stringtranslate.com

ГАМКА-рецептор

Структура рецептора ГАМКАА (α1β1γ2S: PDB : 6DW1). Вверху: вид сбоку на рецептор ГАМКА, встроенный в клеточную мембрану . Внизу: вид рецептора с внеклеточной стороны мембраны. Субъединицы помечены в соответствии с номенклатурой ГАМК и отмечены приблизительные местоположения сайтов связывания ГАМК и бензодиазепина (BZ) (между α- и β-субъединицами и между α- и γ-субъединицами соответственно).
Схематическая структура рецептора ГАМК А. Слева : ГАМК. Мономерная субъединица , встроенная в липидный бислой (желтые линии, соединенные с синими сферами). Четыре трансмембранные α-спирали (1–4) изображены в виде цилиндров. Дисульфидная связь в N-концевом внеклеточном домене, характерная для семейства рецепторов цис-петли (в которое входит рецептор ГАМК А ), изображена желтой линией. Справа : пять субъединиц, симметрично расположенных вокруг центральной поры, проводящей хлорид-анионы. Внеклеточные петли не изображены для ясности.

Рецептор ГАМК А ( ГАМК А R ) представляет собой ионотропный рецептор и лиганд-управляемый ионный канал . Его эндогенным лигандом является γ-аминомасляная кислота (ГАМК), основной тормозной нейромедиатор в центральной нервной системе . Точная регуляция ГАМКергической передачи посредством соответствующих процессов развития, специфичности к типам нервных клеток и реакции на активность имеет решающее значение для правильного функционирования почти всех аспектов центральной нервной системы (ЦНС). [1] При открытии рецептор ГАМК А на постсинаптической клетке избирательно проницаем для ионов хлорида (Cl - ) и, в меньшей степени, ионов бикарбоната (HCO 3 - ). [2] [3]

GABAAR являются членами суперсемейства рецепторов лиганд-управляемых ионных каналов, которое представляет собой семейство хлоридных каналов с дюжиной или более гетеротетраметрических подтипов и 19 различными субъединицами. Эти подтипы имеют отчетливую региональную и субклеточную локализацию в мозге, возрастную экспрессию и способность претерпевать пластические изменения в ответ на опыт, включая воздействие лекарств. [4]

ГАМКАР является не только мишенью агонистов-депрессантов и антагонистов конвульсантов, но и большинство препаратов ГАМКАР также действуют на дополнительные (аллостерические) сайты связывания на белках ГАМКАР. Некоторые седативные и анксиолитики, такие как бензодиазепины и родственные им лекарства, действуют на участки внеклеточного домена, зависящие от подтипа GABAAR. Спирты и нейростероиды, среди других общих анестетиков, действуют на трансмембранные участки интерфейса субъединиц ГАМКАР. Высокие анестетические дозы этанола действуют на зависимые от подтипа участки трансмембранных доменов GABAAR. Этанол действует на зависимые от подтипа GABAAR участки внеклеточных доменов при низких концентрациях интоксикации. Таким образом, подтипы GABAAR имеют фармакологически различные сайты связывания рецепторов для широкого спектра терапевтически значимых нейрофармакологических препаратов. [5]

В зависимости от мембранного потенциала и разницы концентраций ионов это может привести к возникновению ионных потоков через пору. Если мембранный потенциал выше равновесного потенциала (также известного как обратный потенциал) для ионов хлорида, при активации рецептора Cl - будет поступать в клетку. [6] Это оказывает тормозящее воздействие на нейротрансмиссию , уменьшая вероятность успешного возникновения потенциала действия в постсинаптической клетке. Реверсивный потенциал ГАМК А - опосредованного тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП) в нормальном растворе составляет -70 мВ, в отличие от ГАМК В ТПСП (-100 мВ).

Активный центр рецептора ГАМК А является местом связывания ГАМК и некоторых лекарств, таких как мусцимол , габоксадол и бикукулин . [7] Белок также содержит ряд различных аллостерических сайтов связывания , которые косвенно модулируют активность рецептора. Эти аллостерические сайты являются мишенями различных других препаратов, включая бензодиазепины , небензодиазепины , нейроактивные стероиды , барбитураты , алкоголь (этанол), [8] ингаляционные анестетики , кавалактоны , цикутоксин и пикротоксин и другие. [9]

Как и рецептор GABAA, рецептор GABAB представляет собой облигатный гетеродимер, состоящий из субъединиц GABAB1 и GABAB2. Эти субъединицы включают внеклеточный домен венерской мухоловки (VFT) и трансмембранный домен, содержащий семь α-спиралей (домен 7TM). Эти структурные компоненты играют жизненно важную роль в сложной модуляции нейротрансмиссии и взаимодействии с лекарствами. [10]

Цель для бензодиазепинов

Ионотропный белковый комплекс рецептора ГАМК А также является молекулярной мишенью транквилизаторов класса бензодиазепинов . Бензодиазепины не связываются с тем же рецепторным участком белкового комплекса, что и эндогенный лиганд ГАМК (сайт связывания которого расположен между α- и β-субъединицами), а связываются с разными сайтами связывания бензодиазепинов, расположенными на границе раздела между α- и β-субъединицами. γ-субъединицы α- и γ-субъединицы, содержащие рецепторы ГАМК А. [11] [12] Хотя большинство рецепторов ГАМК А (содержащих α1-, α2-, α3- или α5-субъединицы) чувствительны к бензодиазепинам, существует меньшинство рецепторов ГАМК А (содержащих α4- или α6-субъединицы). ), которые нечувствительны к классическим 1,4-бензодиазепинам [13] , но вместо этого чувствительны к другим классам ГАМКергических препаратов, таким как нейростероиды и алкоголь. Кроме того, существуют периферические бензодиазепиновые рецепторы , которые не связаны с рецепторами ГАМК А. В результате IUPHAR рекомендовал больше не использовать термины « рецептор BZ », « рецептор GABA/BZ » и « омега-рецептор » и заменить термин « бензодиазепиновый рецептор » на « бензодиазепиновый сайт ». [14] Бензодиазепины, такие как диазепам и мидазолам, действуют как положительные аллостерические модуляторы рецепторов ГАМКА. Когда эти рецепторы активируются, уровень внутриклеточных хлоридов повышается, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и снижению возбуждения. [15]

Чтобы рецепторы ГАМК А были чувствительны к действию бензодиазепинов, они должны содержать субъединицы α и γ, между которыми связывается бензодиазепин. После связывания бензодиазепин блокирует рецептор ГАМК А в конформации, при которой нейромедиатор ГАМК имеет гораздо более высокое сродство к рецептору ГАМК А , увеличивая частоту открытия соответствующего хлорид-ионного канала и гиперполяризуя мембрану. Это усиливает ингибирующий эффект доступной ГАМК, что приводит к седативному и анксиолитическому эффекту. [16]

Различные бензодиазепины обладают разным сродством к рецепторам ГАМК А , состоящим из разного набора субъединиц, а это означает, что их фармакологический профиль варьируется в зависимости от селективности подтипа. Например, лиганды бензодиазепиновых рецепторов с высокой активностью в отношении α1 и/или α5, как правило, в большей степени связаны с седацией , атаксией и амнезией , тогда как лиганды с более высокой активностью в отношении рецепторов ГАМК А , содержащих субъединицы α2 и/или α3, обычно обладают большей анксиолитической активностью. [17] Противосудорожные эффекты могут быть вызваны агонистами, действующими на любой из подтипов ГАМК А , но текущие исследования в этой области сосредоточены в основном на производстве α 2 -селективных агонистов в качестве противосудорожных средств, у которых отсутствуют побочные эффекты старых препаратов, такие как седация и амнезия. .

Сайт связывания бензодиазепинов отличается от сайта связывания барбитуратов и ГАМК на рецепторе ГАМК А , а также оказывает различное влияние на связывание [18] : бензодиазепины увеличивают частоту открытия хлоридных каналов, тогда как барбитураты увеличивают продолжительность связывания. открытие хлоридных каналов при связывании ГАМК. [19] Поскольку это отдельные модулирующие эффекты, они могут проявляться одновременно, поэтому комбинация бензодиазепинов с барбитуратами является сильно синергичной и может быть опасной, если дозировка не строго контролируется. [20]

Также обратите внимание, что некоторые агонисты ГАМК А , такие как мусцимол и габоксадол , связываются с тем же участком рецепторного комплекса ГАМК А , что и сама ГАМК, и, следовательно, производят эффекты, которые аналогичны, но не идентичны эффектам положительных аллостерических модуляторов, таких как бензодиазепины.

Структура и функции

Схематическая диаграмма белка-рецептора ГАМК А ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), которая иллюстрирует пять комбинированных субъединиц, которые образуют белок, пору ионного канала хлорида (Cl - ), два активных сайта связывания ГАМК на Интерфейсы α1 и β2, а также аллостерический сайт связывания бензодиазепина (BZD) [21]

Структурное понимание рецептора ГАМК А первоначально было основано на моделях гомологии, полученных с использованием кристаллических структур гомологичных белков, таких как ацетилхолинсвязывающий белок (AChBP) и никотиновые рецепторы ацетилхолина (nACh) в качестве шаблонов. [22] [23] [24] Долгожданная структура рецептора ГАМК А была наконец решена с раскрытием кристаллической структуры человеческого β3-гомопентамерного рецептора ГАМК А. [25] Хотя это было важным достижением, большинство рецепторов ГАМК А являются гетеромерными, и структура не дает никаких подробностей о месте связывания бензодиазепина. Это было окончательно выяснено в 2018 году после публикации крио-ЭМ структуры высокого разрешения крысиного α1β1γ2S-рецептора [26] и человеческого α1β2γ2-рецептора, связанного с ГАМК и нейтральным бензодиазепиновым флумазенилом. [27]

Рецепторы ГАМК А представляют собой пентамерные трансмембранные рецепторы , состоящие из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной поры . Каждая субъединица состоит из четырех трансмембранных доменов, N- и C-концы которых расположены внеклеточно. Рецептор находится в мембране своего нейрона , обычно локализуется в синапсе , постсинаптически. Однако некоторые изоформы могут обнаруживаться внесинаптически. [28] Когда везикулы ГАМК высвобождаются пресинаптически и активируют рецепторы ГАМК в синапсе, это известно как фазовое торможение. Однако ГАМК, выходящая из синаптической щели, может активировать рецепторы на пресинаптических окончаниях или в соседних синапсах того же или соседних нейронов (феномен, называемый «переливом») в дополнение к постоянным низким концентрациям ГАМК во внеклеточном пространстве, что приводит к стойкой активации. рецепторов ГАМК А , известное как тоническое торможение. [29]

Лиганд ГАМК представляет собой эндогенное соединение , вызывающее открытие этого рецептора; связавшись с ГАМК, белковый рецептор меняет конформацию внутри мембраны, открывая поры, чтобы позволить хлорид -анионам (Cl- ) и, в меньшей степени, ионам бикарбоната (HCO 3- ) пройти свой электрохимический градиент . Место связывания ГАМК находится примерно в 80 Å от самой узкой части ионного канала. Недавние компьютерные исследования предположили аллостерический механизм, посредством которого связывание ГАМК приводит к открытию ионных каналов. [30] Поскольку реверсивный потенциал хлорида в большинстве зрелых нейронов близок или более отрицателен, чем мембранный потенциал покоя , активация рецепторов ГАМК А имеет тенденцию стабилизировать или гиперполяризовать потенциал покоя и может затруднить деполяризацию возбуждающих нейротрансмиттеров . нейрона и генерирует потенциал действия . Таким образом, суммарный эффект обычно ингибирующий, снижающий активность нейрона, хотя деполяризующие токи наблюдались в ответ на ГАМК в незрелых нейронах на раннем этапе развития. Этот эффект в процессе развития обусловлен модифицированным градиентом Cl- , при котором анионы покидают клетку через рецепторы ГАМК А , поскольку их внутриклеточная концентрация хлора выше, чем внеклеточная. [31] Предполагается, что разница во внеклеточной концентрации анионов хлора обусловлена ​​более высокой активностью переносчиков хлоридов, таких как NKCC1 , транспортирующих хлориды в клетки, которые присутствуют на ранних стадиях развития, тогда как, например, KCC2 транспортирует хлорид из клеток и является доминирующим фактором в установлении градиента хлоридов на более поздних стадиях развития. Было показано, что эти события деполяризации играют ключевую роль в развитии нейронов. [32] В зрелом нейроне канал ГАМК А открывается быстро и, таким образом, способствует ранней части тормозного постсинаптического потенциала (IPSP). [33] [34] Эндогенным лигандом, который связывается с бензодиазепиновым сайтом, является инозин . [35]

Надлежащий контроль развития, специфичный для типа нейрональных клеток и зависимый от активности контроль ГАМКергической передачи необходим практически для всех аспектов функции ЦНС. [36]

Было высказано предположение, что ГАМКергическая система нарушается при многочисленных заболеваниях нервного развития, включая синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Ретта и синдром Драве, и что она является важной потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства. [37]

Субъединицы

Рецепторы ГАМК А являются членами суперсемейства больших пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов (ранее называемых рецепторами « Цис -петли»), эволюционно родственных и структурно сходных лиганд-управляемых ионных каналов , которое также включает никотиновые рецепторы ацетилхолина , глициновые рецепторы и рецептор 5HT3 .​​ Существует множество изоформ субъединиц рецептора ГАМК А , которые определяют сродство рецептора к агонисту, вероятность открытия, проводимость и другие свойства. [38]

У человека эти единицы следующие:

Существует три единицы ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); однако они не собираются вместе с классическими единицами ГАМК А , перечисленными выше, [39] , а скорее гомоолигомеризуются с образованием рецепторов ГАМК А -ρ (ранее классифицируемых как рецепторы ГАМК С , но теперь эта номенклатура устарела [40] ).

Комбинаторные массивы

Учитывая большое количество рецепторов ГАМК А , возможно большое разнообразие конечных подтипов пентамерных рецепторов. Методы обеспечения клеточного лабораторного доступа к большему количеству возможных комбинаций субъединиц ГАМК- А- рецепторов позволяют разделить вклад конкретных подтипов рецепторов, их физиологические и патофизиологические функции и роль в ЦНС и при заболеваниях. [41]

Распределение

Рецепторы ГАМК А отвечают за большую часть физиологической активности ГАМК в центральной нервной системе, при этом подтипы рецепторов значительно различаются. Состав субъединиц может широко варьироваться в зависимости от региона, а подтипы могут быть связаны с конкретными функциями. Минимальным требованием для создания ГАМК-управляемого ионного канала является включение субъединицы α и β. [42] Наиболее распространенный рецептор ГАМК А представляет собой пентамер, содержащий два α, два β и γ (α 2 β 2 γ). В самих нейронах тип субъединиц рецептора ГАМК А и их плотность могут варьироваться в зависимости от тел клеток и дендритов . [43] Бензодиазепины и барбитураты усиливают ингибирующие эффекты, опосредованные рецептором ГАМКА. [44] Рецепторы ГАМК А также можно обнаружить в других тканях, включая клетки Лейдига , плаценту , иммунные клетки , печень , пластинки роста костей и некоторые другие эндокринные ткани . Экспрессия субъединиц варьируется в зависимости от «нормальной» ткани и злокачественных опухолей , поскольку рецепторы ГАМК А могут влиять на пролиферацию клеток . [45]

Лиганды

ГАМК А- рецептор, с которым связываются различные лиганды.

Было обнаружено, что ряд лигандов связываются с различными сайтами рецепторного комплекса ГАМК А и модулируют его, помимо самой ГАМК. [ который? ] Лиганд может обладать одним или несколькими свойствами следующих типов. К сожалению, в литературе часто не различают эти типы должным образом.

Типы

Примеры

Последствия

Лиганды, которые способствуют активации рецепторов, обычно обладают анксиолитическими , противосудорожными , амнезиальными , седативными , снотворными , эйфорическими и миорелаксирующими свойствами. Некоторые из них, такие как мусцимол и z-препараты, также могут быть галлюциногенными . [ нужна цитация ] Лиганды, которые уменьшают активацию рецепторов, обычно имеют противоположные эффекты, включая анксиогенез и судороги . [ нужна цитация ] Некоторые из селективных по подтипам отрицательных аллостерических модуляторов, таких как α 5 IA , исследуются на предмет их ноотропных эффектов, а также на предмет лечения нежелательных побочных эффектов других ГАМКергических препаратов. [59] Достижения в области молекулярной фармакологии и генетических манипуляций с генами крыс показали, что различные подтипы рецептора GABAA опосредуют определенные части поведенческого репертуара анестезирующих средств. [60]

Новые лекарства

Полезным свойством многих аллостерических модуляторов бензодиазепинового сайта является то, что они могут демонстрировать селективное связывание с определенными подгруппами рецепторов, содержащими определенные субъединицы. Это позволяет определить, какие комбинации субъединиц рецептора ГАМК А преобладают в конкретных областях мозга, и дает представление о том, какие комбинации субъединиц могут быть ответственны за поведенческие эффекты лекарств, действующих на рецепторы ГАМК А. Эти селективные лиганды могут иметь фармакологические преимущества, заключающиеся в том, что они позволяют отделить желаемые терапевтические эффекты от нежелательных побочных эффектов. [61] Лишь немногие селективные лиганды подтипа пока пошли в клиническое применение, за исключением золпидема , который достаточно селективен в отношении α 1 , но еще несколько селективных соединений находятся в стадии разработки, например, α 3 -селективный препарат адипиплон . Существует множество примеров соединений, селективных по подтипам, которые широко используются в научных исследованиях, в том числе:

Диазепам — бензодиазепиновый препарат, одобренный FDA для лечения тревожных расстройств, кратковременного облегчения симптомов тревоги, спастичности, связанной с заболеваниями верхних мотонейронов, вспомогательной терапии мышечных спазмов, предоперационного облегчения тревоги, ведения некоторых рефрактерных пациентов с эпилепсией. и как вспомогательное средство при тяжелых рецидивирующих судорожных припадках и эпилептическом статусе. [62]

Парадоксальные реакции

Существует множество указаний на то, что парадоксальные реакции , например, на бензодиазепины, барбитураты, ингаляционные анестетики , пропофол , нейростероиды и алкоголь связаны со структурными отклонениями рецепторов ГАМК А. Комбинацию пяти субъединиц рецептора (см. изображения выше) можно изменить таким образом, что, например, реакция рецептора на ГАМК останется неизменной, но реакция на одно из названных веществ резко отличается от нормальной.

По оценкам, около 2–3% населения в целом могут страдать от серьезных эмоциональных расстройств из-за таких отклонений рецепторов, при этом до 20% страдают от умеренных расстройств такого рода. Обычно предполагается, что изменения рецепторов, по крайней мере частично, обусловлены генетическими , а также эпигенетическими отклонениями. Есть указания на то, что последнее может быть вызвано, среди прочего, социальным стрессом или профессиональным выгоранием . [64] [65] [66] [67]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Люшер Б., Фукс Т., Килпатрик К.Л. Пластичность тормозных синапсов, опосредованная торговлей ГАМКА-рецепторами. Нейрон. 12 мая 2011 г.;70(3):385-409. doi: 10.1016/j.neuron.2011.03.024. PMID: 21555068; PMCID: PMC3093971.
  2. ^ Оксфордский справочник по стрессу, здоровью и преодолению стресса . Фолкман, Сьюзен. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. 2011. ISBN 978-0-19-537534-3. ОСЛК  540015689.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  3. ^ Кайла К., Voipio J (18 ноября 1987 г.). «Постсинаптическое падение внутриклеточного pH, вызванное ГАМК-активируемой бикарбонатной проводимостью». Природа . 330 (6144): 163–5. Бибкод : 1987Natur.330..163K. дои : 10.1038/330163a0. PMID  3670401. S2CID  4330077.
  4. ^ Олсен Р.В. Рецептор ГАМКА: положительные и отрицательные аллостерические модуляторы. Нейрофармакология. 1 июля 2018 г.; 136 (Часть А): 10–22. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. Epub, 31 января 2018 г. PMID: 29407219; PMCID: PMC6027637.
  5. ^ Олсен Р.В. Рецептор ГАМКА: положительные и отрицательные аллостерические модуляторы. Нейрофармакология. 1 июля 2018 г.; 136 (Часть А): 10–22. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. Epub, 31 января 2018 г. PMID: 29407219; PMCID: PMC6027637.
  6. ^ Принципы нейронауки . Кандел, Эрик Р., Шварц, Джеймс Х. (Джеймс Харрис), 1932–2006, Джесселл, Томас М., Сигельбаум, Стивен, Хадспет, А. Джеймс, Мак, Сара (5-е изд.). Нью-Йорк. ISBN 978-1-283-65624-5. ОСЛК  919404585.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  7. ^ Чуа ХК, Чебиб М (2017). «рецепторы ГАМК a и разнообразие их структуры и фармакологии». Рецепторы ГАМКА и разнообразие их структуры и фармакологии . Достижения фармакологии. Том. 79. стр. 1–34. doi :10.1016/bs.apha.2017.03.003. ISBN 978-0-12-810413-2. PMID  28528665. S2CID  41704867.
  8. ^ Сантакумар В., Валлнер М., Отис Т.С. (май 2007 г.). «Этанол действует непосредственно на экстрасинаптические подтипы ГАМК-рецепторов, усиливая тоническое торможение». Алкоголь . 41 (3): 211–221. doi :10.1016/j.alcohol.2007.04.011. ПМК 2040048 . ПМИД  17591544. 
  9. ^ Джонстон Джорджия (1996). «Фармакология рецепторов ГАМКА». Фармакология и терапия . 69 (3): 173–198. дои : 10.1016/0163-7258(95)02043-8. ПМИД  8783370.
  10. ^ Evenseth LSM, Габриэльсен М., Силте И. Структура рецептора GABAB, связывание лигандов и разработка лекарств. Молекулы. 7 июля 2020 г.; 25 (13): 3093. doi: 10.3390/molecules25133093. PMID: 32646032; PMCID: PMC7411975.
  11. ^ Сигель Э (август 2002 г.). «Картирование сайта узнавания бензодиазепина на рецепторах ГАМК (А)». Актуальные темы медицинской химии . 2 (8): 833–839. дои : 10.2174/1568026023393444. ПМИД  12171574.
  12. ^ Акабас М.Х. (2004). Исследования структуры и функции рецептора ГАМКА: пересмотр в свете новых структур рецепторов ацетилхолина . Международное обозрение нейробиологии. Том. 62. стр. 1–43. дои : 10.1016/S0074-7742(04)62001-0. ISBN 978-0-12-366862-2. ПМИД  15530567.
  13. ^ Дерри Дж. М., Данн С. М., Дэвис М. (март 2004 г.). «Идентификация остатка в альфа-субъединице рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А, который по-разному влияет на связывание чувствительного и нечувствительного к диазепаму бензодиазепинового сайта». Журнал нейрохимии . 88 (6): 1431–1438. дои : 10.1046/j.1471-4159.2003.02264.x. PMID  15009644. S2CID  83817337.
  14. ^ Барнард Э.А., Сколник П., Олсен Р.В., Молер Х., Зигхарт В., Биггио Г., Брэструп С., Бейтсон А.Н., Лангер С.З. (июнь 1998 г.). «Международный союз фармакологии. XV. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты А: классификация на основе субъединичной структуры и функции рецептора». Фармакологические обзоры . 50 (2): 291–313. ПМИД  9647870.
  15. ^ Гидал Б., Детынецкий К. Спасательная терапия при кластерах судорог: фармакология и цель лечения. Эпилепсия. Сентябрь 2022 г.;63 Приложение 1 (Приложение 1): S34–S44. дои: 10.1111/epi.17341. PMID: 35999174; PMCID: PMC9543841.
  16. ↑ Пхулера С., Чжу Х., Ю Дж., Клэкстон Д.П., Йодер Н., Йошиока С., Гуо Э. (июль 2018 г.). «Крио-ЭМ структура чувствительного к бензодиазепину тригетеромерного рецептора ГАМК α1β1γ2S в комплексе с ГАМК». электронная жизнь . 7 : е39383. doi : 10.7554/eLife.39383 . ПМК 6086659 . ПМИД  30044221. 
  17. ^ Атак JR (август 2003 г.). «Анксиоселективные соединения, действующие на сайт связывания бензодиазепина с рецептором ГАМК (А)». Текущие цели по борьбе с наркотиками. ЦНС и неврологические расстройства . 2 (4): 213–232. дои : 10.2174/1568007033482841. ПМИД  12871032.
  18. ^ Хансон С.М., Чайковски С. (март 2008 г.). «Структурные механизмы, лежащие в основе бензодиазепиновой модуляции рецептора ГАМК (А)». Журнал неврологии . 28 (13): 3490–3499. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. ПМК 2410040 . ПМИД  18367615. 
  19. ^ Твайман Р.Э., Роджерс С.Дж., Макдональд Р.Л. (март 1989 г.). «Дифференциальная регуляция каналов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты диазепамом и фенобарбиталом». Анналы неврологии . 25 (3): 213–220. дои : 10.1002/ana.410250302. hdl : 2027.42/50330 . PMID  2471436. S2CID  72023197.
  20. ^ Хансон С.М., Чайковски К. Структурные механизмы, лежащие в основе бензодиазепиновой модуляции рецептора ГАМК (А). Дж. Нейроски. 26 марта 2008 г.; 28 (13): 3490-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMID: 18367615; PMCID: PMC2410040.
  21. ^ Рихтер Л., де Грааф С., Зигхарт В., Варагич З., Мерцингер М., де Эш И.Дж., Эккер Г.Ф., Эрнст М. (март 2012 г.). «Модели рецепторов GABAA, связанных с диазепамом, идентифицируют новые лиганды сайтов связывания бензодиазепинов». Химическая биология природы . 8 (5): 455–464. дои : 10.1038/nchembio.917. ПМЦ 3368153 . ПМИД  22446838. 
  22. ^ Эрнст М., Брукнер С., Бореш С., Зигхарт В. (ноябрь 2005 г.). «Сравнительные модели внеклеточных и трансмембранных доменов рецептора ГАМКА: важные сведения о фармакологии и функциях» (PDF) . Молекулярная фармакология . 68 (5): 1291–1300. дои : 10.1124/моль.105.015982. PMID  16103045. S2CID  15678338. Архивировано из оригинала (PDF) 03 марта 2019 г.
  23. ^ Виджаян Р.С., Триведи Н., Рой С.Н., Бера И., Манохаран П., Пайган П.В., Бхаттачарья Д., Гошал Н. (ноябрь 2012 г.). «Моделирование конформаций закрытого и открытого состояния ионного канала ГАМК (А) - правдоподобные структурные идеи для открытия канала». Журнал химической информации и моделирования . 52 (11): 2958–2969. дои : 10.1021/ci300189a. ПМИД  23116339.
  24. ^ Мокраб Ю, Бавро В, Мизугути К, Тодоров Н.П., Мартин И.Л., Данн С.М., Чан С.Л., Чау П.Л. (ноябрь 2007 г.). «Изучение распознавания лигандов и потока ионов в сравнительных моделях человеческого рецептора ГАМК типа А». Журнал молекулярной графики и моделирования . 26 (4): 760–774. дои : 10.1016/j.jmgm.2007.04.012. ПМИД  17544304.
  25. ^ Миллер П.С., Арическу А.Р. (август 2014 г.). «Кристаллическая структура человеческого ГАМК-рецептора». Природа . 512 (7514): 270–275. Бибкод : 2014Natur.512..270M. дои : 10.1038/nature13293. ПМК 4167603 . ПМИД  24909990. 
  26. ↑ Пхулера С., Чжу Х., Ю Дж., Клэкстон Д.П., Йодер Н., Йошиока С., Гуо Э. (июль 2018 г.). «Крио-ЭМ структура чувствительного к бензодиазепину тригетеромерного рецептора ГАМК α1β1γ2S в комплексе с ГАМК». электронная жизнь . 7 : е39383. doi : 10.7554/eLife.39383 . ПМК 6086659 . ПМИД  30044221. 
  27. ^ Чжу С., Новиелло СМ, Тенг Дж, Уолш Р.М., Ким Дж.Дж., Хиббс Р.Э. (июль 2018 г.). «Структура человеческого синаптического рецептора ГАМКА». Природа . 559 (7712): 67–72. Бибкод : 2018Natur.559...67Z. дои : 10.1038/s41586-018-0255-3. ПМК 6220708 . ПМИД  29950725. 
  28. ^ Вэй В., Чжан Н., Пэн З., Хаузер CR, Моди I (ноябрь 2003 г.). «Перисинаптическая локализация дельта-субъединиц содержащих рецепторов ГАМК (А) и их активация путем распространения ГАМК в зубчатой ​​извилине мыши». Журнал неврологии . 23 (33): 10650–61. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-33-10650.2003. ПМК 6740905 . ПМИД  14627650. 
  29. ^ Фаррант М., Нуссер З. (март 2005 г.). «Вариации на тормозную тему: фазовая и тоническая активация рецепторов ГАМК (А)». Обзоры природы. Нейронаука . 6 (3): 215–29. дои : 10.1038/nrn1625. PMID  15738957. S2CID  18552767.
  30. ↑ Варнаи С., Ирвин Б.В., Пейн MC, Чаньи Г., Чау П.Л. (июль 2020 г.). «Функциональные движения рецептора ГАМК типа А». Физическая химия Химическая физика . 22 (28): 16023–16031. Бибкод : 2020PCCP...2216023V. дои : 10.1039/D0CP01128B . ПМИД  32633279.
  31. ^ Бен-Ари Ю., Керубини Э., Коррадетти Р., Гайарса Дж.Л. (сентябрь 1989 г.). «Гигантские синаптические потенциалы в незрелых нейронах гиппокампа крысы CA3». Журнал физиологии . 416 : 303–325. doi : 10.1113/jphysical.1989.sp017762. ПМЦ 1189216 . ПМИД  2575165. 
  32. ^ Спитцер, Северная Каролина (март 2010 г.). «Как ГАМК вызывает деполяризацию». Журнал физиологии . 588 (Часть 5): 757–758. doi : 10.1113/jphysical.2009.183574. ПМЦ 2834934 . ПМИД  20194137. 
  33. ^ Олсен Р.В., ДеЛори ТМ (1999). «Глава 16: ГАМК и глицин». В Сигеле Г.Дж., Аграноффе Б.В., Фишере С.К., Альберсе Р.В., Улере, докторе медицины (ред.). Основная нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (Шестое изд.). Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен. ISBN 978-0-397-51820-3.
  34. ^ Чен К., Ли Х.З., Йе Н., Чжан Дж., Ван Дж.Дж. (октябрь 2005 г.). «Роль ГАМК-рецепторов в ГАМК и индуцированное баклофеном ингибирование нейронов промежуточного ядра мозжечка у взрослых крыс in vitro». Бюллетень исследований мозга . 67 (4): 310–318. doi : 10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  35. ^ Яром М., Тан XW, Ву Е, Карлсон Р.Г., Вандер Вельде Д., Ли X, Ву Дж (01.08.2016). «Идентификация инозина как эндогенного модулятора сайта связывания бензодиазепина рецепторов ГАМКА». Журнал биомедицинской науки . 5 (4): 274–280. дои : 10.1007/bf02255859. ПМИД  9691220.
  36. ^ Люшер Б., Фукс Т., Килпатрик К.Л. Пластичность тормозных синапсов, опосредованная торговлей ГАМКА-рецепторами. Нейрон. 12 мая 2011 г.;70(3):385-409. doi: 10.1016/j.neuron.2011.03.024. PMID: 21555068; PMCID: PMC3093971.
  37. ^ Браат С, Кой РФ. Рецептор ГАМКА как терапевтическая мишень при нарушениях развития нервной системы. Нейрон. 2015, 3 июня;86(5):1119-30. doi: 10.1016/j.neuron.2015.03.042. PMID: 26050032.
  38. ^ Коссарт Р., Бернард С., Бен-Ари Ю. (февраль 2005 г.). «Множественные аспекты ГАМКергических нейронов и синапсов: множественные судьбы передачи сигналов ГАМК при эпилепсии». Тенденции в нейронауках . 28 (2): 108–115. doi :10.1016/j.tins.2004.11.011. PMID  15667934. S2CID  1424286.
  39. ^ Энц Р., Cutting GR (май 1998 г.). «Молекулярный состав ГАМК-рецепторов». Исследование зрения . 38 (10): 1431–1441. дои : 10.1016/S0042-6989(97)00277-0. PMID  9667009. S2CID  14457042.
  40. ^ Олсен Р.В., Зигхарт В. (январь 2009 г.). «Рецепторы ГАМК А: подтипы обеспечивают разнообразие функций и фармакологии». Нейрофармакология . 56 (1): 141–148. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.07.045. ПМК 3525320 . ПМИД  18760291. 
  41. ^ Шекдар К., Лангер Дж., Венкатачалан С., Шмид Л., Анобайл Дж., Шах П. и др. (март 2021 г.). «Метод клеточной инженерии с использованием флюорогенных олигонуклеотидных сигнальных зондов и проточной цитометрии». Биотехнологические письма . 43 (5): 949–958. дои : 10.1007/s10529-021-03101-5. ПМЦ 7937778 . ПМИД  33683511. 
  42. ^ Коннолли CN, Кришек Б.Дж., Макдональд Б.Дж., Смарт Т.Г., Мосс С.Дж. (январь 1996 г.). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гетеромерных и гомомерных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А». Журнал биологической химии . 271 (1): 89–96. дои : 10.1074/jbc.271.1.89 . ПМИД  8550630.
  43. ^ Лоренцо Л.Е., Руссье М., Барбе А., Фричи Дж.М., Брас Х. (сентябрь 2007 г.). «Дифференциальная организация рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А и глицина в соматическом и дендритном компартментах отводящих мотонейронов крысы». Журнал сравнительной неврологии . 504 (2): 112–126. дои : 10.1002/cne.21442. PMID  17626281. S2CID  26123520.
  44. ^ Макдональд Р.Л., Келли К.М. Механизм действия противоэпилептических препаратов. Эпилепсия. 1995;36 Приложение 2:S2-12. doi: 10.1111/j.1528-1157.1995. tb05996.x. PMID: 8784210.
  45. ^ Тен Хоев А.Л. (2012). ГАМК-рецепторы и иммунная система. Архивировано 13 июня 2013 г. в Wayback Machine . Диссертация , Утрехтский университет
  46. ^ Мортенсен М., Патель Б., Smart TG (январь 2011 г.). «Потенциал ГАМК (А)-рецепторов, обнаруженных в синаптических и внесинаптических зонах». Границы клеточной нейронауки . 6 : 1. дои : 10.3389/fncel.2012.00001 . ПМК 3262152 . ПМИД  22319471. 
  47. ^ Хазенедер Р., Раммес Г., Зигльгансбергер В., Кохс Э., Хапфельмайер Г. (сентябрь 2002 г.). «Активация рецептора ГАМК (А) и блокировка открытых каналов летучими анестетиками: новый принцип модуляции рецепторов?». Европейский журнал фармакологии . 451 (1): 43–50. дои : 10.1016/S0014-2999(02)02194-5. ПМИД  12223227.
  48. ^ Аб Мори М., Гяхвилер Б.Х., Гербер У. (февраль 2002 г.). «Бета-аланин и таурин как эндогенные агонисты глициновых рецепторов в гиппокампе крысы in vitro». Журнал физиологии . 539 (Часть 1): 191–200. дои : 10.1113/jphysyol.2001.013147. ПМК 2290126 . ПМИД  11850512. 
  49. ^ Аб Хорикоши Т., Асанума А., Янагисава К., Анзай К., Гото С. (сентябрь 1988 г.). «Таурин и бета-аланин действуют как на ГАМК, так и на глициновые рецепторы в ооците Xenopus, которому инъецировали информационную РНК мозга мыши». Исследования мозга . 464 (2): 97–105. дои : 10.1016/0169-328x(88)90002-2. ПМИД  2464409.
  50. ^ Хантер, А (2006). «Кава (Piper methysticum) снова в обращении». Австралийский центр дополнительной медицины . 25 (7): 529.
  51. ^ (а) Херд М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж.Дж. (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и экстрасинаптических рецепторов ГАМК (А)». Фармакология и терапия . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . doi :10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. ПМИД  17531325.; (б) Хози А.М., Уилкинс М.Е., да Силва Х.М., Смарт Т.Г. (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы ГАМКА через два отдельных трансмембранных сайта». Природа . 444 (7118): 486–489. Бибкод : 2006Natur.444..486H. дои : 10.1038/nature05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.; (c) Агис-Бальбоа Р.К., Пинна Г., Жуби А., Малоку Е., Вельдич М., Коста Е., Гуидотти А. (сентябрь 2006 г.). «Характеристика нейронов головного мозга, которые экспрессируют ферменты, опосредующие биосинтез нейростероидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (39): 14602–14607. Бибкод : 2006PNAS..10314602A. дои : 10.1073/pnas.0606544103 . ПМК 1600006 . ПМИД  16984997. ; (г) Акк Г., Шу Х.Дж., Ван С., Стейнбах Дж.Х., Зорумски К.Ф., Кови Д.Ф., Меннерик С. (декабрь 2005 г.). «Доступ нейростероидов к рецептору ГАМКА». Журнал неврологии . 25 (50): 11605–11613. doi :10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005. ПМК 6726021 . ПМИД  16354918. ; (e) Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (июль 2005 г.). «Нейростероиды: эндогенные регуляторы рецептора ГАМК (А)». Обзоры природы. Нейронаука . 6 (7): 565–575. дои : 10.1038/nrn1703. PMID  15959466. S2CID  12596378.; (f) Пинна Дж., Коста Е., Гуидотти А. (июнь 2006 г.). «Флуоксетин и норфлуоксетин стереоспецифично и избирательно увеличивают содержание нейростероидов в мозге в дозах, которые неактивны при обратном захвате 5-HT». Психофармакология . 186 (3): 362–372. дои : 10.1007/s00213-005-0213-2. PMID  16432684. S2CID  7799814.; (ж) Дубровский Б.О. (февраль 2005 г.). «Стероиды, нейроактивные стероиды и нейростероиды в психопатологии». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 29 (2): 169–192. дои : 10.1016/j.pnpbp.2004.11.001. PMID  15694225. S2CID  36197603.; (h) Меллон С.Х., Гриффин Л.Д. (2002). «Нейростероиды: биохимия и клиническое значение». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 13 (1): 35–43. дои : 10.1016/S1043-2760(01)00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.; (i) Пуйя Дж., Санти М.Р., Вичини С., Притчетт Д.Б., Перди Р.Х., Пол С.М., Сибург П.Х., Коста Э. (май 1990 г.). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы ГАМКА». Нейрон . 4 (5): 759–765. дои : 10.1016/0896-6273(90)90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.; (j) Маевска МД, Харрисон Н.Л., Шварц Р.Д., Баркер Дж.Л., Пол С.М. (май 1986 г.). «Метаболиты стероидных гормонов являются барбитуратоподобными модуляторами рецептора ГАМК». Наука . 232 (4753): 1004–1007. Бибкод : 1986Sci...232.1004D. дои : 10.1126/science.2422758. ПМИД  2422758.; (k) Редди Д.С., Рогавски М.А. (2012). «Нейростероиды — эндогенные регуляторы предрасположенности к приступам и роль в лечении эпилепсии». В Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA и др. (ред.). Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет]. 4-е издание. Бетесда (Мэриленд): Национальный центр биотехнологической информации (США) . Национальный центр биотехнологической информации (США). ПМИД  22787590.
  52. ^ Тораскар М., Сингх П.Р., Нив С. (2010). «ИЗУЧЕНИЕ ГАБАЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ» (PDF) . Деканский журнал фармакологии . 1 (2): 56–69. Архивировано из оригинала (PDF) 16 октября 2013 г. Проверено 12 февраля 2013 г.
  53. ^ Фишер Дж.Л. (январь 2009 г.). «Противосудорожное средство стирипентол действует непосредственно на рецептор ГАМК (А) как положительный аллостерический модулятор». Нейрофармакология . 56 (1): 190–197. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.06.004. ПМК 2665930 . ПМИД  18585399. 
  54. ^ Болдырева А.А. (октябрь 2005 г.). «Лантан потенцирует ГАМК-активированные токи в пирамидных нейронах поля гиппокампа СА1 крысы». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 140 (4): 403–405. doi : 10.1007/s10517-005-0503-z. PMID  16671565. S2CID  13179025.
  55. ^ Хе Ю, Бенц А, Фу Т, Ван М, Кови Д.Ф., Зорумски К.Ф., Меннерик С. (февраль 2002 г.). «Нейропротектор рилузол усиливает функцию постсинаптических рецепторов ГАМК (А)». Нейрофармакология . 42 (2): 199–209. дои : 10.1016/s0028-3908(01)00175-7. PMID  11804616. S2CID  24194421.
  56. ^ Лау, БК; Карим, С.; Гудчайлд, АК; Воган, CW; Дрю, генеральный менеджер (2014). «Ментол усиливает фазовые и тонические токи, опосредованные рецептором ГАМКА, в периакведуктальных серых нейронах среднего мозга». Британский журнал фармакологии . 171 (11): 2803–2813. дои : 10.1111/bph.12602. ПМЦ 4243856 . ПМИД  24460753. 
  57. ^ Хози А.М., Данн Э.Л., Харви Р.Дж., Smart TG (апрель 2003 г.). «Цинк-опосредованное ингибирование рецепторов ГАМК (А): дискретные сайты связывания лежат в основе специфичности подтипа». Природная неврология . 6 (4): 362–369. дои : 10.1038/nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  58. ^ Кэмпбелл Э.Л., Чебиб М., Джонстон Джорджия (октябрь 2004 г.). «Пищевые флавоноиды апигенин и (-)-эпигаллокатехин галлат усиливают положительную модуляцию диазепамом активации ГАМК рекомбинантных ГАМК (А)-рецепторов». Биохимическая фармакология . Шесть десятилетий ГАМК. 68 (8): 1631–8. дои : 10.1016/j.bcp.2004.07.022. ПМИД  15451406.
  59. ^ Доусон Г.Р., Маубах К.А., Коллинсон Н., Кобейн М., Эверитт Б.Дж., Маклеод А.М., Чоудхури Х.И., Макдональд Л.М., Пиллаи Г., Райкрофт В., Смит А.Дж., Штернфельд Ф., Таттерсолл Ф.Д., Уоффорд К.А., Рейнольдс Д.С., Сибрук Г.Р., Атак JR (март 2006 г.). «Обратный агонист, селективный в отношении рецепторов ГАМКА, содержащих субъединицу альфа5, улучшает когнитивные функции» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 316 (3): 1335–1345. дои : 10.1124/jpet.105.092320. PMID  16326923. S2CID  6410599. Архивировано из оригинала (PDF) 20 февраля 2019 г.
  60. ^ Вейр CJ, Митчелл SJ, Ламберт JJ. Роль подтипов рецепторов ГАМКА в поведенческих эффектах внутривенных общих анестетиков. Бр Дж. Анест. 1 декабря 2017 г.; 119(suppl_1): i167-i175. doi: 10.1093/bja/aex369. PMID: 29161398.
  61. ^ Да Сеттимо Ф, Талиани С, Тринкавелли МЛ, Монтали М, Мартини С (2007). «Подтипы рецепторов ГАМК A/Bz как мишени для селективных препаратов». Современная медицинская химия . 14 (25): 2680–2701. дои : 10.2174/092986707782023190. ПМИД  17979718.
  62. ^ Зигхарт В., Рамерсторфер Дж., Сарто-Джексон И., Варагич З., Эрнст М. Новая фармакология рецептора ГАМК (А): препараты, взаимодействующие с интерфейсом α (+) β (-). Бр Джей Фармакол. Май 2012 г.;166(2):476-85. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01779.x. PMID: 22074382; PMCID: PMC3417481.
  63. ^ Лагер Э., Нильссон Дж., Остергаард Нильсен Э., Нильсен М., Лильефорс Т., Штернер О. (июль 2008 г.). «Сродство 3-ацилзамещенных 4-хинолонов к бензодиазепиновому участку рецепторов ГАМК (А)». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (14): 6936–6948. дои : 10.1016/j.bmc.2008.05.049. ПМИД  18541432.
  64. ^ Робин С., Тригер Н. (2002). «Парадоксальные реакции на бензодиазепины при внутривенной седации: отчет о 2 случаях и обзор литературы». Прогресс анестезии . 49 (4): 128–32. ПМК 2007411 . ПМИД  12779114. 
  65. ^ Патон С (2002). «Безодиазепины и расторможенность: обзор» (PDF) . Психиатрический вестник . Королевский колледж психиатров. 26 (12): 460–462. дои : 10.1192/pb.26.12.460 . ISSN  0955-6036.
  66. ^ Бэкстрем Т., Биксо М., Йоханссон М., Нюберг С., Оссеварде Л., Раганнин Г. и др. (Февраль 2014 года). «Аллопрегнанолон и расстройства настроения». Прогресс нейробиологии . 113 : 88–94. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. PMID  23978486. S2CID  207407084.
  67. ^ Браун Э.Н., Лидик Р., Шифф Н.Д. (декабрь 2010 г.). Шварц Р.С. (ред.). «Общая анестезия, сон и кома». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (27): 2638–50. doi : 10.1056/NEJMra0808281. ПМК 3162622 . ПМИД  21190458. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки