Витамин А — это жирорастворимый витамин , который является необходимым питательным веществом . Термин «витамин А» охватывает группу химически родственных органических соединений , включающую ретинол , эфиры ретинила и несколько провитаминов (предшественников) каротиноидов , в частности β-каротин ( бета - каротин ). [3] [4] [5] [6] Витамин А выполняет множество функций: рост во время развития эмбриона , поддержание иммунной системы и здоровое зрение. Для улучшения зрения он объединяется с белком опсином , образуя родопсин — поглощающую свет молекулу, необходимую как для слабого освещения ( скотопическое зрение), так и для цветного зрения . [7]
Витамин А встречается в двух основных формах в продуктах питания: A) ретиноиды, которые содержатся в продуктах животного происхождения , либо в виде ретинола, либо связаны с жирной кислотой , становясь ретиниловым эфиром, и B) каротиноиды α-каротин ( альфа -каротин), β-каротин, γ-каротин ( гамма -каротин) и ксантофилл бета-криптоксантин (все они содержат β- иононовые кольца), которые функционируют как провитамин А у травоядных и всеядных животных, которые обладают ферментами , расщепляющими и преобразующими провитаминовые каротиноиды в ретинол. [8] У некоторых видов плотоядных этот фермент отсутствует. Другие каротиноиды не обладают ретиноидной активностью. [6]
Пищевой ретинол всасывается из пищеварительного тракта посредством пассивной диффузии . В отличие от ретинола, β-каротин поглощается энтероцитами с помощью мембранного транспортера белка-уничтожителя рецептора B1 (SCARB1), который активируется во время дефицита витамина А (VAD). [6] Ретинол хранится в липидных каплях в печени . Высокая способность к длительному хранению ретинола означает, что хорошо питающиеся люди могут месяцами питаться на диете с дефицитом витамина А, поддерживая при этом уровень в крови в пределах нормы. [4] Только когда запасы печени почти истощены, проявляются признаки и симптомы дефицита. [4] Ретинол обратимо превращается в ретиналь, а затем необратимо в ретиноевую кислоту, которая активирует сотни генов . [9]
VAD распространен в развивающихся странах, особенно в странах Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии . Дефицит может возникнуть в любом возрасте, но наиболее распространен у детей дошкольного возраста и беременных женщин, в последнем случае из-за необходимости передачи ретинола плоду. По оценкам, VAD поражает примерно треть детей в возрасте до пяти лет во всем мире, что приводит к сотням тысяч случаев слепоты и смерти от детских болезней из-за отказа иммунной системы. [10] Обратимая ночная слепота является ранним индикатором низкого уровня витамина А. Плазменный ретинол используется в качестве биомаркера для подтверждения VAD. Ретинол грудного молока может указывать на дефицит у кормящих матерей. Ни один из этих показателей не указывает на состояние резервов печени. [6]
Европейский союз и различные страны установили рекомендации по диетическому потреблению и верхние пределы безопасного потребления. Токсичность витамина А, также называемая гипервитаминозом А , возникает, когда в организме накапливается слишком много витамина А. Симптомы могут включать в себя воздействие на нервную систему, нарушения функции печени, усталость , мышечную слабость, изменения костей и кожи и другие. Неблагоприятные эффекты как острой, так и хронической токсичности устраняются после прекращения потребления добавок в высоких дозах. [6]
Витамин А — это жирорастворимый витамин , категория, которая также включает витамины D , E и K. Витамин охватывает несколько химически родственных природных соединений или метаболитов, т. е. витамеров , которые все содержат кольцо β- ионона . [4] Основной пищевой формой является ретинол , который может иметь присоединенную молекулу жирной кислоты , создавая ретиниловый эфир , когда хранится в печени. Ретинол — транспортная и хранимая форма витамина А — взаимопревращается с ретиналем, катализируется в ретиналь ретинолдегидрогеназами и обратно в ретинол ретинальдегидредуктазами. [11]
Ретиналь (также известный как ретинальдегид) может необратимо превращаться в полностью транс -ретиноевую кислоту под действием ретинальной дегидрогеназы.
Ретиноевая кислота активно транспортируется в ядро клетки с помощью CRABp2, где она регулирует тысячи генов, связываясь напрямую с генами-мишенями через рецепторы ретиноевой кислоты . [6]
Помимо ретинола, ретиналя и ретиноевой кислоты существуют каротиноиды растительного, грибкового или бактериального происхождения , которые могут метаболизироваться в ретинол и, таким образом, являются витамерами витамина А. [12]
Существуют также так называемые ретиноиды 2-го, 3-го и 4-го поколения , которые не считаются витамерами витамина А, поскольку они не могут быть преобразованы в ретинол, ретиналь или полностью транс -ретиноевую кислоту. Некоторые из них являются рецептурными препаратами, пероральными или местными, для различных показаний. Примерами являются этретинат , ацитретин , адапален , бексаротен , тазаротен и трифаротен . [13] [14]
Ретиниловые эфиры из продуктов животного происхождения (или синтезированные для пищевых добавок для людей и домашних животных) подвергаются воздействию гидролаз ретиниловых эфиров в просвете тонкого кишечника для высвобождения свободного ретинола. Ретинол проникает в энтероциты путем пассивной диффузии . Эффективность абсорбции находится в диапазоне от 70 до 90%. Люди подвержены риску острой или хронической токсичности витамина А, поскольку нет механизмов подавления абсорбции или выведения избытка с мочой. [5] Внутри клетки ретинол связан с ретинолсвязывающим белком 2 (RBP2). Затем он ферментативно реэтерифицируется под действием лецитин-ретинолацилтрансферазы и включается в хиломикроны , которые секретируются в лимфатическую систему .
В отличие от ретинола, β-каротин поглощается энтероцитами с помощью мембранного транспортера белка- уничтожителя рецептора B1 (SCARB1). Белок повышается во время VAD . Если статус витамина A находится в нормальном диапазоне, SCARB1 понижается, снижая всасывание. [6] Также понижается регуляция фермента бета-каротин 15,15'-диоксигеназы (ранее известного как бета- каротин 15,15'-монооксигеназа), кодируемого геном BCMO1, ответственного за симметричное расщепление β-каротина на ретиналь. [8] Поглощенный β-каротин либо включается как таковой в хиломикроны, либо сначала преобразуется в ретиналь, а затем в ретинол, связанный с RBP2. После еды примерно две трети хиломикронов поглощаются печенью, а остальная часть доставляется в периферические ткани. Периферические ткани также могут преобразовывать хиломикроны β-каротина в ретинол. [6] [15]
Способность хранить ретинол в печени означает, что хорошо питающиеся люди могут месяцами находиться на диете с дефицитом витамина А без проявления признаков и симптомов дефицита. За хранение и высвобождение отвечают два типа клеток печени: гепатоциты и звездчатые клетки печени (ЗКГ). Гепатоциты поглощают богатые липидами хиломикроны, связывают ретинол с ретинолсвязывающим белком 4 (RBP4) и переносят ретинол-RBP4 в ЗКГ для хранения в липидных каплях в виде ретиниловых эфиров. Мобилизация обращает процесс вспять: гидролаза эфира ретинила высвобождает свободный ретинол, который переносится в гепатоциты, связывается с RBP4 и попадает в кровоток . За исключением случаев после еды или когда потребление больших количеств превышает емкость печени, более 95% ретинола в кровотоке связано с RBP4. [15]
Строгие плотоядные животные управляют витамином А иначе, чем всеядные и травоядные . Плотоядные животные более терпимы к высоким дозам ретинола, поскольку эти виды обладают способностью выделять ретинол и ретиниловые эфиры с мочой. Плотоядные животные также обладают способностью хранить больше в печени из-за более высокого соотношения печеночных HSC к гепатоцитам по сравнению со всеядными и травоядными. Для людей содержание в печени может варьироваться от 20 до 30 мкг/г сырого веса. Известно, что печень белого медведя остро токсична для людей, поскольку, как сообщается, его содержание находится в диапазоне от 2215 до 10 400 мкг/г сырого веса. [16] Как уже отмечалось, у людей ретинол циркулирует, связанный с RBP4. Плотоядные животные поддерживают R-RBP4 в узком диапазоне, а также имеют ретиниловые эфиры в циркуляции. Связанный ретинол доставляется в клетки, в то время как эфиры выводятся с мочой. [16] В целом, плотоядные виды являются плохими преобразователями иононсодержащих каротиноидов, а у чистых плотоядных, таких как кошачьи (кошки), полностью отсутствует расщепляющий фермент. В их рационе должны присутствовать ретинол или ретиниловые эфиры. [16]
Травоядные потребляют содержащие ионон каротиноиды и преобразуют их в ретиналь. Некоторые виды, включая крупный рогатый скот и лошадей, имеют измеримые количества β-каротина, циркулирующего в крови и хранящегося в жире тела , создавая желтые жировые клетки . У большинства видов есть белый жир и нет β-каротина в циркуляции. [16]
В печени и периферических тканях человека ретинол обратимо превращается в ретиналь под действием алкогольдегидрогеназ, которые также отвечают за превращение этанола в ацетальдегид . Ретиналь необратимо окисляется до ретиноевой кислоты (РА) под действием альдегиддегидрогеназ. РА регулирует активацию или дезактивацию генов. Окислительная деградация РА индуцируется РА — ее присутствие запускает ее удаление, создавая короткодействующий сигнал транскрипции гена. Эта дезактивация опосредуется ферментной системой цитохрома P450 (CYP), в частности ферментами CYP26A1 , CYP26B1 и CYP26C1 . CYP26A1 является преобладающей формой в печени человека; все другие ткани взрослого человека содержали более высокие уровни CYP26B1. CYP26C1 экспрессируется в основном во время эмбрионального развития. Все три превращают ретиноевую кислоту в 4-оксо-RA, 4-OH-RA и 18-OH-RA. Глюкуроновая кислота образует водорастворимые глюкуронидные конъюгаты с окисленными метаболитами, которые затем выводятся с мочой и калом. [9]
За исключением зрения, метаболические функции витамина А опосредованы полностью транс- ретиноевой кислотой (RA) . Образование RA из ретиналя необратимо. Чтобы предотвратить накопление RA, он окисляется и выводится довольно быстро, т. е. имеет короткий период полураспада. Три цитохрома катализируют окисление ретиноевой кислоты. Гены Cyp26A1, Cyp26B1 и Cyp26C1 индуцируются высокими уровнями RA, обеспечивая саморегулирующуюся петлю обратной связи. [17] [18]
Состояние витамина А влияет на здоровье глаз через две отдельные функции. Ретиналь является важным фактором в палочковых и колбочковых клетках сетчатки, которые реагируют на воздействие света, посылая нервные сигналы в мозг. Ранним признаком VAD является ночная слепота. [6] Витамин А в форме ретиноевой кислоты необходим для нормальных функций эпителиальных клеток. Тяжелая форма VAD, распространенная у младенцев и маленьких детей в Юго-Восточной Азии, вызывает ксерофтальмию, характеризующуюся сухостью конъюнктивального эпителия и роговицы. Без лечения ксерофтальмия прогрессирует до изъязвления роговицы и слепоты. [19]
Роль витамина А в зрительном цикле связана конкретно с ретинальным соединением. Ретинол преобразуется ферментом RPE65 в пигментном эпителии сетчатки в 11- цис -ретиналь. Внутри глаза 11- цис -ретиналь связывается с белком опсином , образуя родопсин в палочках и йодопсина в колбочках. Когда свет попадает в глаз, 11- цис -ретиналь изомеризуется в полностью транс- форму. Полностью транс- ретиналь диссоциирует от опсина в серии этапов, называемых фотообесцвечиванием. Эта изомеризация вызывает нервный сигнал по зрительному нерву к зрительному центру мозга. После отделения от опсина полностью транс- ретиналь рециркулируется и преобразуется обратно в форму 11- цис -ретиналя с помощью серии ферментативных реакций, которая затем завершает цикл, связываясь с опсином для преобразования родопсина в сетчатке. [6] Кроме того, часть полностью транс -ретиналя может быть преобразована в форму полностью транс -ретинола и затем транспортирована с помощью интерфоторецепторного ретинол-связывающего белка в пигментированные эпителиальные клетки сетчатки. Дальнейшая этерификация в полностью транс -ретиниловые эфиры позволяет хранить полностью транс -ретинол в пигментных эпителиальных клетках для повторного использования при необходимости. Именно по этой причине дефицит витамина А будет подавлять преобразование родопсина и приводить к одному из первых симптомов — ночной слепоте. [6] [20] [21]
Ночная слепота , вызванная VAD, является обратимой трудностью для глаз приспособиться к тусклому свету. Это распространено у маленьких детей, в рационе которых недостаточно ретинола и β-каротина. Процесс, называемый темновой адаптацией, обычно вызывает увеличение количества фотопигмента в ответ на низкий уровень освещенности. Это увеличивает светочувствительность до 100 000 раз по сравнению с нормальными условиями дневного света. Значительное улучшение ночного зрения происходит в течение десяти минут, но этот процесс может занять до двух часов, чтобы достичь максимального эффекта. [7] Люди, которые рассчитывали работать в темной среде, носили очки с красным оттенком или находились в среде с красным светом, чтобы не обратить вспять адаптацию, поскольку красный свет не истощает родопсин в отличие от того, что происходит с желтым или зеленым светом. [21]
Ксерофтальмия, вызванная тяжелым ДВА, характеризуется патологической сухостью эпителия конъюнктивы и роговицы. Конъюнктива становится сухой, толстой и морщинистой. Показательным является появление пятен Бито, которые представляют собой скопления кератиновых остатков, которые скапливаются внутри конъюнктивы. При отсутствии лечения ксерофтальмия может привести к синдрому сухого глаза, изъязвлению роговицы и в конечном итоге к слепоте в результате повреждения роговицы и сетчатки. Хотя ксерофтальмия является проблемой, связанной с глазами, профилактика (и устранение) являются функциями ретиноевой кислоты, которая синтезируется из ретиналя, а не из цикла 11- цис -ретиналя в родопсин. [22]
По оценкам, во всей Юго-Восточной Азии более половины детей в возрасте до шести лет страдают субклиническим ДВА и ночной слепотой, причем прогрессирование ксерофтальмии является основной причиной предотвратимой детской слепоты. [22] По оценкам, каждый год регистрируется 350 000 случаев детской слепоты из-за ДВА. [19] Причинами являются ДВА во время беременности, за которыми следует низкий уровень витамина А во время лактации и рацион питания младенцев/детей с низким содержанием витамина А или β-каротина. [22] [19] Распространенность детей дошкольного возраста, которые слепы из-за ДВА, ниже, чем ожидалось, исходя из частоты новых случаев только потому, что ДВА в детском возрасте значительно увеличивает смертность от всех причин. [19]
Согласно обзору Cochrane 2017 года, VAD, использующий сывороточный ретинол менее 0,70 мкмоль/л в качестве критерия, является серьезной проблемой общественного здравоохранения, затрагивающей, по оценкам, 190 миллионов детей в возрасте до пяти лет в странах с низким и средним уровнем дохода, в первую очередь в странах Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии. Вместо или в сочетании с программами обогащения продуктов питания многие страны внедрили программы общественного здравоохранения, в которых детям периодически даются очень большие пероральные дозы синтетического витамина А, обычно ретинилпальмитата, в качестве средства профилактики и лечения VAD. Дозы составляли от 50 000 до 100 000 МЕ ( международных единиц ) для детей в возрасте от 6 до 11 месяцев и от 100 000 до 200 000 МЕ для детей в возрасте от 12 месяцев до пяти лет, последнее обычно каждые четыре-шесть месяцев. Помимо снижения смертности от всех причин на 24%, были зарегистрированы результаты, связанные с глазами. Распространенность пятен Бито при последующем наблюдении снизилась на 58%, куриной слепоты – на 68%, ксерофтальмии – на 69%. [23]
RA регулирует транскрипцию генов путем связывания с ядерными рецепторами, известными как рецепторы ретиноевой кислоты (RAR; RARα, RARβ, RARγ), которые связаны с ДНК как гетеродимеры с рецепторами ретиноида «X» (RXR; RXRα, RXRβ, RXRγ). RAR и RXR должны димеризоваться, прежде чем они смогут связаться с ДНК. Экспрессия более 500 генов реагирует на ретиноевую кислоту. [6] Гетеродимеры RAR-RXR распознают элементы ответа ретиноевой кислоты на ДНК. [24] После связывания ретиноевой кислоты рецепторы претерпевают конформационные изменения, которые заставляют корепрессоры диссоциировать от рецепторов. Затем коактиваторы могут связываться с рецепторным комплексом, что может помочь ослабить структуру хроматина от гистонов или может взаимодействовать с транскрипционным аппаратом. [25] Этот ответ повышает или понижает экспрессию целевых генов, включая гены, которые кодируют сами рецепторы. [20] Для дезактивации сигнализации рецептора ретиноевой кислоты три цитохрома (Cyp26A1, Cyp26B1 Cyp26C1) катализируют окисление RA. Гены для этих белков индуцируются высокими концентрациями RA, таким образом обеспечивая регуляторный механизм обратной связи. [6]
У позвоночных и беспозвоночных хордовых RA играет ключевую роль в развитии. Изменение уровней эндогенной сигнализации RA в течение ранней эмбриологии, как слишком низких, так и слишком высоких, приводит к врожденным дефектам, [26] [27] включая врожденные сосудистые и сердечно-сосудистые дефекты. [28] [29] Следует отметить, что расстройство фетального алкогольного спектра охватывает врожденные аномалии, включая краниофациальные, слуховые и глазные дефекты, нейроповеденческие аномалии и умственные нарушения, вызванные употреблением алкоголя матерью во время беременности. Предполагается, что у эмбриона существует конкуренция между ацетальдегидом, метаболитом этанола, и ретинальдегидом (ретиналем) за активность альдегиддегидрогеназы, что приводит к дефициту ретиноевой кислоты и приписывает врожденные врожденные дефекты потере активации гена, активируемого RA. В поддержку этой теории, дефекты развития, вызванные этанолом, можно улучшить, увеличив уровни ретинола или ретиналя. [30] Что касается рисков слишком большого количества РА во время эмбриогенеза, то рецептурные препараты третиноин ( полностью транс- ретиноевая кислота) и изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), используемые перорально или местно для лечения акне, маркируются предостережениями в виде блоков для беременных женщин или женщин, которые могут забеременеть, поскольку они являются известными человеческими тератогенами. [31] [32]
VAD связывают с ослабленной устойчивостью к инфекционным заболеваниям. [33] [34] В странах, где распространено VAD в раннем детстве, программы общественного здравоохранения по добавлению витамина А, начатые в 1980-х годах, показали снижение заболеваемости диареей и корью, а также смертности от всех причин. [23] [35] [36] VAD также увеличивает риск чрезмерной реакции иммунной системы, что приводит к хроническому воспалению в кишечной системе, более сильным аллергическим реакциям и аутоиммунным заболеваниям. [33] [34] [37]
Лимфоциты и моноциты являются типами белых кровяных клеток иммунной системы . [38] Лимфоциты включают естественные клетки-киллеры , которые функционируют во врожденном иммунитете , Т-клетки для адаптивного клеточного иммунитета и В-клетки для адаптивного гуморального иммунитета, управляемого антителами . Моноциты дифференцируются в макрофаги и дендритные клетки . Некоторые лимфоциты мигрируют в тимус , где они дифференцируются в несколько типов Т-клеток, в некоторых случаях называемых «киллерными» или «хелперными» Т-клетками, и далее дифференцируются после выхода из тимуса. Каждый подтип имеет функции, обусловленные типами секретируемых цитокинов и органами, в которые клетки преимущественно мигрируют, что также описывается как трафик или хоуминг. [39] [40]
Обзоры, основанные на исследованиях in vitro и на животных, описывают роль ретиноевой кислоты (RA) в иммунной системе. RA запускает рецепторы в костном мозге, что приводит к образованию новых белых кровяных клеток. [41] RA регулирует пролиферацию и дифференциацию белых кровяных клеток, направленное движение Т-клеток в кишечную систему , а также повышающую и понижающую регуляцию функции лимфоцитов. [33] [34] [35] [36] [37] [42] Если RA адекватен, подтип Т-хелперных клеток Th1 подавляется и индуцируются подтипы Th2, Th17 и iTreg (для регуляции). Дендритные клетки, расположенные в кишечной ткани, имеют ферменты, которые преобразуют ретиналь в полностью транс -ретиноевую кислоту, которая поглощается рецепторами ретиноевой кислоты на лимфоцитах. Процесс запускает экспрессию генов, что приводит к перемещению и размещению Т-клеток типов Th2, Th17 и iTreg в брыжеечных лимфатических узлах и пейеровых бляшках , соответственно, снаружи и на внутренней стенке тонкого кишечника. [35] [36] Конечный эффект заключается в снижении иммунной активности, что проявляется в толерантности к пищевым аллергенам и толерантности к резидентным бактериям и другим организмам в микробиоме толстого кишечника. [33] [34] [37] В состоянии дефицита витамина А врожденный иммунитет снижается, и преобладают провоспалительные клетки Th1. [33] [42]
Дефицит витамина А связан с повышенной восприимчивостью к кожным инфекциям и воспалениям. [43] Витамин А, по-видимому, модулирует врожденный иммунный ответ и поддерживает гомеостаз эпителиальных тканей и слизистой оболочки через свой метаболит, ретиноевую кислоту (RA). Как часть врожденной иммунной системы, толл-подобные рецепторы в клетках кожи реагируют на патогены и повреждение клеток, вызывая провоспалительный иммунный ответ, который включает повышенную выработку RA. [43] Эпителий кожи сталкивается с бактериями, грибками и вирусами. Кератиноциты эпидермального слоя кожи вырабатывают и секретируют антимикробные пептиды (AMP). Выработка AMP резистина и кателицидина стимулируется RA. [43]
Поскольку некоторые каротиноиды могут быть преобразованы в витамин А, были предприняты попытки определить, какое их количество в рационе эквивалентно определенному количеству ретинола, чтобы можно было сравнить пользу различных продуктов. Ситуация может быть запутанной, поскольку принятые эквивалентности со временем изменились.
В течение многих лет использовалась система эквивалентностей, в которой международная единица (МЕ) была равна 0,3 мкг ретинола (~1 нмоль), 0,6 мкг β-каротина или 1,2 мкг других каротиноидов провитамина А. [44] Это соотношение альтернативно выражалось ретиноловым эквивалентом (ЭР): один ЭР соответствовал 1 мкг ретинола, 2 мкг β-каротина, растворенного в масле, 6 мкг β-каротина в продуктах питания и 12 мкг α-каротина , γ-каротина или β- криптоксантина в продуктах питания.
Новые исследования показали, что усвоение каротиноидов провитамина А составляет всего лишь половину от того, что считалось ранее. В результате в 2001 году Институт медицины США рекомендовал новую единицу — эквивалент активности ретинола (RAE). Каждый мкг RAE соответствует 1 мкг ретинола, 2 мкг β-каротина в масле, 12 мкг «диетарного» β-каротина или 24 мкг трех других диетических каротиноидов провитамина А. [5]
Животные модели показали, что в клеточной стенке энтероцита β-каротин поглощается рецептором класса B мембранного транспортера белка-поглотителя, тип 1 (SCARB1). Поглощенный β-каротин преобразуется в ретиналь, а затем в ретинол. Первый этап процесса преобразования состоит из расщепления одной молекулы β-каротина ферментом β-каротин-15, 15'-монооксигеназой, которая у людей и других видов млекопитающих кодируется геном BCM01 [8] , на две молекулы ретиналя. Когда ретинол в плазме находится в нормальном диапазоне, экспрессия генов SCARB1 и BC01 подавляется, создавая петлю обратной связи, которая подавляет поглощение и преобразование β-каротина. [12] Подавление поглощения не является полным, так как рецептор 36 не подавляется. [12]
Национальная медицинская академия США обновила Диетические референтные дозы (DRI) в 2001 году для витамина А, которые включали Рекомендуемые диетические нормы (RDA). [5] Для младенцев до 12 месяцев не было достаточной информации для установления RDA, поэтому вместо этого показано Адекватное потребление (AI). Что касается безопасности, были также установлены допустимые верхние уровни потребления (UL). Для UL каротиноиды не добавляются при расчете общего потребления витамина А для оценки безопасности. [5]
Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (EFSA) называет коллективный набор информации Диетическими референтными значениями, с Референтным потреблением населения (PRI) вместо RDA и Средней потребностью вместо EAR. AI и UL определяются так же, как в Соединенных Штатах. Для женщин и мужчин в возрасте 15 лет и старше PRI устанавливаются соответственно на уровне 650 и 750 мкг RE/день. PRI для беременности составляет 700 мкг RE/день, для лактации — 1300/день. Для детей в возрасте от 1 до 14 лет PRI увеличиваются с возрастом с 250 до 600 мкг RE/день. Эти PRI аналогичны RDA в США. [45] EFSA рассмотрело тот же вопрос безопасности, что и Соединенные Штаты, и установило UL на уровне 800 для возраста 1–3, 1100 для возраста 4–6, 1500 для возраста 7–10, 2000 для возраста 11–14, 2600 для возраста 15–17 и 3000 мкг/день для возраста 18 лет и старше для готового витамина А, т.е. не включая диетические добавки каротиноидов. [46]
Токсичность витамина А ( гипервитаминоз А ) возникает, когда в организме накапливается слишком много витамина А. Это происходит из-за потребления готового витамина А, а не каротиноидов, поскольку преобразование последних в ретинол подавляется присутствием достаточного количества ретинола.
Имеются исторические сообщения об остром гипервитаминозе от исследователей Арктики, потреблявших печень морского зайца или белого медведя, которые являются очень богатыми источниками хранимого ретинола, [47] а также есть сообщения о случаях острого гипервитаминоза от потребления печени рыб, [48] но в остальном нет риска от потребления слишком большого количества через обычно потребляемые продукты. Только потребление пищевых добавок, содержащих ретинол, может привести к острой или хронической токсичности. [6] Острая токсичность возникает после однократной или кратковременной дозы более 150 000 мкг. Симптомы включают нечеткость зрения, тошноту, рвоту, головокружение и головную боль в течение 8-24 часов. У младенцев в возрасте 0-6 месяцев, которым перорально вводили дозу для предотвращения развития ДВА, выпячивание родничка черепа было очевидно через 24 часа, обычно исчезающее через 72 часа. [49] Хроническая токсичность может возникнуть при длительном потреблении витамина А в дозах 25 000-33 000 МЕ/день в течение нескольких месяцев. [4] Чрезмерное употребление алкоголя может привести к хронической интоксикации при более низких дозах. [3] Симптомы могут включать в себя воздействие на нервную систему, нарушения функции печени, утомляемость , мышечную слабость, изменения костей и кожи и другие. Неблагоприятные эффекты как острой, так и хронической интоксикации исчезают после прекращения потребления. [5]
В 2001 году для определения UL для взрослых Институт медицины США рассмотрел три основных неблагоприятных эффекта и остановился на двух: тератогенность , т. е. вызывающая врожденные дефекты, и аномалии печени. Снижение минеральной плотности костной ткани рассматривалось, но было отклонено, поскольку данные по человеку были противоречивыми. [5] Во время беременности, особенно в первом триместре, потребление ретинола в количествах, превышающих 4500 мкг/день, увеличивало риск врожденных дефектов, но не ниже этого количества, таким образом устанавливая «уровень отсутствия наблюдаемых неблагоприятных эффектов» (NOAEL). Учитывая качество доказательств клинических испытаний, NOAEL был разделен на коэффициент неопределенности 1,5, чтобы установить UL для женщин репродуктивного возраста на уровне 3000 мкг/день преформированного витамина А. Для всех остальных взрослых отклонения печени были обнаружены при потреблении свыше 14 000 мкг/день. Учитывая слабое качество клинических данных, был использован фактор неопределенности 5, и с округлением UL был установлен на уровне 3000 мкг/день. Несмотря на то, что в США UL установлен на уровне 3000 мкг, можно купить безрецептурные пищевые добавки, содержащие 7500 мкг (25 000 МЕ), с предостережением на этикетке «Не предназначено для длительного использования без медицинского наблюдения». [50]
Для детей UL были экстраполированы из значения для взрослых, скорректированного с учетом относительной массы тела. Для младенцев несколько исследований случаев сообщили о неблагоприятных эффектах, которые включают выбухание родничков, повышенное внутричерепное давление, потерю аппетита, повышенную раздражительность и шелушение кожи после хронического приема порядка 6000 или более мкг/день. Учитывая небольшую базу данных, фактор неопределенности 10, разделенный на «самый низкий наблюдаемый уровень неблагоприятных эффектов» (LOAEL), привел к UL 600 мкг/день. [5]
Никаких побочных эффектов, кроме каротинемии , не было зарегистрировано при употреблении продуктов, богатых β-каротином. Добавки с β-каротином не вызывают гипервитаминоза А. [12] Были проведены два крупных клинических испытания (ATBC и CARET) на курильщиках табака, чтобы выяснить, могут ли годы приема добавок β-каротина в дозе 20 или 30 мг/день в капсулах, заполненных маслом, снизить риск рака легких. [51] Эти испытания были проведены, поскольку наблюдательные исследования сообщили о более низкой частоте рака легких у курильщиков табака, чей рацион содержал больше β-каротина. Неожиданно высокие дозы добавок β-каротина или ретинола привели к более высокой частоте рака легких и общей смертности из-за сердечной смертности. [52] [12] Принимая во внимание эти и другие доказательства, Институт медицины США решил не устанавливать допустимый верхний уровень потребления (UL) для β-каротина. [12] [51] Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов, действующее от имени Европейского союза, также решило не устанавливать верхний предел для β-каротина. [46]
Каротинодермия , также называемая каротинемией, является доброкачественным и обратимым заболеванием, при котором избыток пищевых каротиноидов приводит к оранжевому изменению цвета внешнего слоя кожи. Это связано с высоким содержанием β-каротина в крови. Это может произойти после месяца или двух употребления продуктов, богатых β-каротином, таких как морковь, морковный сок, мандариновый сок, манго или, в Африке, красное пальмовое масло. Пищевые добавки с β-каротином могут иметь тот же эффект. Изменение цвета распространяется на ладони и подошвы ног, но не на белки глаз , что помогает отличить это состояние от желтухи . [53] Было подтверждено, что потребление более 30 мг/день в течение длительного периода приводит к каротинемии. [12] [54]
Для маркировки пищевых продуктов и диетических добавок в США количество в порции выражается в процентах от суточной нормы (%DV). Для маркировки витамина А 100% суточной нормы было установлено на уровне 5000 МЕ, но 27 мая 2016 года оно было пересмотрено до 900 мкг RAE. [55] [56] Таблица старых и новых суточных норм для взрослых приведена в Reference Daily Intake .
Витамин А содержится во многих продуктах питания. [57] Витамин А в пище существует либо в виде предварительно сформированного ретинола — активной формы витамина А — содержащегося в печени животных, молочных и яичных продуктах, а также в некоторых обогащенных продуктах питания, либо в виде каротиноидов провитамина А, которые являются растительными пигментами, перевариваемыми в витамин А после употребления богатых каротиноидами растительных продуктов, обычно красного, оранжевого или желтого цвета. [4] Пигменты каротиноидов могут быть замаскированы хлорофиллами в темно-зеленых листовых овощах, таких как шпинат. Относительно низкая биодоступность каротиноидов из растительной пищи частично обусловлена связыванием с белками — измельчение, гомогенизация или приготовление пищи разрушают растительные белки, увеличивая биодоступность каротиноидов провитамина А. [4]
Вегетарианские и веганские диеты могут обеспечить достаточное количество витамина А в форме каротиноидов провитамина А, если в рационе присутствуют морковь, морковный сок, сладкий картофель, зеленые листовые овощи, такие как шпинат и капуста, и другие продукты, богатые каротиноидами. В США среднесуточное потребление β-каротина составляет 2–7 мг. [58]
Некоторые промышленные продукты питания и диетические добавки являются источниками витамина А или β-каротина. [4] [5]
Несмотря на то, что в США верхний предел для взрослых установлен в размере 3000 мкг/день, некоторые компании продают витамин А (в виде пальмитата ретиналя) в качестве пищевой добавки в количестве 7500 мкг/день. [59] [60]
Некоторые страны требуют или рекомендуют обогащение продуктов питания. По состоянию на январь 2022 года 37 стран, в основном в странах Африки к югу от Сахары, требуют обогащения пищевых продуктов растительным маслом , рисом, пшеничной мукой или кукурузной мукой витамином А, обычно в виде ретинола пальмитата или ретинола ацетата. Примерами являются Пакистан, масло, 11,7 мг/кг и Нигерия, масло, 6 мг/кг; пшеничная и кукурузная мука, 2 мг/кг. [61] Еще 12 стран, в основном в Юго-Восточной Азии, имеют добровольную программу обогащения. Например, правительство Индии рекомендует 7,95 мг/кг в масле и 0,626 мг/кг для пшеничной муки и риса. Однако соблюдение в странах с добровольным обогащением ниже, чем в странах с обязательным обогащением. [61] Ни одна страна в Европе или Северной Америке не обогащает продукты питания витамином А. [61]
Помимо обогащения путем добавления синтетического витамина А в продукты питания, были изучены способы обогащения продуктов питания с помощью генной инженерии. Исследования риса начались в 1982 году. [62] Первые полевые испытания сортов золотого риса были проведены в 2004 году. [63] Результатом стал «золотой рис», сорт риса Oryza sativa , полученный с помощью генной инженерии для биосинтеза β-каротина, предшественника ретинола, в съедобных частях риса. [64] [65] В мае 2018 года регулирующие органы США, Канады, Австралии и Новой Зеландии пришли к выводу, что золотой рис соответствует стандартам безопасности пищевых продуктов. [66] 21 июля 2021 года Филиппины стали первой страной, официально выдавшей разрешение на биобезопасность для коммерческого размножения золотого риса. [67] [68] Однако в апреле 2023 года Верховный суд Филиппин издал приказ Каликасан , предписывающий Министерству сельского хозяйства прекратить коммерческое распространение генетически модифицированного риса в стране. [69]
,_OWID.svg/1280px-Vitamin_A_supplementation_coverage_rate_(children_ages_6-59_months),_OWID.svg.png)
Доставка пероральных добавок в высоких дозах остается основной стратегией минимизации дефицита. [71] По состоянию на 2017 год более 80 стран по всему миру реализуют универсальные программы VAS, ориентированные на детей в возрасте 6–59 месяцев, посредством полугодовых национальных кампаний. [72] Дозы в этих программах составляют одну дозу 50 000 или 100 000 МЕ для детей в возрасте от 6 до 11 месяцев и от 100 000 до 200 000 МЕ для детей в возрасте от 12 месяцев до пяти лет каждые четыре-шесть месяцев. [23]
VAD распространен в развивающихся странах , особенно в странах Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии . Дефицит может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего встречается у детей дошкольного возраста и беременных женщин, в последнем случае из-за необходимости передачи ретинола плоду. Причинами являются низкое потребление продуктов животного происхождения, содержащих ретинол, и низкое потребление продуктов растительного происхождения, содержащих каротин. По оценкам, VAD поражает примерно треть детей в возрасте до пяти лет во всем мире, [73] что, возможно, приводит к смерти 670 000 детей в возрасте до пяти лет ежегодно. [74]
От 250 000 до 500 000 детей в развивающихся странах ежегодно слепнут из-за ДВА. [3] ДВА является «главной причиной предотвратимой детской слепоты», по данным ЮНИСЕФ . [10] [22] Это также увеличивает риск смерти от распространенных детских заболеваний, таких как диарея . ЮНИСЕФ считает, что борьба с ДВА имеет решающее значение для снижения детской смертности , что является четвертой из Целей развития тысячелетия Организации Объединенных Наций . [10]
Во время диагностики ночная слепота и сухость глаз являются признаками VAD, которые можно распознать без необходимости проведения биохимических тестов. Плазменный ретинол используется для подтверждения статуса витамина А. Концентрация в плазме около 2,0 мкмоль/л является нормальной; менее 0,70 мкмоль/л (эквивалентно 20 мкг/дл) указывает на умеренную VAD, а менее 0,35 мкмоль/л (10 мкг/дл) указывает на тяжелую VAD. Ретинол грудного молока менее 8 мкг/грамм молочного жира считается недостаточным. [6] Одним из недостатков этих мер является то, что они не являются хорошими индикаторами запасов витамина А в печени в виде ретиниловых эфиров в звездчатых клетках печени . Количество витамина А, покидающего печень, связанного с ретинол-связывающим белком (RBP), находится под строгим контролем до тех пор, пока есть достаточные резервы печени. Только когда содержание витамина А в печени падает ниже примерно 20 мкг/грамм, концентрация в крови снижается. [5] [75]
Существуют и другие причины дефицита, помимо низкого потребления витамина А в виде ретинола или каротинов. Для нормальной скорости синтеза RBP необходимы адекватное количество белка и калорийной энергии, без которых ретинол не может быть мобилизован для вывода из печени. Системные инфекции могут вызывать временное снижение синтеза RBP даже при отсутствии белково-калорийной недостаточности. Хроническое употребление алкоголя снижает запасы витамина А в печени. [5] Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), характеризующаяся накоплением жира в печени, является печеночным проявлением метаболического синдрома . Повреждение печени из-за НАЖБП снижает способность печени хранить ретинол и снижает способность мобилизовать запасы печени для поддержания нормальной циркулирующей концентрации. [76] Витамин А, по-видимому, участвует в патогенезе анемии посредством различных биологических механизмов, таких как усиление роста и дифференциации клеток-предшественников эритроцитов, усиление иммунитета к инфекции и мобилизация запасов железа из тканей.
Всем позвоночным и хордовым видам требуется витамин А [27] либо в виде пищевых каротиноидов, либо в виде предварительно сформированного ретинола от потребления других животных. Дефицит был зарегистрирован у выращенных в лабораторных условиях и домашних собак, кошек, птиц, рептилий и амфибий [77] [78] , а также у коммерчески выращиваемых кур и индеек. [79] Травоядные виды, такие как лошади, крупный рогатый скот и овцы, могут получать достаточно β-каротина из зеленого пастбища, чтобы быть здоровыми, но его содержание в сухой из-за засухи траве пастбища и долго хранящемся сене может быть слишком низким, что приводит к ДВА. [77] Всеядные и плотоядные виды, особенно те, которые находятся ближе к вершине пищевой цепи, могут накапливать большое количество ретиниловых эфиров в своей печени или же выделять ретиниловые эфиры с мочой в качестве средства борьбы с излишками. [16] До эры синтетического ретинола жир печени трески , богатый витаминами A и D, был широко употребляемой пищевой добавкой. [80] [81] Беспозвоночные не могут синтезировать каротиноиды или ретинол, и поэтому должны получать эти необходимые питательные вещества из водорослей, растений или животных. [82] [83] [84]
В 2021 году витамин А был 298-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, было выписано более 500 000 рецептов. [85] [86]
Осознание его распространенности и последствий привело к тому, что правительства и неправительственные организации стали продвигать обогащение продуктов питания витамином А [61] и создавать программы, в рамках которых маленьким детям каждые четыре-шесть месяцев вводят большие пероральные дозы витамина А в виде болюсов. [72] В 2008 году Всемирная организация здравоохранения подсчитала, что прием добавок витамина А в течение десятилетия в 40 странах предотвратил 1,25 миллиона смертей из-за ДВА. [87] В обзоре Кокрейна сообщалось, что прием добавок витамина А связан с клинически значимым снижением заболеваемости и смертности у детей в возрасте от шести месяцев до пяти лет. Смертность от всех причин снизилась на 14%, а случаи [ написание? ] диареи — на 12%. [23] Однако обзор Кокрейна, проведенный той же группой, пришел к выводу, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать комплексное введение добавок витамина А младенцам в возрасте от одного до шести месяцев, поскольку это не снизило младенческую смертность или заболеваемость. [49]
Было показано , что перорально принимаемая ретиноевая кислота (RA), как полностью транс- третиноин или 13- цис -изотретиноин, улучшает здоровье кожи лица, включая гены и дифференцируя кератиноциты (незрелые клетки кожи) в зрелые эпидермальные клетки. RA уменьшает размер и секрецию сальных желез, и тем самым уменьшает количество бактерий как в протоках, так и на поверхности кожи. Она уменьшает воспаление посредством ингибирования хемотаксических реакций моноцитов и нейтрофилов. В США изотретиноин был выпущен на рынок в 1982 году как революционное средство для лечения тяжелой и рефрактерной угревой сыпи . Было показано, что дозы 0,5–1,0 мг/кг веса тела/день достаточно, чтобы вызвать снижение выделения кожного сала на 90% в течение месяца или двух, но рекомендуемая продолжительность лечения составляет от 4 до 6 месяцев. [31] Изотретиноин является известным тератогеном, с предполагаемым риском 20–35% физических врожденных дефектов у младенцев, которые подвергались воздействию изотретиноина in utero , включая многочисленные врожденные дефекты, такие как краниофациальные дефекты, сердечно-сосудистые и неврологические пороки развития или тимические расстройства. Нейрокогнитивные нарушения при отсутствии каких-либо физических дефектов, как установлено, составляют 30–60%. По этим причинам были инициированы программы обучения врачей и пациентов, в которых рекомендовалось, чтобы женщины детородного возраста начинали контрацепцию за месяц до начала приема перорального (или местного) изотретиноина и продолжали в течение месяца после окончания лечения. [31]
В дополнение к одобренному применению для лечения угрей обыкновенных, исследователи изучали применение не по назначению при дерматологических состояниях, таких как розацеа, псориаз и другие состояния. [88] Сообщалось, что розацеа благоприятно реагирует на дозы ниже, чем те, которые используются для лечения угрей. Изотретиноин в сочетании с ультрафиолетовым светом показал свою эффективность при лечении псориаза . Изотретиноин в сочетании с инъекционным интерфероном-альфа показал некоторый потенциал для лечения генитальных бородавок . Изотретиноин в сочетании с местным фторурацилом или инъекционным интерфероном-альфа показал некоторый потенциал для лечения предраковых поражений кожи и рака кожи. [88]
Ретиноевые кислоты третиноин ( полностью транс- ретиноевая кислота) и изотретиноин (13- цис -ретиноевая кислота) являются рецептурными местными препаратами, используемыми для лечения умеренной и тяжелой кистозной угревой сыпи и угревой сыпи, не поддающейся другим методам лечения. [89] [90] [91] [92] Обычно их наносят в виде крема для кожи лица после очищения для удаления макияжа и кожного жира. Третиноин и изотретиноин действуют путем связывания с двумя семействами ядерных рецепторов в кератиноцитах: рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) и рецепторами ретиноида X (RXR). [93] Эти события способствуют нормализации фолликулярной кератинизации и снижению сплоченности кератиноцитов, что приводит к снижению фолликулярной окклюзии и образованию микрокомедонов. [94] Комплекс ретиноид-рецептор конкурирует за коактиваторные белки AP-1, ключевого фактора транскрипции, участвующего в воспалении. [93] Продукты с ретиноевой кислотой также уменьшают секрецию кожного сала , источника питательных веществ для бактерий, из пор лица. [95]
Эти препараты при местном применении относятся к категории C по классификации США применительно к беременности (исследования репродукции животных показали неблагоприятное воздействие на плод) и не должны использоваться беременными женщинами или женщинами, которые планируют забеременеть. [32] Во многих странах введена политика просвещения врачей и пациентов по вопросам предотвращения беременности. [96]
Трифаротен — это рецептурный ретиноид для местного лечения угревой сыпи. [14] Он действует как агонист рецептора ретиноевой кислоты (RAR)-γ . [97]
Безрецептурные местные продукты , которые, как утверждается, полезны для здоровья, уменьшают угри на лице, борются с темными пятнами на коже и уменьшают морщины и линии, связанные со старением, часто содержат ретинилпальмитат . Гипотеза заключается в том, что он абсорбируется и деэтерифицируется до свободного ретинола, затем преобразуется в ретинальдегид и далее метаболизируется до полностью транс -ретиноевой кислоты, откуда он будет иметь те же эффекты, что и рецептурные продукты, но с меньшим количеством побочных эффектов. [98] Существуют некоторые доказательства ex vivo с человеческой кожей, что этерифицированный ретинол абсорбируется, а затем преобразуется в ретинол. [99] Помимо этерифицированного ретинола, некоторые из этих продуктов содержат гидроксипинаколона ретиноат, идентифицированный как этерифицированная 9- цис -ретиноевая кислота. [100]
Синтез каротиноидов происходит в растениях, некоторых грибах и бактериях. Структурно каротины являются тетратерпенами , что означает, что они синтезируются биохимически из четырех 10-углеродных терпеновых единиц, которые в свою очередь были образованы из восьми 5-углеродных изопреновых единиц. Промежуточные этапы - это создание 40-углеродной молекулы фитоена , преобразование в ликопен путем десатурации, а затем создание иононовых колец на обоих концах молекулы. β-каротин имеет β-иононовое кольцо на обоих концах, что означает, что молекулу можно разделить симметрично, чтобы получить две молекулы ретинола. α-каротин имеет β-иононовое кольцо на одном конце и Ɛ-иононовое кольцо на другом, поэтому он имеет половину способности преобразования ретинола. [12]
У большинства видов животных ретинол синтезируется при расщеплении провитамина растительного происхождения, β-каротина. Сначала фермент бета-каротин 15,15'-диоксигеназа (BCO-1) расщепляет β-каротин по центральной двойной связи, создавая эпоксид. Затем этот эпоксид подвергается атаке воды, создавая две гидроксильные группы в центре структуры. Расщепление происходит, когда эти спирты окисляются до альдегидов с использованием NAD + . Полученный ретиналь затем быстро восстанавливается до ретинола ферментом ретинолдегидрогеназой. [6] Всеядные виды, такие как собаки, волки, койоты и лисы, в целом являются низкопроизводительными BCO-1. Фермент отсутствует у кошачьих (кошки), что означает, что потребности в витамине А удовлетворяются за счет содержания эфира ретинила в животных-жертвах. [16]
β-каротин может быть извлечен из грибка Blakeslea trispora , морских водорослей Dunaliella salina или генетически модифицированных дрожжей Saccharomyces cerevisiae , начиная с ксилозы в качестве субстрата. [101] Химический синтез использует либо метод, разработанный BASF [102] [103] , либо реакцию Гриньяра, используемую Hoffman-La Roche . [104]
Мировой рынок синтетического ретинола в первую очередь предназначен для корма для животных, оставляя примерно 13% для сочетания использования в пищевых продуктах, рецептурных препаратах и диетических добавках. [105] Промышленные методы производства ретинола основаны на химическом синтезе. Первый промышленный синтез ретинола был осуществлен компанией Hoffmann-La Roche в 1947 году. В последующие десятилетия восемь других компаний разработали свои собственные процессы. β-ионон, синтезированный из ацетона, является основной отправной точкой для всех промышленных синтезов. Каждый процесс включает удлинение ненасыщенной углеродной цепи. [105] Чистый ретинол чрезвычайно чувствителен к окислению и готовится и транспортируется при низких температурах и в бескислородной атмосфере. При приготовлении в качестве диетической добавки или пищевой добавки ретинол стабилизируется в виде производных эфира ретинилацетата или ретинилпальмитата . До 1999 года три компании, Roche, BASF и Rhone-Poulenc, контролировали 96% мировых продаж витамина А. В 2001 году Европейская комиссия наложила штрафы на общую сумму 855,22 млн евро на эти и пять других компаний за их участие в восьми различных картелях по разделу рынка и ценовому сговору, которые датируются 1989 годом. [106] Roche продала свое витаминное подразделение компании DSM в 2003 году. DSM и BASF имеют основную долю промышленного производства. [105] Альтернативный биосинтез использует генетически модифицированные виды дрожжей Saccharomyces cerevisiae для синтеза ретиналя и ретинола, используя ксилозу в качестве исходного субстрата. Это было достигнуто путем того, что дрожжи сначала синтезировали β-каротин, а затем расщепляющий фермент β-каротин 15,15'-диоксигеназу для получения ретиналя. [107]
Исследования на животных (на мышах), которые являются доклиническими, также показали, что ретиноидная кислота, биоактивный метаболит витамина А, оказывает влияние на области мозга, отвечающие за память и обучение. [108]
Метаанализы интервенционных и наблюдательных испытаний для различных типов рака сообщают о неоднозначных результатах. Добавки с β-каротином, по-видимому, не снижают риск рака в целом, ни конкретных видов рака, включая: рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак простаты, рак груди, меланому или рак кожи в целом. [109] Добавки с высокими дозами β-каротина неожиданно привели к более высокой частоте рака легких и общей смертности у людей, которые курили сигареты. [12]
Для пищевого ретинола не наблюдалось никаких эффектов для высокого потребления пищи и выживаемости при раке молочной железы , [110] риска рака печени , [111] риска рака мочевого пузыря [112] или риска колоректального рака , [113] [114] хотя в последнем обзоре сообщалось о более низком риске при более высоком потреблении β-каротина. [114] Напротив, была отмечена обратная связь между потреблением ретинола и относительным риском рака пищевода , [115] рака желудка , [116] рака яичников , [117] рака поджелудочной железы , [118] рака легких , [119] меланомы , [120] и рака шейки матки . [121] Для рака легких обратная связь также наблюдалась для потребления β-каротина, отдельно от результатов по ретинолу. [119] Когда высокое потребление пищи сравнивалось с низким потреблением пищи, снижение относительного риска было в диапазоне от 15 до 20%. Для рака желудка метаанализ профилактических испытаний показал снижение относительного риска на 29% при добавлении ретинола в дозе 1500 мкг/день [122]
Расстройство фетального алкогольного спектра (ФАС), ранее называемое фетальным алкогольным синдромом, проявляется в виде краниофациальных пороков развития, нейроповеденческих расстройств и умственной отсталости, все это приписывается воздействию алкоголя на человеческие эмбрионы во время внутриутробного развития. [123] [124] Риск ФАС зависит от потребляемого количества, частоты потребления и периодов беременности, на которых употребляется алкоголь. [125] Этанол является известным тератогеном , т. е. вызывает врожденные дефекты. Этанол метаболизируется ферментами алкогольдегидрогеназы в ацетальдегид . [126] [127] Последующее окисление ацетальдегида в ацетат осуществляется ферментами альдегиддегидрогеназы . Учитывая, что ретиноевая кислота (RA) регулирует многочисленные эмбриональные и дифференцировочные процессы, одним из предполагаемых механизмов тератогенного воздействия этанола является конкуренция за ферменты, необходимые для биосинтеза RA из витамина А. Исследования на животных показывают, что в эмбрионе конкуренция происходит между ацетальдегидом и ретинальдегидом за активность альдегиддегидрогеназы. В этой модели ацетальдегид ингибирует выработку ретиноевой кислоты ретинальдегиддегидрогеназой. Дефекты развития, вызванные этанолом, можно улучшить, увеличив уровни ретинола, ретинальдегида или ретинальдегиддегидрогеназы. Таким образом, исследования на животных подтверждают снижение активности ретиноевой кислоты как этиологического триггера в индукции FASD. [123] [124] [30] [128]
Малярия и VAD распространены среди маленьких детей в странах Африки к югу от Сахары. Добавки витамина А детям в регионах, где VAD распространены, неоднократно показывали, что снижают общие показатели смертности, особенно от кори и диареи. [129] Что касается малярии, результаты клинических испытаний неоднозначны: они либо показывают, что лечение витамином А не снижает частоту вероятной малярийной лихорадки, либо не влияет на заболеваемость, но снижает плотность паразитов, подтвержденную слайдами, и сокращает количество эпизодов лихорадки. [129] Был поднят вопрос о том, вызывает ли малярия VAD, или VAD способствует тяжести малярии, или и то, и другое. Исследователи предложили несколько механизмов, посредством которых малярия (и другие инфекции) могут способствовать VAD, включая вызванное лихорадкой снижение синтеза ретинальсвязывающего белка (RBP), ответственного за транспортировку ретинола из печени в плазму и ткани, но сообщили, что не нашли никаких доказательств временной депрессии или восстановления плазменного RBP или ретинола после устранения малярийной инфекции. [129]
В 1912 году Фредерик Гоуленд Хопкинс продемонстрировал, что неизвестные дополнительные факторы, обнаруженные в молоке, помимо углеводов , белков и жиров, необходимы для роста крыс. Хопкинс получил Нобелевскую премию за это открытие в 1929 году. [7] [130] К 1913 году одно из этих веществ было независимо открыто Элмером Макколлумом и Маргерит Дэвис в Университете Висконсин-Мэдисон , а также Лафайетом Менделем и Томасом Берром Осборном в Йельском университете . Макколлум и Дэвис в конечном итоге получили признание, поскольку они представили свою статью на три недели раньше Менделя и Осборна. Обе статьи появились в одном и том же выпуске журнала Journal of Biological Chemistry в 1913 году. [131] «Вспомогательные факторы» были названы «жирорастворимыми» в 1918 году, а позднее, в 1920 году, «витамином А». В 1919 году Гарри Стенбок (Университет Висконсин-Мэдисон) предложил связь между желтыми растительными пигментами (β-каротином) и витамином А. В 1931 году швейцарский химик Пауль Каррер описал химическую структуру витамина А. [130] Ретиноевая кислота и ретинол были впервые синтезированы в 1946 и 1947 годах двумя голландскими химиками, Дэвидом Адрианом ван Дорпом и Йозефом Фердинандом Аренсом. [132] [133]
Во время Второй мировой войны немецкие бомбардировщики атаковали ночью, чтобы обойти британскую оборону. Чтобы сохранить в тайне от Германии изобретение в 1939 году новой бортовой системы перехвата воздушных целей , британское министерство информации сообщило газетам недоказанное утверждение о том, что ночной оборонительный успех пилотов Королевских ВВС был обусловлен высоким содержанием в рационе моркови, богатой β-каротином, успешно убедив в этом многих людей. [134]
В 1967 году Джордж Уолд разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свою работу о химических зрительных процессах в глазу. [135] В 1935 году Уолд продемонстрировал, что фоторецепторные клетки в глазу содержат родопсин, хромофор, состоящий из белка опсина и 11- цис -ретиналя . При попадании света 11- цис -ретиналь подвергается фотоизомеризации в полностью транс -ретиналь и через каскад передачи сигнала посылает нервный сигнал в мозг. Полностью транс- ретиналь восстанавливается до полностью транс -ретинола и возвращается в пигментный эпителий сетчатки, чтобы повторно превратиться в 11- цис -ретиналь и снова соединиться с опсином. [7] [136] Работа Уолда стала кульминацией почти 60 лет исследований. В 1877 году Франц Кристиан Болл идентифицировал светочувствительный пигмент во внешних сегментах палочковидных клеток сетчатки, который выцветал/обесцвечивался при воздействии света, но восстанавливался после прекращения воздействия света. Он предположил, что это вещество посредством фотохимического процесса передавало впечатление от света в мозг. [7] Исследование было продолжено Вильгельмом Кюне , который назвал пигмент родопсином, также известным как «зрительный пурпур». Кюне подтвердил, что родопсин чрезвычайно чувствителен к свету и, таким образом, обеспечивает зрение в условиях низкой освещенности, и что именно это химическое разложение стимулирует нервные импульсы в мозг. [7] Исследования застопорились до тех пор, пока не было идентифицировано «жирорастворимое витамин А» как диетическое вещество, содержащееся в молочном жире, но не в сале, которое могло бы обратить вспять куриную слепоту и ксерофтальмию. В 1925 году Фридериция и Хольм продемонстрировали, что крысы с дефицитом витамина А не могли регенерировать родопсин после перемещения из светлой в темную комнату. [137]
