Вторичные метаболиты , также называемые специализированными метаболитами , токсинами , вторичными продуктами или натуральными продуктами , представляют собой органические соединения, вырабатываемые любой формой жизни, например бактериями , грибами , животными или растениями , которые не участвуют непосредственно в нормальном росте , развитии или размножении живых организмов. организм. Вместо этого они обычно опосредуют экологические взаимодействия , которые могут дать организму селективное преимущество за счет повышения его выживаемости или плодовитости . Специфические вторичные метаболиты часто ограничиваются узким набором видов внутри филогенетической группы. Вторичные метаболиты часто играют важную роль в защите растений от травоядных и других межвидовых защит. Люди используют вторичные метаболиты в качестве лекарств, ароматизаторов, пигментов и рекреационных наркотиков. [2]
Термин «вторичный метаболит» впервые ввёл Альбрехт Коссель , лауреат Нобелевской премии 1910 года по медицине и физиологии. [3] 30 лет спустя польский ботаник Фридрих Чапек описал вторичные метаболиты как конечные продукты азотистого обмена . [4]
Вторичные метаболиты обычно опосредуют антагонистические взаимодействия, такие как конкуренция и хищничество , а также мутуалистические взаимодействия, такие как опыление и мутуализм ресурсов . Обычно вторичные метаболиты ограничены определенной линией или даже видом [5] , хотя имеются значительные доказательства того, что горизонтальный перенос между видами или родами целых путей играет важную роль в бактериальной (и, вероятно, грибковой) эволюции. [6] Исследования также показывают, что вторичный метаболизм может по-разному влиять на разные виды. В одном и том же лесу четыре отдельных вида древесных сумчатых фоливорных по-разному отреагировали на вторичный метаболит в эвкалиптах. [7] Это показывает, что различные типы вторичных метаболитов могут быть расколом между двумя экологическими нишами травоядных животных . [7] Кроме того, некоторые виды эволюционируют, чтобы противостоять вторичным метаболитам и даже использовать их в своих целях. Например, бабочки-монархи в ходе эволюции научились питаться молочаем ( Asclepias ), несмотря на наличие в них токсичных сердечных гликозидов . [8] Бабочки не только устойчивы к токсинам, но и могут извлечь из них пользу, активно изолируя их, что может привести к отпугиванию хищников. [8]
Растения способны продуцировать и синтезировать разнообразные группы органических соединений и делятся на две основные группы: первичные и вторичные метаболиты. [9] Вторичные метаболиты — это метаболические промежуточные продукты или продукты, которые не необходимы для роста и жизни растений-производителей, а скорее необходимы для взаимодействия растений с окружающей средой и производятся в ответ на стресс. Их антибиотические, противогрибковые и противовирусные свойства защищают растение от патогенов. Некоторые вторичные метаболиты, такие как фенилпропаноиды, защищают растения от повреждения ультрафиолетом . [10] Биологическое воздействие вторичных метаболитов растений на человека известно с древних времен. Трава Artemisia annua , содержащая артемизинин , широко использовалась в китайской традиционной медицине более двух тысяч лет назад. [ нужна цитация ] Вторичные метаболиты растений классифицируются по их химической структуре и могут быть разделены на четыре основных класса: терпены , фенилпропаноиды (т.е. фенольные соединения ), поликетиды и алкалоиды . [11]
Терпены представляют собой большой класс натуральных продуктов, состоящих из изопреновых единиц. Терпены — это только углеводороды, а терпеноиды — это кислородсодержащие углеводороды. Общая молекулярная формула терпенов кратна (C 5 H 8 ) n, где n — количество связанных изопреновых единиц. Следовательно, терпены также называют изопреноидными соединениями. Классификация основана на количестве единиц изопрена, присутствующих в их структуре. Некоторые терпеноиды (т.е. многие стерины ) являются первичными метаболитами. Некоторые терпеноиды, которые могли возникнуть как вторичные метаболиты, впоследствии были задействованы в качестве растительных гормонов, например гиббереллины , брассиностероиды и стриголактоны .
Примерами терпеноидов , образующихся в результате олигомеризации гемитерпенов , являются:
Фенолы представляют собой химическое соединение, характеризующееся наличием ароматической кольцевой структуры, несущей одну или несколько гидроксильных групп . Фенолы являются наиболее распространенными вторичными метаболитами растений, начиная от простых молекул, таких как фенольная кислота, и заканчивая высокополимеризованными веществами, такими как дубильные вещества . Классы фенолов охарактеризованы на основе их основного скелета.
Пример растительного фенола:
Алкалоиды представляют собой разнообразную группу азотсодержащих основных соединений. Они обычно получаются из растительных источников и содержат один или несколько атомов азота. Химически они очень неоднородны. По химическому строению их можно разделить на две большие категории:
Примеры алкалоидов, вырабатываемых растениями:
Многие алкалоиды действуют на центральную нервную систему животных путем связывания с рецепторами нейромедиаторов .
Глюкозинолаты являются вторичными метаболитами, которые включают атомы серы и азота и являются производными глюкозы , аминокислоты и сульфата .
Примером глюкозинолата в растениях является глюкорафанин из брокколи ( Brassica oleracea var. italica ).
Многие лекарства, используемые в современной медицине, получают из вторичных метаболитов растений.
Двумя наиболее широко известными терпеноидами являются артемизинин и паклитаксел . Артемизинин широко использовался в традиционной китайской медицине , а позже был заново открыт китайским ученым Ту Юю как мощное противомалярийное средство . Позже она была удостоена Нобелевской премии за это открытие в 2015 году. В настоящее время малярийный паразит Plasmodium falciparum стал устойчивым только к артемизинину, и Всемирная организация здравоохранения рекомендует его использовать с другими противомалярийными препаратами для успешной терапии. Паклитаксел, активное соединение, содержащееся в таксоле, представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения многих форм рака, включая рак яичников , рак молочной железы , рак легких , саркому Капоши , рак шейки матки и рак поджелудочной железы . [14] Таксол был впервые выделен в 1973 году из коры хвойного дерева тихоокеанского тиса . [15]
Морфин и кодеин принадлежат к классу алкалоидов и получаются из опийного мака . Морфин был открыт в 1804 году немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером т. н. Это был первый активный алкалоид, извлеченный из опийного мака . Он в основном известен своим сильным обезболивающим эффектом, однако морфин также используется для лечения одышки и лечения зависимости от более сильных опиатов, таких как героин . [16] [17] Несмотря на свое положительное воздействие на человека, морфин имеет очень сильные побочные эффекты, такие как привыкание, гормональный дисбаланс или запор. [17] [18] Из-за того, что морфин вызывает сильное привыкание, он является строго контролируемым веществом во всем мире и используется только в очень тяжелых случаях, при этом в некоторых странах его используют недостаточно по сравнению со средним показателем в мире из-за социальной стигмы вокруг него. [19]
По данным Всемирной организации здравоохранения, кодеин, также алкалоид, полученный из опийного мака, считается наиболее широко используемым наркотиком в мире . Впервые он был выделен в 1832 году французским химиком Пьером Жаном Робике , также известным открытием кофеина и широко используемого красного красителя ализарина . [21] В основном кодеин используется для облегчения легкой боли и облегчения кашля [22] , хотя в некоторых случаях его применяют для лечения диареи и некоторых форм синдрома раздраженного кишечника . [22] Кодеин имеет силу 0,1–0,15 по сравнению с морфином, принимаемым перорально, [23] поэтому его гораздо безопаснее использовать. Хотя кодеин можно извлечь из опийного мака, этот процесс экономически неосуществим из-за низкого содержания чистого кодеина в растении. Основным методом производства является химический процесс метилирования гораздо более распространенного морфина. [24]
Атропин – алкалоид, впервые обнаруженный в Atropa belladonna , члене семейства пасленовых . Хотя атропин был впервые выделен в 19 веке, его медицинское применение датируется как минимум четвертым веком до нашей эры, когда его использовали при ранах, подагре и бессоннице. В настоящее время атропин вводят внутривенно для лечения брадикардии и в качестве противоядия при отравлении фосфорорганическими соединениями . Передозировка атропина может привести к отравлению атропином, что приводит к таким побочным эффектам, как помутнение зрения , тошнота , отсутствие потоотделения, сухость во рту и тахикардия . [25]
Ресвератрол – фенольное соединение класса флавоноидов. Его очень много в винограде , чернике , малине и арахисе . Его обычно принимают в качестве пищевой добавки для продления жизни и снижения риска развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний, однако убедительных доказательств его эффективности нет. [26] [27] Тем не менее, считается, что флавоноиды оказывают благотворное воздействие на человека. [ нужна цитация ] Некоторые исследования показали, что флавоноиды обладают прямой антибиотической активностью. [28] Ряд исследований in vitro и ограниченных исследований in vivo показали, что флавоноиды, такие как кверцетин , обладают синергической активностью с антибиотиками и способны подавлять бактериальную нагрузку. [29]
Дигоксин — это сердечный гликозид, впервые полученный Уильямом Уизерингом в 1785 году из растения наперстянки (Digitalis) . Его обычно используют для лечения заболеваний сердца, таких как фибрилляция предсердий , трепетание предсердий или сердечная недостаточность . [30] Однако дигоксин может иметь побочные эффекты, такие как тошнота , брадикардия , диарея или даже опасная для жизни аритмия .
Тремя основными классами вторичных метаболитов грибов являются: поликетиды , нерибосомальные пептиды и терпены . Хотя вторичные метаболиты грибов не необходимы для роста, они играют важную роль в выживании грибов в их экологической нише. [31] Самым известным вторичным метаболитом грибов является пенициллин , открытый Александром Флемингом в 1928 году. Позже, в 1945 году, Флеминг вместе с Эрнстом Чейном и Говардом Флори получил Нобелевскую премию за свое открытие, которое сыграло решающую роль в сокращении числа смертей в мировой войне. II более чем на 100 000. [32]
Примерами других грибковых вторичных метаболитов являются:
Ловастатин был первым одобренным FDA вторичным метаболитом для снижения уровня холестерина. В природе ловастатин в низких концентрациях содержится в вешенках , [33] красном дрожжевом рисе , [34] и пуэре . [35] Механизм действия ловастатина заключается в конкурентном ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы и фермента, ограничивающего скорость, ответственного за преобразование ГМГ-КоА в мевалонат .
Вторичные метаболиты грибов также могут быть опасны для человека. Claviceps purpurea , представитель группы грибов спорыньи , обычно растущих на ржи, приводит к смерти при проглатывании. Накопление ядовитых алкалоидов, обнаруженных в C. purpurea, приводит к таким симптомам, как судороги и спазмы , диарея , парестезии , зуд , психоз или гангрена . В настоящее время для удаления тел спорыньи необходимо поместить рожь в рассол, при этом здоровые зерна тонут, а зараженные всплывают. [36]
Бактериальное производство вторичных метаболитов начинается в стационарной фазе вследствие недостатка питательных веществ или в ответ на стресс окружающей среды. Синтез вторичных метаболитов у бактерий не имеет существенного значения для их роста, однако позволяет им лучше взаимодействовать со своей экологической нишей. Основными синтетическими путями производства вторичных метаболитов у бактерий являются; b-лактамный, олигосахаридный, шикиматный, поликетидный и нерибосомальный пути. [37] Многие вторичные метаболиты бактерий токсичны для млекопитающих . При секретировании эти ядовитые соединения известны как экзотоксины , тогда как те, которые обнаруживаются в клеточной стенке прокариот, являются эндотоксинами .
Примером бактериального вторичного метаболита, оказывающего положительное и отрицательное влияние на человека, является ботулотоксин , синтезируемый Clostridium botulinum . Этот экзотоксин часто накапливается в неправильно консервированных продуктах и при попадании в организм блокирует холинергическую нейротрансмиссию, что приводит к параличу мышц или смерти. Тем не менее, ботулинический токсин также имеет множество медицинских применений, таких как лечение мышечной спастичности, мигрени и использование косметики.
Примерами других бактериальных вторичных метаболитов являются:
Селекционная селекция использовалась как один из первых биотехнологических методов, используемых для уменьшения содержания нежелательных вторичных метаболитов в пище, таких как нарингин, вызывающий горечь в грейпфрутах. [38] В некоторых случаях желаемым результатом является увеличение содержания вторичных метаболитов в растении. Традиционно это делалось с использованием методов культивирования тканей растений in vitro , которые позволяют: контролировать условия роста, смягчать сезонность растений или защищать их от паразитов и вредных микробов. [ нужна цитация ] Синтез вторичных метаболитов может быть дополнительно усилен путем введения элиситоров в тканевую культуру растений, таких как жасмоновая кислота , УФ-В или озон . Эти соединения вызывают стресс у растения, что приводит к увеличению производства вторичных метаболитов.
Для дальнейшего увеличения выхода СМ были разработаны новые подходы. Новый подход, используемый Evolva, использует рекомбинантные штаммы дрожжей S. cerevisiae для производства вторичных метаболитов, обычно встречающихся в растениях. Первым успешным химическим соединением, синтезированным с помощью Evolva, был ванилин, широко используемый в пищевой промышленности в качестве ароматизатора. Этот процесс включает вставку желаемого гена вторичного метаболита в искусственную хромосому рекомбинантных дрожжей, что приводит к синтезу ванилина. В настоящее время Evolva производит широкий спектр химических веществ, таких как стевия , ресвератрол или нооткатон .
С развитием рекомбинантных технологий в 2010 году был подписан Нагойский протокол о доступе к генетическим ресурсам и справедливом и равноправном распределении выгод от их использования к Конвенции о биологическом разнообразии. Протокол регулирует сохранение и защиту генетических ресурсов для предотвращения эксплуатация малых и бедных стран. Если генетические, белковые или низкомолекулярные ресурсы, полученные из стран с биоразнообразием, станут прибыльными, для стран происхождения будет введена схема компенсации. [39]