Грипп , широко известный как « грипп » или просто « грипп », представляет собой инфекционное заболевание , вызываемое вирусами гриппа . Симптомы варьируются от легких до тяжелых и часто включают лихорадку , насморк , боль в горле , мышечную боль , головную боль , кашель и усталость . Эти симптомы начинаются через один-четыре дня после контакта с вирусом (обычно через два дня) и длятся около 2-8 дней. Могут возникнуть диарея и рвота, особенно у детей. Грипп может перерасти в пневмонию , которая может быть вызвана вирусом или последующей бактериальной инфекцией. Другие осложнения инфекции включают острый респираторный дистресс-синдром , менингит , энцефалит и ухудшение ранее существовавших проблем со здоровьем, таких как астма и сердечно-сосудистые заболевания .
Существует четыре типа вируса гриппа: A, B, C и D. Водоплавающие птицы являются основным источником вируса гриппа А (IAV), который также широко распространен у различных млекопитающих, включая человека и свиней. Вирус гриппа B (IBV) и вирус гриппа C (ICV) преимущественно поражают людей, а вирус гриппа D (IDV) обнаруживается у крупного рогатого скота и свиней. IAV и IBV циркулируют у человека и вызывают сезонные эпидемии, а ICV вызывает легкую инфекцию, преимущественно у детей. IDV может заразить человека, но не известно, что он вызывает заболевание. У людей вирусы гриппа в основном передаются воздушно-капельным путем, образующимся при кашле и чихании. Также происходит передача через аэрозоли и промежуточные предметы и поверхности, загрязненные вирусом.
Частое мытье рук и прикрытие рта и носа при кашле и чихании снижают передачу инфекции. Ежегодная вакцинация может помочь обеспечить защиту от гриппа. Вирусы гриппа, особенно IAV, быстро эволюционируют, поэтому вакцины против гриппа регулярно обновляются, чтобы соответствовать штаммам гриппа, которые находятся в обращении. Вакцины обеспечивают защиту от подтипов IAV H1N1 и H3N2 и одного или двух подтипов IBV. Инфекция гриппа диагностируется с помощью лабораторных методов, таких как тесты на антитела или антигены и полимеразная цепная реакция ( ПЦР ) для идентификации нуклеиновой кислоты вируса. Заболевание можно лечить поддерживающими мерами, а в тяжелых случаях — противовирусными препаратами, такими как осельтамивир . У здоровых людей грипп обычно проходит самостоятельно и редко приводит к летальному исходу, но в группах высокого риска он может быть смертельным.
В обычный год гриппом заболевают 5–15% населения. Ежегодно во всем мире регистрируется 3–5 миллионов тяжелых случаев, при этом ежегодно во всем мире происходит до 650 000 случаев смерти от респираторных заболеваний. Смертельные случаи чаще всего происходят в группах высокого риска, включая маленьких детей, пожилых людей и людей с хроническими заболеваниями. В регионах мира с умеренным климатом пик числа случаев гриппа приходится на зиму, тогда как в тропиках грипп может возникать круглый год. С конца 1800-х годов крупные вспышки новых штаммов гриппа, которые распространялись по всему миру, называемые пандемиями, происходили каждые 10–50 лет. С 1900 года произошло пять пандемий гриппа: испанский грипп в 1918–1920 годах, который был самой тяжелой пандемией гриппа, азиатский грипп в 1957 году, гонконгский грипп в 1968 году, русский грипп в 1977 году и пандемия свиного гриппа в 2009 году. .
Время между контактом с вирусом и развитием симптомов, называемое инкубационным периодом , составляет 1–4 дня, чаще всего 1–2 дня. Однако многие инфекции протекают бессимптомно. [8] Симптомы появляются внезапно, и начальные симптомы преимущественно неспецифичны, включая лихорадку, озноб, головные боли, мышечные боли или боли , чувство дискомфорта , потерю аппетита , недостаток энергии/утомляемость и спутанность сознания. Эти симптомы обычно сопровождаются респираторными симптомами, такими как сухой кашель, боль или сухость в горле, хриплый голос, заложенность или насморк. Кашель является наиболее частым симптомом. [1] Также могут возникнуть желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею [9] и гастроэнтерит [10] , особенно у детей. Стандартные симптомы гриппа обычно длятся 2–8 дней. [11] Исследование 2021 года предполагает, что грипп может вызывать длительные симптомы, как и длительный COVID . [12]
Симптоматические инфекции обычно легкие и ограничиваются верхними дыхательными путями, но прогрессирование до пневмонии встречается относительно часто. Пневмония может быть вызвана первичной вирусной инфекцией или вторичной бактериальной инфекцией. Первичная пневмония характеризуется быстрым прогрессированием лихорадки, кашлем, затрудненным дыханием и низким уровнем кислорода, вызывающим синюшность кожи. Это особенно распространено среди тех, у кого есть основное сердечно-сосудистое заболевание, такое как ревмокардит. Вторичная пневмония обычно имеет период улучшения симптомов в течение 1–3 недель [13] , за которым следуют рецидивирующая лихорадка, выделение мокроты и накопление жидкости в легких [1] , но она также может возникать всего через несколько дней после появления симптомов гриппа. [13] Около трети случаев первичной пневмонии сопровождается вторичной пневмонией, которая чаще всего вызывается бактериями Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus . [8] [1]
Вирусы гриппа включают четыре вида. Каждый из четырех видов является единственным представителем своего рода, а четыре рода гриппа включают четыре из семи родов семейства Orthomyxoviridae . Это: [1] [14]
IAV является причиной большинства случаев тяжелых заболеваний, а также сезонных эпидемий и периодических пандемий. Он заражает людей всех возрастов, но имеет тенденцию непропорционально вызывать тяжелые заболевания у пожилых людей, очень молодых людей и тех, кто имеет хронические проблемы со здоровьем. Птицы являются основным резервуаром IAV, особенно водные птицы, такие как утки, гуси, кулики и чайки, [15] [16] , но вирус также циркулирует среди млекопитающих, включая свиней, лошадей и морских млекопитающих. IAV классифицируется на подтипы на основе вирусных белков гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N). [17] По состоянию на 2019 год идентифицировано 18 подтипов H и 11 подтипов N. Большинство потенциальных комбинаций зарегистрировано у птиц, но H17-18 и N10-11 обнаружены только у летучих мышей. Известно, что у людей циркулируют только H-подтипы H1-3 и N-подтипы N1-2. [17] По состоянию на 2018 год в обращении находятся подтипы IAV [обновлять]: H1N1 и H3N2. [2] IAV можно классифицировать более конкретно по естественным видам-хозяевам, географическому происхождению, году изоляции и номеру штамма, например H1N1/A/duck/Alberta/35/76. [1] [9]
ИБК в основном заражает людей, но выявляется у тюленей, лошадей, собак и свиней. [17] IBV не имеет таких подтипов, как IAV, но имеет две антигенно различные линии, называемые B/Victoria/2/1987-подобной и B/Yamagata/16/1988-подобной линией, [1] или просто (B/)Victoria. (-подобный) и (Б/)Ямагата(-подобный). [17] [2] Обе линии циркулируют среди людей, [1] непропорционально поражая детей. [9] IBV способствуют сезонным эпидемиям наряду с IAV, но никогда не были связаны с пандемией. [17]
ICV, как и IBV, в основном обнаруживается у людей, хотя его также обнаруживают у свиней, одичавших собак, верблюдов , крупного рогатого скота и собак. [10] [17] ICV-инфекция в первую очередь поражает детей и обычно протекает бессимптомно [1] [9] или имеет легкие симптомы, похожие на простуду, хотя могут возникнуть и более серьезные симптомы, такие как гастроэнтерит и пневмония. [10] В отличие от IAV и IBV, ICV не был в центре внимания исследований, касающихся противовирусных препаратов, вакцин и других мер против гриппа. [17] ICV подразделяется на шесть генетических/антигенных линий. [10] [18]
IDV был выделен от свиней и крупного рогатого скота, причем последний является естественным резервуаром. Инфекция также наблюдалась у людей, лошадей, верблюдов и мелких жвачных животных, таких как козы и овцы. [17] [18] IDV отдаленно связан с ICV. Хотя работники крупного рогатого скота иногда получали положительный результат на предшествующую инфекцию IDV, неизвестно, вызывает ли она заболевание у людей. [1] [9] [10] ICV и IDV подвергаются более медленной антигенной эволюции, чем IAV и IBV. Из-за этой антигенной стабильности появляется относительно мало новых линий. [18]
Вирусы гриппа имеют одноцепочечный РНК-геном с отрицательным смыслом , который сегментирован. Отрицательный смысл генома означает, что его можно использовать в качестве матрицы для синтеза информационной РНК (мРНК). [8] IAV и IBV имеют восемь сегментов генома, которые кодируют 10 основных белков. ICV и IDV имеют семь сегментов генома, которые кодируют девять основных белков. [10] Три сегмента кодируют три субъединицы РНК-зависимого комплекса РНК-полимеразы (RdRp): PB1, транскриптазу, PB2, которая распознает 5'-кэпы, и PA (P3 для ICV и IDV), эндонуклеазу. [19] Матриксный белок (M1) и мембранный белок (M2) имеют общий сегмент, как и неструктурный белок (NS1) и белок ядерного экспорта (NEP). [1] Для IAV и IBV гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA) кодируются в одном сегменте каждый, тогда как ICV и IDV кодируют слитый белок гемагглютинин-эстераза (HEF) в одном сегменте, который объединяет функции HA и NA. Последний сегмент генома кодирует вирусный нуклеопротеин (NP). [19] Вирусы гриппа также кодируют различные дополнительные белки, такие как PB1-F2 и PA-X, которые экспрессируются через альтернативные открытые рамки считывания [1] [20] и которые важны для подавления защиты хозяина, вирулентности и патогенности. [21]
Вирусная частица, называемая вирионом, является плеоморфной и имеет нитевидную, палочковидную или сферическую форму. Клинические изоляты имеют тенденцию быть плеоморфными, тогда как штаммы, адаптированные к лабораторному росту, обычно производят сферические вирионы. Нитчатые вирионы имеют размер около 250 нанометров (нм) на 80 нм, палочковидные - 120–250 на 95 нм и сферические - 120 нм в диаметре. [22] Вирион состоит из каждого сегмента генома, связанного с нуклеопротеинами в отдельных рибонуклеопротеиновых (РНП) комплексах для каждого сегмента, каждый из которых окружен липидной двухслойной мембраной, называемой вирусной оболочкой . Существует копия RdRp, включая все субъединицы, привязанная к каждому RNP. Оболочка структурно усилена матриксными белками внутри, которые окружают РНП, [3] и оболочка содержит белки HA и NA (или HEF [18] ), простирающиеся наружу от внешней поверхности оболочки. Белки HA и HEF [18] имеют четкую структуру «головки» и «ножки». Белки М2 образуют протон-ионные каналы через вирусную оболочку, необходимые для входа и выхода вируса. IBV содержат поверхностный белок NB, который закреплен в оболочке, но его функция неизвестна. [1]
Жизненный цикл вируса начинается со связывания с клеткой-мишенью. Связывание опосредуется вирусными белками НА на поверхности оболочки, которые связываются с клетками, содержащими рецепторы сиаловой кислоты на поверхности клеточной мембраны. [1] [15] [3] Для подтипов N1 с мутацией «G147R» и подтипов N2 белок NA может инициировать проникновение. Перед связыванием белки NA способствуют доступу к клеткам-мишеням путем разложения слизи, что помогает удалить внеклеточные рецепторы-ловушки, которые могут препятствовать доступу к клеткам-мишеням. [3] После связывания вирус внедряется в клетку эндосомой , содержащей внутри себя вирион. Эндосома подкисляется клеточной вАТФазой [20] для снижения pH, что вызывает конформационные изменения НА, которые позволяют слиянию вирусной оболочки с эндосомальной мембраной. [21] В то же время ионы водорода диффундируют в вирион через ионные каналы М2, нарушая внутренние межбелковые взаимодействия и высвобождая РНП в цитозоль клетки- хозяина . Оболочка белка M1, окружающая РНП, разрушается, полностью снимая покрытие с РНП в цитозоле. [20] [3]
Затем РНП импортируются в ядро с помощью сигналов вирусной локализации. Там вирусная РНК-полимераза транскрибирует мРНК, используя геномную цепь с отрицательным смыслом в качестве матрицы. Полимераза захватывает 5'-кэпы вирусной мРНК из клеточной РНК для первичного синтеза мРНК, а 3'-конец мРНК полиаденилируется в конце транскрипции. [19] После транскрипции вирусной мРНК она экспортируется из ядра и транслируется рибосомами хозяина кэп-зависимым образом для синтеза вирусных белков. [20] RdRp также синтезирует комплементарные нити вирусного генома с положительным смыслом в комплементарном комплексе RNP, которые затем используются вирусными полимеразами в качестве матриц для синтеза копий генома с отрицательным смыслом. [1] [3] Во время этих процессов RdRps вирусов птичьего гриппа (AIV) оптимально функционируют при более высокой температуре, чем вирусы гриппа млекопитающих. [11]
Недавно синтезированные субъединицы вирусной полимеразы и белки NP импортируются в ядро для дальнейшего увеличения скорости репликации вируса и формирования РНП. [19] Белки HA, NA и M2 передаются с помощью белков M1 и NEP [21] к клеточной мембране через аппарат Гольджи [19] и встраиваются в клеточную мембрану. Вирусные неструктурные белки, включая NS1, PB1-F2 и PA-X, регулируют клеточные процессы хозяина, отключая противовирусные реакции. [1] [21] [3] PB1-F2 также взаимодействует с PB1, чтобы дольше удерживать полимеразы в ядре. [16] Белки M1 и NEP локализуются в ядре на более поздних стадиях инфекции, связываются с вирусными РНП и опосредуют их экспорт в цитоплазму, где они мигрируют к клеточной мембране с помощью переработанных эндосом и объединяются в сегменты геном. [1] [3]
Потомство вирусов покидает клетку путем отпочкования от клеточной мембраны, что инициируется накоплением белков М1 на цитоплазматической стороне мембраны. Вирусный геном встроен в вирусную оболочку, полученную из частей клеточной мембраны, которые содержат белки HA, NA и M2. В конце отпочкования белки HA остаются прикрепленными к клеточной сиаловой кислоте до тех пор, пока они не будут расщеплены сиалидазной активностью белков NA. Затем вирион высвобождается из клетки. Сиалидазная активность NA также расщепляет любые остатки сиаловой кислоты с поверхности вируса, что помогает предотвратить агрегацию вновь собранных вирусов вблизи поверхности клетки и повысить инфекционность. [1] [3] Подобно другим аспектам репликации гриппа, оптимальная активность NA зависит от температуры и pH. [11] В конечном счете, присутствие большого количества вирусной РНК в клетке запускает апоптоз, то есть запрограммированную смерть клетки, которая инициируется клеточными факторами, ограничивающими репликацию вируса. [20]
Двумя ключевыми процессами, посредством которых развиваются вирусы гриппа, являются антигенный дрейф и антигенный сдвиг . Антигенный дрейф – это когда антигены вируса гриппа изменяются из-за постепенного накопления мутаций в гене антигена (HA или NA). [15] Это может произойти в ответ на эволюционное давление , оказываемое иммунным ответом хозяина. Антигенный дрейф особенно характерен для белка НА, у которого всего несколько аминокислотных изменений в головной области могут представлять собой антигенный дрейф. [2] [18] Результатом является производство новых штаммов, которые могут уклоняться от ранее существовавшего иммунитета, опосредованного антителами. [1] [9] Антигенный дрейф происходит у всех видов гриппа, но медленнее у B, чем у A, и медленнее всего у C и D. [18] Антигенный дрейф является основной причиной сезонного гриппа, [24] и требует обновления вакцин против гриппа. ежегодно. ГК является основным компонентом инактивированных вакцин, поэтому надзор отслеживает антигенный дрейф этого антигена среди циркулирующих штаммов. Антигенная эволюция вирусов гриппа человека происходит быстрее, чем вирусов гриппа свиней и лошадей. У диких птиц антигенные вариации внутри подтипа, по-видимому, ограничены, но наблюдались у домашней птицы. [1] [9]
Антигенный сдвиг – это внезапное и резкое изменение антигена вируса гриппа, обычно НА. Во время антигенного сдвига антигенно разные штаммы, инфицирующие одну и ту же клетку, могут реассоциировать сегменты генома друг с другом, производя гибридное потомство. Поскольку все вирусы гриппа имеют сегментированный геном, все они способны к реассортации. [10] [18] Однако антигенный сдвиг происходит только среди вирусов гриппа одного и того же рода [19] и чаще всего встречается среди IAV. В частности, рекомбинация очень распространена при вирусах гриппа AIV, создавая большое разнообразие вирусов гриппа у птиц, но редко встречается у людей, лошадей и собак. [25] Свиньи, летучие мыши и перепела имеют рецепторы как для IAV млекопитающих, так и для птиц, поэтому они являются потенциальными «смесительными сосудами» для реассортации. [17] Если животный штамм реассортируется с человеческим штаммом, [2] тогда может появиться новый штамм, способный передаваться от человека к человеку. Это вызвало пандемии, но их произошло лишь ограниченное количество, поэтому трудно предсказать, когда произойдет следующая. [1] [9]
Инфицированные люди могут передавать вирусы гриппа через дыхание, разговор, кашель и чихание, в результате чего в воздух попадают дыхательные капли и аэрозоли , содержащие вирусные частицы. Человек, восприимчивый к инфекции, может затем заразиться гриппом, вступив в контакт с этими частицами. [13] [26] Капли, попадающие в дыхательные пути, относительно большие и перемещаются менее двух метров, прежде чем упасть на близлежащие поверхности. Аэрозоли меньше по размеру и дольше остаются во взвешенном состоянии в воздухе, поэтому им требуется больше времени для оседания, и они могут распространяться дальше, чем капли из дыхательных путей. [26] [4] Вдыхание аэрозолей может привести к заражению, [27] но большая часть передачи происходит в зоне около двух метров вокруг инфицированного человека воздушно-капельным путем [8] , попадающим на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. [27] Также может произойти передача инфекции при контакте с человеком, биологическими жидкостями или промежуточными объектами ( фомитами ), например, через загрязненные руки и поверхности [8] [26] , поскольку вирусы гриппа могут сохраняться в течение нескольких часов на непористых поверхностях. [4] Если руки загрязнены, то прикосновение к лицу может вызвать инфекцию. [28]
Грипп обычно передается от одного дня до появления симптомов до 5–7 дней после. [9] У здоровых взрослых вирус выделяется в течение 3–5 дней. У детей и людей с ослабленным иммунитетом вирус может передаваться в течение нескольких недель. [8] Дети в возрасте от 2 до 17 лет считаются основными и наиболее эффективными распространителями гриппа. [1] [9] Дети, которые ранее не подвергались многократному контакту с вирусами гриппа, выделяют вирус в больших количествах и в течение более длительного времени, чем другие дети. [1] К людям, которые подвергаются риску заражения гриппом, относятся работники здравоохранения, социальные работники, а также те, кто проживает или ухаживает за людьми, уязвимыми к гриппу. В учреждениях длительного ухода грипп может быстро распространяться после заражения. [9] Передаче гриппа, вероятно, способствуют различные факторы, в том числе более низкая температура, более низкая абсолютная и относительная влажность , меньшее ультрафиолетовое излучение Солнца, [27] [29] и скученность. [26] Вирусы гриппа, поражающие верхние дыхательные пути, такие как H1N1, как правило, более легкие, но более заразные, тогда как вирусы, поражающие нижние дыхательные пути, такие как H5N1 , обычно вызывают более тяжелое заболевание, но менее заразны. [8]
У человека вирусы гриппа сначала вызывают инфекцию, заражая эпителиальные клетки дыхательных путей. Заболевание во время инфекции является, прежде всего, результатом воспаления легких и поражения, вызванного инфекцией и гибелью эпителиальных клеток, в сочетании с воспалением, вызванным реакцией иммунной системы на инфекцию. Могут вовлекаться и нереспираторные органы, однако механизмы поражения гриппа в этих случаях неизвестны. Тяжелое респираторное заболевание может быть вызвано множеством неисключительных механизмов, включая обструкцию дыхательных путей, потерю альвеолярной структуры, потерю целостности эпителия легких из-за инфекции и гибели эпителиальных клеток, а также деградацию внеклеточного матрикса, поддерживающего структуру легких. В частности, инфекция альвеолярных клеток, по-видимому, вызывает тяжелые симптомы, поскольку это приводит к нарушению газообмена и позволяет вирусам инфицировать эндотелиальные клетки, которые производят большое количество провоспалительных цитокинов . [13]
Пневмония, вызванная вирусами гриппа, характеризуется высоким уровнем репликации вируса в нижних дыхательных путях, что сопровождается сильной провоспалительной реакцией, называемой цитокиновым штормом . [1] Инфекция H5N1 или H7N9 особенно приводит к образованию высоких уровней провоспалительных цитокинов. [15] При бактериальных инфекциях раннее истощение макрофагов во время гриппа создает в легких благоприятную среду для роста бактерий, поскольку эти лейкоциты играют важную роль в ответе на бактериальную инфекцию. Механизмы хозяина, стимулирующие восстановление тканей, могут непреднамеренно привести к бактериальной инфекции. Инфекция также индуцирует выработку системных глюкокортикоидов , которые могут уменьшить воспаление и сохранить целостность тканей, но способствуют увеличению роста бактерий. [13]
На патофизиологию гриппа существенное влияние оказывает то, с какими рецепторами связываются вирусы гриппа при проникновении в клетки. Вирусы гриппа млекопитающих преимущественно связываются с сиаловыми кислотами, связанными с остальной частью олигосахарида посредством связи α-2,6, наиболее часто встречающейся в различных респираторных клетках, [1] [15] [3], таких как респираторные клетки и эпителиальные клетки сетчатки. [20] AIV предпочитают сиаловые кислоты с α-2,3-связью, которые наиболее распространены у птиц в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта [1] [15] [3] и у людей в нижних дыхательных путях. [30] Кроме того, расщепление белка HA на HA 1 , связывающую субъединицу, и HA 2 , слитую субъединицу, осуществляется различными протеазами, влияющими на то, какие клетки могут быть инфицированы. Для вирусов гриппа млекопитающих и низкопатогенных AIV расщепление является внеклеточным, что ограничивает инфицирование клетками, имеющими соответствующие протеазы, тогда как для высокопатогенных AIV расщепление является внутриклеточным и осуществляется вездесущими протеазами, что позволяет инфицировать большее разнообразие клеток. тем самым способствуя более тяжелому заболеванию. [1] [25] [31]
Клетки обладают сенсорами для обнаружения вирусной РНК, которая затем может индуцировать выработку интерферона . Интерфероны опосредуют экспрессию противовирусных белков и белков, которые привлекают иммунные клетки к месту инфекции, а также уведомляют близлежащие неинфицированные клетки об инфекции. Некоторые инфицированные клетки выделяют провоспалительные цитокины, которые привлекают иммунные клетки к месту инфекции. Иммунные клетки контролируют вирусную инфекцию, убивая инфицированные клетки и фагоцитируя вирусные частицы и апоптотические клетки. Однако обостренный иммунный ответ может нанести вред организму-хозяину посредством цитокинового шторма. [1] [11] [20] Чтобы противостоять иммунному ответу, вирусы гриппа кодируют различные неструктурные белки, включая NS1, NEP, PB1-F2 и PA-X, которые участвуют в подавлении иммунного ответа хозяина путем подавления интерферона. производство и экспрессия генов хозяина. [1] [21]
В-клетки , тип лейкоцитов, вырабатывают антитела, которые в меньшей степени связываются с антигенами гриппа HA и NA (или HEF [18] ) и другими белками. Связавшись с этими белками, антитела блокируют связывание вирионов с клеточными рецепторами, нейтрализуя вирус. У людей значительный ответ антител возникает примерно через неделю после заражения вирусом. [32] Этот ответ антител обычно устойчивый и продолжительный, особенно для ICV и IDV. [1] [18] Другими словами, люди, подвергшиеся воздействию определенного штамма в детстве, все еще обладают антителами к этому штамму на разумном уровне в более позднем возрасте, что может обеспечить некоторую защиту от родственных штаммов. [1] Однако существует « первородный антигенный грех », при котором первый подтип НА, которому подвергается человек, влияет на основанный на антителах иммунный ответ на будущие инфекции и вакцины. [2]
Ежегодная вакцинация является основным и наиболее эффективным способом профилактики гриппа и связанных с ним осложнений, особенно для групп высокого риска. [8] [1] [33] Вакцины против гриппа являются трехвалентными или четырехвалентными, обеспечивая защиту от штамма H1N1, штамма H3N2 и одного или двух штаммов IBV, соответствующих двум линиям IBV. [8] [2] Используются два типа вакцин: инактивированные вакцины, содержащие «убитые» (т.е. инактивированные) вирусы, и живые аттенуированные вакцины против гриппа (LAIV), содержащие ослабленные вирусы. [1] Существует три типа инактивированных вакцин: цельновирусные, расщепленные вирусы, в которых вирус разрушается детергентом, и субъединичные, содержащие только вирусные антигены HA и NA. [34] Большинство вакцин против гриппа инактивированы и вводятся внутримышечными инъекциями. LAIV впрыскиваются в полость носа. [1]
Рекомендации по вакцинации различаются в зависимости от страны. Некоторые рекомендуют вакцинацию всем людям старше определенного возраста, например 6 месяцев, [33], тогда как другие страны ограничивают рекомендации группами высокого риска. [1] [9] Младенцы раннего возраста не могут получать вакцины против гриппа по соображениям безопасности, но они могут унаследовать пассивный иммунитет от своей матери, если матери во время беременности вводят инактивированные вакцины. [35] Вакцинация против гриппа помогает снизить вероятность рекомбинации. [11]
В целом, вакцины против гриппа эффективны только в том случае, если существует антигенное соответствие между вакцинными штаммами и циркулирующими штаммами. [8] [2] Кроме того, большинство коммерчески доступных вакцин против гриппа производятся путем размножения вирусов гриппа в куриных яйцах с эмбрионами, что занимает 6–8 месяцев. [2] Сезоны гриппа в северном и южном полушариях различаются, поэтому ВОЗ встречается дважды в год, по одному для каждого полушария, чтобы обсудить, какие штаммы следует включать в вакцины против гриппа на основе результатов исследований ингибирования ГК. [8] [3] Другие методы производства включают инактивированную вакцину на основе культуры клеток MDCK и рекомбинантную субъединичную вакцину, полученную из сверхэкспрессии бакуловируса в клетках насекомых. [2] [36]
Грипп можно предотвратить или уменьшить его тяжесть с помощью постконтактной профилактики противовирусными препаратами осельтамивиром , который можно принимать перорально детям в возрасте не менее трех месяцев, и занамивиром , который можно вдыхать лицам старше семи лет. Химиопрофилактика наиболее полезна для лиц с высоким риском развития осложнений и тех, кто не может получить вакцину против гриппа из-за противопоказаний или недостаточной эффективности. [8] Постконтактная химиопрофилактика рекомендуется только в том случае, если осельтамивир принят в течение 48 часов после контакта с подтвержденным или предполагаемым случаем гриппа, а занамивир - в течение 36 часов. [8] [9] Рекомендуется предлагать ее людям, которые еще не получили вакцину от текущего сезона гриппа, которые были вакцинированы менее двух недель с момента контакта, если существует значительное несоответствие между вакциной и циркулирующими штаммами. или во время вспышки в закрытом помещении, независимо от истории вакцинации. [9]
Гигиена рук важна для снижения распространения гриппа. Это включает в себя частое мытье рук с мылом и водой, использование дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и отказ от прикосновения руками к глазам, носу и рту. Важно прикрывать нос и рот при кашле или чихании. [37] Другие методы ограничения передачи гриппа включают в себя пребывание дома во время болезни, [1] избегание контактов с другими людьми в течение одного дня после исчезновения симптомов, [9] и дезинфекцию поверхностей, которые могут быть заражены вирусом. [1] Санитарное просвещение через средства массовой информации и плакаты часто используется для напоминания людям о гигиене. [8]
Существует неопределенность в отношении использования масок, поскольку исследования до сих пор не показали значительного снижения заболеваемости сезонным гриппом при использовании масок. Аналогичным образом, эффективность проверки в пунктах въезда в страны недостаточно изучена. [37] Меры социального дистанцирования , такие как закрытие школ, избежание контактов с инфицированными людьми посредством изоляции или карантина, а также ограничение массовых собраний, могут снизить передачу, [1] [37] но эти меры часто дороги, непопулярны и их трудно реализовать. Следовательно, обычно рекомендуемыми методами инфекционного контроля являются респираторный этикет, гигиена рук и ношение масок, которые недороги и просты в исполнении. Фармацевтические меры эффективны, но могут быть недоступны на ранних стадиях вспышки. [38]
В медицинских учреждениях инфицированные люди могут быть объединены в группы или помещены в отдельные палаты. При контакте с инфицированными людьми рекомендуется использовать защитную одежду, такую как маски, перчатки и халаты, если существует риск контакта с инфицированными биологическими жидкостями. Может помочь содержание пациентов в палатах с отрицательным давлением и избежание деятельности, связанной с образованием аэрозолей, [8] , но специальные системы обработки воздуха и вентиляции не считаются необходимыми для предотвращения распространения гриппа в воздухе. [4] В домах престарелых, возможно, придется закрыть прием новых пациентов до тех пор, пока распространение гриппа не будет взято под контроль. При выписке пациентов в дома престарелых важно соблюдать осторожность в случае известной вспышки гриппа. [9]
Поскольку вирусы гриппа циркулируют среди животных, таких как птицы и свиньи, важно предотвратить передачу инфекции от этих животных. Очистка воды , содержание животных в закрытых помещениях, карантин больных животных, вакцинация и биобезопасность являются основными используемыми мерами. Размещение птичников и свинарников на возвышенности вдали от ферм с высокой плотностью населения, приусадебных ферм, рынков живой птицы и водоемов помогает свести к минимуму контакт с дикими птицами. [1] Закрытие рынков живой птицы представляется наиболее эффективной мерой [15] и доказало свою эффективность в борьбе с распространением H5N1, H7N9 и H9N2 . [16] Другие меры биобезопасности включают очистку и дезинфекцию помещений и транспортных средств, запрет на посещение птицефабрик, невозвращение обратно на фермы птиц, предназначенных для убоя, [39] переодевание, дезинфекцию ванночек для ног, а также обработку продуктов питания и воды. [1]
Если рынки живой птицы не закрыты, то для сокращения распространения вирусов гриппа можно использовать «чистые дни», когда непроданную домашнюю птицу удаляют, а помещения дезинфицируют, а политику «непереноса» для уничтожения инфекционного материала до прибытия новой птицы можно использовать. Если новые вирусы гриппа нарушили вышеупомянутые меры биобезопасности, то для предотвращения эндемизации вируса может потребоваться быстрое обнаружение с целью его ликвидации посредством карантина, обеззараживания и выбраковки. [1] Существуют вакцины против подтипов птиц H5, H7 и H9, которые используются в некоторых странах. [15] Например, в Китае вакцинация домашних птиц против H7N9 успешно ограничила его распространение, что указывает на то, что вакцинация может быть эффективной стратегией [25], если ее использовать в сочетании с другими мерами по ограничению передачи. [1] У свиней и лошадей борьба с гриппом зависит от вакцинации с биозащитой. [1]
Диагноз, основанный на симптомах, достаточно точен у здоровых людей во время сезонных эпидемий, и его следует подозревать в случаях пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса или при возникновении энцефалита, миокардита или разрушения мышечной ткани . [13] Поскольку грипп похож на другие вирусные заболевания дыхательных путей, для подтверждения необходима лабораторная диагностика. Обычные способы сбора образцов для тестирования включают мазки из носа и горла. [1] Пробы можно брать из нижних дыхательных путей, если инфекция поразила верхние, но не нижние дыхательные пути. Тестирование на грипп рекомендуется всем, кто госпитализирован с симптомами, напоминающими грипп, во время сезона гриппа или кто связан со случаем гриппа. В тяжелых случаях более ранняя диагностика улучшает исход заболевания. [33] Диагностические методы, которые могут идентифицировать грипп, включают вирусные культуры , тесты на выявление антител и антигенов, а также тесты на основе нуклеиновых кислот. [40]
Вирусы можно выращивать в культуре клеток млекопитающих или яйцах с эмбрионами в течение 3–10 дней для мониторинга цитопатического эффекта. Окончательное подтверждение затем можно сделать с помощью окрашивания антителами, гемадсорбции с использованием эритроцитов или иммунофлуоресцентной микроскопии. Культуры из флаконов с оболочкой, которые могут идентифицировать инфекцию с помощью иммуноокрашивания до появления цитопатического эффекта, более чувствительны, чем традиционные культуры, и дают результаты через 1–3 дня. [1] [33] [40] Культуры можно использовать для характеристики новых вирусов, наблюдения за чувствительностью к противовирусным препаратам и мониторинга антигенного дрейфа, но они относительно медленны и требуют специальных навыков и оборудования. [1]
Серологические анализы можно использовать для выявления гуморальной реакции на грипп после естественного инфицирования или вакцинации. Общие серологические анализы включают анализы ингибирования гемагглютинации, которые выявляют HA-специфические антитела, анализы нейтрализации вируса, которые проверяют, нейтрализовали ли антитела вирус, и иммуноферментные анализы. Эти методы, как правило, относительно недороги и быстры, но менее надежны, чем тесты на основе нуклеиновых кислот. [1] [40]
Прямые флуоресцентные или иммунофлуоресцентные тесты на антитела (DFA/IFA) включают окрашивание респираторных эпителиальных клеток в образцах флуоресцентно-меченными антителами, специфичными к гриппу, с последующим исследованием под флуоресцентным микроскопом. Они могут различать IAV и IBV, но не могут подтипировать IAV. [40] Экспресс-тесты для диагностики гриппа (RIDT) представляют собой простой способ получения результатов анализа, имеют низкую стоимость и дают результаты быстро, менее чем за 30 минут, поэтому они широко используются, но они не могут отличить IAV от IBV или между подтипами IAV и не так чувствительны, как тесты на основе нуклеиновых кислот. [1] [40]
Тесты на основе нуклеиновых кислот (NAT) усиливают и обнаруживают вирусную нуклеиновую кислоту. Большинство этих тестов занимают несколько часов [40] , но быстрые молекулярные анализы выполняются так же быстро, как и RIDT. [33] Среди NAT полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) является наиболее традиционной и считается золотым стандартом для диагностики гриппа [40] , поскольку она быстрая и может подтипировать IAV, но она относительно дорога и более склонна к ложным результатам. -позитивы, чем культуры. [1] Другие используемые NAT включают анализы на основе петлевой изотермической амплификации , простые анализы на основе амплификации и амплификацию на основе последовательностей нуклеиновых кислот. Методы секвенирования нуклеиновых кислот позволяют идентифицировать инфекцию путем получения последовательности нуклеиновых кислот из вирусных образцов для выявления устойчивости вируса и противовирусных препаратов. Традиционным методом является секвенирование по Сэнгеру , но он в значительной степени заменен методами следующего поколения , которые имеют большую скорость и производительность секвенирования. [40]
Лечение гриппа в случаях легкой или средней степени тяжести является поддерживающим и включает в себя жаропонижающие препараты, такие как ацетаминофен и ибупрофен , [41] достаточное потребление жидкости во избежание обезвоживания и отдых дома. [9] Лекарства от кашля и спреи для горла могут быть полезны при боли в горле. При заболевании гриппом рекомендуется избегать употребления алкоголя и табакокурения. [41] Аспирин не рекомендуется применять для лечения гриппа у детей из-за повышенного риска развития синдрома Рея. [42] Кортикостероиды также не рекомендуются, за исключением случаев лечения септического шока или основного заболевания, такого как хроническая обструктивная болезнь легких или обострение астмы, поскольку они связаны с повышенной смертностью. [33] Если возникает вторичная бактериальная инфекция, может потребоваться лечение антибиотиками. [9]
Противовирусные препараты в основном используются для лечения тяжелобольных пациентов, особенно с ослабленной иммунной системой. Противовирусные препараты наиболее эффективны, если их начать в первые 48 часов после появления симптомов. Более позднее введение может быть полезным для тех, у кого есть основные иммунные дефекты, с более тяжелыми симптомами или для тех, у кого более высокий риск развития осложнений, если эти люди все еще выделяют вирус. Противовирусное лечение также рекомендуется, если человек госпитализирован с подозрением на грипп вместо того, чтобы ждать результатов анализов, и если симптомы ухудшаются. [1] [33] Большинство противовирусных препаратов против гриппа делятся на две категории: ингибиторы нейраминидазы (НА) и ингибиторы М2. [11] Балоксавир марбоксил является заметным исключением, он нацелен на эндонуклеазную активность вирусной РНК-полимеразы и может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам NA и M2 при IAV и IBV. [8] [15] [4]
Ингибиторы NA воздействуют на ферментативную активность NA-рецепторов, имитируя связывание сиаловой кислоты в активном сайте NA на вирионах IAV и IBV [1] , в результате чего нарушаются высвобождение вируса из инфицированных клеток и скорость репликации вируса. [9] Ингибиторы NA включают осельтамивир, который принимается перорально в форме пролекарства и превращается в активную форму в печени, и занамивир, который представляет собой порошок для вдыхания через нос. Осельтамивир и занамивир эффективны для профилактики и постконтактной профилактики, а исследования в целом показывают, что ингибиторы NA эффективны в снижении частоты осложнений, госпитализаций и смертности [1] и продолжительности заболевания. [11] [33] [4] Кроме того, чем раньше будут назначены ингибиторы NA, тем лучше результат, [4] хотя позднее введение все же может быть полезным в тяжелых случаях. [1] [33] Другие ингибиторы NA включают ланинамивир [1] и перамивир, последний из которых может использоваться в качестве альтернативы осельтамивиру для людей, которые не могут его переносить или усваивать. [33]
Адамантаны амантадин и римантадин представляют собой препараты для перорального применения, которые блокируют ионный канал М2 вируса гриппа, [ 1] предотвращая разоблачение вируса. [4] Эти препараты эффективны только против IAV [33] , но больше не рекомендуются к использованию из-за широко распространенной устойчивости к ним среди IAV. [4] Устойчивость к адамантану впервые возникла у H3N2 в 2003 году, а к 2008 году она стала всемирной. Устойчивость к осельтамивиру больше не широко распространена, поскольку пандемический штамм H1N1 2009 года (H1N1 pdm09), устойчивый к адамантану, по-видимому, заменил устойчивые штаммы в циркуляции. После пандемии 2009 года резистентность к осельтамивиру в основном наблюдалась у пациентов, проходящих терапию, [1] особенно у детей с ослабленным иммунитетом и детей младшего возраста. [4] Устойчивость к осельтамивиру обычно выявляется при вирусе H1N1, но реже сообщается о H3N2 и IBV. [1] По этой причине осельтамивир рекомендуется в качестве препарата первого выбора для иммунокомпетентных людей, тогда как для людей с ослабленным иммунитетом осельтамивир рекомендуется против H3N2 и ИБК, а занамивир против H1N1 pdm09. Резистентность к занамивиру наблюдается реже, возможна устойчивость к перамивиру и балоксавиру марбоксилу. [4]
У здоровых людей инфекция гриппа обычно проходит самостоятельно и редко приводит к летальному исходу. [8] [9] Симптомы обычно длятся 2–8 дней. [11] Грипп может привести к тому, что люди пропустят работу или учебу, он связан со снижением производительности труда, а у пожилых людей – с уменьшением независимости. Усталость и недомогание могут сохраняться в течение нескольких недель после выздоровления, а у здоровых взрослых могут возникнуть легочные нарушения, на устранение которых может потребоваться несколько недель. Осложнения и смертность в первую очередь возникают в группах высокого риска и у госпитализированных. Тяжелое заболевание и смертность обычно связаны с пневмонией, вызванной первичной вирусной инфекцией или вторичной бактериальной инфекцией [1] [9] , которая может прогрессировать до ОРДС. [11]
Другие респираторные осложнения, которые могут возникнуть, включают синусит , бронхит , бронхиолит , избыточное накопление жидкости в легких и обострение хронического бронхита и астмы. Могут возникнуть инфекция среднего уха и круп , чаще всего у детей. [8] [1] Вторичная инфекция S. aureus наблюдалась, главным образом у детей, и вызывала синдром токсического шока после гриппа с гипотонией, лихорадкой, покраснением и шелушением кожи. [1] Осложнения, влияющие на сердечно-сосудистую систему, встречаются редко и включают перикардит, молниеносный миокардит с учащенным, медленным или нерегулярным сердцебиением , а также обострение ранее существовавшего сердечно-сосудистого заболевания. [8] [9] Воспаление или отек мышц, сопровождающееся разрушением мышечной ткани, встречается редко, обычно у детей, что проявляется сильной болезненностью и мышечными болями в ногах, а также нежеланием ходить в течение 2–3 дней. [1] [9] [13]
Грипп может влиять на беременность, в том числе вызывать меньшие размеры новорожденных, повышенный риск преждевременных родов и повышенный риск детской смертности незадолго до или после рождения. [9] В редких случаях с гриппом были связаны неврологические осложнения, включая асептический менингит, энцефалит, рассеянный энцефаломиелит, поперечный миелит и синдром Гийена-Барре . [13] Кроме того, могут возникать фебрильные судороги и синдром Рея, чаще всего у детей. [1] [9] Грипп-ассоциированная энцефалопатия может возникнуть непосредственно из-за инфекции центральной нервной системы из-за присутствия вируса в крови и проявляется как внезапное начало лихорадки с судорогами с последующим быстрым прогрессированием до комы. [8] Атипичная форма энцефалита, называемая летаргическим энцефалитом, характеризующаяся головной болью, сонливостью и комой, в редких случаях может возникнуть через некоторое время после заражения. [1] У людей, перенесших грипп-ассоциированную энцефалопатию, могут возникнуть неврологические дефекты. [8] В первую очередь у детей, в тяжелых случаях иммунная система редко может значительно перепроизводить лейкоциты , которые выделяют цитокины, вызывая тяжелое воспаление. [8]
Люди в возрасте не менее 65 лет [9] из-за ослабления иммунной системы в результате старения или хронических заболеваний составляют группу высокого риска развития осложнений, а также дети в возрасте до одного года и дети, у которых не было ранее неоднократно подвергались воздействию вирусов гриппа. Беременные женщины подвергаются повышенному риску, который увеличивается к триместру [1] и сохраняется до двух недель после родов. [9] [33] Ожирение, в частности индекс массы тела более 35–40, связано с большей репликацией вируса, увеличением тяжести вторичной бактериальной инфекции и снижением эффективности вакцинации. В группу риска также входят люди с сопутствующими заболеваниями, в том числе те, у кого есть врожденные или хронические проблемы с сердцем или заболеваниями легких (например, астма), почек, печени, крови, неврологические или метаболические (например, диабет ) расстройства, [8] [1 ] ] [9], а также люди с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, асплении , длительного лечения стероидами, дисфункции селезенки или ВИЧ- инфекции. [9] Употребление табака, в том числе в прошлом, подвергает человека риску. [33] Роль генетики при гриппе недостаточно изучена, [1] но она может быть фактором смертности от гриппа. [11]
Грипп обычно характеризуется сезонными эпидемиями и спорадическими пандемиями. Большая часть бремени гриппа является результатом сезонов гриппа, вызванных IAV и IBV. Среди подтипов IAV H1N1 и H3N2 циркулируют у людей и ответственны за сезонный грипп. Случаи непропорционально часто встречаются у детей, но наиболее серьезные причины наблюдаются среди пожилых людей, очень молодых людей [1] и людей с ослабленным иммунитетом. [4] В обычный год вирусы гриппа заражают 5–15% мирового населения, [3] [40] вызывая 3–5 миллионов случаев тяжелых заболеваний ежегодно [1] [2] и приводя к 290 000–650 000 смертей каждый год. год из-за респираторного заболевания. [3] [4] [45] Ежегодно 5–10% взрослых и 20–30% детей заболевают гриппом. [17] Зарегистрированное количество случаев гриппа обычно намного ниже фактического числа случаев. [1] [35]
По оценкам, во время сезонных эпидемий около 80% здоровых людей, страдающих кашлем или болью в горле, болеют гриппом. [1] Примерно у 30–40% людей, госпитализированных по поводу гриппа, развивается пневмония, и около 5% всех тяжелых случаев пневмонии в больницах связаны с гриппом, который также является наиболее распространенной причиной ОРДС у взрослых. У детей грипп является одной из двух наиболее частых причин ОРДС, второй — респираторно-синцитиальный вирус . [13] Ежегодно около 3–5% детей заболевают средним отитом, вызванным гриппом. [8] Взрослые, у которых развивается органная недостаточность в результате гриппа, и дети с оценкой PIM и острой почечной недостаточностью имеют более высокий уровень смертности. [13] Во время сезонного гриппа смертность концентрируется среди очень молодых и пожилых людей, тогда как во время пандемий гриппа чаще всего заболевают молодые люди. [11]
В регионах с умеренным климатом число случаев гриппа варьируется от сезона к сезону. Более низкие уровни витамина D , предположительно из-за меньшего количества солнечного света, [29] более низкой влажности, более низкой температуры и незначительных изменений в вирусных белках, вызванных антигенным дрейфом, способствуют ежегодным эпидемиям, пик которых приходится на зимний сезон. В северном полушарии это с октября по май (точнее с декабря по апрель [11] ), а в южном полушарии — с мая по октябрь (точнее с июня по сентябрь [11] ). Таким образом, в регионах с умеренным климатом каждый год наблюдается два различных сезона гриппа: один в северном полушарии и один в южном полушарии. [1] [9] [2] В тропических и субтропических регионах сезонность более сложна и, по-видимому, зависит от различных климатических факторов, таких как минимальная температура, количество солнечных часов, максимальное количество осадков и высокая влажность. [1] [46] Таким образом, грипп в этих регионах может возникать круглый год. [11] Эпидемии гриппа в наше время имеют тенденцию начинаться в восточном или южном полушарии, [46] при этом Азия является ключевым резервуаром вирусов гриппа. [11]
IAV и IBV циркулируют совместно, поэтому они имеют одинаковые пути передачи. [1] Однако сезонность ICV плохо изучена. ICV-инфекция чаще всего встречается у детей в возрасте до двух лет, а в зрелом возрасте ей подвергается большинство людей. Госпитализация, связанная с ICV, чаще всего происходит у детей в возрасте до трех лет и часто сопровождается коинфекцией другим вирусом или бактерией, что может усугубить тяжесть заболевания. При рассмотрении всех госпитализаций по поводу респираторных заболеваний среди детей раннего возраста ICV, по-видимому, составляет лишь небольшой процент таких случаев. Могут возникать крупные вспышки ICV-инфекции, поэтому заболеваемость значительно варьируется. [10]
Вспышки гриппа, вызванные новыми вирусами гриппа, являются обычным явлением. [19] В зависимости от уровня ранее существовавшего иммунитета у населения новые вирусы гриппа могут быстро распространяться и вызывать пандемии с миллионами смертей. Эти пандемии, в отличие от сезонного гриппа, вызваны антигенными сдвигами с участием вирусов гриппа животных. На сегодняшний день все известные пандемии гриппа были вызваны IAV и следуют одной и той же схеме распространения от точки происхождения до остального мира в течение нескольких волн в течение года. [1] [9] [33] Пандемические штаммы, как правило, связаны с более высоким уровнем заболеваемости пневмонией у здоровых людей. [13] Обычно после каждой пандемии гриппа пандемический штамм продолжает циркулировать как причина сезонного гриппа, заменяя предыдущие штаммы. [1] С 1700 по 1889 год пандемии гриппа происходили примерно раз в 50–60 лет. С тех пор пандемии возникали примерно раз в 10–50 лет, поэтому со временем они могут стать более частыми. [46]
Первая эпидемия гриппа, возможно, произошла около 6000 г. до н. э. в Китае [48] , а возможные описания гриппа существуют в греческих писаниях V века до н. э. [46] [49] И в 1173–1174 гг., и в 1387 г. н. э. по всей Европе произошли эпидемии, получившие название «грипп». Неясно, были ли эти или другие эпидемии вызваны гриппом, поскольку в то время не существовало единой схемы наименования эпидемических респираторных заболеваний, а «грипп» стал четко ассоциироваться с респираторными заболеваниями лишь столетия спустя. [50] Грипп, возможно, был завезен в Америку еще в 1493 году, когда эпидемическое заболевание, напоминающее грипп, убило большую часть населения Антильских островов . [51] [52]
Первое убедительное свидетельство о пандемии гриппа было сделано в 1510 году . Это началось в Восточной Азии, а затем распространилось на Северную Африку, а затем на Европу. [53] После пандемии возник сезонный грипп с последующими пандемиями в 1557 и 1580 годах. [50] Пандемия гриппа в 1557 году потенциально была первым случаем, когда грипп был связан с выкидышем и смертью беременных женщин. [54] Пандемия гриппа 1580 года возникла летом в Азии, распространилась на Африку, затем на Европу и, наконец, на Америку. [46] К концу 16-го века грипп начал пониматься как специфическое, узнаваемое заболевание с эпидемическими и эндемическими формами. [50] В 1648 году было обнаружено, что лошади также болеют гриппом. [53]
Данные о гриппе после 1700 года более точны, поэтому после этого момента легче идентифицировать пандемии гриппа. [55] Первая пандемия гриппа XVIII века началась весной 1729 года в России и в течение трех лет распространялась по всему миру отчетливыми волнами, причем более поздние были более смертоносными. Другая пандемия гриппа произошла в 1781–1782 годах и началась осенью в Китае. [46] В результате этой пандемии грипп стал ассоциироваться с внезапными вспышками лихорадочных заболеваний. [55] Следующая пандемия гриппа произошла с 1830 по 1833 год и началась зимой в Китае. Эта пандемия имела высокий уровень заболеваемости, но уровень смертности был низким. [24] [46]
Небольшая пандемия гриппа произошла с 1847 по 1851 год одновременно с третьей пандемией холеры и была первой пандемией гриппа, произошедшей с регистрацией жизненно важных статистических данных, поэтому смертность от гриппа была четко зафиксирована впервые. [55] Высокопатогенный птичий грипп был признан в 1878 году [55] и вскоре был связан с передачей вируса человеку. [53] Ко времени пандемии 1889 года , которая могла быть вызвана штаммом H2N2, [56] грипп стал легко распознаваемым заболеванием. [53]
Микробный агент, вызывающий грипп, был ошибочно идентифицирован в 1892 году Р.Ф. Дж. Пфайффером как вид бактерий Haemophilus influenzae , в названии которого сохранилось слово «грипп». [53] [55] С 1901 по 1903 год итальянские и австрийские исследователи смогли показать, что птичий грипп, названный тогда «птичьей чумой», [25] был вызван микроскопическим агентом, меньшим, чем бактерии, за счет использования фильтров со слишком маленькими для проникновения фильтрами. бактерии, которые могут пройти. Однако фундаментальные различия между вирусами и бактериями еще не были полностью поняты. [55]
С 1918 по 1920 год пандемия испанского гриппа стала самой разрушительной пандемией гриппа и одной из самых смертоносных пандемий в истории. Пандемия, вероятно, вызванная H1N1, вероятно, началась в Соединенных Штатах, а затем распространилась по всему миру через солдат во время и после Первой мировой войны . Первоначальная волна в первой половине 1918 года была относительно незначительной и напоминала прошлые пандемии гриппа, но вторая волна, случившаяся позднее в том же году, имела гораздо более высокий уровень смертности. [46] Третья волна с более низкой смертностью произошла во многих местах через несколько месяцев после второй. [24] По оценкам, к концу 1920 года от трети [11] до половины всех людей в мире были инфицированы, причем десятки миллионов человек умерли, причем непропорционально молодые люди. [46] Во время пандемии 1918 года был четко идентифицирован респираторный путь передачи [24] и было показано, что грипп вызывается «проходцем через фильтр», а не бактерией, но еще десять лет не было единого мнения о причине гриппа. а исследования гриппа сократились. [55] После пандемии H1N1 циркулировал у людей в сезонной форме [1] до следующей пандемии. [55]
В 1931 году Ричард Шоп опубликовал три статьи, в которых вирус был назван причиной свиного гриппа, недавно обнаруженной болезни среди свиней, которая характеризовалась во время второй волны пандемии 1918 года. [54] [55] Исследования Шопа активизировали исследования человеческого гриппа, и с тех пор в результате исследований гриппа возникли многие достижения в области вирусологии, серологии, иммунологии, экспериментальных моделей на животных, вакцинологии и иммунотерапии. [55] Всего через два года после открытия вирусов гриппа, в 1933 году, IAV был идентифицирован как возбудитель человеческого гриппа. [54] [58] Подтипы IAV были обнаружены на протяжении 1930-х годов, [55] а IBV был обнаружен в 1940 году. [17]
Во время Второй мировой войны правительство США работало над разработкой инактивированных вакцин против гриппа, в результате чего в 1945 году в США была лицензирована первая вакцина против гриппа. [1] ICV был обнаружен два года спустя, в 1947 году. [17] В 1955 году было подтверждено, что птичий грипп вызывается IAV. [25] После Второй мировой войны произошло четыре пандемии гриппа. Первым из них был азиатский грипп с 1957 по 1958 год, вызванный штаммом H2N2 [1] [38] и начавшийся в китайской провинции Юньнань . Число смертей, вероятно, превысило один миллион, в основном среди очень молодых и очень старых людей. [46] Это была первая пандемия гриппа, произошедшая при наличии глобальной системы эпиднадзора и лабораторий, способных изучать новый вирус гриппа. [24] После пандемии H2N2 стал подтипом IAV, ответственным за сезонный грипп. [1] Первый противовирусный препарат против гриппа, амантадин , был одобрен в 1966 году, а с 1990-х годов используются дополнительные противовирусные препараты. [4]
В 1968 году H3N2 был завезен людям в результате реаранжировки птичьего штамма H3N2 и штамма H2N2, циркулировавшего у людей. Новый штамм H3N2 появился в Гонконге и распространился по всему миру, вызвав пандемию гонконгского гриппа , которая привела к гибели 500 000–2 000 000 человек. Это была первая пандемия, которая значительно распространилась воздушным транспортом. [3] [24] H2N2 и H3N2 циркулировали совместно после пандемии до 1971 года, когда распространенность H2N2 снизилась и был полностью заменен H3N2. [3] В 1977 году H1N1 вновь появился у людей, возможно, после того, как он был выпущен из морозильной камеры в результате несчастного случая в лаборатории, и вызвал псевдопандемию . [24] [55] Этот штамм H1N1 был антигенно похож на штаммы H1N1, циркулировавшие до 1957 года. С 1977 года как H1N1, так и H3N2 циркулировали у людей как часть сезонного гриппа. [1] В 1980 году была введена система классификации, используемая для подтипирования вирусов гриппа. [59]
В какой-то момент IBV разделился на два штамма, названные линиями B/Victoria-like и B/Yamagata-like, оба из которых циркулируют у людей с 1983 года. [17] В 1996 году HPAI H5N1 был обнаружен в провинции Гуандун , Китай. [25] и год спустя появился у домашней птицы в Гонконге, постепенно распространившись оттуда по всему миру. Тогда произошла небольшая вспышка H5N1 среди людей в Гонконге [31] , а с 1997 года наблюдались спорадические случаи заболевания среди людей с высоким уровнем смертности. [15] [40] Самой последней пандемией гриппа была пандемия свиного гриппа в 2009 году , которая возникла в Мексике и привела к сотням тысяч смертей. [24] Оно было вызвано новым штаммом H1N1, который представлял собой реассортацию вирусов человеческого, свиного и птичьего гриппа. [16] [4] Пандемия 2009 года привела к замене ранее находившихся в обращении штаммов H1N1 новым штаммом, но не другими вирусами гриппа. Следовательно, H1N1, H3N2 и обе линии IBV циркулируют в сезонной форме после пандемии 2009 года. [1] [24] [25]
В 2011 году IDV был обнаружен у свиней в Оклахоме, США, а позже был идентифицирован крупный рогатый скот как основной резервуар IDV. [10] [17] В том же году [40] птичий H7N9 был обнаружен в Китае и начал вызывать инфекции среди людей в 2013 году, начиная с Шанхая и Аньхоя и оставаясь в основном в Китае. HPAI H7N9 появился где-то в 2016 году и иногда случайно заражал людей. С 1990-х годов другие вирусы гриппа реже заражали людей, включая H5N6 , H6N1 , H7N2-4, H7N7 и H10N7-8, [15] и подтипы HPAI H, такие как H5N1-3, H5N5-6 и H5N8 , начали распространяться. во всем мире с 2010-х годов. Будущие пандемии гриппа, которые могут быть вызваны вирусом гриппа птичьего происхождения, [25] рассматриваются как почти неизбежные, а растущая глобализация облегчила распространение новых вирусов, [24] поэтому предпринимаются постоянные усилия по подготовке к будущему. пандемий [54] и улучшить профилактику и лечение гриппа. [1]
Слово грипп происходит от итальянского слова influenza , от средневекового латинского influentia , первоначально означавшего «посещение» или «влияние». Такие термины, как influenza di freddo , что означает «влияние холода», и influenza di stelle , что означает «влияние звезд», засвидетельствованы с 14 века. Последний указывал на причину болезни, которую в то время некоторые приписывали неблагоприятным астрологическим условиям. Еще в 1504 году грипп стал означать «посещение» или «вспышку» какой-либо болезни, поражающей одновременно множество людей в одном месте. Во время вспышки гриппа в 1743 году, которая началась в Италии и распространилась по всей Европе, это слово достигло английского языка и было переведено на английский язык в произношении. С середины 1800-х годов слово «грипп» также использовалось для обозначения тяжелых простудных заболеваний. [60] [61] [62] Сокращенная форма слова «грипп» впервые засвидетельствована в 1839 году как грипп , а написание гриппа подтверждено в 1893 году . [63] Другие названия, которые использовались для обозначения гриппа, включают эпидемический катар , la gripe с французского языка , потливость и, особенно когда речь идет о пандемическом штамме 1918 года, испанская лихорадка . [64]
Исследования гриппа носят широкий характер и включают попытки понять, как вирусы гриппа попадают в организм человека, взаимосвязь между вирусами гриппа и бактериями, как развиваются симптомы гриппа и почему некоторые вирусы гриппа более смертоносны, чем другие. [65] Периодически обнаруживаются неструктурные белки, кодируемые вирусами гриппа, и их функции постоянно исследуются. [21] Прошлые пандемии, и особенно пандемия 1918 года, являются предметом многочисленных исследований, направленных на понимание пандемий гриппа. [46] В рамках обеспечения готовности к пандемии Глобальная система эпиднадзора за гриппом и реагирования представляет собой глобальную сеть лабораторий, которая отслеживает передачу гриппа и эпидемиологию. [66] Дополнительные области исследований включают способы улучшения диагностики, лечения и профилактики гриппа.
Существующие методы диагностики имеют ряд ограничений наряду со своими преимуществами. Например, NAT обладают высокой чувствительностью и специфичностью, но непрактичны в регионах с ограниченными ресурсами из-за их высокой стоимости, сложности, необходимости обслуживания и обучения. Недорогие портативные RIDT позволяют быстро диагностировать грипп, но имеют сильно варьирующую чувствительность и не способны определить подтип IAV. В результате этих и других ограничений исследования новых методов диагностики вращаются вокруг разработки новых методов, которые являются экономически эффективными, менее трудоемкими и менее сложными, чем существующие методы, а также позволяют дифференцировать виды гриппа и подтипы IAV. Одним из подходов в разработке являются «лаборатории на чипах» , которые представляют собой диагностические устройства, в которых используются различные диагностические тесты, такие как RT-PCR и серологические анализы, в форме микрочипов. Эти чипы имеют множество потенциальных преимуществ, включая высокую эффективность реакции, низкое энергопотребление и низкое образование отходов. [40]
Новые противовирусные препараты также находятся в разработке из-за исключения адамантинов из числа жизнеспособных лекарств и опасений по поводу устойчивости к осельтамивиру. К ним относятся: ингибиторы NA, которые можно вводить внутривенно, например, занамивир для внутривенного введения; фавипиравир , который представляет собой ингибитор полимеразы, используемый против нескольких РНК-вирусов; пимодивир , который предотвращает связывание кэпа, необходимое во время транскрипции вируса; и нитазоксанид , который ингибирует созревание ГК. [1] [11] Уменьшение избыточного воспаления в дыхательных путях также является предметом многочисленных исследований, поскольку это один из основных механизмов патологии гриппа. [11] [13] Другие формы терапии, находящиеся в стадии разработки, включают моноклональные и поликлональные антитела, нацеленные на вирусные белки, плазму выздоравливающих, различные подходы к изменению противовирусного ответа хозяина, [33] [67] и терапию на основе стволовых клеток для восстановления повреждений легких. . [11]
Многие исследования LAIV сосредоточены на выявлении последовательностей генома, которые можно удалить для создания безвредных вирусов гриппа в вакцинах, которые по-прежнему обеспечивают иммунитет. [21] Однако высокая изменчивость и быстрая эволюция антигенов вируса гриппа являются серьезным препятствием в разработке эффективных вакцин. Более того, трудно предсказать, какие штаммы будут циркулировать в следующем сезоне гриппа, производство достаточного количества вакцин против гриппа для следующего сезона затруднительно, [2] LAIV имеют ограниченную эффективность, а повторная ежегодная вакцинация потенциально снижает эффективность. [1] По этим причинам исследуются «широкореактивные» или «универсальные» вакцины против гриппа, которые могут обеспечить защиту от многих или всех вирусов гриппа. Подходы к разработке такой вакцины включают методы на основе стеблей НА, такие как химеры, которые имеют один и тот же стебель, но разные головки, методы на основе головок НА, такие как компьютерно оптимизированные широко нейтрализующие антигены, антиидиотипические антитела и вакцины, вызывающие иммунные реакции на высокоэффективные вакцины. консервативные вирусные белки. [2] [67] мРНК-вакцины , обеспечивающие защиту от гриппа, также находятся в стадии исследования. [68]
В последние годы возникли разногласия по поводу этического обоснования проведения некоторых исследований «прироста функции» (GOF) при гриппе. [69]
Водные птицы, такие как утки, гуси, кулики и чайки, являются основным резервуаром IAV. [15] [16] У птиц AIV могут быть либо вирусами низкопатогенного птичьего гриппа (LPAI), которые практически не вызывают симптомов, либо вирусами высокопатогенного птичьего гриппа (HPAI), вызывающими тяжелые заболевания. Симптомы инфекции HPAI включают отсутствие энергии и аппетита, снижение яйценоскости, яйца с мягкой скорлупой или деформированной формы, отек головы, гребня, сережек и скакательных суставов, пурпурную окраску сережек, гребней и ног, выделения из носа, кашель, чихание. , нарушение координации и диарея. Птицы, инфицированные вирусом HPAI, также могут внезапно погибнуть без каких-либо признаков инфекции. [39]
Различие между LPAI и HPAI обычно можно провести на основе того, насколько смертелен AIV для цыплят. На генетическом уровне AIV обычно можно идентифицировать как вирус HPAI, если он имеет многоосновный сайт расщепления в белке НА, который содержит дополнительные остатки в гене НА. [16] [25] Большинство AIV являются LPAI. Известные вирусы HPAI включают HPAI H5N1 и HPAI H7N9. Вирусы HPAI стали основным бременем болезней в 21 веке, что привело к гибели большого количества птиц. В случае H7N9 некоторые циркулирующие штаммы изначально были LPAI, но стали HPAI в результате приобретения многоосновного сайта расщепления HA. Птичий H9N2 также вызывает беспокойство, поскольку, хотя это и LPAI, он является частым донором генов H5N1 и H7N9 во время рекомбинации. [1]
Перелетные птицы могут распространять грипп на большие расстояния. Примером этого является случай, когда штамм H5N1 в 2005 году заразил птиц на озере Цинхай в Китае, которое является местом остановки и размножения многих перелетных птиц, что впоследствии привело к распространению вируса в более чем 20 странах Азии, Европы и Ближнего Востока. [15] [25] ВИО могут передаваться от диких птиц домашним уткам на свободном выгуле и, в свою очередь, домашней птице через зараженную воду, аэрозоли и фомиты. [1] Таким образом, утки выступают в качестве ключевых промежуточных звеньев между дикими и домашними птицами. [25] Передача вируса домашней птице обычно происходит на приусадебных участках и на рынках живых животных, где несколько видов взаимодействуют друг с другом. Оттуда вирус AIV может распространиться на птицефабрики при отсутствии адекватной биобезопасности. Среди домашней птицы передача ВПГП происходит через аэрозоли и зараженные фекалии, [1] клетки, корма и трупы животных. [15] Произошла обратная передача вирусов ВПГП от домашних птиц диким птицам, что привело к массовой гибели и межконтинентальному распространению. [16]
Иногда вирусы AIV заражали людей через аэрозоли, фомиты и зараженную воду. [1] Направленная передача от диких птиц встречается редко. [25] Вместо этого большая часть передачи происходит через домашнюю птицу, в основном кур, уток и гусей, а также множество других птиц, таких как цесарки, куропатки, фазаны и перепела. [16] Основным фактором риска заражения AIV является контакт с птицами на фермах и рынках живой птицы. [15] Обычно инкубационный период инфекции, вызванной ВГВ, составляет 3–5 дней, но может достигать 9 дней. H5N1 и H7N9 вызывают тяжелое заболевание нижних дыхательных путей, тогда как другие ВГВ, такие как H9N2, вызывают более легкое заболевание верхних дыхательных путей, обычно с конъюнктивитом. [1] Имела место ограниченная передача птичьих подтипов H2, H5-7, H9 и H10 от одного человека к другому через дыхательные капли, аэрозоли и фомиты, [1] [2] но устойчивая передача AIV от человека к человеку. не произошло. До 2013 года H5N1 был наиболее распространенным вирусом гриппа, заражающим людей. С тех пор H7N9 является причиной большинства случаев заболевания людей. [15]
Грипп свиней — это респираторное заболевание, похожее на грипп у людей, которое встречается во всем мире. Часто встречаются бессимптомные инфекции. Симптомы обычно появляются через 1–3 дня после заражения и включают лихорадку, летаргию, анорексию, потерю веса, затрудненное дыхание, кашель, чихание и выделения из носа. У свиноматок беременность может прерваться. Осложнения включают вторичные инфекции и потенциально смертельную бронхопневмонию . Свиньи становятся заразными в течение дня после заражения и обычно распространяют вирус в течение 7–10 дней, что может быстро распространяться внутри стада. Свиньи обычно выздоравливают от инфекции в течение 3–7 дней после появления симптомов. Меры профилактики и контроля включают инактивированные вакцины и выбраковку инфицированных стад. Вирусы гриппа, обычно вызывающие свиной грипп, представляют собой подтипы IAV H1N1, H1N2 и H3N2. [70]
Некоторые IAV могут передаваться аэрозольным путем от свиней к человеку и наоборот. [1] Кроме того, свиньи, наряду с летучими мышами и перепелами, [17] считаются сосудом для смешивания вирусов гриппа, поскольку в их дыхательных путях имеются рецепторы сиаловой кислоты α-2,3 и α-2,6. По этой причине свиней могут инфицировать вирусы гриппа как птиц, так и млекопитающих. Если имеет место коинфекция, то возможна рекомбинация. [16] Ярким примером этого стала рекомбинация вирусов свиного, птичьего и человеческого гриппа в 2009 году, в результате которой появился новый штамм H1N1, вызвавший пандемию гриппа 2009 года. [16] [4] Однако случаи передачи инфекции от человека к свиньям встречаются чаще, чем от свиней к людям. [16]
Вирусы гриппа были обнаружены у многих других животных, включая крупный рогатый скот, лошадей, собак, кошек и морских млекопитающих. Почти все IAV, по-видимому, произошли от предковых вирусов птиц. Исключением являются гриппоподобные вирусы летучих мышей, происхождение которых неясно. Эти вирусы летучих мышей имеют подтипы HA и NA H17, H18, N10 и N11. H17N10 и H18N11 не способны реассоциироваться с другими IAV, но они все еще способны реплицироваться у других млекопитающих. [1] AIV иногда переходят в млекопитающих. Например, в конце 2016 — начале 2017 года было обнаружено, что птичий штамм H7N2 заражает кошек в Нью-Йорке. [1]
Лошадиные IAV включают H7N7 и две линии [1] H3N8 . Однако H7N7 не обнаруживался у лошадей с конца 1970-х годов [19] , поэтому он, возможно, вымер у лошадей. [16] H3N8 у лошадей распространяется через аэрозоли и вызывает респираторные заболевания. [1] Лошадиный H3N8 перференциально связывается с α-2,3 сиаловыми кислотами, поэтому лошадей обычно считают тупиковыми хозяевами, но произошла передача вируса собакам и верблюдам, что вызывает опасения, что лошади могут смешивать сосуды для рекомбинации. У собак единственными циркулирующими IAV являются H3N8 лошадиного происхождения и H3N2 птичьего происхождения. Реассоциации собачьего H3N8 с другими подтипами не наблюдалось. H3N2 имеет гораздо более широкий круг хозяев и может реассоциироваться с H1N1 и H5N1. Изолированный случай заражения H6N1, вероятно, от курицы, был обнаружен при заражении собаки, поэтому у собак могут возникнуть другие вирусы AIV. [16]
К другим млекопитающим, инфицированным IAV, относятся H7N7 и H4N5 у тюленей, H1N3 у китов и H10N4 и H3N2 у норок. [19] Были идентифицированы различные мутации, связанные с адаптацией AIV к млекопитающим. Поскольку белки HA различаются по тому, с какими сиаловыми кислотами они связываются, мутации в сайте связывания рецептора HA могут позволить AIV инфицировать млекопитающих. Другие мутации включают мутации, влияющие на то, какие белки NA сиаловых кислот расщепляются, и мутацию в субъединице полимеразы PB2, которая улучшает переносимость более низких температур в дыхательных путях млекопитающих и усиливает сборку RNP за счет стабилизации связывания NP и PB2. [16]
ИБК в основном встречается у людей, но также обнаруживается у свиней, собак, лошадей и тюленей. [17] Аналогичным образом, ICV в первую очередь заражает людей, но наблюдался у свиней, собак, крупного рогатого скота и дромадеров. [10] [17] IDV вызывает гриппоподобное заболевание у свиней, но его влияние на естественный резервуар - крупный рогатый скот - относительно неизвестно. Он может сам по себе вызывать респираторное заболевание, напоминающее человеческий грипп, или может быть частью комплекса респираторных заболеваний крупного рогатого скота (BRD) с другими патогенами во время коинфекции. BRD вызывает озабоченность в отрасли крупного рогатого скота, поэтому возможное участие IDV в BRD привело к исследованию вакцин для крупного рогатого скота, которые могут обеспечить защиту от IDV. [17] [18] В обращении находятся две антигенные линии: D/swine/Oklahoma/1334/2011 (D/OK) и D/bovine/Oklahoma/660/2013 (D/660). [17]
