stringtranslate.com

Доксепин

Доксепин — это лекарственный препарат, принадлежащий к классу трициклических антидепрессантов (ТЦА) [10] , используемых для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств , хронической крапивницы и бессонницы . [10] [11] При крапивнице это менее предпочтительная альтернатива антигистаминным препаратам . [10] Он оказывает легкое или умеренное действие при проблемах со сном. [12] Он используется в качестве крема от зуда, вызванного атопическим дерматитом или простым хроническим лишаем . [13]

Распространенные побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, запор , тошноту и нечеткое зрение. [10] Серьезные побочные эффекты могут включать повышенный риск самоубийства у лиц моложе 25 лет, манию и задержку мочи . [10] При быстром снижении дозы может возникнуть синдром отмены. [ 10 ] Использование во время беременности и кормления грудью , как правило, не рекомендуется. [14] [15] Хотя то, как он работает для лечения депрессии, остается областью активного исследования, он может включать повышение уровня норадреналина , а также блокирование гистамина , ацетилхолина и серотонина . [10]

Доксепин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1969 году. [10] Он доступен как дженерик . [14] [16] [17] В 2020 году это был 252-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, с более чем 1  миллионом рецептов. [18] [19]

Медицинское применение

Доксепин используется в виде таблеток для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств и хронической крапивницы , а также для кратковременной помощи при проблемах с сохранением сна после отхода ко сну (форма бессонницы ). [10] [7] [11] В виде крема он используется для кратковременного лечения зуда, вызванного атопическим дерматитом или простым хроническим лишаем . [13]

Бессонница

Доксепин используется для лечения бессонницы. [11] В 2016 году Американский колледж врачей рекомендовал лечить бессонницу сначала путем лечения сопутствующих заболеваний, затем с помощью когнитивно-поведенческой терапии и поведенческих изменений, а затем с помощью лекарств; доксепин был среди тех, которые рекомендовались для краткосрочной помощи в поддержании сна на основании слабых доказательств. [20] [21] Рекомендации Американской академии медицины сна 2017 года, ориентированные на лечение с помощью лекарств, были схожими. [20] Обзор Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения 2015 года по лечению бессонницы дал схожие результаты. [22]

Крупный систематический обзор и сетевой метаанализ лекарственных препаратов для лечения бессонницы, опубликованные в 2022 году, показали, что доксепин имел величину эффекта ( стандартизированная средняя разница (SMD)) по сравнению с плацебо для лечения бессонницы через 4  недели, равную 0,30 (95% ДИПодсказка доверительного интервала–0,05 до 0,64). [23] Достоверность доказательств была оценена как очень низкая, и данные по более длительному лечению (3  месяца) отсутствовали. [23] Для сравнения, другие седативные антигистаминные препараты, которые были оценены, тримипрамин и доксиламин , имели размеры эффекта (SMD) на 4  неделе 0,55 (95% ДИ –0,11 до 1,21) (очень низкая достоверность доказательств) и 0,47 (95% ДИ 0,06 до 0,89) (умеренная достоверность доказательств) соответственно. [23] Бензодиазепины и Z-препараты , как правило, демонстрировали большие размеры эффекта (например, SMD от 0,45 до 0,83), чем доксепин, тогда как размеры эффекта антагонистов рецепторов орексина , таких как суворексант , были более схожими (SMD от 0,23 до 0,44). [23]

Дозы доксепина, используемые для сна, обычно составляют от 3 до 6 мг, но могут использоваться и  высокие дозы до 25–50 мг. [24] [25] 

Другие применения

Обзор 2010 года показал, что местное применение доксепина полезно для лечения зуда. [26]

Обзор методов лечения хронической крапивницы, проведенный в 2010 году, показал, что доксепин был вытеснен более эффективными препаратами, но иногда все еще был полезен в качестве терапии второй линии. [27]

Противопоказания

Известные противопоказания включают: [28]

Беременность и лактация

Его использование беременными и кормящими женщинами не рекомендуется, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он вряд ли окажет отрицательное воздействие на развитие плода. [7] Однако отсутствие доказательств, полученных в ходе исследований на людях, означает, что в настоящее время невозможно исключить какой-либо риск для плода, и известно, что он проникает через плаценту. [7] Доксепин выделяется в грудное молоко [3], и были зарегистрированы случаи угнетения дыхания у новорожденных в связи с использованием доксепина матерью. [30]

Побочные эффекты

Профиль побочных эффектов Доксепина может отличаться от приведенного ниже списка в некоторых странах, где он лицензирован для использования в гораздо меньших дозах (а именно, 3 мг и 6 мг).

Побочные эффекты низких доз доксепина при бессоннице в долгосрочных клинических испытаниях (от 28 до 85  дней) у взрослых и пожилых людей были следующими: [11]

Передозировка

Как и другие ТЦА, доксепин очень токсичен в случаях передозировки . [32] Легкие симптомы включают сонливость, ступор, нечеткость зрения и чрезмерную сухость во рту. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение дыхания, гипотонию, кому, судороги, сердечную аритмию и тахикардию. Задержка мочи , снижение моторики желудочно-кишечного тракта (паралитическая непроходимость кишечника), гипертермия (или гипотермия), гипертония, расширение зрачков и гиперактивные рефлексы являются другими возможными симптомами передозировки доксепина. [7] Лечение передозировки в основном поддерживающее и симптоматическое и может включать промывание желудка , чтобы уменьшить всасывание доксепина. [7] Также рекомендуются поддерживающие меры для предотвращения респираторной аспирации. [7] Антиаритмические средства могут быть подходящей мерой для лечения сердечных аритмий, возникающих в результате передозировки доксепина. [7] Медленное внутривенное введение физостигмина может обратить вспять некоторые токсические эффекты передозировки, такие как антихолинергические эффекты. [7] Гемодиализ не рекомендуется из-за высокой степени связывания белка с доксепином. [7] Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение нескольких дней после передозировки доксепина из-за возможности нарушения сердечной проводимости. [7]

Взаимодействия

Доксепин не следует использовать в течение 14 дней после использования ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО), такого как фенелзин, из-за возможности развития гипертонического криза или серотонинового синдрома . [28] Его не рекомендуется использовать тем, кто принимает мощные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин , пароксетин , сертралин , дулоксетин , бупропион и хинидин , из-за возможности его накопления при отсутствии полной каталитической активности CYP2D6. [28] [33] Индукторы печеночных ферментов, такие как карбамазепин , фенитоин и барбитураты , не рекомендуются пациентам, получающим ТЦА, такие как доксепин, из-за возможности возникновения проблемно быстрого метаболизма доксепина у этих лиц. [28] Эффекты симпатомиметических средств могут усиливаться ТЦА, такими как доксепин. [28] Доксепин также может усиливать побочные эффекты антихолинергических средств, таких как бензтропин , атропин и гиосцин (скополамин). [28] Толазамид при использовании в сочетании с доксепином был связан со случаем тяжелой гипогликемии у человека с диабетом II типа . [28] Циметидин может влиять на абсорбцию доксепина. [28] Алкоголь может усиливать некоторые из угнетающих ЦНС эффектов доксепина. [28] Антигипертензивные средства могут смягчать свои эффекты доксепином. [28] Совместное лечение с депрессантами ЦНС, такими как бензодиазепины, может вызвать аддитивную депрессию ЦНС. [7] Совместное лечение с гормонами щитовидной железы также может увеличить вероятность побочных реакций. [7]

Фармакология

Доксепин — трициклический антидепрессант (ТЦА). [10] Он действует как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) ( ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина ), с дополнительными антиадренергическими , антигистаминными , антисеротонинергическими и антихолинергическими свойствами . [34] [35]

Фармакодинамика

Доксепин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина или ингибитором обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН ) и обладает дополнительной антиадренергической, антигистаминной, антисеротонинергической и антихолинергической активностью. [34] [35] Он является специфическим антагонистом гистаминовых рецепторов H1 и H2 , серотониновых рецепторов 5 - HT2A и 5 - HT2C , α1 - адренергических рецепторов и мускариновых ацетилхолиновых рецепторов ( M1 – M5 ) . [ 35 ] Подобно другим трициклическим антидепрессантам , доксепин часто назначают в качестве эффективной альтернативы препаратам СИОЗС . Доксепин также является мощным блокатором потенциалзависимых натриевых каналов , и это действие, как полагают, связано как с его летальностью при передозировке [46], так и с его эффективностью в качестве анальгетика (в том числе при лечении нейропатической боли [47] и в качестве местного анестетика ). [48] Силы действия доксепина с точки зрения его рецепторного антагонизма, в частности, следующие: [48] [49]

На основании его IC 50Подсказка полумаксимальной ингибирующей концентрацииЗначения для ингибирования обратного захвата моноаминов, доксепин относительно селективен для ингибирования обратного захвата норадреналина , с гораздо более слабым эффектом на переносчик серотонина . Хотя есть значительный эффект, который имеет место в одном из специфических серотонинергических участков связывания, подтипе серотониновых рецепторов 5-HT 2A . Существует незначительное влияние на обратный захват дофамина. [36] [34]

Основной метаболит доксепина, нортоксепин (десметилдоксепин), фармакологически активен аналогично, [8] но по сравнению с доксепином, гораздо более селективен как ингибитор обратного захвата норадреналина . [50] [51] В целом, деметилированные варианты третичных аминов ТЦА, такие как нортоксепин , являются гораздо более мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина, менее мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и менее мощными в своей антиадренергической, антигистаминной и антихолинергической активности. [50] [51] [52]

Антидепрессантные дозы доксепина определяются как 25–300 мг/день, хотя обычно они превышают 75 мг/день. [53] [12] Дозы антигистаминных препаратов, в том числе для дерматологического применения и в качестве седативного/снотворного средства при бессоннице, считаются от 3 до 25 мг, [54] [12] хотя для лечения бессонницы использовались более высокие дозы от 25 до 50 мг, а в некоторых случаях даже до 150 мг. [55] В низких дозах, ниже 25 мг, доксепин является чистым антигистаминным препаратом и оказывает более седативное действие. [53] В антидепрессантных дозах выше 75 мг доксепин оказывает более стимулирующее действие, оказывая антиадренергическое, антисеротонинергическое и антихолинергическое действие, и эти действия способствуют возникновению его побочных эффектов. [54] [53] [12]

Доксепин представляет собой смесь стереоизомеров ( E ) и ( Z ) с приблизительным соотношением 85:15. [5] Когда был разработан доксепин , не было предпринято никаких усилий для разделения или балансировки смеси после ее синтеза , что привело к асимметричному соотношению. [5] ( Z )-доксепин более активен как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, чем ( E )-доксепин. [5] Селективность доксепина в отношении ингибирования обратного захвата норадреналина по сравнению с серотонином, вероятно, обусловлена ​​85%-ным присутствием ( E )-доксепина в смеси. [5] Большинство других ТЦА третичного амина, таких как амитриптилин и имипрамин, не проявляют изомерию E - Z или такую ​​асимметрию смеси и являются сравнительно более сбалансированными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. [5] [36]

Как снотворное

Доксепин является очень мощным антигистаминным препаратом, и это его самая сильная активность. [49] [53] [57] [8] Фактически, доксепин считается самым или одним из самых мощных антагонистов рецепторов H1, доступных на рынке, при этом одно исследование обнаружило in vitro Ki 0,17 нМ. [37] Это самый мощный и селективный антагонист рецепторов H1 из ТЦА (хотя тетрациклический антидепрессант ( TeCA) миртазапин немного более мощный), [54] [58] [59] и другие седативные антигистаминные препараты, например, безрецептурный дифенгидрамин (Ki = 16 нМ) и доксиламин (Ki = 42 нМ), показывают гораздо более низкое сродство к этому рецептору по сравнению с ним. [8] Сродство доксепина к рецептору H1 намного больше, чем его сродство к другим участкам, [8] и для антидепрессивного эффекта необходимы дозы в 10–100 раз выше. [60] [57] Соответственно, хотя его часто описывают как « грязный наркотик » из-за его крайне беспорядочного профиля связывания, [57] доксепин действует как высокоселективный антагонист рецептора H1 в очень низких дозах (менее 10 мг; обычно от 3 до 6 мг). [53] [8] [12] В этих дозах он, в частности, не имеет клинически значимых антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту или когнитивные нарушения / нарушения памяти , в отличие от большинства других седативных антигистаминных препаратов, и аналогичным образом не влияет на другие рецепторы, такие как адренергические и серотониновые рецепторы. [53] [8] [12]

Антагонизм доксепина к рецепторам H 1 отвечает за его снотворное действие и эффективность в лечении бессонницы в низких дозах. [8] [57] Частота побочных эффектов при приеме доксепина и его безопасность в этих дозах были аналогичны таковым у плацебо в клинических испытаниях ; наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и сонливость / седация , оба с частотой менее 5%. [53] [8] Другие побочные эффекты, иногда связанные с антигистаминными препаратами, включая дневную седацию, повышенный аппетит и увеличение веса , не наблюдались. [57] Клинические доказательства эффективности антагонистов рецепторов H 1 и ТЦА для лечения бессонницы показывают неоднозначную эффективность и ограничены по качеству из-за таких недостатков, как небольшие размеры выборки и плохая обобщаемость . [12] [61] Однако доксепин является уникальным и заметным исключением; Он хорошо изучен при лечении бессонницы и демонстрирует постоянную пользу при отличной переносимости и безопасности . [12] [61] Помимо дифенгидрамина и доксиламина, которые исторически одобрены в качестве снотворных средств, доксепин является единственным антагонистом рецепторов H1 , который специально одобрен для лечения бессонницы в Соединенных Штатах. [61] [62]

Размеры эффекта очень низких доз доксепина при лечении бессонницы варьируются от небольших до средних. [12] Они включают субъективные и объективные показатели поддержания сна, продолжительности сна и эффективности сна. [12] Напротив, очень низкие дозы доксепина показывают относительно слабые эффекты на начало сна и не значительно отличаются от плацебо по этому показателю. [12] Это контрастирует с бензодиазепинами и небензодиазепиновыми ( Z-препаратами ) снотворными средствами, которые дополнительно эффективны в улучшении задержки начала сна. [12] Однако это также контрастирует с более высокими дозами доксепина (от 50 до 300 мг/день), которые, как было обнаружено, значительно сокращают задержку начала сна. [12] Положительная зависимость доза-реакция на показатели сна наблюдалась для доз доксепина от 1 до 6 мг в клинических исследованиях, тогда как частота побочных эффектов оставалась постоянной в этом диапазоне доз как у молодых, так и у пожилых людей. [12] Однако частота побочных эффектов, по-видимому, увеличивалась с увеличением продолжительности лечения. [12] Было обнаружено, что доза доксепина в размере 1 мг/день значительно улучшает большинство оцениваемых показателей сна, но в отличие от доз 3 и 6 мг/день не способна улучшить время бодрствования во время сна. [12] Это, наряду с большими размерами эффекта при более высоких дозах, вероятно, стало основанием для одобрения доз доксепина в размере 3 и 6 мг для лечения бессонницы, а не дозы 1 мг. [12]

При очень низких дозах доксепин не показал эффектов отмены или отмены , а также рецидива бессонницы . [8] Устойчивая эффективность без очевидной толерантности была продемонстрирована в клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. [61] Это, по-видимому, контрастирует с безрецептурными антигистаминными препаратами, такими как дифенгидрамин и доксиламин, и всеми другими антигистаминными препаратами первого поколения, которые связаны с быстрым развитием толерантности и зависимости (на 3-й или 4-й день непрерывного приема) и потерей снотворного эффекта. [61] Именно по этой причине, в отличие от доксепина, они не рекомендуются для хронического лечения бессонницы и рекомендуются только для краткосрочного лечения (т. е. 1 неделя). [61] Не совсем ясно, почему доксепин и антигистаминные препараты первого поколения отличаются в этом отношении, но было высказано предположение, что это может быть связано с отсутствием селективности к рецептору H 1 последнего или с использованием оптимальных доз. [57] В отличие от очень низких доз доксепина, большинство антигистаминных препаратов первого поколения также обладают выраженной антихолинергической активностью, а также связанными с ними побочными эффектами, такими как сухость во рту, запор , задержка мочи и спутанность сознания . [61] Это особенно актуально для пожилых людей, и антигистаминные препараты с сопутствующим антихолинергическим эффектом не рекомендуются взрослым старше 65 лет. [61] Антихолинергическая активность может в значительной степени мешать эффектам блокады рецепторов H 1 , способствующим сну . [34]

Считается, что антагонизм H 1 , 5-HT 2A , 5-HT 2C и α 1 -адренергических рецепторов оказывает снотворное действие и отвечает за седативные эффекты ТЦА, включая доксепин. [63] [64] [65] Хотя доксепин селективен для рецепторов H 1 в дозах ниже 25 мг, блокада серотониновых и адренергических рецепторов также может быть связана с снотворным эффектом доксепина в более высоких дозах. [63] Однако, в отличие от очень низких доз доксепина, рецидивирующая бессонница и дневная седация встречаются значительно чаще, чем при приеме плацебо, при приеме умеренных доз (от 25 до 50 мг/день) препарата. [12] Кроме того, одно исследование показало, что хотя такие дозы доксепина изначально улучшали показатели сна, большая часть преимуществ была утрачена при хроническом лечении (к 4 неделям). [12] Однако из-за ограниченности данных необходимы дополнительные исследования потенциальной переносимости и эффектов отмены умеренных доз доксепина. [12] При этих дозах доксепина сухость во рту, антихолинергический эффект, были распространены (71%), а также часто наблюдались другие побочные эффекты, такие как головная боль (25%), повышенный аппетит (21%) и головокружение (21%), хотя эти побочные эффекты были заметно не более частыми, чем при приеме плацебо в рассматриваемом исследовании. [12] В любом случае, в совокупности более высокие дозы доксепина, чем очень низкие дозы, связаны с более высокой частотой побочных эффектов, а также с очевидной потерей снотворной эффективности при хроническом лечении. [57]

Было обнаружено, что доксепин в дозе 25 мг/день в течение 3 недель снижает уровень кортизола на 16% у взрослых с хронической бессонницей и увеличивает выработку мелатонина на 26% у здоровых добровольцев. [8] У лиц с нейроэндокринной дисрегуляцией в форме ночного дефицита мелатонина, предположительно из-за хронической бессонницы, было обнаружено, что очень низкая доза доксепина восстанавливает уровень мелатонина до почти нормальных значений после 3 недель лечения. [48] Эти результаты свидетельствуют о том, что нормализация гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой оси и циркадного цикла сна-бодрствования может быть связана с благотворным влиянием доксепина на сон и бессонницу. [8] [48]

Ингибирование CYP2D6

Доксепин был идентифицирован как ингибитор CYP2D6 in vivo в исследовании пациентов, получавших от 75 до 250 мг/день от депрессии. [66] Хотя он значительно изменил метаболические соотношения для спартеина и его метаболитов , доксепин не превратил ни одного из пациентов в другой фенотип метаболизатора (например, из обширного в промежуточный или плохой). [66] Тем не менее, ингибирование CYP2D6 доксепином может иметь клиническое значение. [66]

Фармакокинетика

Поглощение

Доксепин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта , но от 55 до 87% подвергается метаболизму первого прохода в печени , [8] что приводит к средней пероральной биодоступности приблизительно 29%. [6] После однократного приема очень низкой дозы 6 мг пиковые уровни доксепина в плазме составляют 0,854 нг/мл (3,06 нмоль/л) через 3 часа без еды и 0,951 нг/мл (3,40 нмоль/л) через 6 часов с едой. [8] Концентрации доксепина в плазме при приеме антидепрессантных доз намного выше и составляют от 50 до 250 нг/мл (от 180 до 900 нмоль/л). [67] Уровни площади под кривой препарата значительно увеличиваются, когда он принимается с едой. [8]

Распределение

Доксепин широко распространен в организме и примерно на 80% связывается с белками плазмы , в частности с альбумином и α1 - кислым гликопротеином . [8] [68]

Метаболизм

Доксепин интенсивно метаболизируется в печени посредством окисления и N - деметилирования . [8] Его метаболизм является высоко стереоселективным . [69] Согласно исследованиям in vitro , основными ферментами, участвующими в метаболизме доксепина, являются ферменты цитохрома P450 CYP2D6 и CYP2C19 , а также CYP1A2 , CYP2C9 и CYP3A4, которые также участвуют в меньшей степени. [8] [69] Основной активный метаболит доксепина, нордоксепин , образуется в основном CYP2C19 (>50% вклада), в то время как CYP1A2 и CYP2C9 участвуют в меньшей степени, а CYP2D6 и CYP3A4 не участвуют. [70] И доксепин, и нордоксепин гидроксилируются в основном CYP2D6, [71] и как доксепин, так и нордоксепин также трансформируются в глюкуронидные конъюгаты . [48] [8] Период полувыведения доксепина составляет около 15–18 часов, тогда как у нордоксепина он составляет около 28–31 часа. [8] [9] До 10% лиц европеоидной расы демонстрируют существенно сниженный метаболизм доксепина, что может привести к 8-кратному повышению концентрации препарата в плазме по сравнению с нормой. [49] [48]

Нордоксепин представляет собой смесь ( E ) и ( Z ) стереоизомеров , подобно доксепину. [5] В то время как фармацевтический доксепин поставляется в приблизительном соотношении 85:15 смеси ( E )- и ( Z )-стереоизомеров, и плазменные концентрации доксепина остаются примерно такими же, как это соотношение при лечении, плазменные уровни ( E )- и ( Z )-стереоизомеров нордоксепина, из-за стереоселективного метаболизма доксепина ферментами цитохрома P450, составляют приблизительно 1:1. [5]

Устранение

Доксепин выводится в основном с мочой и преимущественно в форме конъюгатов глюкуронида , при этом менее 3% дозы выводится в неизмененном виде в виде доксепина или нордоксепина. [8]

Фармакогенетика

Поскольку доксепин в основном метаболизируется CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, генетические вариации в генах, кодирующих эти ферменты, могут влиять на его метаболизм, что приводит к изменению концентрации препарата в организме. Повышенные концентрации доксепина могут увеличить риск побочных эффектов, включая антихолинергические и побочные эффекты со стороны нервной системы, в то время как пониженные концентрации могут снизить эффективность препарата.

Людей можно разделить на различные типы метаболизаторов цитохрома P450 в зависимости от того, какие генетические вариации они несут. Эти типы метаболизаторов включают слабых, промежуточных, экстенсивных и сверхбыстрых метаболизаторов. Большинство людей являются экстенсивными метаболизаторами и имеют «нормальный» метаболизм доксепина. У слабых и промежуточных метаболизаторов метаболизм препарата снижен по сравнению с экстенсивными метаболизаторами; у пациентов с этими типами метаболизаторов может быть повышена вероятность возникновения побочных эффектов. Сверхбыстрые метаболизаторы расщепляют доксепин гораздо быстрее, чем экстенсивные метаболизаторы; у пациентов с этим типом метаболизаторов может быть повышен риск возникновения фармакологической неудачи.

Исследование оценивало метаболизм однократной пероральной дозы доксепина 75 мг у здоровых добровольцев с генетическими полиморфизмами ферментов CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19. [69] У экстенсивных , промежуточных и медленных метаболизаторов CYP2D6 средние скорости клиренса ( E )-доксепина составляли 406, 247 и 127 л/час соответственно (~3-кратная разница между экстенсивными и медленными метаболизаторами). [69] Кроме того, биодоступность ( E )-доксепина была примерно в 2 раза ниже у экстенсивных по сравнению с медленными метаболизаторами CYP2D6, что указывает на значительную роль CYP2D6 в метаболизме ( E )-доксепина при первом прохождении . [69] Клиренс ( E )-доксепина у медленных метаболизаторов CYP2C9 также был значительно снижен до 238 л/час. [69] CYP2C19 участвует в метаболизме ( Z )-доксепина со скоростью клиренса 191 л/час у интенсивных метаболизаторов CYP2C19 и 73 л/час у медленных метаболизаторов (разница ~2,5 раза). [69] Уровни площади под кривой (0–48 часов) нордоксепина зависели от генотипа CYP2D6 со средними значениями 1,28, 1,35 и 5,28 нМ•л/час у интенсивных, промежуточных и медленных метаболизаторов CYP2D6 соответственно (разница ~4 раза между интенсивными и медленными). [69] В совокупности метаболизм доксепина, по-видимому, является высоко стереоселективным , а генотип CYP2D6 оказывает большое влияние на фармакокинетику ( E )-доксепина. [69] Более того, пациенты с медленным метаболизмом CYP2D6, а также пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP2D6 (которые потенциально могут превратить активного метаболизатора CYP2D6 в медленного метаболизатора), могут подвергаться повышенному риску побочных эффектов доксепина из-за более медленного выведения препарата. [69]

В другом исследовании оценивался метаболизм доксепина и нордоксепина у сверхбыстрых , экстенсивных и медленных метаболизаторов CYP2D6 после однократного приема внутрь дозы 75 мг. [71] Они обнаружили более чем 10-кратную вариацию общего воздействия доксепина и нордоксепина между различными группами. [71] Исследователи предположили, что для достижения эквивалентного воздействия, исходя из средней дозы 100%, дозировка доксепина может быть скорректирована до 250% у сверхбыстрых метаболизаторов, 150% у экстенсивных метаболизаторов, 50% у промежуточных метаболизаторов и 30% у медленных метаболизаторов. [71]

Химия

Доксепин представляет собой трициклическое соединение , в частности дибензоксепин , и имеет три кольца, соединенных вместе с боковой цепью, присоединенной в его химической структуре . [48] Это единственный ТЦА с системой колец дибензоксепина , который был представлен на рынке. [72] Доксепин представляет собой третичный амин ТЦА, причем его боковая цепь - деметилированный метаболит нордоксепин является вторичным амином . [50] [51] Другие третичные амины ТЦА включают амитриптилин , имипрамин , кломипрамин , досулепин (дотиепин) и тримипрамин . [73] [74] Доксепин представляет собой смесь стереоизомеров ( E ) и ( Z ) (последний известен как цидоксепин или цис -доксепин) и используется в коммерческих целях в соотношении приблизительно 85:15. [2] [75] Химическое название доксепина — ( E / Z )-3-(дибензо[ b , e ]оксепин-11(6H ) -илиден) -N , N -диметилпропан-1-амин [48] [76] , а его свободная форма основания имеет химическую формулу C19H21NO с молекулярной массой 279,376 г/моль. [76] Препарат используется в коммерческих целях почти исключительно в виде гидрохлоридной соли ; свободное основание использовалось редко. [2] [77] Регистрационный номер CAS свободного основания — 1668-19-5, а гидрохлорида — 1229-29-4. [2] [77]

История

Доксепин был открыт в Германии в 1963 году и представлен в Соединенных Штатах в качестве антидепрессанта в 1969 году. [48] Впоследствии он был одобрен в очень низких дозах в Соединенных Штатах для лечения бессонницы в 2010 году. [12] [77]

Общество и культура

Общие названия

Доксепин — это общее название препарата на английском и немецком языках и его МННПодсказка Международное непатентованное названиеи БАНПодсказка: одобренное британцами имя, в то время как доксепин гидрохлорид является его USANПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, USPПодсказка Фармакопея США, БАНМПодсказка: одобренное британцами имя, и ЯНПодсказка Японское принятое имя. [2] [77] [78] [1] Его общее название на испанском и итальянском языках и его DCITПодсказка: Denominazione Comune Italianadoxepina, на французском языке и его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммунаdoxépine, а на латыни doxepinum. [1]

Цис- или ( Z )-стереоизомер доксепина известен как цидоксепин , и это его МНН .Подсказка Международное непатентованное названиев то время как цидоксепин гидрохлорид является его USANПодсказка Соединенные Штаты Принятое название. [2]

Названия брендов

Препарат был представлен под торговыми марками Quitaxon и Aponal компанией Boehringer, а также под торговой маркой Sinequan компанией Pfizer. [79]

Доксепин продается под многими торговыми марками по всему миру, включая: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan и Zonalon. [1] Он также продается как комбинированный препарат с левоментолом под торговой маркой Doxure. [1]

Одобрения

Пероральные формы доксепина одобрены FDAПодсказка Управление по контролю за продуктами и лекарствами- одобрен для лечения депрессии и бессонницы, связанной с поддержанием сна, а его местные составы одобрены FDA для краткосрочного лечения некоторых зудящих кожных заболеваний. [80] В Австралии и Соединенном Королевстве единственными лицензированными показаниями являются лечение тяжелой депрессии и зуда при экземе. [30] [81]

Исследовать

Антигистаминный препарат

Цидоксепин разрабатывается компанией Elorac, Inc. для лечения хронической крапивницы (сыпи). [82] По состоянию на 2017 год он находится на II фазе клинических испытаний по этому показанию. [82] Препарат также исследовался для лечения аллергического ринита , атопического дерматита и контактного дерматита , но разработка по этим показаниям была прекращена. [82]

Головная боль

Доксепин разрабатывается компанией Winston Pharmaceuticals в форме интраназального препарата для лечения головной боли . [83] По состоянию на август 2015 года он находится на II фазе клинических испытаний по этому показанию. [83]

Нейропатическая боль

По состоянию на 2017 год нет убедительных доказательств того, что местный доксепин полезен для лечения локализованной нейропатической боли . [84]

Ссылки

  1. ^ abcde "Международные бренды доксепина". Drugs.com . Получено 25 октября 2017 г. .
  2. ^ abcdef Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 469–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  3. ^ ab "Доксепин гидрохлорид". Martindale: The Complete Drug Reference . London, UK: Pharmaceutical Press. 30 января 2013 г. Получено 3 декабря 2013 г.
  4. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  5. ^ abcdefghijk Lemke TL, Williams DA (24 января 2012 г.). "Антидепрессанты". Foye's Principles of Medicinal Chemistry . Lippincott Williams & Wilkins. стр. 604–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  6. ^ ab Yan JH, Hubbard JW, McKay G, Korchinski ED, Midha KK (июль 2002 г.). «Абсолютная биодоступность и стереоселективная фармакокинетика доксепина». Xenobiotica; судьба чужеродных соединений в биологических системах . 32 (7): 615–23. doi :10.1080/00498250210131879. PMID  12162857. S2CID  7400543.
  7. ^ abcdefghijklmnop "Sinepin Capsules 25mg - Summary of Product Characteristics (SPC)". UK Electronic Medicines Compendium. 22 января 2014 г. Получено 24 октября 2017 г.
  8. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz Вебер Дж., Сиддики МА., Вагстафф А.Дж., МакКормак ПЛ. (август 2010 г.). «Низкодозированный доксепин: лечение бессонницы». CNS Drugs . 24 (8): 713–20. doi :10.2165/11200810-000000000-00000. PMID  20658801. S2CID  26739281.
  9. ^ ab Virtanen R, Scheinin M, Iisalo E (ноябрь 1980 г.). «Фармакокинетика однократной дозы доксепина у здоровых добровольцев». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 47 (5): 371–6. doi :10.1111/j.1600-0773.1980.tb01575.x. PMID  7293791.
  10. ^ abcdefghij "Доксепин гидрохлорид". Drugs.com . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Получено 20 марта 2019 г. .
  11. ^ abcde «Этикетка силенора (доксепина)» (PDF) . FDA. 17 марта 2010 г. Проверено 25 октября 2017 г.Для получения обновлений на этикетках см. страницу индекса FDA для NDA 022036.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Yeung WF, Chung KF, Yung KP, Ng TH (февраль 2015 г.). «Доксепин при бессоннице: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Sleep Medicine Reviews . 19 : 75–83. doi :10.1016/j.smrv.2014.06.001. PMID  25047681.
  13. ^ ab "Крем гидрохлорида доксепина" (PDF) . FDA. 20 декабря 2002 г. . Получено 25 октября 2017 г. .Для получения обновлений на этикетках см. страницу индекса FDA для NDA 020126.
  14. ^ ab Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Pharmaceutical Press. 2018. стр. 372. ISBN 9780857113382.
  15. ^ "Использование доксепина во время беременности". Drugs.com . Получено 21 марта 2019 г. .
  16. ^ "Competitive Generic Theraprovals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 29 июня 2023 г. Архивировано из оригинала 29 июня 2023 г. Получено 29 июня 2023 г.
  17. ^ "First Generic Drug Approvals 2023". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 г. Получено 30 июня 2023 г.
  18. ^ "Топ-300 2020 года". ClinCalc . Получено 7 октября 2022 г. .
  19. ^ "Доксепин - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 7 октября 2022 г. .
  20. ^ ab Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (февраль 2017 г.). «Клиническое практическое руководство по фармакологическому лечению хронической бессонницы у взрослых: клиническое практическое руководство Американской академии медицины сна». Журнал клинической медицины сна . 13 (2): 307–349. doi :10.5664/jcsm.6470. PMC 5263087. PMID  27998379 . 
  21. ^ Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD (июль 2016 г.). «Лечение хронической бессонницы у взрослых: клиническое практическое руководство Американской коллегии врачей». Annals of Internal Medicine . 165 (2): 125–33. doi : 10.7326/M15-2175 . PMID  27136449.
  22. ^ Brasure M, MacDonald R, Fuchs E, Olson CM, Carlyle M, Diem S и др. (2015). «Управление расстройством бессонницы: Краткое изложение». Отчет Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения № 15(16)-EHC027-EF. Сравнительные обзоры эффективности AHRQ . Агентство по исследованиям и качеству здравоохранения (США). PMID  26844312.
  23. ^ abcd De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, Ciabattini M, Di Franco V, Watanabe N и др. (Июль 2022 г.). «Сравнительные эффекты фармакологических вмешательств для острого и долгосрочного лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ». Lancet . 400 (10347): 170–184. doi : 10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . hdl : 11380/1288245 . PMID  35843245. S2CID  250536370.
  24. ^ Дюпюи Дж., Вожуа Ж.М. (февраль 2020 г.). «Les effets anti-H1 intéressants dans les insomnies de maintien: reflexion sur les interets Comparés de la doxylamine et de la doxépine» [Интересные анти-H1 эффекты при поддерживающей бессоннице: размышления о сравнительных преимуществах доксиламина и доксепина]. Энцефале (на французском языке). 46 (1): 80–82. дои : 10.1016/j.encep.2019.01.006 . PMID  30879783. S2CID  151085176.
  25. ^ Эверитт Х., Болдуин Д.С., Стюарт Б., Липинска Г., Майерс А., Малиция А.Л. и др. (май 2018 г.). «Антидепрессанты при бессоннице у взрослых». Cochrane Database Syst Rev. 2018 ( 5): CD010753. doi : 10.1002 /14651858.CD010753.pub2. PMC 6494576. PMID  29761479. 
  26. ^ Eschler DC, Klein PA (август 2010 г.). «Обзор эффективности местных антигистаминных препаратов при лечении зуда на основе фактических данных». Журнал лекарственных препаратов в дерматологии . 9 (8): 992–7. PMID  20684150.
  27. ^ Фернандо С, Бродфут А (март 2010 г.). «Хроническая крапивница — оценка и лечение» (PDF) . Australian Family Physician . 39 (3): 135–8. PMID  20369115. Архивировано из оригинала (PDF) 24.11.2018 . Получено 25.10.2017 .
  28. ^ abcdefghijk "Дептран Доксепин (в виде гидрохлорида)" (PDF) . TGA eBusiness Services . Alphapharm Pty Ltd. 6 мая 2013 г. . Получено 3 декабря 2013 г. .
  29. ^ "Дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты препарата Silenor (доксепин) и многое другое". Ссылка на Medscape . WebMD . Получено 3 декабря 2013 г. .
  30. ^ ab Rossi, S, ред. (2013). Australian Medicines Handbook (ред. 2013). Аделаида: Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  31. ^ Липпинкотт "Справочник по сестринскому делу 2007 г." LWW press. 2007
  32. ^ White N, Litovitz T, Clancy C (декабрь 2008 г.). «Суицидальные передозировки антидепрессантов: сравнительный анализ по типу антидепрессанта». Журнал медицинской токсикологии . 4 (4): 238–50. doi :10.1007/BF03161207. PMC 3550116. PMID  19031375 . 
  33. ^ Myers B, Reddy V, Chan S, Thibodeaux Q, Brownstone N, Koo J (февраль 2022 г.). «Оптимизация терапии доксепином в дерматологии: внедрение мониторинга уровня в крови и тестирования генотипа». Журнал дерматологического лечения . 33 (1): 87–93. doi :10.1080/09546634.2020.1762841. PMID  32347140. S2CID  216647836.
  34. ^ abcdefghijklmnopqrst Krystal AD, Richelson E, Roth T (август 2013 г.). «Обзор системы гистамина и клинических эффектов антагонистов H1: основа новой модели для понимания эффектов лекарств от бессонницы». Sleep Medicine Reviews . 17 (4): 263–72. doi :10.1016/j.smrv.2012.08.001. PMID  23357028.
  35. ^ abcd Roth BL , Driscol J. "PDSP Ki Database". Программа скрининга психоактивных препаратов (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Получено 14 августа 2017 г.
  36. ^ abcde Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (декабрь 1997 г.). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений в переносчиках моноаминов человека». European Journal of Pharmacology . 340 (2–3): 249–58. doi :10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID  9537821.
  37. ^ abcdefgh Cusack B, Nelson A, Richelson E (май 1994). «Связывание антидепрессантов с рецепторами человеческого мозга: фокус на соединения нового поколения». Психофармакология . 114 (4): 559–65. doi :10.1007/bf02244985. PMID  7855217. S2CID  21236268.
  38. ^ Пялвимяки Э.П., Рот Б.Л., Махасуо Х., Лааксо А., Куоппамаки М., Сювалахти Э. и др. (август 1996 г.). «Взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с рецептором серотонина 5-HT2c». Психофармакология . 126 (3): 234–40. дои : 10.1007/bf02246453. PMID  8876023. S2CID  24889381.
  39. ^ Gumilar F, Bouzat C (апрель 2008 г.). «Трициклические антидепрессанты ингибируют гомомерные рецепторы Cys-loop, действуя в различных конформационных состояниях». European Journal of Pharmacology . 584 (1): 30–9. doi :10.1016/j.ejphar.2008.01.023. hdl : 11336/44466 . PMID  18314100.
  40. ^ Monsma FJ, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW, Sibley DR (март 1993). «Клонирование и экспрессия нового серотонинового рецептора с высоким сродством к трициклическим психотропным препаратам». Молекулярная фармакология . 43 (3): 320–7. PMID  7680751.
  41. ^ abcd Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (февраль 2012 г.). «Взаимодействие рекомбинантных человеческих гистаминовых рецепторов H 1 R, H 2 R, H 3 R и H 4 R с 34 антидепрессантами и антипсихотиками». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 385 (2): 145–70. doi :10.1007/s00210-011-0704-0. PMID  22033803. S2CID  14274150.
  42. ^ Нгуен Т., Шапиро ДА, Джордж СР, Сетола В., Ли ДК, Ченг Р. и др. (март 2001 г.). «Открытие нового члена семейства рецепторов гистамина». Молекулярная фармакология . 59 (3): 427–33. doi :10.1124/mol.59.3.427. PMID  11179435.
  43. ^ ab Richelson E, Nelson A (июль 1984). «Антагонизм антидепрессантов рецепторов нейротрансмиттеров нормального человеческого мозга in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 230 (1): 94–102. PMID  6086881.
  44. ^ abcde Stanton T, Bolden-Watson C, Cusack B, Richelson E (июнь 1993). «Антагонизм пяти клонированных человеческих мускариновых холинергических рецепторов, экспрессируемых в клетках CHO-K1, антидепрессантами и антигистаминными средствами». Биохимическая фармакология . 45 (11): 2352–4. doi :10.1016/0006-2952(93)90211-e. PMID  8100134.
  45. ^ Дункан RS, МакПейт MJ, Ридли JM, Гао Z, Джеймс AF, Лейшман DJ и др. (август 2007 г.). «Ингибирование калиевого канала HERG трициклическим антидепрессантом доксепином». Биохимическая фармакология . 74 (3): 425–37. doi : 10.1016/j.bcp.2007.04.024. PMC 1920586. PMID  17560554. 
  46. ^ Thanacoody HK, Thomas SH (2005). «Отравление трициклическими антидепрессантами: сердечно-сосудистая токсичность». Toxicological Reviews . 24 (3): 205–14. doi :10.2165/00139709-200524030-00013. PMID  16390222. S2CID  44532041.
  47. ^ Bertelsen AK, Backonja MM (2007). "Лекарства, воздействующие на потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы". Энциклопедия боли . стр. 651. doi :10.1007/978-3-540-29805-2_1205. ISBN 978-3-540-43957-8.
  48. ^ abcdefghi Singh H, Becker PM (август 2007 г.). «Новое терапевтическое использование гидрохлорида доксепина в низких дозах». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 16 (8): 1295–305. doi :10.1517/13543784.16.8.1295. PMID  17685877. S2CID  32810608.
  49. ^ abc Lankford A (2011). «Низкие дозы доксепина (3 и 6 мг) для лечения бессонницы». Future Neurology . 6 (2): 143–154. doi :10.2217/fnl.10.83. ISSN  1479-6708.
  50. ^ abc Dawkins K, Manji HK, Potter WZ (20 сентября 1994 г.). "Фармакодинамика антидепрессантов". В Cutler NR, Sramek JJ, Narang PK (ред.). Фармакодинамика и разработка лекарств: перспективы клинической фармакологии . John Wiley & Sons. стр. 160–. ISBN 978-0-471-95052-3.
  51. ^ abc Baumann P, Hiemke C (23 февраля 2012 г.). "Препараты для центральной нервной системы". В Anzenbacher P, Zanger UM (ред.). Метаболизм лекарств и других ксенобиотиков . John Wiley & Sons. стр. 302–. ISBN 978-3-527-64632-6.
  52. ^ Nelson JS (2009). «Трициклические и тетрациклические препараты». В Schatzberg AR, Nemeroff CB (ред.). Учебник психофармакологии Американского психиатрического издательства . American Psychiatric Pub. стр. 264–. ISBN 978-1-58562-309-9.
  53. ^ abcdefg Rojas-Fernandez CH, Chen Y (сентябрь 2014 г.). «Использование сверхнизких доз (≤6 мг) доксепина для лечения бессонницы у пожилых людей». Canadian Pharmacists Journal . 147 (5): 281–9. doi :10.1177/1715163514543856. PMC 4213269. PMID  25364337 . 
  54. ^ abcd Gillman PK (июль 2007 г.). «Обновленная фармакология трициклических антидепрессантов и терапевтические лекарственные взаимодействия». British Journal of Pharmacology . 151 (6): 737–48. doi :10.1038/sj.bjp.0707253. PMC 2014120. PMID  17471183 . 
  55. ^ Tariq SH, Pulisetty S (февраль 2008 г.). «Фармакотерапия бессонницы». Clinics in Geriatric Medicine . 24 (1): 93–105, vii. doi :10.1016/j.cger.2007.08.009. PMID  18035234.
  56. ^ Brunton L, Chabner BA, Knollman B (14 января 2011 г.). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (двенадцатое изд.). McGraw Hill Professional. стр. 410. ISBN 978-0-07-176939-6.
  57. ^ abcdefg Stahl SM (декабрь 2008 г.). «Селективный антагонизм гистамина H1: новые снотворные и фармакологические действия бросают вызов классическим представлениям об антигистаминных препаратах». CNS Spectrums . 13 (12): 1027–38. doi :10.1017/s1092852900017089. PMID  19179941. S2CID  6849261.
  58. ^ Richelson E (октябрь 1979). «Трициклические антидепрессанты и рецепторы гистамина H1». Mayo Clinic Proceedings . 54 (10): 669–74. PMID  39202.
  59. ^ Nelson JS (10 мая 2017 г.). «Трициклические и тетрациклические препараты». В Schatzberg AF, Nemeroff CB (ред.). Учебник психофармакологии Американской психиатрической ассоциации . American Psychiatric Pub. стр. 322–. ISBN 978-1-61537-122-8.
  60. ^ Stahl SM (февраль 2009). «Многофункциональные препараты: новая концепция психофармакологии». CNS Spectrums . 14 (2): 71–3. doi :10.1017/s1092852900000213. PMID  19238121. S2CID  2587534.
  61. ^ abcdefgh Vande Griend JP, Anderson SL (2012). «Антагонизм рецепторов гистамина-1 для лечения бессонницы». Журнал Американской ассоциации фармацевтов . 52 (6): e210-9. doi :10.1331/JAPhA.2012.12051. PMID  23229983.
  62. ^ "Информация о препаратах для лечения расстройств сна (седативно-снотворные) - FDA США". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 13 июня 2017 г. Получено 9 августа 2017 г.
  63. ^ ab Mets MA, van Deventer KR, Olivier B, Verster JC (2013). «Критическая оценка рамелтеона при лечении бессонницы». Nature and Science of Sleep . 2 (4): 257–66. doi :10.1016/S2222-1808(13)60080-8. PMC 4027305 . В целом, седативные свойства антидепрессантов связаны с антагонизмом серотонина 5HT2, гистамина и α-1 адренорецепторов[14]–[16]. 
  64. ^ Ландольт HP, Верле R (май 2009). «Антагонизм серотонинергических рецепторов 5-HT2A/2C: взаимное улучшение сна, познания и настроения?». Европейский журнал нейронауки . 29 (9): 1795–809. doi :10.1111/j.1460-9568.2009.06718.x. PMID  19473234. S2CID  17097545.
  65. ^ Broese M, Riemann D, Hein L, Nissen C (сентябрь 2012 г.). «Функция α-адренергических рецепторов, возбуждение и сон: механизмы и терапевтические последствия». Pharmacopsychiatry . 45 (6): 209–16. doi :10.1055/s-0031-1299728. PMID  22290201. S2CID  28763568.
  66. ^ abc Шевчук-Богуславска М, Кейна А, Бешлей ЮЖА, Ожеховска-Юзвенко К, Милейски П (2004). «Доксепин ингибирует активность CYP2D6 in vivo». Польский журнал фармакологии . 56 (4): 491–4. ПМИД  15520506.
  67. ^ Leucht S, Steimer W, Kreuz S, Abraham D, Orsulak PJ, Kissling W (август 2001 г.). «Концентрация доксепина в плазме: существует ли на самом деле терапевтический диапазон?». Журнал клинической психофармакологии . 21 (4): 432–9. doi :10.1097/00004714-200108000-00011. PMID  11476128. S2CID  32147467.
  68. ^ Virtanen R, Iisalo E, Irjala K (август 1982 г.). «Связывание белков доксепина и десметилдоксепина». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 51 (2): 159–64. doi :10.1111/j.1600-0773.1982.tb01008.x. PMID  7113722.
  69. ^ abcdefghij Кирххайнер Дж, Мейнеке I, Мюллер Г, Рутс I, Брокмёллер Дж (октябрь 2002 г.). «Вклад CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 в биотрансформацию E- и Z-доксепина у здоровых добровольцев». Фармакогенетика . 12 (7): 571–80. дои : 10.1097/00008571-200210000-00010. ПМИД  12360109.
  70. ^ Härtter S, Tybring G, Friedberg T, Weigmann H, Hiemke C (июль 2002 г.). «N-деметилирование изомеров доксепина в основном катализируется полиморфным CYP2C19». Pharmaceutical Research . 19 (7): 1034–7. doi :10.1023/a:1016478708902. PMID  12180536. S2CID  8089917.
  71. ^ abcd Kirchheiner J, Henckel HB, Franke L, Meineke I, Tzvetkov M, Uebelhack R, et al. (август 2005 г.). «Влияние генотипа сверхбыстрого метаболизатора CYP2D6 на фармакокинетику доксепина и серотонина в тромбоцитах». Pharmacogenetics and Genomics . 15 (8): 579–87. doi :10.1097/01.fpc.0000167331.30905.9e. PMID  16007002. S2CID  41765748.
  72. ^ Эбади М (31 октября 2007 г.). Настольный справочник по клинической фармакологии, второе издание. CRC Press. стр. 329–. ISBN 978-1-4200-4744-8.
  73. ^ Энтони ПК, Пауэрс А (2002). «Лекарства, влияющие на центральную нервную систему». В Энтони ПК (ред.). Секреты фармакологии . Elsevier Health Sciences. стр. 39–. ISBN 1-56053-470-2.
  74. ^ Cowen P, Harrison P, Burns T (9 августа 2012 г.). «Лекарственные препараты и другие виды физического лечения». Shorter Oxford Textbook of Psychiatry . OUP Oxford. стр. 532–. ISBN 978-0-19-162675-3.
  75. ^ Zhou S (6 апреля 2016 г.). «Субстраты CYP2D6». Цитохром P450 2D6: структура, функция, регуляция и полиморфизм . CRC Press. стр. 142–. ISBN 978-1-4665-9788-4.
  76. ^ ab Chambers M. "Доксепин [INN:BAN] - Поиск похожих структур, синонимы, формулы, ссылки на ресурсы и другая химическая информация". ChemIDplus . Национальная медицинская библиотека США . Получено 16 марта 2019 г. .
  77. ^ abcd Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 370–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  78. ^ Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 106–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  79. ↑ Adis Editorial (1971). «Доксепин». Лекарственные средства . 1 (3): 194–227. doi :10.2165/00003495-197101030-00002. S2CID  46963857.
  80. ^ "PRUDOXIN (доксепин гидрохлорид) крем". DailyMed. Август 2010. Получено 3 декабря 2013 .
  81. ^ Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65-е изд.). Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8.
  82. ^ abc "Cidoxepin". Adisinsight.springer.com . Получено 16 марта 2019 г. .
  83. ^ ab "Доксепин интраназально - Winston Pharmaceuticals". Adisinsight.springer.com . Получено 16 марта 2019 г. .
  84. ^ Casale R, Symeonidou Z, Bartolo M (март 2017 г.). «Местное лечение локализованной нейропатической боли». Current Pain and Headache Reports . 21 (3): 15. doi : 10.1007 /s11916-017-0615-y. PMC 5340828. PMID  28271334. 

Внешние ссылки