Вторичные метаболиты , также называемые специализированными метаболитами или вторичными продуктами , представляют собой тип природных продуктов (органических соединений, вырабатываемых живыми организмами), которые генерируются формами жизни (например, бактериями , археями , грибами , растениями или животными ), которые не участвуют напрямую в нормальном росте , развитии или воспроизводстве организма. Вместо этого они, как правило, опосредуют экологические взаимодействия , которые могут создавать селективное преимущество для организма за счет повышения его выживаемости или плодовитости . Конкретные вторичные метаболиты часто ограничиваются узким набором видов в пределах филогенетической группы. Вторичные метаболиты часто играют важную роль в защите растений от травоядных и других межвидовых защитах. Люди используют вторичные метаболиты в качестве лекарств, ароматизаторов, пигментов и рекреационных наркотиков. [2]
Термин «вторичный метаболит» впервые был введен Альбрехтом Косселем , лауреатом Нобелевской премии по медицине и физиологии 1910 года. [3] Спустя 30 лет польский ботаник Фридрих Чапек описал вторичные метаболиты как конечные продукты метаболизма азота . [4]
Вторичные метаболиты обычно опосредуют антагонистические взаимодействия, такие как конкуренция и хищничество , а также мутуалистические взаимодействия, такие как опыление и ресурсный мутуализм . Обычно вторичные метаболиты ограничиваются определенной линией или даже видом, [5] хотя есть весомые доказательства того, что горизонтальный перенос между видами или родами целых путей играет важную роль в бактериальной (и, вероятно, грибковой) эволюции. [6] Исследования также показывают, что вторичный метаболизм может влиять на разные виды по-разному. В одном и том же лесу четыре отдельных вида древесных сумчатых листвоядных по-разному отреагировали на вторичный метаболит в эвкалиптах. [7] Это показывает, что разные типы вторичных метаболитов могут быть расколом между двумя экологическими нишами травоядных . [7] Кроме того, некоторые виды эволюционируют, чтобы противостоять вторичным метаболитам и даже использовать их для своей собственной выгоды. Например, бабочки-монархи эволюционировали, чтобы иметь возможность есть молочай ( Asclepias ), несмотря на присутствие токсичных сердечных гликозидов . [8] Бабочки не только устойчивы к токсинам, но и способны извлекать из них пользу, активно их поглощая, что может отпугивать хищников. [8]
Растения способны производить и синтезировать различные группы органических соединений и делятся на две основные группы: первичные и вторичные метаболиты. [9] Вторичные метаболиты — это промежуточные продукты метаболизма или продукты, которые не являются необходимыми для роста и жизни производящих растений, но требуются для взаимодействия растений с окружающей средой и производятся в ответ на стресс. Их антибиотические, противогрибковые и противовирусные свойства защищают растения от патогенов. Некоторые вторичные метаболиты, такие как фенилпропаноиды, защищают растения от повреждения ультрафиолетом . [10] Биологическое воздействие вторичных метаболитов растений на человека известно с древних времен. Трава Artemisia annua , содержащая артемизинин , широко использовалась в китайской традиционной медицине более двух тысяч лет назад. [ требуется ссылка ] Вторичные метаболиты растений классифицируются по их химической структуре и могут быть разделены на четыре основных класса: терпены , фенилпропаноиды (т. е. фенолы ), поликетиды и алкалоиды . [11]
Терпены представляют собой большой класс природных продуктов, которые состоят из изопреновых единиц. Терпены - это только углеводороды, а терпеноиды - это оксигенированные углеводороды. Общая молекулярная формула терпенов - это кратные (C 5 H 8 ) n, где 'n' - это число связанных изопреновых единиц. Поэтому терпены также называются изопреноидными соединениями. Классификация основана на числе изопреновых единиц, присутствующих в их структуре. Некоторые терпеноиды (т. е. многие стерины ) являются первичными метаболитами. Некоторые терпеноиды, которые могли возникнуть как вторичные метаболиты, впоследствии были рекрутированы в качестве растительных гормонов, таких как гиббереллины , брассиностероиды и стриголактоны .
Примерами терпеноидов, полученных путем олигомеризации гемитерпенов , являются:
Фенольные соединения — это химическое соединение, характеризующееся наличием ароматической кольцевой структуры, содержащей одну или несколько гидроксильных групп . Фенольные соединения — наиболее распространенные вторичные метаболиты растений, от простых молекул, таких как фенольная кислота, до высокополимеризованных веществ, таких как танины . Классы фенольных соединений были охарактеризованы на основе их основного скелета.
Примером растительного фенола является:
Алкалоиды — это разнообразная группа азотсодержащих основных соединений. Обычно они производятся из растительных источников и содержат один или несколько атомов азота. Химически они очень неоднородны. На основе химической структуры их можно разделить на две большие категории:
Примерами алкалоидов, вырабатываемых растениями, являются:
Многие алкалоиды воздействуют на центральную нервную систему животных, связываясь с рецепторами нейромедиаторов .
Глюкозинолаты — это вторичные метаболиты, которые включают в себя атомы серы и азота и образуются из глюкозы , аминокислоты и сульфата .
Примером глюкозинолата в растениях является глюкорафанин из брокколи ( Brassica oleracea var. italica ).
Многие препараты, используемые в современной медицине, получены из вторичных метаболитов растений.
Два наиболее известных терпеноида — артемизинин и паклитаксел . Артемизинин широко использовался в традиционной китайской медицине, а затем был заново открыт как мощное противомалярийное средство китайским ученым Ту Юю . Позднее в 2015 году она была удостоена Нобелевской премии за это открытие. В настоящее время малярийный паразит , Plasmodium falciparum , стал устойчивым к одному артемизинину, и Всемирная организация здравоохранения рекомендует его использование с другими противомалярийными препаратами для успешной терапии. Паклитаксел, активное соединение, обнаруженное в таксоле, является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения многих форм рака, включая рак яичников , рак молочной железы , рак легких , саркому Капоши , рак шейки матки и рак поджелудочной железы . [14] Таксол был впервые выделен в 1973 году из коры хвойного дерева, тихоокеанского тиса . [15]
Морфин и кодеин оба принадлежат к классу алкалоидов и получены из опийного мака . Морфин был открыт в 1804 году немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером т. Это был первый активный алкалоид, извлеченный из опийного мака . Он в основном известен своим сильным анальгезирующим действием, однако морфин также используется для лечения одышки и лечения зависимости от более сильных опиатов, таких как героин . [16] [17] Несмотря на свое положительное воздействие на людей, морфин имеет очень сильные побочные эффекты, такие как зависимость, гормональный дисбаланс или запор. [17] [18] Из-за своей сильной зависимости морфин является строго контролируемым веществом во всем мире, используемым только в очень тяжелых случаях, а некоторые страны недоиспользуют его по сравнению со средним мировым показателем из-за социальной стигмы вокруг него. [19]
Кодеин, также алкалоид, полученный из опийного мака, считается наиболее широко используемым наркотиком в мире по данным Всемирной организации здравоохранения . Впервые он был выделен в 1832 году французским химиком Пьером Жаном Робике , также известным за открытие кофеина и широко используемого красного красителя ализарина . [21] В первую очередь кодеин используется для лечения легкой боли и облегчения кашля [22], хотя в некоторых случаях он используется для лечения диареи и некоторых форм синдрома раздраженного кишечника . [22] Кодеин имеет крепость 0,1-0,15 по сравнению с морфином, принимаемым внутрь, [23] поэтому он гораздо безопаснее в использовании. Хотя кодеин можно извлечь из опийного мака, этот процесс экономически нецелесообразен из-за низкого содержания чистого кодеина в растении. Химический процесс метилирования гораздо более распространенного морфина является основным методом производства. [24]
Атропин — алкалоид, впервые обнаруженный в Atropa belladonna , растении из семейства пасленовых . Хотя атропин был впервые выделен в 19 веке, его медицинское применение датируется по крайней мере четвертым веком до нашей эры, где его использовали для лечения ран, подагры и бессонницы. В настоящее время атропин вводят внутривенно для лечения брадикардии и в качестве противоядия от отравления фосфорорганическими соединениями . Передозировка атропина может привести к отравлению атропином, что приводит к побочным эффектам, таким как нечеткость зрения , тошнота , отсутствие потоотделения, сухость во рту и тахикардия . [25]
Ресвератрол — это фенольное соединение класса флавоноидов. Он в большом количестве содержится в винограде , чернике , малине и арахисе . Его обычно принимают в качестве пищевой добавки для продления жизни и снижения риска рака и заболеваний сердца, однако нет убедительных доказательств, подтверждающих его эффективность. [26] [27] Тем не менее, флавоноиды, как правило, считаются полезными для человека. [ необходима цитата ] Некоторые исследования показали, что флавоноиды обладают прямой антибиотической активностью. [28] Ряд исследований in vitro и ограниченных исследований in vivo показали, что флавоноиды, такие как кверцетин, обладают синергической активностью с антибиотиками и способны подавлять бактериальную нагрузку. [29]
Дигоксин — сердечный гликозид, впервые полученный Уильямом Уизерингом в 1785 году из растения наперстянка (Digitalis) . Обычно его используют для лечения заболеваний сердца, таких как мерцательная аритмия , трепетание предсердий или сердечная недостаточность . [30] Однако дигоксин может иметь побочные эффекты, такие как тошнота , брадикардия , диарея или даже опасная для жизни аритмия .
Три основных класса вторичных метаболитов грибов: поликетиды , нерибосомальные пептиды и терпены . Хотя вторичные метаболиты грибов не требуются для роста, они играют важную роль в выживании грибов в их экологической нише. [31] Наиболее известным вторичным метаболитом грибов является пенициллин, открытый Александром Флемингом в 1928 году. Позже, в 1945 году, Флеминг вместе с Эрнстом Чейном и Говардом Флори получил Нобелевскую премию за его открытие, которое сыграло решающую роль в сокращении числа смертей во Второй мировой войне более чем на 100 000 человек. [32]
Примерами других вторичных метаболитов грибов являются:
Ловастатин был первым одобренным FDA вторичным метаболитом для снижения уровня холестерина. Ловастатин встречается в природе в низких концентрациях в вешенках , [33] красном дрожжевом рисе , [34] и пуэре . [35] Механизм действия ловастатина заключается в конкурентном ингибировании редуктазы ГМГ-КоА и фермента, ограничивающего скорость, который отвечает за преобразование ГМГ-КоА в мевалонат .
Грибковые вторичные метаболиты также могут быть опасны для человека. Claviceps purpurea , член группы спорыньи , обычно растущей на ржи, приводит к смерти при проглатывании. Накопление ядовитых алкалоидов, обнаруженных в C. purpurea, приводит к таким симптомам, как судороги и спазмы , диарея , парестезии , зуд , психоз или гангрена . В настоящее время для удаления тел спорыньи требуется поместить рожь в рассол, при этом здоровые зерна тонут, а зараженные плавают. [36]
Бактериальное производство вторичных метаболитов начинается в стационарной фазе вследствие недостатка питательных веществ или в ответ на экологический стресс. Синтез вторичных метаболитов у бактерий не является необходимым для их роста, однако он позволяет им лучше взаимодействовать со своей экологической нишей. Основными синтетическими путями производства вторичных метаболитов у бактерий являются: b-лактамный, олигосахаридный, шикиматный, поликетидный и нерибосомальный пути. [37] Многие бактериальные вторичные метаболиты токсичны для млекопитающих . При секреции эти ядовитые соединения известны как экзотоксины, тогда как те, которые обнаруживаются в прокариотической клеточной стенке, являются эндотоксинами .
Примерами вторичных метаболитов бактерий являются:
Археи способны производить множество вторичных метаболитов, которые могут иметь значительное биотехнологическое применение. [41] Несмотря на это, биосинтетические пути вторичных метаболитов у архей изучены меньше, чем у бактерий. Примечательно, что у архей часто отсутствуют некоторые гены биосинтеза, обычно присутствующие у бактерий, что предполагает, что они могут обладать уникальными метаболическими путями для синтеза этих соединений. [41]
Внеклеточные полимерные вещества могут эффективно адсорбировать и разлагать опасные органические химикаты. Хотя эти соединения производятся различными организмами, археи особенно перспективны для очистки сточных вод из-за их высокой толерантности к концентрациям солей и способности расти анаэробно. [42]
Селективное разведение использовалось как один из первых биотехнологических методов, используемых для снижения нежелательных вторичных метаболитов в пище, таких как нарингин, вызывающий горечь в грейпфруте. [43] В некоторых случаях увеличение содержания вторичных метаболитов в растении является желаемым результатом. Традиционно это делалось с использованием методов культивирования тканей растений in vitro , которые позволяют: контролировать условия роста, смягчать сезонность растений или защищать их от паразитов и вредных микробов. [ необходима цитата ] Синтез вторичных метаболитов может быть дополнительно усилен путем введения элиситоров в культуру тканей растений, таких как жасмоновая кислота , УФ-В или озон . Эти соединения вызывают стресс у растения, что приводит к увеличению производства вторичных метаболитов.
Для дальнейшего увеличения выхода СМ были разработаны новые подходы. Новый подход, используемый Evolva, использует рекомбинантные штаммы дрожжей S. cerevisiae для получения вторичных метаболитов, обычно встречающихся в растениях. Первым успешным химическим соединением, синтезированным с помощью Evolva, был ванилин, широко используемый в пищевой промышленности в качестве ароматизатора. Процесс включает в себя вставку желаемого гена вторичного метаболита в искусственную хромосому рекомбинантных дрожжей, что приводит к синтезу ванилина. В настоящее время Evolva производит широкий спектр химических веществ, таких как стевия , ресвератрол или нооткатон .
С развитием рекомбинантных технологий в 2010 году был подписан Нагойский протокол о доступе к генетическим ресурсам и справедливом и равноправном распределении выгод от их использования к Конвенции о биологическом разнообразии . Протокол регулирует сохранение и защиту генетических ресурсов для предотвращения эксплуатации более мелких и бедных стран. Если генетические, белковые или низкомолекулярные ресурсы, полученные из стран с биологическим разнообразием, становятся прибыльными, для стран происхождения была введена схема компенсации. [44]
Медиа, связанные с Вторичные метаболиты на Wikimedia Commons