Гормон роста ( ГР ) или соматотропин , также известный как гормон роста человека ( ГРЧ или ГРЧ ) в человеческой форме, представляет собой пептидный гормон , который стимулирует рост, размножение и регенерацию клеток у людей и других животных . Таким образом, это важно для человеческого развития . ГР также стимулирует выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и увеличивает концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот . [1] [2] Это тип митогена , который специфичен только для рецепторов определенных типов клеток. ГР представляет собой одноцепочечный полипептид , состоящий из 191 аминокислоты , который синтезируется, хранится и секретируется соматотропными клетками в боковых крыльях передней доли гипофиза .
Рекомбинантная форма гормона роста, называемая соматропином ( МНН ), используется в качестве рецептурного препарата для лечения нарушений роста у детей и дефицита гормона роста у взрослых . В Соединенных Штатах его можно легально приобрести в аптеках только по рецепту лицензированного поставщика медицинских услуг. В последние годы в США некоторые медицинские работники прописывают пожилым людям гормон роста для повышения жизненного тонуса . Хотя это и законно, эффективность и безопасность такого использования гормона роста не проверялась в клинических испытаниях. Многие функции гормона роста остаются неизвестными. [3]
В качестве анаболического агента гормон роста использовался спортсменами по крайней мере с 1982 года и был запрещен МОК и NCAA . Традиционный анализ мочи не выявляет допинг гормона роста, поэтому запрет не применялся до начала 2000-х годов, когда начали разрабатываться анализы крови , позволяющие отличить естественный и искусственный гормон роста. Анализы крови, проведенные ВАДА на Олимпийских играх 2004 года в Афинах, Греция , в первую очередь были нацелены на гормон роста. [3] Использование препарата для повышения производительности в настоящее время не одобрено FDA .
ГР изучался на предмет более эффективного использования в животноводстве в промышленном сельском хозяйстве , и было предпринято несколько попыток получить правительственное разрешение на использование ГР в животноводстве. Эти варианты использования были спорными. В Соединенных Штатах единственным одобренным FDA применением ГР для домашнего скота является использование специфичной для коров формы ГР, называемой бычьим соматотропином , для увеличения надоев молока у молочных коров. Розничным торговцам разрешается маркировать контейнеры с молоком как произведенное с бычьим соматотропином или без него.
Названия соматотропин ( СТГ ) или соматотропный гормон относятся к гормону роста, который естественным образом вырабатывается у животных и извлекается из туш. Гормон, выделенный из трупов человека, сокращенно обозначается hGH . Основной гормон роста, производимый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, имеет утвержденное непатентованное название ( МНН ) соматропин и торговую марку «Хуматроп» [4] и в научной литературе правильно обозначается rhGH. С момента своего появления в 1992 году Хуматроп был запрещенным спортивным допингом [5] и в этом контексте упоминается как гормон роста.
Термин « гормон роста» был неправильно применен для обозначения анаболических половых гормонов в споре о гормонах в Европе , который первоначально ограничивал использование эстрадиола , прогестерона , тестостерона , зеранола , ацетата меленгестрола и ацетата тренболона . [6]
Гены гормона роста человека, известные как гормон роста 1 (соматотропин; гормон роста гипофиза) и гормон роста 2 (плацентарный гормон роста; вариант гормона роста), локализованы в области q22-24 хромосомы 17 [7] [8] и тесно связаны с генами хорионического соматомаммотропина человека (также известного как плацентарный лактоген ). ГР, хорионический соматомаммотропин человека и пролактин относятся к группе гомологичных гормонов со стимулирующей рост и лактогенной активностью.
Основная изоформа гормона роста человека представляет собой белок, состоящий из 191 аминокислоты и молекулярной массой 22 124 дальтон . В структуру входят четыре спирали, необходимые для функционального взаимодействия с рецептором GH. По-видимому, по структуре гормон роста эволюционно гомологичен пролактину и хорионическому соматомаммотропину. Несмотря на заметное структурное сходство гормона роста у разных видов , только гормоны роста человека и обезьян Старого Света оказывают значительное влияние на рецепторы гормона роста человека . [9]
Несколько молекулярных изоформ ГР существуют в гипофизе и высвобождаются в кровь. В частности, вариант примерно 20 кДа, возникший в результате альтернативного сплайсинга, присутствует в довольно постоянном соотношении 1:9, [10] в то время как недавно сообщалось о дополнительном варианте ~ 23-24 кДа в состояниях после упражнений при более высоких пропорции. [11] Этот вариант не был идентифицирован, но предполагается, что он совпадает с гликозилированным вариантом 22 кДа 23 кДа, выявленным в гипофизе. [12] Кроме того, эти варианты циркулируют, частично связанные с белком ( белком, связывающим гормон роста , GHBP), который является усеченной частью рецептора гормона роста , и кислотолабильной субъединицей (ALS).
Секреция гормона роста (ГР) в гипофизе регулируется нейросекреторными ядрами гипоталамуса . Эти клетки выделяют пептиды , высвобождающие гормон роста (GHRH или соматокринин ) и гормон, ингибирующий гормон роста (GHIH или соматостатин ), в кровь гипофиза воротной вены, окружающую гипофиз. Высвобождение ГР в гипофизе в первую очередь определяется балансом этих двух пептидов, на который, в свою очередь, влияют многие физиологические стимуляторы (например, физические упражнения, питание, сон) и ингибиторы (например, свободные жирные кислоты) секреции ГР. [13]
Соматотропные клетки передней доли гипофиза затем синтезируют и секретируют ГР пульсирующим образом в ответ на эти стимулы со стороны гипоталамуса. Самый большой и наиболее предсказуемый из этих пиков ГР происходит примерно через час после начала сна, при его уровне в плазме от 13 до 72 нг/мл. [14] Максимальная секреция гормона роста может произойти в течение нескольких минут после начала медленноволнового (SW) сна (стадия III или IV). [15] В остальном существуют большие различия между днями и отдельными людьми. Почти пятьдесят процентов секреции гормона роста происходит во время третьей и четвертой стадий медленного сна . [16] Всплески секреции в течение дня происходят с интервалом от 3 до 5 часов. [3] Концентрация ГР в плазме во время этих пиков может варьироваться от 5 до даже 45 нг/мл. [17] Между пиками базальный уровень гормона роста низкий, обычно менее 5 нг/мл в течение большей части дня и ночи. [14] Дополнительный анализ пульсирующего профиля ГР выявил во всех случаях базальные уровни менее 1 нг/мл, тогда как максимальные пики располагались в районе 10-20 нг/мл. [18] [19]
Известно, что на секрецию гормона роста влияет ряд факторов, таких как возраст, пол, диета, физические упражнения, стресс и другие гормоны. [3] Подростки секретируют ГР со скоростью около 700 мкг/день, тогда как здоровые взрослые секретируют ГР со скоростью около 400 мкг/день. [20] Лишение сна обычно подавляет высвобождение гормона роста, особенно в раннем взрослом возрасте. [21]
К стимуляторам ( количественное определение ) секреции гормона роста (ГР) относятся:
Ингибиторы [ количественное определение ] секреции ГР включают:
Известно, что помимо контроля эндогенных и стимулирующих процессов ряд чужеродных соединений ( ксенобиотики , такие как лекарства и эндокринные разрушители ) влияют на секрецию и функцию гормона роста. [38]
Воздействие гормона роста на ткани организма в целом можно охарактеризовать как анаболическое (наращивающее). Как и большинство других пептидных гормонов, гормон роста действует путем взаимодействия со специфическим рецептором на поверхности клеток.
Увеличение роста в детстве является наиболее широко известным эффектом гормона роста. Рост, по-видимому, стимулируется как минимум двумя механизмами:
Помимо увеличения роста у детей и подростков, гормон роста оказывает множество других воздействий на организм:
ГР имеет короткий биологический период полураспада , примерно от 10 до 20 минут. [44] [45]
Наиболее частым заболеванием, связанным с избытком гормона роста, является опухоль гипофиза, состоящая из соматотрофных клеток передней доли гипофиза. Эти соматотрофные аденомы являются доброкачественными и растут медленно, постепенно продуцируя все больше и больше гормона роста. В течение многих лет основной клинической проблемой был избыток гормона роста. В конце концов, аденома может стать достаточно большой, чтобы вызвать головные боли, ухудшить зрение из-за давления на зрительные нервы или вызвать дефицит других гормонов гипофиза из-за смещения.
Длительный избыток гормона роста приводит к утолщению костей челюсти, пальцев рук и ног, что приводит к тяжести челюсти и увеличению размера пальцев, что называется акромегалией . Сопутствующие проблемы могут включать потливость, давление на нервы (например, синдром запястного канала ), мышечную слабость, избыток глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), резистентность к инсулину или даже редкую форму диабета 2 типа и снижение сексуальной функции.
Опухоли, секретирующие гормон роста, обычно выявляются на пятом десятилетии жизни. Такая опухоль крайне редко возникает в детстве, но в этом случае избыток гормона роста может вызвать чрезмерный рост, традиционно называемый гипофизарным гигантизмом .
Хирургическое удаление является обычным методом лечения опухолей, продуцирующих ГР. В некоторых случаях для уменьшения опухоли или блокирования функции можно использовать сфокусированное облучение или антагонист гормона роста, такой как пегвисомант . Другие препараты, такие как октреотид (агонист соматостатина) и бромокриптин ( агонист дофамина ), могут использоваться для блокирования секреции гормона роста, поскольку и соматостатин, и дофамин отрицательно ингибируют опосредованное GHRH высвобождение гормона роста из передней доли гипофиза. [46]
Последствия дефицита гормона роста (ГР) варьируются в зависимости от возраста, в котором они возникают. Изменения соматомедина могут привести к дефициту гормона роста по двум известным механизмам; неспособность тканей реагировать на соматомедин или неспособность печени вырабатывать соматомедин. [47] Основными проявлениями дефицита гормона роста у детей являются задержка роста , развитие низкого роста и задержка полового созревания. У взрослых изменение соматомедина способствует повышению активности остеокластов , что приводит к ослаблению костей, которые более склонны к патологическим переломам и остеопорозу . [47] Однако у взрослых дефицит встречается редко, наиболее распространенной причиной является аденома гипофиза . [48] Другие причины у взрослых включают продолжение детской проблемы, другие структурные поражения или травмы и очень редко идиопатический GHD. [48]
Взрослые с ДГР «имеют тенденцию к относительному увеличению жировой массы и относительному уменьшению мышечной массы и, во многих случаях, к снижению энергии и качества жизни». [48]
Диагностика дефицита гормона роста включает в себя многоэтапный диагностический процесс, обычно завершающийся тестами на стимуляцию гормона роста, чтобы увидеть, будет ли гипофиз пациента выделять импульс гормона роста, когда его провоцируют различные стимулы.
Несколько исследований, в основном с участием пациентов с дефицитом гормона роста , показали решающую роль гормона роста как в психическом, так и в эмоциональном благополучии, а также в поддержании высокого уровня энергии. Взрослые с дефицитом гормона роста часто имеют более высокий уровень депрессии , чем те, у кого его нет. [49] Хотя заместительная терапия ГР была предложена для лечения депрессии, вызванной дефицитом ГР, долгосрочные эффекты такой терапии неизвестны. [49]
ГР также изучался в контексте когнитивных функций , включая обучение и память. [50] ГР у людей, по-видимому, улучшает когнитивные функции и может быть полезен при лечении пациентов с когнитивными нарушениями, возникающими в результате дефицита ГР. [50]
ГР используется в качестве заместительной терапии у взрослых с дефицитом ГР, возникшим как в детстве, так и во взрослом возрасте (обычно в результате приобретенной опухоли гипофиза). У этих пациентов преимущества по-разному включали снижение жировой массы, увеличение мышечной массы, увеличение плотности костей, улучшение липидного профиля, снижение сердечно-сосудистых факторов риска и улучшение психосоциального благополучия. Аналоги гормона роста длительного действия (LAGH) теперь доступны для лечения дефицита гормона роста как у детей, так и у взрослых. Это инъекции один раз в неделю, в отличие от обычного гормона роста, который необходимо делать ежедневными инъекциями. Было обнаружено, что инъекции LAGH 4 раза в месяц столь же безопасны и эффективны, как и ежедневные инъекции гормона роста. [51]
ГР можно использовать для лечения заболеваний, которые приводят к низкорослости, но не связаны с дефицитом ГР. Однако результаты не столь драматичны по сравнению с низким ростом, который объясняется исключительно дефицитом гормона роста. Примерами других причин низкорослости, которые часто лечат с помощью ГР, являются синдром Тернера , задержка роста вследствие хронической болезни почек у детей, [52] синдром Прадера-Вилли , задержка внутриутробного развития и тяжелая идиопатическая низкорослость . Более высокие («фармакологические») дозы необходимы для значительного ускорения роста в этих условиях, в результате чего уровень в крови значительно превышает нормальный («физиологический»). [ нужна цитата ]
Одна из версий гормона роста также была одобрена FDA для поддержания мышечной массы при истощении вследствие СПИДа . [53]
Назначение гормона роста не по назначению является спорным и может быть незаконным. [54]
Заявления о том, что ГР является средством против старения, датируются 1990 годом, когда Медицинский журнал Новой Англии опубликовал исследование, в котором ГР использовался для лечения 12 мужчин старше 60 лет. [55] По завершении исследования все мужчины показали статистически значимые результаты. увеличение мышечной массы тела и минеральной плотности костей, в то время как в контрольной группе этого не произошло. Авторы исследования отметили, что эти улучшения были противоположны изменениям, которые обычно происходят в течение периода старения от 10 до 20 лет. Несмотря на то, что авторы ни разу не утверждали, что ГР обратил вспять сам процесс старения, их результаты были ошибочно истолкованы как свидетельствующие о том, что ГР является эффективным средством против старения. [56] [57] [58] Это привело к тому, что такие организации, как скандальная Американская академия антивозрастной медицины, пропагандируют использование этого гормона в качестве «агента против старения». [59]
Метаанализ клинических исследований по этому вопросу, опубликованный в начале 2007 года медицинским факультетом Стэнфордского университета, показал, что применение ГР у здоровых пожилых пациентов увеличило мышечную массу примерно на 2 кг и уменьшило жировые отложения на такую же величину. [56] Однако это были единственные положительные эффекты от приема ГР. Никакие другие критические факторы, такие как плотность костей, уровень холестерина, показатели липидов, максимальное потребление кислорода или любой другой фактор, указывающий на улучшение физической формы, не были затронуты. [56] Исследователи также не обнаружили какого-либо увеличения мышечной силы, что привело их к выводу, что гормон роста просто позволяет организму хранить больше воды в мышцах, а не увеличивает мышечный рост. Это могло бы объяснить увеличение мышечной массы тела.
ГР также использовался экспериментально для лечения рассеянного склероза , для ускорения снижения веса при ожирении , а также при фибромиалгии , сердечной недостаточности , болезни Крона , язвенном колите и ожогах. ГР также использовался экспериментально у пациентов с синдромом короткой кишки , чтобы уменьшить потребность во внутривенном парентеральном питании .
В 1990 году Конгресс США принял сводный закон о борьбе с преступностью, Закон о борьбе с преступностью 1990 года , который внес поправки в Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике , который классифицировал анаболические стероиды как контролируемые вещества и добавил новый раздел, в котором говорилось, что человек, который « сознательно распространяет или владеет с намерением распространения гормона роста человека для любого использования у людей, кроме лечения заболевания или другого признанного медицинского состояния, если такое использование было разрешено министром здравоохранения и социальных служб» совершил тяжкое преступление . [60] [61]
Управление по борьбе с наркотиками Министерства юстиции США считает, что назначение гормона роста не по назначению является незаконным и является ключевым путем для незаконного распространения гормона роста. [54] Некоторые врачи, в первую очередь [62] авторы комментаторской статьи, опубликованной в Журнале Американской медицинской ассоциации в 2005 году, интерпретировали этот раздел как означающий, что назначение гормона роста не по назначению может считаться незаконным. [63] А в некоторых статьях в популярной прессе, например, критикующих фармацевтическую индустрию за маркетинг лекарств для использования не по назначению (с учетом нарушений этики), сделаны резкие заявления о том, могут ли врачи назначать гормон роста не по назначению: «В отличие от других Лекарства, отпускаемые по рецепту, гормон роста могут назначаться только для определенных целей.Продажи в США ограничены законом для лечения редкого дефекта роста у детей и ряда необычных состояний, таких как синдром короткой кишки или синдром Прадера-Вилли, врожденное заболевание, вызывающее снижение мышечного тонуса. и недостаток гормонов в половых железах». [64] [65] В то же время клиники против старения, где врачи прописывают, назначают и продают людям гормон роста, являются крупным бизнесом. [64] [66] В статье 2012 года в Vanity Fair , когда его спросили, как рецепты на гормон роста намного превышают количество взрослых пациентов, у которых, по оценкам, есть дефицит гормона роста, Драгош Роман, который возглавляет команду FDA, которая рассматривает лекарства в эндокринологии, сказал «FDA не регулирует использование гормона роста не по назначению. Иногда его используют надлежащим образом. Иногда это не так». [66]
Реакция в месте инъекции является частым явлением. Реже у пациентов могут наблюдаться отек суставов, боль в суставах, туннельный синдром запястья и повышенный риск развития диабета . [56] В некоторых случаях у пациента может возникнуть иммунный ответ против гормона роста. ГР также может быть фактором риска развития лимфомы Ходжкина . [67]
Одно обследование взрослых, которых лечили заместительным трупным гормоном роста (который не использовался нигде в мире с 1985 года) в детстве, показало небольшое увеличение заболеваемости раком толстой кишки и раком простаты, но связь с лечением гормоном роста не была установлена. [68]
Первым описанием использования гормона роста в качестве допинга было «Справочник по подпольным стероидам» Дэна Дюшена, вышедший в Калифорнии в 1982 году; неизвестно, где и когда ГР впервые был использован таким образом. [69]
Спортсмены во многих видах спорта использовали человеческий гормон роста, чтобы улучшить свои спортивные результаты. Некоторые недавние исследования не смогли подтвердить утверждения о том, что гормон роста человека может улучшить спортивные результаты профессиональных спортсменов-мужчин. [70] [71] [72] Многие спортивные общества запрещают использование ГР и вводят санкции против спортсменов, уличенных в его использовании. Однако, поскольку ГР является мощным эндогенным белком, обнаружить допинг ГР очень сложно. В Соединенных Штатах ГР официально доступен только по рецепту врача.
Чтобы извлечь выгоду из идеи о том, что ГР может быть полезен для борьбы со старением, компании, продающие пищевые добавки, создают веб-сайты, продающие продукты, связанные с ГР в рекламном тексте, с медицинскими названиями, описанными как «Высвобождающие ГР». Типичные ингредиенты включают аминокислоты, минералы, витамины и/или экстракты трав, комбинация которых, как описано, заставляет организм вырабатывать больше гормона роста с соответствующими полезными эффектами. В Соединенных Штатах, поскольку эти продукты продаются как пищевые добавки, содержание в них гормона роста, который является наркотиком, является незаконным. Кроме того, в соответствии с законодательством США, на продуктах, продаваемых в качестве пищевых добавок, не может быть заявлений о том, что добавка лечит или предотвращает какое-либо заболевание или состояние, а рекламные материалы должны содержать заявление о том, что заявления о вреде для здоровья не одобрены FDA. FTC и FDA обеспечивают соблюдение закона, когда им становится известно о нарушениях. [73]
В Соединенных Штатах законно давать бычий ГР дойным коровам для увеличения надоев молока, а также законно использовать ГР при выращивании коров на говядину; см. статью о бычьем соматотропине , кормлении крупного рогатого скота , молочном животноводстве и полемике по поводу гормонов в говядине .
Использование ГР в птицеводстве запрещено в США. [74] [75] Точно так же ни одно куриное мясо, продаваемое в Австралии, не содержит гормонов. [76]
Несколько компаний пытались получить одобренную FDA версию ГР для использования на свиньях (свиной соматотропин), но все заявки были отозваны. [77]
Компания Genentech была пионером в использовании рекомбинантного гормона роста человека для терапии человека, который был одобрен FDA в 1985 году.
До его производства с помощью технологии рекомбинантной ДНК гормон роста, используемый для лечения дефицита , извлекался из гипофизов трупов . Попытки создать полностью синтетический гормон роста не увенчались успехом. Ограниченные поставки гормона роста привели к ограничению терапии гормоном роста только для лечения идиопатической низкорослости. [78] Очень ограниченные клинические исследования гормона роста, полученного от обезьяны Старого Света, макаки-резус , были проведены Джоном К. Беком и его коллегами в Монреале в конце 1950-х годов. [79] Исследование, опубликованное в 1957 году, которое было проведено на «13-летнем мальчике с хорошо задокументированным гипопитуитаризмом, вторичным по отношению к краниофиарингиоме», показало, что: «Гормон роста человека и обезьяны привел к значительному увеличению запасов азота. ... (и) наблюдалась задержка калия, фосфора, кальция и натрия. ... Наблюдалась прибавка в массе тела в течение обоих периодов. ... Произошло значительное увеличение экскреции альдостерона с мочой в течение обоих периодов. Введение гормона роста. Это было наиболее заметно при использовании человеческого гормона роста. ... Нарушение кривой толерантности к глюкозе было очевидным после 10 дней введения человеческого гормона роста. На пятый день введения никаких изменений в толерантности к глюкозе не наблюдалось. гормона роста обезьян». [79] Другое исследование, опубликованное в 1958 году, проводилось на шести людях: по той же теме, что и в статье Science; 18-летний мужчина с задержкой роста и половой жизни и возрастом скелета от 13 до 14 лет; 15-летняя женщина с хорошо документированным гипопитуитаризмом, вторичным по отношению к краниофарингиоме; 53-летняя женщина с раком молочной железы и обширными метастазами в скелет; 68-летняя женщина с прогрессирующим постменопаузальным остеопорозом; и здоровый 24-летний студент-медик без каких-либо клинических или лабораторных признаков системного заболевания. [80]
В 1985 году необычные случаи болезни Крейтцфельдта-Якоба были обнаружены у людей, которые получали гормон роста трупного происхождения десять-пятнадцать лет назад. На основании предположения, что инфекционные прионы, вызывающие заболевание, передавались вместе с гормоном роста трупного происхождения, гормон роста трупного происхождения был удален с рынка. [20]
В 1985 году биосинтетический гормон роста человека заменил гормон роста человека, полученный из гипофиза, для терапевтического использования в США и других странах.
По состоянию на 2005 год рекомбинантные гормоны роста, доступные в США (и их производители), включали Нутропин ( Genentech ), Хуматроп ( Lilly ), Генотропин ( Pfizer ), Нордитропин ( Ново ) и Сайзен ( Merck Serono ). В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило версию рГРЧ под названием Омнитроп (Сандоз). [81] Форма гормона роста с пролонгированным высвобождением, Нутропин Депо (Genentech и Alkermes), была одобрена FDA в 1999 году, что позволяет проводить меньше инъекций (каждые 2 или 4 недели вместо ежедневных); однако продукт был снят с производства компанией Genentech/Alkermes в 2004 году по финансовым причинам (для производства Nutropin Depot требовалось значительно больше ресурсов, чем для остальной части линии Nutropin [82] ).
{{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь )