stringtranslate.com

Митоген-активируемая протеинкиназа

Митоген -активируемая протеинкиназа ( МАРК или МАР-киназа ) — это тип серин/треонин-специфических протеинкиназ, участвующих в управлении клеточным ответом на разнообразные стимулы, такие как митогены , осмотический стресс , тепловой шок и провоспалительные цитокины . Они регулируют функции клеток, включая пролиферацию , экспрессию генов , дифференциацию , митоз , выживание клеток и апоптоз . [1]

MAP-киназы обнаружены только у эукариот , но они довольно разнообразны и встречаются у всех животных, грибов и растений, и даже у ряда одноклеточных эукариот. [ необходима цитата ]

MAPK принадлежат к группе киназ CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK). Ближайшими родственниками MAPK являются циклинзависимые киназы (CDK). [2]

Открытие

Первой открытой митоген-активируемой протеинкиназой была ERK1 ( MAPK3 ) у млекопитающих. Поскольку ERK1 и ее близкий родственник ERK2 ( MAPK1 ) оба участвуют в передаче сигналов факторов роста, семейство было названо «митоген-активируемым». С открытием других членов, даже из отдаленных организмов (например, растений), становилось все более очевидным, что это название является неправильным, поскольку большинство MAPK на самом деле участвуют в ответе на потенциально вредные, абиотические стрессовые стимулы (гиперосмос, окислительный стресс, повреждение ДНК, низкая осмолярность, инфекция и т. д.). Поскольку растения не могут «убежать» от стресса, наземные растения имеют самое большое количество генов MAPK на организм, когда-либо обнаруженное [ требуется цитата ] . Таким образом, роль киназ ERK1/2 млекопитающих как регуляторов пролиферации клеток является не общей, а узкоспециализированной функцией.

Типы

Большинство MAPK имеют ряд общих характеристик, таких как активация, зависящая от двух событий фосфорилирования , трехуровневая архитектура пути и схожие сайты распознавания субстрата. Это «классические» MAP-киназы. Но есть также некоторые древние исключения из группы, как описано выше, которые не имеют двойных сайтов фосфорилирования, образуют только двухуровневые пути и не обладают функциями, требуемыми другими MAPK для связывания субстрата. Их обычно называют «атипичными» MAPK. [3] Пока неясно, образуют ли атипичные MAPK одну группу в отличие от классических. [ необходимо уточнение ]

Семейство киназ MAPK млекопитающих включает три подсемейства:

  1. Внеклеточные сигнальные киназы (ERK)
  2. c-Jun N-концевые киназы (JNK)
  3. p38 митоген-активируемые протеинкиназы (p38s) [4] [5]

Обычно ERK активируются факторами роста и митогенами , тогда как клеточные стрессы и воспалительные цитокины активируют JNK и p38. [4]

Активация

Рентгеновская структура МАР-киназы ERK2 в активной форме. Фосфорилированные остатки показаны красным. Рендеринг на основе записи pdb 2ERK.

Митоген-активируемые протеинкиназы каталитически неактивны в своей базовой форме. Для того, чтобы стать активными, им требуются (потенциально множественные) события фосфорилирования в их активационных петлях. Это осуществляется специализированными ферментами группы протеинкиназ STE. Таким образом, динамика белка может вызывать конформационное изменение в структуре белка посредством аллостерии дальнего действия .

В случае классических MAP-киназ активационная петля содержит характерный мотив TxY (треонин-x-тирозин) (TEY в ERK1 и ERK2 млекопитающих , TDY в ERK5 , TPY в JNK , TGY в p38-киназах ), который необходимо фосфорилировать как по остаткам треонина , так и по остаткам тирозина , чтобы заблокировать домен киназы в каталитически компетентной конформации. In vivo и in vitro фосфорилирование тирозина часто предшествует фосфорилированию треонина, хотя фосфорилирование любого остатка может происходить в отсутствие другого. [ необходима цитата ]

Это тандемное активационное петлевое фосфорилирование (которое, как предполагалось, может быть либо дистрибутивным, либо процессивным, в зависимости от клеточной среды) выполняется членами семейства протеинкиназ Ste7, также известных как киназы MAP2 . Киназы MAP2, в свою очередь, также активируются фосфорилированием, рядом различных вышестоящих серин-треониновых киназ ( киназ MAP3 ). Поскольку киназы MAP2 проявляют очень малую активность на субстратах, отличных от их родственной MAPK, классические пути MAPK образуют многоуровневые, но относительно линейные пути. Эти пути могут эффективно передавать стимулы от клеточной мембраны (где активируются многие MAP3K) к ядру (куда могут проникать только MAPK) или ко многим другим субклеточным мишеням. [ необходима цитата ]

По сравнению с трехуровневыми классическими путями MAPK, некоторые атипичные киназы MAP, по-видимому, имеют более древнюю двухуровневую систему. Недавно было показано, что ERK3 (MAPK6) и ERK4 (MAPK4) напрямую фосфорилируются и, таким образом, активируются киназами PAK (связанными с другими киназами MAP3). [6] В отличие от классических киназ MAP, этим атипичным MAPK требуется только один остаток в их активационных петлях для фосфорилирования. Детали активации NLK и ERK7 (MAPK15) остаются неизвестными.

Инактивация MAPK выполняется рядом фосфатаз . Очень консервативное семейство специализированных фосфатаз — это так называемые фосфатазы MAP-киназы (MKP), подгруппа фосфатаз двойной специфичности (DUSP). [7] Как следует из их названия, эти ферменты способны гидролизовать фосфат как из остатков фосфотирозина, так и из остатков фосфотреонина. Поскольку удаление любой из фосфатных групп значительно снижает активность MAPK, по сути отменяя сигнализацию, некоторые тирозиновые фосфатазы также участвуют в инактивации MAP-киназ (например, фосфатазы HePTP , STEP и PTPRR у млекопитающих).

Сигнальные каскады

Пример внутренней работы киназы MAP3: цикл активации белков Raf млекопитающих (значительно упрощенный обзор) [8] [9]

Как упоминалось выше, MAPK обычно образуют многоуровневые пути, получая входные данные на несколько уровней выше фактической MAP-киназы. В отличие от относительно простого, фосфорилированно-зависимого механизма активации MAPK и MAP2K , MAP3K имеют потрясающе сложную регуляцию. Многие из наиболее известных MAP3K , такие как c-Raf , MEKK4 или MLK3, требуют нескольких этапов для своей активации. Обычно это аллостерически контролируемые ферменты, плотно заблокированные в неактивном состоянии несколькими механизмами. Первый шаг на пути к их активации состоит в снятии их аутоингибирования меньшим лигандом (таким как Ras для c-Raf , GADD45 для MEKK4 [10] или Cdc42 для MLK3 [11] ). Это обычно (но не всегда) происходит на клеточной мембране, где связано большинство их активаторов (обратите внимание, что небольшие G-белки конститутивно связаны с мембраной из-за пренилирования ). За этим шагом следует боковая гомо- и гетеродимеризация их теперь доступных киназных доменов. Недавно определенные сложные структуры показывают, что димеры формируются в ориентации, которая оставляет обе их области связывания субстрата свободными. [12] Важно, что это событие димеризации также заставляет домены киназы MAP3 принимать частично активную конформацию. Полная активность достигается только после того, как эти димеры трансфосфорилируют друг друга на своих активационных петлях. Последний шаг также может быть достигнут или поддержан вспомогательными протеинкиназами (киназами MAP4, членами семейства Ste20). Как только киназа MAP3 становится полностью активной, она может фосфорилировать свой субстрат киназы MAP2, которые, в свою очередь, фосфорилируют свои субстраты киназы MAP. [ необходима цитата ]

У животных

Упрощенный обзор путей MAPK у млекопитающих, организованных в три основных сигнальных модуля (ERK1/2, JNK/p38 и ERK5)

Путь ERK1/2 млекопитающих, вероятно, является наиболее охарактеризованной системой MAPK. Наиболее важными активаторами этого пути являются белки Raf ( A-Raf , B-Raf или c-Raf ), ключевые медиаторы ответа на факторы роста ( EGF , FGF , PDGF и т. д.); но другие MAP3K, такие как c-Mos и Tpl2/Cot , также могут играть ту же роль. Все эти ферменты фосфорилируют и, таким образом, активируют киназы MKK1 и/или MKK2 , которые являются высокоспецифичными активаторами для ERK1 и ERK2 . Последние фосфорилируют ряд субстратов, важных для пролиферации клеток , прогрессирования клеточного цикла , деления и дифференциации клеток ( киназы RSK , фактор транскрипции Elk-1 и т. д.)

В отличие от относительно хорошо изолированного пути ERK1/2 , у млекопитающих p38 и JNK-киназ большинство активаторов являются общими на уровне MAP3K ( MEKK1 , MEKK4 , ASK1 , TAK1 , MLK3 , TAOK1 и т. д.). Кроме того, некоторые ферменты MAP2K могут активировать как p38, так и JNK ( MKK4 ), в то время как другие более специфичны либо для JNK ( MKK7 ), либо для p38 ( MKK3 и MKK6 ). Из-за этих взаимосвязей существует очень мало стимулов, если таковые вообще имеются, которые могут вызвать активацию JNK без одновременной активации p38 или реверса. [13] Оба сигнальных пути JNK и p38 реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение , тепловой шок и осмотический шок , и участвуют в адаптации к стрессу , апоптозе или клеточной дифференцировке . JNK имеют ряд специализированных субстратов, которые могут фосфорилировать только они ( c-Jun , NFAT4 и т. д.), в то время как p38 также имеют некоторые уникальные мишени (например, киназы MAPKAP MK2 и MK3 ), что обеспечивает необходимость обоих для реагирования на стрессовые стимулы.

ERK5 является частью довольно хорошо разделенного пути у млекопитающих. Его единственный специфический активатор MKK5 включается в ответ на MAP3 киназы MEKK2 и MEKK3 . Специфичность этих взаимодействий обеспечивается уникальной архитектурой MKK5 и MEKK2/3, оба из которых содержат N-концевые домены PB1, что позволяет осуществлять прямую гетеродимеризацию друг с другом. [14] Домен PB1 MKK5 также вносит вклад во взаимодействие ERK5-MKK5: он обеспечивает специальный интерфейс (в дополнение к D-мотиву, обнаруженному в MKK5), через который MKK5 может специфически распознавать свой субстрат ERK5. [15] Хотя детали на молекулярном уровне плохо известны, MEKK2 и MEKK3 реагируют на определенные сигналы развития, чтобы направлять формирование эндотелия и морфогенез сердца . Хотя эмбриональная летальность инактивации ERK5 из-за сердечных аномалий также связана с развитием мозга, она подчеркивает ее центральную роль в васкулогенезе млекопитающих . [16] Примечательно, что условный нокаут ERK5 у взрослых животных также является летальным из-за широко распространенного нарушения эндотелиальных барьеров . [17] Считается, что мутации в восходящих компонентах пути ERK5 (комплекс CCM) лежат в основе церебральных кавернозных мальформаций у людей.

В грибах

Обзор путей MAPK в дрожжах. Неканонические компоненты пяти известных модулей (спаривание, филаментация, гиперосмос, целостность клеточной стенки, пути споруляции) окрашены в синий цвет.

Пути MAPK грибов также хорошо изучены. У дрожжей MAPK Fus3 отвечает за остановку клеточного цикла и спаривание в ответ на стимуляцию феромоном. Альфа-фактор феромона воспринимается семью трансмембранными рецепторами . Набор и активация компонентов пути Fus3 строго зависят от гетеротримерной активации G-белка . Путь спаривания MAPK состоит из трех уровней (Ste11-Ste7-Fus3), но киназы MAP2 и MAP3 являются общими с другим путем, Kss1 или путем нитевидного роста. Хотя Fus3 и Kss1 являются близкородственными киназами ERK-типа, дрожжевые клетки все еще могут активировать их по отдельности с помощью белка-каркаса Ste5, который селективно набирается G-белками пути спаривания. Хитрость заключается в том, что Ste5 может связываться с Fus3 и «разблокировать» его для Ste7 в качестве субстрата в третичном комплексе, в то время как он не делает того же самого для Kss1, в результате чего путь нитевидного роста активируется только при отсутствии привлечения Ste5. [18]

У грибов также есть путь, напоминающий сигнализацию млекопитающих JNK/p38. Это путь Hog1: активируется высокой осмолярностью (у Saccharomyces cerevisiae ) или рядом других абиотических стрессов (у Schizosaccharomyces pombe ). Киназа MAP2 этого пути называется Pbs2 (связана с MKK3/4/6/7 млекопитающих), специализированные киназы MAP3, участвующие в активации, — это Ssk2 и SSk22. Система у S. cerevisiae активируется сложным модулем осмосенсорики, состоящим из белков Sho1 и Sln1, но пока неясно, как другие стимулы могут вызывать активацию Hog1. Дрожжи также демонстрируют ряд других путей MAPK без близких гомологов у животных, таких как путь целостности клеточной стенки (Mpk1/Slt2) или путь споруляции (Smk1). [19]

В растениях

Несмотря на большое количество генов MAPK, пути MAPK высших растений изучены меньше, чем у животных или грибов. Хотя их сигнализация кажется очень сложной, киназы MPK3, MPK4 и MPK6 Arabidopsis thaliana являются ключевыми медиаторами ответов на осмотический шок , окислительный стресс , ответ на холод и участвуют в антипатогенных ответах. [20] [21] [22] Модель иммунитета, опосредованного MAPK, Асаи и др. 2002 года передает сигнал распознавания эффектора от FLS2 ⇨ MEKK1 ⇨ MKK4 или MKK5 ⇨ MPK3 и MPK6 ⇨ WRKY22 или WRKY29. [22] Однако работа Месароша и др. 2006 года и Суареса-Родригеса и др. 2007 дает другие указания для этого пути, и возможно, что это параллельные пути, работающие одновременно. [22] Они также участвуют в морфогенезе , поскольку мутанты MPK4 демонстрируют тяжелую карликовость . [23]

Эволюционные отношения

Эволюционное происхождение человеческих митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) [15] [24]

Члены семейства MAPK могут быть обнаружены в каждом эукариотическом организме, исследованном до сих пор. В частности, как классические, так и атипичные MAP-киназы можно проследить до корня радиации основных эукариотических групп. Наземные растения содержат четыре группы классических MAPK (MAPK-A, MAPK-B, MAPK-C и MAPK-D), которые участвуют в ответ на мириады абиотических стрессов. [25] Однако ни одна из этих групп не может быть напрямую приравнена к кластерам классических MAPK, обнаруженных у опистоконтов (грибов и животных). В последнем случае основные подгруппы классических MAPK образуют ветвь, подобную ERK/Fus3 (которая далее подразделяется у метазоа на подгруппы ERK1/2 и ERK5) и киназы, подобные p38/Hog1 (которая также разделилась на подгруппы p38 и JNK у многоклеточных животных). [26] Кроме того, есть несколько MAPK как у грибов, так и у животных, происхождение которых менее ясно, либо из-за высокой дивергенции (например, NLK), либо из-за того, что они, возможно, являются ранним ответвлением всего семейства MAPK (ERK3, ERK4, ERK7). У позвоночных из-за двойных полных геномных дупликаций после разделения головохордовых и позвоночных [ 27] в каждой группе есть несколько паралогов. Таким образом, ERK1 и ERK2 оба соответствуют киназе Drosophila rolling , JNK1, JNK2 и JNK3 все ортологичны корзине генов Drosophila . Хотя среди группы p38, p38 альфа и бета явно являются паралогичными парами, как и p38 гамма и дельта у позвоночных, время разделения оснований менее ясно, учитывая, что многие метазоа уже обладают несколькими гомологами p38 (есть три киназы типа p38 у Drosophila , Mpk2 ( p38a ), p38b и p38c ). Единственный белок ERK5, по-видимому, выполняет очень специализированную роль (необходимую для развития сосудов у позвоночных) везде, где он присутствует. Эта линия была удалена у первичноротых , вместе с ее компонентами пути вверх по течению (MEKK2/3, MKK5), хотя они явно присутствуют у книдарий , губок и даже у некоторых одноклеточных организмов (например, хоанофлагеллята Monosiga brevicollis ), тесно связанных с происхождением многоклеточных животных. [28]

Разделение между классическими и некоторыми атипичными MAP-киназами произошло довольно рано. Об этом свидетельствует не только высокая дивергенция между существующими генами, но и недавние открытия атипичных MAPK у примитивных, базальных эукариот. Секвенирование генома Giardia lamblia выявило наличие двух генов MAPK, один из которых похож на уже известные MAPK млекопитающих (ERK, p38 и т. д.), а другой демонстрирует сходство с белком млекопитающих ERK7. [29] Похожая ситуация наблюдается у многоклеточной амебы Dictyostelium discoideum , где белок ddERK1, по-видимому, является классическим MAPK, в то время как ddERK2 больше похож на наши белки ERK7 и ERK3/4. [30] Атипичные MAPK также можно обнаружить у высших растений, хотя они мало изучены. Как и в случае с млекопитающими, большинство аспектов атипичных МАРК не изучены из-за отсутствия исследований в этой области.

Распознавание субстрата и партнера

Обзор взаимодействий MAPK, зависящих от D-мотивов, и распознавания субстрата. [31] Все приведенные примеры относятся к взаимодействиям белка млекопитающих ERK2.

Как типично для группы CMGC-киназ, каталитический сайт MAP-киназ имеет очень свободную консенсусную последовательность для субстратов . Как и все их родственники, они требуют только, чтобы за целевыми аминокислотами серина / треонина следовала небольшая аминокислота, предпочтительно пролин («пролин-направленные киназы»). Но поскольку сайты SP / TP чрезвычайно распространены во всех белках, для обеспечения точности сигнализации были разработаны дополнительные механизмы распознавания субстрата. [31] В отличие от своих ближайших родственников, циклин-зависимых киназ (CDK), где субстраты распознаются субъединицей циклина , MAPK связываются со своими субстратами через вспомогательные области связывания на своих киназных доменах. Самая важная такая область состоит из гидрофобной стыковочной канавки и отрицательно заряженной CD-области. Вместе они распознают так называемые стыковочные MAPK или D-мотивы (также называемые мотивом взаимодействия киназы / KIM). D-мотивы по существу состоят из одной или двух положительно заряженных аминокислот, за которыми следуют чередующиеся гидрофобные остатки (в основном лейцины), обычно выше сайта фосфорилирования на 10–50 аминокислот. [32] Многие из известных субстратов MAPK содержат такие D-мотивы, которые могут не только связываться, но и обеспечивать специфическое распознавание определенными MAPK. D-мотивы не ограничиваются субстратами: киназы MAP2 также содержат такие мотивы на своих N-концах , которые абсолютно необходимы для взаимодействия MAP2K-MAPK и активации MAPK. [33] Аналогичным образом, как фосфатазы MAP-киназы двойной специфичности, так и тирозиновые фосфатазы MAP-специфичности связываются с MAP-киназами через один и тот же сайт стыковки. [34] [35] D-мотивы можно обнаружить даже в определенных регуляторах и каркасах пути MAPK (например, в белках JIP млекопитающих).

Существуют также другие, менее хорошо охарактеризованные сайты связывания субстрата. Один из таких сайтов (сайт DEF) образован активационной петлей (в активной конформации) и специфической для MAP-киназы вставкой под ней. Этот сайт может вмещать пептиды с консенсусной последовательностью FxFP, обычно ниже по течению от сайта фосфорилирования. [36] Обратите внимание, что последний сайт можно найти только в белках, которым необходимо избирательно распознавать активные MAP-киназы, поэтому они встречаются почти исключительно в субстратах. Различные мотивы могут взаимодействовать друг с другом, как в семействе факторов транскрипции Elk, которые обладают как D-мотивом, так и мотивом FxFP. Наличие мотива FxFP в белке каркаса KSR1 также делает его субстратом ERK1/2, обеспечивая механизм отрицательной обратной связи для установки правильной силы активации ERK1/2.

Белки-каркасы

С момента открытия Ste5 в дрожжах ученые охотились за обнаружением подобных неферментативных элементов пути каркаса у млекопитающих. Действительно, существует ряд белков, участвующих в передаче сигналов ERK, которые могут связываться с несколькими элементами пути: MP1 связывает как MKK1/2, так и ERK1/2, KSR1 и KSR2 могут связывать B-Raf или c-Raf, MKK1/2 и ERK1/2. Аналогичные белки были также обнаружены для пути JNK: было показано, что семейства белков JIP1 / JIP2 и JIP3 / JIP4 связывают MLK, MKK7 и любую киназу JNK. К сожалению, в отличие от дрожжевого Ste5, механизмы, с помощью которых они регулируют активацию MAPK, изучены значительно меньше. В то время как Ste5 фактически образует тройной комплекс со Ste7 и Fus3, способствуя фосфорилированию последнего, известные белки каркаса млекопитающих, по-видимому, работают по совершенно иным механизмам. Например, KSR1 и KSR2 на самом деле являются киназами MAP3 и связаны с белками Raf. [37] Хотя KSR сами по себе демонстрируют незначительную активность киназы MAP3, белки KSR все равно могут участвовать в активации киназ Raf, образуя с ними гетеродимеры бок о бок, обеспечивая аллостерическую пару для включения каждого фермента. [38] JIP, с другой стороны, по-видимому, являются транспортными белками, ответственными за обогащение компонентов сигнализации MAPK в определенных отсеках поляризованных клеток. [39] В этом контексте JNK-зависимое фосфорилирование JIP1 (и, возможно, JIP2) дает сигнал JIP высвободить связанные с JIP и неактивные компоненты пути восходящего потока, тем самым управляя сильной локальной положительной обратной связью. [40] Этот сложный механизм связывает кинезин-зависимый транспорт с локальной активацией JNK не только у млекопитающих, но и у плодовой мушки Drosophila melanogaster . [41]

В качестве терапевтических целей

Поскольку сигнальный путь ERK участвует как в физиологической, так и в патологической пролиферации клеток, естественно, что ингибиторы ERK1/2 будут представлять собой желательный класс противоопухолевых агентов. Действительно, многие из протоонкогенных «драйверных» мутаций связаны с сигнализацией ERK1/2, например, конститутивно активные (мутантные) рецепторные тирозинкиназы , белки Ras или Raf . Хотя ингибиторы MKK1/2 или ERK1/2 не были разработаны для клинического использования, ингибиторы киназы, которые также ингибируют киназы Raf (например, сорафениб ), являются успешными противоопухолевыми агентами против различных типов рака. [42] [43] Ингибитор MEK кобиметиниб был исследован на доклинических моделях рака легких в сочетании с ингибированием пути PI3K , где два препарата приводят к синергетическому ответу. [44] [45]

Киназы JNK участвуют в развитии резистентности к инсулину у людей с ожирением [46], а также в нейротрансмиттерной эксайтотоксичности после ишемических состояний. Ингибирование JNK1 улучшает резистентность к инсулину в некоторых моделях животных. Мыши, которые были генетически сконструированы так, чтобы у них отсутствовал функциональный ген JNK3 — основной изоформы в мозге — демонстрируют повышенную ишемическую толерантность и восстановление после инсульта. [47] Хотя ингибиторы JNK с малыми молекулами находятся в стадии разработки, ни один из них пока не доказал свою эффективность в испытаниях на людях. Ингибитор JNK на основе пептида (AM-111, ретроинверсный пептид D-мотив из JIP1, ранее известный как XG-102) также находится в стадии клинической разработки для лечения сенсоневральной потери слуха . [48]

Когда-то считалось, что p38 является идеальной мишенью для противовоспалительных препаратов. Однако неудача более дюжины химически различных соединений в клинической фазе предполагает, что киназы p38 могут быть плохими терапевтическими мишенями при аутоиммунных заболеваниях . Было обнаружено, что многие из этих соединений в различной степени гепатотоксичны , и толерантность к противовоспалительному эффекту развивалась в течение нескольких недель. [49] Альтернативный подход заключается в оценке потенциала нацеливания на восходящие MAPK, такие как ASK1 . [50] Исследования на животных моделях воспалительного артрита дали многообещающие результаты, и недавно было обнаружено, что ASK1 является уникальным среди MAPK, поскольку он индуцируется воспалительными цитокинами, такими как TNF-α . [50]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, Xu BE, Karandikar M, Berman K, Cobb MH (апрель 2001 г.). «Пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAP): регуляция и физиологические функции». Endocrine Reviews . 22 (2): 153–83. doi : 10.1210/edrv.22.2.0428 . PMID  11294822.
  2. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Science . 298 (5600): 1912–34. Bibcode :2002Sci...298.1912M. doi :10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  3. ^ Coulombe P, Meloche S (август 2007 г.). «Атипичные митоген-активируемые протеинкиназы: структура, регуляция и функции». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1773 (8): 1376–87. doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.11.001 . PMID  17161475.
  4. ^ ab Yu J, Sun X, Goie J, Zhang Y (2020). «Регуляция иммунных ответов хозяина против инфекции вируса гриппа А с помощью митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК)». Микроорганизмы . 8 (7): 1067. doi : 10.3390/microorganisms8071067 . PMC 7409222. PMID  32709018 . 
  5. ^ Shi J, Sun S (2018). "Регуляция ядерного фактора κB и митоген-активируемых протеинкиназных путей, связанная с рецептором фактора некроза опухоли". Frontiers in Immunology . 9 : 1849. doi : 10.3389/fimmu.2018.01849 . PMC 6094638. PMID  30140268 . 
  6. ^ Déléris P, Trost M, Topisirovic I, Tanguay PL, Borden KL, Thibault P, Meloche S (февраль 2011 г.). «Активационное петлевое фосфорилирование ERK3/ERK4 киназами, активируемыми p21 (PAK) группы I, определяет новый сигнальный путь протеинкиназы 5, активируемый PAK-ERK3/4-MAPK». Журнал биологической химии . 286 (8): 6470–8. doi : 10.1074/jbc.M110.181529 . PMC 3057823. PMID  21177870 . 
  7. ^ Theodosiou A, Ashworth A (июнь 2002 г.). «MAP kinase phosphatases». Genome Biology . 3 (7): reviews3009.1 –reviews3009.10. doi : 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009 . PMC 139386. PMID  12184814. 
  8. ^ Matallanas D, Birtwistle M, Romano D и др. (март 2011 г.). «Киназы семейства Raf: старые собаки научились новым трюкам». Genes Cancer . 2 (3): 232–60. doi :10.1177/1947601911407323. PMC 3128629 . PMID  21779496. 
  9. ^ Alexa A, Varga J, Reményi A (ноябрь 2010 г.). «Скаффолды — это «активные» регуляторы сигнальных модулей». FEBS J . 277 (21): 4376–82. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x . PMID  20883493. S2CID  43848866.
  10. ^ Miyake Z, Takekawa M, Ge Q, Saito H (апрель 2007 г.). «Активация MTK1/MEKK4 с помощью GADD45 через индуцированную диссоциацию NC и транс-автофосфорилирование домена киназы MTK1, опосредованное димеризацией». Молекулярная и клеточная биология . 27 (7): 2765–76. doi :10.1128/MCB.01435-06. PMC 1899887. PMID  17242196 . 
  11. ^ Du Y, Böck BC, Schachter KA, Chao M, Gallo KA (декабрь 2005 г.). «Cdc42 индуцирует фосфорилирование петли активации и мембранное нацеливание смешанной линии киназы 3». Журнал биологической химии . 280 (52): 42984–93. doi : 10.1074/jbc.M502671200 . PMID  16253996.
  12. ^ Rajakulendran T, Sahmi M, Lefrançois M, Sicheri F, Therrien M (сентябрь 2009 г.). «Механизм, зависящий от димеризации, управляет каталитической активацией RAF». Nature . 461 (7263): 542–5. Bibcode :2009Natur.461..542R. doi :10.1038/nature08314. PMID  19727074. S2CID  427603.
  13. ^ Cargnello M, Roux PP (март 2011). «Активация и функция MAPK и их субстратов, MAPK-активируемых протеинкиназ». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 75 (1): 50–83. doi :10.1128/MMBR.00031-10. PMC 3063353. PMID  21372320 . 
  14. ^ Nakamura K, Johnson GL (сентябрь 2003 г.). «Домены PB1 MEKK2 и MEKK3 взаимодействуют с доменом MEK5 PB1 для активации пути ERK5». Журнал биологической химии . 278 (39): 36989–92. doi : 10.1074/jbc.C300313200 . PMID  12912994.
  15. ^ ab Glatz G, Gógl G, Alexa A, Reményi A (март 2013 г.). «Структурный механизм специфической сборки и активации модуля внеклеточной сигнальной регулируемой киназы 5 (ERK5)». Журнал биологической химии . 288 (12): 8596–609. doi : 10.1074/jbc.M113.452235 . PMC 3605678. PMID  23382384 . 
  16. ^ Regan CP, Li W, Boucher DM, Spatz S, Su MS, Kuida K (июль 2002 г.). «Erk5 null mouses display multiple extraembryonic vascular and genetics cardiology defects». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (14): 9248–53. Bibcode : 2002PNAS...99.9248R. doi : 10.1073/pnas.142293999 . PMC 123126. PMID  12093914 . 
  17. ^ Хаяши М, Ли Дж. Д. (декабрь 2004 г.). «Роль сигнального пути BMK1/ERK5: уроки, полученные на мышах с нокаутом». Журнал молекулярной медицины . 82 (12): 800–8. doi :10.1007/s00109-004-0602-8. PMID  15517128. S2CID  8499230.
  18. ^ Good M, Tang G, Singleton J, Reményi A, Lim WA (март 2009 г.). «Опорная структура Ste5 направляет сигнализацию спаривания, каталитически разблокируя киназу Fus3 MAP для активации». Cell . 136 (6): 1085–97. doi :10.1016/j.cell.2009.01.049. PMC 2777755 . PMID  19303851. 
  19. ^ Gustin MC, Albertyn J, Alexander M, Davenport K (декабрь 1998 г.). «Пути MAP-киназы в дрожжах Saccharomyces cerevisiae». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 62 (4): 1264–300. doi : 10.1128/MMBR.62.4.1264-1300.1998. PMC 98946. PMID  9841672. 
  20. ^ Sinha AK, Jaggi M, Raghuram B, Tuteja N (февраль 2011 г.). «Сигнализация митоген-активируемой протеинкиназы в растениях при абиотическом стрессе». Plant Signaling & Behavior . 6 (2): 196–203. Bibcode : 2011PlSiB...6..196S. doi : 10.4161/psb.6.2.14701. PMC 3121978. PMID  21512321. 
  21. ^ Rodriguez MC, Petersen M, Mundy J (2010). «Сигнализация митоген-активируемой протеинкиназы в растениях». Annual Review of Plant Biology . 61 : 621–49. doi :10.1146/annurev-arplant-042809-112252. PMID  20441529.
  22. ^ abc Göhre V, Robatzek S (2008-09-01). «Преодоление барьеров: эффекторные молекулы микроорганизмов подрывают иммунитет растений». Annual Review of Phytopathology . 46 (1). Annual Reviews : 189–215. doi : 10.1146/annurev.phyto.46.120407.110050. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-36D1-A . ISSN  0066-4286. PMID  18422429.
  23. ^ Косецу К., Мацунага С., Накагами Х., Колкомбет Дж., Сасабе М., Сояно Т., Такахаси Ю., Хирт Х., Мачида Ю. (ноябрь 2010 г.). «Киназа MAP MPK4 необходима для цитокинеза Arabidopsis thaliana». Растительная клетка . 22 (11): 3778–90. дои : 10.1105/tpc.110.077164. ПМК 3015120 . ПМИД  21098735. 
  24. ^ Li M, Liu J, Zhang C (2011). "Эволюционная история семейства протеинкиназ, активируемых митогенами позвоночных". PLOS ONE . 6 (10): e26999. Bibcode : 2011PLoSO...626999L. doi : 10.1371/journal.pone.0026999 . PMC 3202601. PMID  22046431 . 
  25. ^ MAPK Group (июль 2002 г.). «Митоген-активируемые каскады протеинкиназ в растениях: новая номенклатура». Trends in Plant Science . 7 (7): 301–8. doi :10.1016/S1360-1385(02)02302-6. PMID  12119167.
  26. ^ Caffrey DR, O'Neill LA, Shields DC (ноябрь 1999). «Эволюция путей МАР-киназы: кодупликация взаимодействующих белков приводит к новым сигнальным каскадам». Journal of Molecular Evolution . 49 (5): 567–82. Bibcode : 1999JMolE..49..567C. doi : 10.1007/PL00006578. PMID  10552038. S2CID  2992439.
  27. ^ Putnam NH, Butts T, Ferrier DE, Furlong RF, Hellsten U, Kawashima T и др. (июнь 2008 г.). «Геном амфиоксуса и эволюция кариотипа хордовых» (PDF) . Nature . 453 (7198): 1064–71. Bibcode : 2008Natur.453.1064P. doi : 10.1038/nature06967 . PMID  18563158.
  28. ^ King N, Westbrook MJ, Young SL, Kuo A, Abedin M, Chapman J, et al. (Февраль 2008). «Геном хоанофлагеллят Monosiga brevicollis и происхождение метазоа». Nature . 451 (7180): 783–8. Bibcode :2008Natur.451..783K. doi :10.1038/nature06617. PMC 2562698 . PMID  18273011. 
  29. ^ Эллис Дж. Г., Давила М., Чакрабарти Р. (январь 2003 г.). «Потенциальное участие внеклеточной сигнально-регулируемой киназы 1 и 2 в инцистировании примитивного эукариота, Giardia lamblia. Стадиально-специфическая активация и внутриклеточная локализация». Журнал биологической химии . 278 (3): 1936–45. doi : 10.1074/jbc.M209274200 . PMID  12397063.
  30. ^ Хадвигер JA, Нгуен HN (апрель 2011 г.). «MAPK в разработке: идеи сигнальных путей Dictyostelium». Biomolecular Concepts . 2 ( 1–2): 39–46. doi :10.1515/BMC.2011.004. PMC 3110071. PMID  21666837. 
  31. ^ Аб Гарай А, Зик А, Гогл Г, Торё I, Фёрдос Ф, Бланкенбург Х, Баркай Т, Варга Дж, Алекса А, Эмиг Д, Альбрехт М, Ремени А (октябрь 2012 г.). «Специфика линейных мотивов, которые связываются с общей стыковочной бороздкой митоген-активируемой протеинкиназы». Научная сигнализация . 5 (245): ра74. doi : 10.1126/scisignal.2003004. ПМК 3500698 . ПМИД  23047924. 
  32. ^ Reményi A, Good MC, Bhattacharyya RP, Lim WA (декабрь 2005 г.). «Роль стыковочных взаимодействий в опосредовании входных, выходных сигналов и дискриминации в сети MAPK дрожжей». Molecular Cell . 20 (6): 951–62. doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.030 . PMID  16364919.
  33. ^ Bardwell AJ, Frankson E, Bardwell L (май 2009). «Селективность сайтов стыковки в киназах MAPK». Журнал биологической химии . 284 (19): 13165–73. doi : 10.1074/jbc.M900080200 . PMC 2676048. PMID  19196711 . 
  34. ^ Goldsmith EJ (декабрь 2011 г.). «Трехмерная стыковка в MAPK p38α». Science Signaling . 4 (204): pe47. doi :10.1126/scisignal.2002697. PMID  22375047. S2CID  206671310.
  35. ^ Хуан Z, Чжоу B, Чжан ZY (декабрь 2004 г.). «Молекулярные детерминанты распознавания субстрата в гемопоэтической протеин-тирозиновой фосфатазе». Журнал биологической химии . 279 (50): 52150–9. doi : 10.1074/jbc.M407820200 . PMID  15466470.
  36. ^ Sheridan DL, Kong Y, Parker SA, Dalby KN, Turk BE (июль 2008 г.). «Распознавание субстратов среди митоген-активируемых протеинкиназ посредством различных мотивов стыковочной последовательности». Журнал биологической химии . 283 (28): 19511–20. doi : 10.1074/jbc.M801074200 . PMC 2443660. PMID  18482985 . 
  37. ^ McKay MM, Freeman AK, Morrison DK (сентябрь 2011 г.). «Сложность функции KSR, выявленная с помощью ингибитора Raf и исследований структуры KSR». Small GTPases . 2 (5): 276–281. doi :10.4161/sgtp.2.5.17740. PMC 3265819 . PMID  22292131. 
  38. ^ Brennan DF, Dar AC, Hertz NT, Chao WC, Burlingame AL, Shokat KM, Barford D (апрель 2011 г.). «Вызванный Raf аллостерический переход KSR стимулирует фосфорилирование MEK». Nature . 472 (7343): 366–9. Bibcode :2011Natur.472..366B. doi :10.1038/nature09860. PMID  21441910. S2CID  18818.
  39. ^ Koushika SP (январь 2008 г.).«JIP» вдоль аксона: сложные роли JIP в аксональном транспорте». BioEssays . 30 (1): 10–4. doi :10.1002/bies.20695. PMID  18081006.
  40. ^ Nihalani D, Wong HN, Holzman LB (август 2003 г.). «Рекрутирование JNK в JIP1 и зависимое от JNK фосфорилирование JIP1 регулируют динамику и активацию модуля JNK». Журнал биологической химии . 278 (31): 28694–702. doi : 10.1074/jbc.M304212200 . PMID  12756254.
  41. ^ Horiuchi D, Collins CA, Bhat P, Barkus RV, Diantonio A, Saxton WM (август 2007 г.). «Контроль механизма связи кинезина с грузом с помощью киназ пути JNK». Current Biology . 17 (15): 1313–7. Bibcode :2007CBio...17.1313H. doi :10.1016/j.cub.2007.06.062. PMC 2041807 . PMID  17658258. 
  42. ^ Ким ДХ, Сим Т (март 2012). «Новые ингибиторы киназы Raf с малыми молекулами для таргетной терапии рака». Архивы фармацевтических исследований . 35 (4): 605–15. doi :10.1007/s12272-012-0403-5. PMID  22553052. S2CID  26714490.
  43. ^ Мацуда Y, Фукумото M (декабрь 2011 г.). «Сорафениб: сложности Raf-зависимой и Raf-независимой сигнализации теперь раскрыты». Медицинская молекулярная морфология . 44 (4): 183–9. doi :10.1007/s00795-011-0558-z. PMID  22179180. S2CID  23677733.
  44. ^ Heavey S, Cuffe S, Finn S, Young V, Ryan R, Nicholson S и др. (ноябрь 2016 г.). «В погоне за синергией: исследование стратегии совместного таргетинга PI3K/mTOR/MEK при НМРЛ». Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. doi :10.18632/oncotarget.12755. PMC 5346733 . PMID  27765909. 
  45. ^ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID  24055012.
  46. ^ Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Görgün CZ, Uysal KT, Maeda K, Karin M, Hotamisligil GS (ноябрь 2002 г.). «Центральная роль JNK в ожирении и резистентности к инсулину». Nature . 420 (6913): 333–6. Bibcode :2002Natur.420..333H. doi :10.1038/nature01137. PMID  12447443. S2CID  1659156.
  47. ^ Bogoyevitch MA, Boehm I, Oakley A, Ketterman AJ, Barr RK (март 2004 г.). «Нацеливание каскада JNK MAPK на ингибирование: базовая наука и терапевтический потенциал». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1697 (1–2): 89–101. doi :10.1016/j.bbapap.2003.11.016. PMID  15023353.
  48. ^ Wang J, Van De Water TR, Bonny C, de Ribaupierre F, Puel JL, Zine A (сентябрь 2003 г.). «Пептидный ингибитор N-терминальной киназы c-Jun защищает от гибели слуховых волосковых клеток и потери слуха, вызванной как аминогликозидами, так и акустической травмой». The Journal of Neuroscience . 23 (24): 8596–607. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-24-08596.2003. PMC 6740364 . PMID  13679429. 
  49. ^ Genovese MC (февраль 2009). «Ингибирование p38: пела ли толстая дама?». Артрит и ревматизм . 60 (2): 317–20. doi :10.1002/art.24264. PMID  19180514.
  50. ^ ab Nygaard G, Di Paolo JA, Hammaker D, Boyle DL, Budas G, Notte GT и др. (Май 2018 г.). «Регуляция и функция киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза, при ревматоидном артрите». Биохимическая фармакология . 151 : 282–290. doi : 10.1016/j.bcp.2018.01.041. PMID  29408488. S2CID  4863537.

Внешние ссылки