сосудистые события у 9795 человек с сахарным диабетом 2 типа (исследование FIELD): рандомизированное контролируемое исследование». Lancet . 366 (9500): 1849–1861. doi :10.1016/S0140-6736(05)67667-2. PMID  16310551. S2CID  40744740.
37. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR, Leiter LA, Linz P и др. (апрель 2010 г.). «Эффекты комбинированной липидной терапии при сахарном диабете 2 типа». The New England Journal of Medicine . 362 (17): 1563–1574. doi :10.1056/NEJMoa1001282. PMC 2879499. PMID  20228404 . 
38. Maqsood MH, Messerli FH, Waters D, Skolnick AH, Maron DJ, Bangalore S (октябрь 2022 г.). «Время приема статинов: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний». Европейский журнал профилактической кардиологии . 29 (14): e319–e322. doi : 10.1093/eurjpc/zwac085. PMID  35512427.
39. Ozaydin M, Dede O, Dogan A, Aslan SM, Altinbas A, Ozturk M и др. (январь 2006 г.). «Влияние утреннего и вечернего приема аторвастатина на основные сердечные события и показатели рестеноза у пациентов, перенесших первое плановое чрескожное коронарное вмешательство». Американский журнал кардиологии . 97 (1): 44–47. doi :10.1016/j.amjcard.2005.07.107. PMID  16377282.
40. Collier DJ, Poulter NR, Dahlöf B, Sever PS, Wedel H, Buch J, et al. (март 2011 г.). «Влияние аторвастатина на пожилых и молодых пациентов в группе снижения липидов в англо-скандинавском исследовании кардиологических результатов». Журнал гипертензии . 29 (3): 592–599. doi :10.1097/hjh.0b013e328342c8f7. PMID  21297502.
41. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M, Luo D, Jamieson MJ (март 2007 г.). «Эффекты высоких доз аторвастатина у пациентов > или = 65 лет с острым коронарным синдромом (из исследования снижения ишемии миокарда с помощью агрессивного снижения уровня холестерина [MIRACL])». Американский журнал кардиологии . 99 (5): 632–635. doi :10.1016/j.amjcard.2006.09.111. PMID  17317362.
42. Wenger NK, Lewis SJ, Herrington DM, Bittner V, Welty FK (июль 2007 г.). «Результаты использования высоких или низких доз аторвастатина у пациентов в возрасте 65 лет и старше со стабильной ишемической болезнью сердца». Annals of Internal Medicine . 147 (1): 1–9. doi :10.7326/0003-4819-147-1-200707030-00002. PMID  17606955.
43. Lins RL, Matthys KE, Verpooten GA, Peeters PC, Dratwa M, Stolear JC и др. (май 2003 г.). «Фармакокинетика аторвастатина и его метаболитов после однократного и многократного введения у пациентов с гиперхолестеринемией на гемодиализе». Нефрология, диализ, трансплантация . 18 (5): 967–976. doi : 10.1093/ndt/gfg048 . PMID  12686673.
44. Stern RH, Yang BB, Horton M, Moore S, Abel RB, Olson SC (сентябрь 1997 г.). «Нарушение функции почек не изменяет фармакокинетику или снижение уровня холестерина ЛПНП аторвастатином». Журнал клинической фармакологии . 37 (9): 816–819. doi :10.1002/j.1552-4604.1997.tb05629.x. PMID  9549635. S2CID  752038.
45. Wanner C, Krane V, März W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, et al. (Июль 2005 г.). «Аторвастатин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, проходящих гемодиализ». The New England Journal of Medicine . 353 (3): 238–48. doi : 10.1056/NEJMoa043545 . PMID  16034009.
46. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al. (апрель 2009 г.). «Розувастатин и сердечно-сосудистые события у пациентов, проходящих гемодиализ». The New England Journal of Medicine . 360 (14): 1395–407. doi : 10.1056/NEJMoa0810177 . PMID  19332456.
47. Jung J, Bae GH, Kang M, Kim SW, Lee DH (март 2020 г.). «Статины и смертность от всех причин у пациентов, проходящих гемодиализ». Журнал Американской кардиологической ассоциации . 9 (5): e014840. doi : 10.1161 /JAHA.119.014840. PMC 7335561. PMID  32089045. 
48. März W, Genser B, Drechsler C, Krane V, Grammer TB, Ritz E и др. (июнь 2011 г.). «Аторвастатин и холестерин липопротеинов низкой плотности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, находящихся на гемодиализе». Клинический журнал Американского общества нефрологии . 6 (6): 1316–25. doi :10.2215/CJN.09121010. PMC 3109927. PMID  21493741 . 
49. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C и др. (июнь 2011 г.). «Эффекты снижения холестерина ЛПНП с помощью симвастатина и эзетимиба у пациентов с хронической болезнью почек (исследование защиты сердца и почек): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Lancet . 377 (9784): 2181–92. doi :10.1016/S0140-6736(11)60739-3. PMC 3145073 . PMID  21663949. 
50. Ким РГ, Лумба Р., Прокоп Л.Дж., Сингх С. (октябрь 2017 г.). «Использование статинов и риск цирроза и связанных с ним осложнений у пациентов с хроническими заболеваниями печени: систематический обзор и метаанализ». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 15 (10): 1521–1530.e8. doi :10.1016/j.cgh.2017.04.039. PMC 5605397. PMID 28479502  . 
51. Chang JC, Chen YJ, Chen IC, Lin WS, Chen YM, Lin CH (декабрь 2021 г.). «Перинатальные исходы после воздействия статинов во время беременности». JAMA Network Open . 4 (12): e2141321. doi :10.1001/jamanetworkopen.2021.41321. PMC 8719244. PMID  34967881 . 
52. "TOXNET". toxnet.nlm.nih.gov . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 12 июня 2018 года . Получено 29 мая 2018 года .
53. Hermann M, Bogsrud MP, Molden E, Asberg A, Mohebi BU, Ose L и др. (июнь 2006 г.). «Воздействие аторвастатина не меняется, но лактоны и кислотные метаболиты увеличиваются в несколько раз у пациентов с миопатией, вызванной аторвастатином» (PDF) . Clinical Pharmacology and Therapeutics . 79 (6): 532–9. doi :10.1016/j.clpt.2006.02.014. PMID  16765141. S2CID  12838555. Архивировано (PDF) из оригинала 26 февраля 2023 г. . Получено 28 декабря 2020 г. .
54. Williams D, Feely J (2002). «Фармакокинетические-фармакодинамические взаимодействия лекарств с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы». Клиническая фармакокинетика . 41 (5): 343–70. doi :10.2165/00003088-200241050-00003. PMID  12036392. S2CID  8759303.
55. Thakker D, Nair S, Pagada A, Jamdade V, Malik A (октябрь 2016 г.). «Использование статинов и риск развития диабета: сетевой метаанализ». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 25 (10). Wiley: 1131–1149. doi :10.1002/pds.4020. PMID  27277934. S2CID  22626629.
56. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ и др. (февраль 2010 г.). «Статины и риск возникновения диабета: совместный метаанализ рандомизированных исследований статинов». Lancet . 375 (9716). Elsevier BV: 735–742. doi :10.1016/s0140-6736(09)61965-6. PMID  20167359. S2CID  11544414.
57. Shah RV, Goldfine AB (октябрь 2012 г.). «Статины и риск возникновения сахарного диабета впервые». Circulation . 126 (18): e282–e284. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.122135 . PMID  23109518.
58. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ, Wun CC и др. (апрель 2011 г.). «Предикторы нового диабета у пациентов, получавших аторвастатин: результаты 3 крупных рандомизированных клинических испытаний». Журнал Американского колледжа кардиологии . 57 (14): 1535–1545. doi : 10.1016/j.jacc.2010.10.047 . PMID  21453832. S2CID  64660561.
59. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M и др. (апрель 2003 г.). «Профилактика коронарных и инсультных событий с помощью аторвастатина у пациентов с гипертонией, имеющих среднюю или более низкую, чем средняя, ​​концентрацию холестерина, в англо-скандинавском исследовании кардиологических результатов — группа снижения уровня липидов (ASCOT-LLA): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование». Lancet . 361 (9364): 1149–58. doi :10.1016/S0140-6736(03)12948-0. PMID  12686036. S2CID  9409142.
60. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N и др. (ноябрь 2010 г.). «Эффективность и безопасность более интенсивного снижения уровня холестерина ЛПНП: метаанализ данных 170 000 участников 26 рандомизированных исследований». Lancet . 376 (9753): 1670–1681. doi :10.1016/S0140-6736(10)61350-5. PMC 2988224 . PMID  21067804. 
61. Reith C, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Spata E, Davies K и др. (сентябрь 2022 г.). «Влияние терапии статинами на мышечные симптомы: метаанализ данных отдельных участников крупномасштабных рандомизированных двойных слепых исследований». Lancet . 400 (10355): 832–845. doi :10.1016/s0140-6736(22)01545-8. PMC 7613583 . PMID  36049498. 
62. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC и др. (апрель 2005 г.). «Интенсивное снижение уровня липидов с помощью аторвастатина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца». The New England Journal of Medicine . 352 (14): 1425–1435. doi : 10.1056/NEJMoa050461 . PMID  15755765.
63. Маседо А.Ф., Тейлор Ф.К., Касас Дж.П., Адлер А., Прието-Мерино Д., Эбрахим С. (март 2014 г.). «Непреднамеренные эффекты статинов из наблюдательных исследований в общей популяции: систематический обзор и метаанализ». BMC Medicine . 12 (1): 51. doi : 10.1186/1741-7015-12-51 . PMC 3998050 . PMID  24655568. 
64. Armitage J, Bowman L, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R и др. (ноябрь 2010 г.). «Интенсивное снижение холестерина ЛПНП с помощью 80 мг симвастатина в сравнении с 20 мг в день у 12 064 выживших после инфаркта миокарда: двойное слепое рандомизированное исследование». Lancet . 376 (9753): 1658–1669. doi :10.1016/S0140-6736(10)60310-8. PMC 2988223 . PMID  21067805. 
65. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE и др. (Исследователи профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL)) (август 2006 г.). «Высокая доза аторвастатина после инсульта или транзиторной ишемической атаки». The New England Journal of Medicine . 355 (6): 549–559. doi : 10.1056/NEJMoa061894 . PMID  16899775.
66. Safitri N, Alaina MF, Pitaloka DA, Abdulah R (8 ноября 2021 г.). «Обзор рабдомиолиза, вызванного статинами: молекулярный механизм, факторы риска и лечение». Drug, Healthcare and Patient Safety . 13 : 211–219. doi : 10.2147/DHPS.S333738 . PMC 8593596. PMID  34795533 . 
67. Кашани А., Филлипс КО., Фуди Дж. М., Ван И., Мангалмурти С., Ко Д. Т. и др. (декабрь 2006 г.). «Риски, связанные с терапией статинами: систематический обзор рандомизированных клинических испытаний». Циркуляция . 114 (25): 2788–97. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890 . PMID  17159064.
68. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, Szarek M (сентябрь 2003 г.). «Безопасность аторвастатина, полученная на основе анализа 44 завершенных испытаний с участием 9416 пациентов». American Journal of Cardiology . 92 (6): 670–6. doi :10.1016/S0002-9149(03)00820-8. PMID  12972104.
69. Sukhija R, Prayaga S, Marashdeh M, Bursac Z, Kakar P, Bansal D и др. (март 2009 г.). «Влияние статинов на уровень глюкозы в плазме натощак у пациентов с диабетом и без диабета». Journal of Investigative Medicine . 57 (3): 495–499. doi :10.2310/JIM.0b013e318197ec8b. PMID  19188844. S2CID  2955398.
70. Cui JY, Zhou RR, Han S, Wang TS, Wang LQ, Xie XH (август 2018 г.). «Терапия статинами для контроля гликемии у пациентов с диабетом 2 типа: сетевой метаанализ». Журнал клинической фармации и терапии . 43 (4): 556–570. doi : 10.1111/jcpt.12690 . PMID  29733433. S2CID  19151464.
71. Livingstone SJ, Looker HC, Akbar T, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA и др. (февраль 2016 г.). «Влияние аторвастатина на прогрессирование гликемии у пациентов с диабетом: анализ из совместного исследования аторвастатина при диабете (CARDS)». Diabetologia . 59 (2): 299–306. doi :10.1007/s00125-015-3802-6. PMC 4705133 . PMID  26577796. 
72. Ott BR, Daiello LA, Dahabreh IJ, Springate BA, Bixby K, Murali M и др. (март 2015 г.). «Влияют ли статины на когнитивные функции? Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Journal of General Internal Medicine . 30 (3): 348–58. doi : 10.1007/s11606-014-3115-3 . PMC 4351273. PMID  25575908 . 
73. Chu CS, Tseng PT, Stubbs B, Chen TY, Tang CH, Li DJ и др. (апрель 2018 г.). «Использование статинов и риск деменции и умеренных когнитивных нарушений: систематический обзор и метаанализ». Scientific Reports . 8 (1): 5804. Bibcode :2018NatSR...8.5804C. doi : 10.1038/s41598-018-24248-8 . PMC 5895617 . PMID  29643479. 
74. Самарас К, Маккар СР, Кроуфорд ДЖД, Кочан НА, Славин МДЖ, Вэнь В и др. (Ноябрь 2019 г.). «Влияние статинов на память, познание и объем мозга у пожилых людей». Журнал Американского колледжа кардиологии . 74 (21): 2554–2568. doi : 10.1016/j.jacc.2019.09.041 . PMID  31753200.
75. "Аторвастатин: лекарство, используемое для снижения уровня холестерина". 3 января 2019 г. Архивировано из оригинала 7 ноября 2021 г. Получено 7 ноября 2021 г.
76. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P, Ford I, Lovato LC, Elam MB и др. (август 2012 г.). «Липид-модифицирующая терапия и риск панкреатита: метаанализ» (PDF) . JAMA . 308 (8): 804–811. doi :10.1001/jama.2012.8439. PMID  22910758. Архивировано (PDF) из оригинала 23 января 2022 г. . Получено 23 января 2023 г. .
77. Kostis JB, Dobrzynski JM (июль 2014 г.). «Влияние статинов на эректильную дисфункцию: метаанализ рандомизированных исследований». Журнал сексуальной медицины . 11 (7): 1626–35. doi :10.1111/jsm.12521. PMID  24684744.
78. Cui Y, Zong H, Yan H, Zhang Y (июнь 2014 г.). «Влияние статинов на эректильную дисфункцию: систематический обзор и метаанализ». Журнал сексуальной медицины . 11 (6): 1367–75. doi :10.1111/jsm.12497. PMID  24628781.
79. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, et al. (декабрь 2004 г.). «Частота госпитализированного рабдомиолиза у пациентов, лечившихся гиполипидемическими препаратами». JAMA . 292 (21): 2585–2590. doi :10.1001/jama.292.21.2585. PMID  15572716. S2CID  22429669.
80. Илиадис EA, Розенсон RS (январь 1999). «Долгосрочная безопасность терапии правастатином-гемфиброзилом при смешанной гиперлипидемии». Клиническая кардиология . 22 (1): 25–28. doi :10.1002/clc.4960220110. PMC 6655916. PMID  9929751 . 
81. Шек А., Феррилл М. Дж. (июль 2001 г.). «Комбинированная терапия статинами и фибратами». Анналы фармакотерапии . 35 (7–8): 908–917. doi :10.1345/aph.10315. PMID  11485144. S2CID  23785176.
82. Enger C, Gately R, Ming EE, Niemcryk SJ, Williams L, McAfee AT (декабрь 2010 г.). «Фармакоэпидемиологическое исследование безопасности сопутствующей терапии фибратами и статинами». Американский журнал кардиологии . 106 (11): 1594–1601. doi :10.1016/j.amjcard.2010.07.041. PMID  21094360.
83. Geng Q, Ren J, Chen H, Lee C, Liang W (март 2013 г.). «Неблагоприятные события после терапии статином-фенофибратами по сравнению с применением только статина: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 40 (3): 219–226. doi :10.1111/1440-1681.12053. PMID  23324122. S2CID  9148062.
84. Вагнер А.М., Хорба О., Бонет Р., Ордонес-Льянос Дж., Перес А. (июль 2003 г.). «Эффективность аторвастатина и гемфиброзила по отдельности и в комбинации низких доз при лечении диабетической дислипидемии». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (7): 3212–3217. дои : 10.1210/jc.2003-030153. ПМИД  12843167.
85. Mazzu AL, Lasseter KC, Shamblen EC, Agarwal V, Lettieri J, Sundaresen P (октябрь 2000 г.). «Итраконазол изменяет фармакокинетику аторвастатина в большей степени, чем церивастатин или правастатин». Клиническая фармакология и терапия . 68 (4): 391–400. doi :10.1067/mcp.2000.110537. PMID  11061579. S2CID  26375921.
86. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT (декабрь 2006 г.). «Взаимодействие лекарственных средств с препаратами, снижающими уровень липидов: механизмы и клиническая значимость». Клиническая фармакология и терапия . 80 (6): 565–81. doi :10.1016/j.clpt.2006.09.003. PMID  17178259. S2CID  35917120.
87. Backman JT, Luurila H, Neuvonen M, Neuvonen PJ (август 2005 г.). «Рифампин заметно снижает, а гемфиброзил увеличивает концентрацию аторвастатина и его метаболитов в плазме». Клиническая фармакология и терапия . 78 (2): 154–67. doi :10.1016/j.clpt.2005.04.007. PMID  16084850. S2CID  8715786.
88. McKenney JM (май 2005 г.). «Эффективность и безопасность розувастатина при лечении дислипидемии». American Journal of Health-System Pharmacy . 62 (10): 1033–47. doi : 10.1093/ajhp/62.10.1033 . PMID  15901588.
89. Wiggins BS, Saseen JJ, Page RL, Reed BN, Sneed K, Kostis JB и др. (ноябрь 2016 г.). «Рекомендации по управлению клинически значимыми лекарственными взаимодействиями со статинами и отдельными агентами, используемыми у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: научное заявление Американской кардиологической ассоциации». Циркуляция . 134 (21): e468–e495. doi : 10.1161/CIR.00000000000000456 . PMID  27754879. S2CID  19169932.
90. Schwartz JB (февраль 2009 г.). «Эффекты добавления витамина D у пациентов, принимающих аторвастатин: новое лекарственное взаимодействие с неожиданными последствиями». Клиническая фармакология и терапия . 85 (2): 198–203. doi :10.1038/clpt.2008.165. PMID  18754003. S2CID  23604512.
91. Kane GC, Lipsky JJ (сентябрь 2000 г.). «Взаимодействие лекарств и грейпфрутового сока». Mayo Clinic Proceedings . 75 (9): 933–42. doi : 10.4065/75.9.933 . PMID  10994829.
92. Андо Х., Цуруока С., Янагихара Х., Сугимото К., Мията М., Ямазоэ Ю. и др. (ноябрь 2005 г.). «Влияние грейпфрутового сока на фармакокинетику питавастатина и аторвастатина». Британский журнал клинической фармакологии . 60 (5): 494–7. дои : 10.1111/j.1365-2125.2005.02462.x. ПМК 1884940 . ПМИД  16236039. 
93. Reddy P, Ellington D, Zhu Y, Zdrojewski I, Parent SJ, Harmatz JS и др. (сентябрь 2011 г.). «Концентрация аторвастатина в сыворотке и клинические эффекты аторвастатина у пациентов, ежедневно принимающих грейпфрутовый сок». British Journal of Clinical Pharmacology . 72 (3): 434–41. doi :10.1111/j.1365-2125.2011.03996.x. PMC 3175512 . PMID  21501216. 
94. Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ (август 1999 г.). «Грейпфрутовый сок увеличивает концентрацию аторвастатина в сыворотке и не влияет на правастатин». Клиническая фармакология и терапия . 66 (2): 118–27. doi :10.1053/cp.1999.v66.100453001. PMID  10460065. S2CID  8103490.
95. McLachlan A, Ramzan I (1 апреля 2006 г.). «Питание и лекарства». Australian Prescriber . 29 (2): 40–42. doi : 10.18773/austprescr.2006.026 . Архивировано из оригинала 27 августа 2021 г. Получено 10 мая 2020 г.
96. Liberale L, Carbone F, Montecucco F, Sahebkar A (май 2020 г.). «Статины уменьшают сосудистое воспаление при атерогенезе: обзор основных молекулярных механизмов». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 122 : 105735. doi : 10.1016/j.biocel.2020.105735. PMID  32126319. S2CID  212408322.
97. Rosa GM, Carbone F, Parodi A, Massimelli EA, Brunelli C, Mach F и др. (май 2014 г.). «Обновление эффективности лечения статинами при острых коронарных синдромах». European Journal of Clinical Investigation . 44 (5): 501–515. doi : 10.1111/eci.12255 . PMID  24601937. S2CID  28738671.
98. Furie KL (июль 2012 г.). «Высокие дозы статинов следует использовать только при атеросклеротических инсультах». Stroke . 43 (7): 1994–1995. doi : 10.1161/STROKEAHA.111.633339 . PMID  22581818.
99. Гаспардон А, Арка М (1 ноября 2007 г.). «Аторвастатин: его клиническая роль в профилактике цереброваскулярных заболеваний». Drugs . 67 (1): 55–62. doi :10.2165/00003495-200767001-00006. PMID  17910521. S2CID  195685309.
100. Адамс СП, Цанг М, Райт ДЖМ (март 2015 г.). «Аторвастатин для снижения уровня липидов». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2015 (3): CD008226. doi : 10.1002/14651858.cd008226.pub3 . PMC 6464917. PMID  25760954 . 
101. Canestaro WJ, Austin MA, Thummel KE (ноябрь 2014 г.). «Генетические факторы, влияющие на концентрацию статинов и последующую миопатию: систематический обзор HuGENet». Genetics in Medicine . 16 (11): 810–819. doi :10.1038/gim.2014.41. PMC 4676271. PMID  24810685 . 
102. Deshmukh HA, Colhoun HM, Johnson T, McKeigue PM, Betteridge DJ, Durrington PN и др. (май 2012 г.). «Исследование ассоциаций генома генетических детерминант ответа ЛПНП-с на терапию аторвастатином: важность ЛП(а)». Journal of Lipid Research . 53 (5): 1000–11. doi : 10.1194/jlr.P021113 . PMC 3329377 . PMID  22368281. 
103. Thompson JF, Man M, Johnson KJ, Wood LS, Lira ME, Lloyd DB и др. (2005). «Исследование ассоциации 43 SNP в 16 генах-кандидатах с ответом на аторвастатин». Pharmacogenomics Journal . 5 (6): 352–8. doi :10.1038/sj.tpj.6500328. PMID  16103896. S2CID  5928092.
104. Roth BD (2002). "1 the Discovery and Development of Atorvastatin, A Potent Novel Hypolipidemic Agent". Открытие и разработка аторвастатина, нового мощного гиполипидемического агента . Progress in Medicinal Chemistry. Vol. 40. Elsevier. pp. 1–22. doi :10.1016/S0079-6468(08)70080-8. ISBN 978-0-444-51054-9. PMID  12516521.
105. Roth BD, Blankley CJ, Chucholowski AW, Ferguson E, Hoefle ML, Ortwine DF и др. (1991). «Ингибиторы биосинтеза холестерина. 3. Тетрагидро-4-гидрокси-6-[2-(1H-пиррол-1-ил)этил]-2H-пиран 2-он Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. 2. Эффекты введения заместителей в положениях три и четыре пиррольного ядра». J. Med. Chem. 34 (1): 357–366. doi :10.1021/jm00105a056. PMID  1992137.
106. Li JJ, Johnson DS, Sliskovic DR, Roth BD (2004). "Глава 9. Аторвастатин Кальций (Липитор)". Contemporary Drug Synthesis . John Wiley & Sons, Inc. стр. 113–125. ISBN 978-0-471-21480-9.
107. "Рис. 1. Химическая структура Аторвастатина Кальция". Researchgate.net . Архивировано из оригинала 21 августа 2022 г. Получено 25 мая 2022 г.
108. Simons J (20 января 2003 г.). «Таблетка за 10 миллиардов долларов. Пожалуйста, попридержите картошку фри. Липитор, препарат для снижения уровня холестерина, стал самым продаваемым фармацевтическим препаратом в истории. Вот как это сделала компания Pfizer». Fortune .
109. Andrew J (28 ноября 2009 г.). "Падение самого продаваемого в мире препарата" . Financial Times . Архивировано из оригинала 10 декабря 2022 г. Получено 24 ноября 2015 г.
110. патент США 4681893, Roth BD, «Транс-6-[2-(3- или 4-карбоксамидо-замещенные пиррол-1-ил)алкил]-4-гидроксипиран-2-он ингибиторы синтеза холестерина», выдан 21 июля 1987 г. 
111. Hoefle ML (2000). "The Early History of Parke-Davis and Company" (PDF) . Bull. Hist. Chem . 25 (1): 28–34. Архивировано (PDF) из оригинала 20 сентября 2018 г. . Получено 12 марта 2020 г. .
112. Petersen M (8 февраля 2000 г.). «Pfizer получает свою сделку по покупке Warner-Lambert за 90,2 млрд долларов». The New York Times . Архивировано из оригинала 15 декабря 2018 г. Получено 18 февраля 2017 г.
113. Scandinaviansimvastatinsurvival (ноябрь 1994 г.). «Рандомизированное исследование снижения уровня холестерина у 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца: скандинавское исследование выживаемости при приеме симвастатина (4S)». Lancet . 344 (8934): 1383–9. doi :10.1016/s0140-6736(94)90566-5. PMID  7968073. S2CID  5965882.
114. Winslow R (24 января 2000 г.). «Рождение блокбастера: путь Липитора из лаборатории» . The Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 7 апреля 2019 г. Получено 26 октября 2011 г.
115. "Approval Letter" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано (PDF) из оригинала 24 сентября 2020 г. . Получено 21 июня 2019 г. .
116. "Lipitor становится самым продаваемым препаратом в мире". Crain's New York Business через Associated Press. 28 декабря 2011 г. Архивировано из оригинала 29 декабря 2011 г. Получено 24 ноября 2011 г.
117. «Оправдание Роджера Ньютона». Ann Arbor Observer. Апрель 2020 г. Архивировано из оригинала 17 сентября 2021 г. Получено 19 августа 2022 г.
118. "Lipitor теряет патент, становится дженериком". CNN . 30 ноября 2011 г. Архивировано из оригинала 18 января 2017 г. Получено 18 ноября 2012 г.
119. "PPACA no cost-share preventive medicines" (PDF) . Cigna. Архивировано (PDF) из оригинала 2 декабря 2020 г. . Получено 30 марта 2020 г. .
120. «Использование статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: Рекомендации». American Family Physician . 95 (2). 15 января 2017 г. Архивировано из оригинала 3 августа 2020 г. Получено 31 марта 2020 г.
121. «Рекомендация: использование статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: профилактическое лечение». Целевая группа по профилактическим услугам США . 15 ноября 2016 г. Архивировано из оригинала 9 мая 2022 г. Получено 7 мая 2022 г.
122. "SignatureValue Zero Cost Share Preventive Medications PDL" (PDF) . Uhc.com . Сентябрь 2021 г. Архивировано (PDF) из оригинала 5 февраля 2022 г. . Получено 25 мая 2022 г. .
123. "Часто задаваемые вопросы о реализации Закона о доступном медицинском обслуживании - Набор 12". CMS . 22 апреля 2013 г. Архивировано из оригинала 5 мая 2022 г. Получено 7 мая 2022 г.
124. Обзоры медицинской продукции. "Аторвастатин Кальций (Таблетки Липитор) – Применение, Дозировка и Побочные Эффекты". Архивировано из оригинала 6 октября 2013 года . Получено 3 мая 2012 года .
125. News Medical (март 2010 г.). «Lipitor – What is Lipitor?». Архивировано из оригинала 8 марта 2012 г. Получено 3 мая 2012 г.
126. "180-дневная война Pfizer за Lipitor". PM360 . 8 августа 2013 г. Архивировано из оригинала 12 апреля 2020 г. Получено 12 апреля 2020 г.
127. "Цена в Великобритании за 28 таблеток от £3,25 (10 мг) до £10,00 (80 мг)". Национальная служба здравоохранения . Июнь 2012 г. Архивировано из оригинала 20 сентября 2012 г. Получено 31 июля 2012 г.
128. "Atorvastatin international". Drugs.com . 4 мая 2020 г. Архивировано из оригинала 3 августа 2020 г. Получено 10 мая 2020 г.
129. "Lipitor referral". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 20 октября 2020 г. Получено 10 мая 2020 г.
130. Rapley L (31 мая 2012 г.). «Объявлено о единоличном финансировании Аторвастатина». PharmacyToday.co.nz. Архивировано из оригинала 17 июля 2014 г. Получено 16 июля 2014 г.
131. "Pfizer завершает сделку по объединению своего бизнеса Upjohn с Mylan". Pfizer. 16 ноября 2020 г. Получено 17 июня 2024 г. – через Business Wire.
132. "Lipitor". Pfizer . Получено 17 июня 2024 г. .
133. "Заявление FDA об отзыве препарата Ranbaxy Atorvastatin". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 30 декабря 2012 г. Архивировано из оригинала 19 апреля 2014 г. Получено 19 апреля 2014 г.
134. Лофтус П., Уивер К. (23 ноября 2012 г.). «Ranbaxy отзывает дженерики Lipitor Doses». The Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 17 мая 2021 г. Получено 6 марта 2021 г.
135. Джонсон, Лос-Анджелес (24 ноября 2012 г.). «Ranbaxy отзывает дженерики доз Lipitor». The Boston Globe . Associated Press . Архивировано из оригинала 29 декабря 2017 г. Получено 29 декабря 2017 г.
136. Loftus P (7 марта 2014 г.). «Ranbaxy отзывает более 64 000 флаконов дженерика Lipitor в США» . The Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 21 июня 2019 г. Получено 21 июня 2019 г.
137. Сиддики З., Сикка К. (8 марта 2014 г.). «Индийский производитель лекарств Ranbaxy отзывает более 64 000 флаконов своей дженериковой версии Lipitor». The Washington Post . Архивировано из оригинала 29 декабря 2017 г. Получено 29 декабря 2017 г.

Дальнейшее чтение

• Maggon K (июнь 2005 г.). «Самые продаваемые лекарства для людей 2002–2004 гг.». Drug Discovery Today . 10 (11): 739–42. doi :10.1016/S1359-6446(05)03468-9. PMID  15922927.
• Simons J (20 января 2003 г.). «Таблетка за 10 миллиардов долларов. Попридержите картошку фри, пожалуйста. Липитор, препарат для снижения уровня холестерина, стал самым продаваемым фармацевтическим препаратом в истории. Вот как это сделала компания Pfizer». Fortune .
• Winslow R (24 января 2000 г.). «Рождение блокбастера: путь Липитора из лаборатории» . The Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 7 апреля 2019 г. Получено 26 октября 2011 г.