В гематологии дискразии плазматических клеток (также называемые нарушениями плазматических клеток и пролиферативными заболеваниями плазматических клеток ) представляют собой спектр прогрессивно более тяжелых моноклональных гаммапатий , при которых клон или множественные клоны предзлокачественных или злокачественных плазматических клеток (иногда в сочетании с лимфоплазмоцитоидными клетками или В-лимфоциты ) производят сверхпродукцию и секретируют в кровоток белок миеломы , т.е. аномальное моноклональное антитело или его часть. Исключением из этого правила является заболевание, называемое несекреторной множественной миеломой; это заболевание представляет собой форму дискразии плазматических клеток, при которой белок миеломы не обнаруживается в сыворотке или моче (по крайней мере, при определении обычными лабораторными методами) у лиц, у которых есть явные признаки увеличения клональных плазматических клеток костного мозга и/или признаки клональное повреждение тканей, опосредованное плазматическими клетками (например, опухоли плазмоцитомы ). Здесь клон плазматических клеток относится к группе плазматических клеток, которые являются аномальными в том смысле, что они имеют идентичную генетическую идентичность и, следовательно, являются потомками одной генетически отличной предковой клетки.
На одном конце этого спектра гематологических нарушений обнаружение одного из этих белков миеломы в крови или моче человека связано с распространенным и клинически молчащим заболеванием, называемым MGUS , то есть моноклональной гаммапатией неопределенного значения. На другом конце этого спектра обнаружение миелоидного белка обусловлено гематологическими злокачественными новообразованиями , т.е. множественной миеломой , макроглобулинемией Вальденстрема или другим новообразованием , ассоциированным с В-клетками , которое развилось, часто поэтапно, из предшественников MGUS. [1] [2]
Клиническая важность понимания этого спектра заболеваний заключается в том, что его можно использовать для: а) консультирования людей о вероятности перехода их состояния в злокачественную фазу; б) контролировать людей на предмет многих осложнений, которые могут возникнуть на любой стадии дискразий, чтобы их можно было лечить, чтобы избежать или уменьшить их клинические последствия; и в) контролировать пациентов на предмет перехода к злокачественному новообразованиям, чтобы можно было лечить злокачественное новообразование на ранней стадии, когда результаты лечения будут наилучшими. [3] Если не указано иное, рекомендации и мониторинг, приведенные здесь, рекомендованы Международной рабочей группой по миеломе в 2014 году [4] и обновлены в 2016 году. [5]
Плазматические клетки являются ключевыми эффекторными элементами адаптивной иммунной системы . Они способствуют иммунитету, вырабатывая антитела , которые связываются и тем самым инициируют процесс нейтрализации специфических антигенов , которые обычно обнаруживаются на поверхности вторгшихся патогенов и чужеродных веществ. Плазматические клетки развиваются из В-лимфоцитов (т.е. В-клеток), которые стимулируются к этому процессу созревания Т-лимфоцитами во время процессинга последних клетками этих антигенов. По мере того как В-клетки стимулируются к превращению в плазматические клетки, они переделывают части своего генома , пытаясь создать новый ген, кодирующий функциональное антитело. У человека антитела состоят из двух идентичных тяжелых цепей , принадлежащих к подтипам гамма (γ), альфа (α), эпсилон (ε), дельта (δ) или мю (μ), и двух идентичных легких цепей , принадлежащих к подтипам подтипы каппа (κ) или лямбда (λ). Антитела классифицируются как IgG , IgA , IgE , IgD и IgM на основании того, что они состоят из тяжелых цепей γ, α, ε, δ или μ соответственно. Формирование генов, которые производят эти антитела, требует, чтобы В-клетки и/или их потомки плазматические клетки мутировали, разрывали и рекомбинировали различные гены в антигенсвязывающем локусе тяжелой цепи иммуноглобулина на длинном (т.е. «q») плече хромосомы 14 человека. в положении 32.33 (обозначается как 14q32.33) и антигенсвязывающий локус легкой цепи иммуноглобулина на плече q хромосомы 22 в положении 11.2 (т.е. 22 q11.2) посредством процессов, называемых рекомбинацией V(D)J , соматической гипермутацией и иммуноглобулином . переключение классов . Эти геномные изменения могут пойти наперекосяк, если разместить ген, который контролирует рост и/или выживание клеток, рядом с обычно высокоактивным промотором гена антитела и/или вызвать образование дополнительных хромосом (см. трисомия) .) или хромосомы с большими делециями, которые приводят к сверхэкспрессии или недостаточной экспрессии, соответственно, генов, контролирующих рост и/или выживание клеток. В результате этих «первичных геномных изменений» развивается расширяющийся клон клеток; сверхпродуцирует и секретирует моноклональные антитела IgM, IgG, IgA, IgE или IgD, легкую цепь κ или λ, тяжелую цепь α, γ или μ или, очень редко, фрагменты этих белков; и могут накапливать «вторичные геномные изменения», которые приводят к их злокачественности. Избыточное количество моноклональных белков, называемых миеломными белками, обычно циркулирует в крови, может накапливаться в моче и является признаком дискразий плазматических клеток, включая их наиболее злокачественные формы, а именно множественную миелому , множественную миелому легких цепей и плазмоклеточный лейкоз . [6] [7] [8] IgG-секреторная, IgA-секреторная и секреторная множественная миелома легких цепей составляют 52%, 21% и 16% соответственно от всех случаев множественной миеломы; эти миеломы связаны с различными типами хромосомных аберрантностей и мутаций. Множественная миелома, секретирующая IgD, встречается только в 1–2% случаев множественной миеломы и обычно связана с соматическими мутациями в гене, кодирующем область gV (т.е. вариабельную область) моноклонального антитела. По состоянию на 2013 год IgE-секреторная множественная миелома была зарегистрирована в <50 случаях и характерно связана с транслокациями между q-плечами хромосом 11 и 14 , т.е. транслокациями t(11;14)(q13;q32). [9]
В других случаях плазматические клетки и/или лимфоплазмоцитоидные клетки (тип В-клеток , напоминающие плазматические клетки и возможные их предшественники) страдают от других видов мутаций, которые приводят к выработке белка миеломы IgM. Избыточное производство этого белка миеломы может прогрессировать до другой формы злокачественного новообразования плазматических/лимфоплазмоцитоидных клеток — макроглобулинемии Вальденстрема . Генетические мутации, предположительно участвующие в развитии и/или прогрессировании последнего заболевания, включают мутацию L265P в гене MYD88 , обнаруженную у >90% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, а также различные мутации в гене CXCR , обнаруженные у 27–40% пациентов. пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема. [6] [7] [10] [11]
Клональные плазматические клетки, участвующие в дискразиях плазматических клеток, демонстрируют высокую степень генетической нестабильности . Например, популяция клональных плазматических клеток, сформированная в результате первоначальных генетических изменений, которые приводят к множественной миеломе, содержит клетки, в которых развиваются дальнейшие генетические изменения, которые повышают их выживаемость, пролиферацию, способность повреждать ткани и метастазировать. Это позволяет новым клонам клеток вытеснять старые клоны клеток и тем самым вызывать более злокачественное заболевание. Повторение таких генетических изменений лежит в основе эволюции клинически бессимптомной дискразии плазматических клеток в явную злокачественную опухоль. [6] [7] [11] Прогрессивные генетические изменения в клональных плазматических клетках включают накопление многочисленных однонуклеотидных полиморфизмов , увеличение и уменьшение числа копий генов и хромосом , а также хромосомные транслокации . Затрагиваемые гены включают те, которые регулируют саму стабильность генома (например, KIF2B [12] ), а также клеточную активацию, пролиферацию и апоптоз (например, CIDEC, [13] TP52 , ATM , KRAS , NRAS , Wnt и NF-κB ) . При наиболее злокачественной форме дискразии плазматических клеток, первичном плазмоклеточном лейкозе, популяция плазматических клеток содержит >1900 различных изменений ДНК в >600 генах. [14]
В целом, дискразии плазматических клеток определяются: 1) наличием этих генетически нестабильных клональных плазматических клеток, лимфоплазмоцитоидных клеток или В-клеток, инфильтрирующих костный мозг или образующих отдельные массы в костях и/или других тканях, что определяется биопсией вовлеченных клеток. тканях и 2) наличие белков миеломы этих клеток (т.е. интактных моноклональных антител, свободной легкой цепи, свободной тяжелой цепи, укороченной версии этих белков или любой комбинации этих белков) в крови и/или моче, как определено различными типами гель - электрофореза . Очевидно, что последний критерий не применим к редким случаям истинной несекреторной миеломы. [6]
Белки миеломы образуются в результате генных мутаций, а не в результате физиологических реакций ремоделирования генов на провоцирующий чужеродный антиген : обычно эти белки нефункциональны. Однако иногда они вызывают серьезное повреждение тканей, причем особенно уязвимой мишенью являются почки. Токсические эффекты моноклональных белков могут возникать на ранних стадиях спектра дискразии плазматических клеток и требуют лечения независимо от массовых или разрушающих ткани эффектов клеток, продуцирующих белок миеломы. Токсичность белков миеломы включает:
Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) определяется как наличие в крови или моче моноклонального антитела , тяжелой цепи антитела или легкой цепи антитела у человека, у которого отсутствуют симптомы или признаки более серьезной дискразии плазматических клеток. Это состояние обычно обнаруживается как случайная находка при проведении электрофореза белков сыворотки по различным причинам, не связанным с дискразией плазматических клеток. Белковый электрофорез обычно выявляет один из следующих образцов моноклональных белковых спайков миеломы, представляющих: а) интактные IgG , IgA , IgE , IgE или IgM ; б) интактные IgG, IgA, IgE, IgD или IgM плюс высокие концентрации свободной (т.е. не связанной с тяжелой цепью) легкой цепи κ или λ; в) свободная κ-цепь при большом избытке κ-цепи или свободная λ-цепь при большом избытке κ-цепи; и d) свободные тяжелые цепи γ, δ или μ, несвязанные с легкой цепью (о всплесках белков миеломы со свободными α и ε тяжелыми цепями не сообщалось). Среди случаев MGUS, экспрессирующих интактное антитело, 70%, 15%, 12% и 3% экспрессируют IgG, IgM, IgA или два из этих М-белков соответственно, с чрезмерным уровнем легкой цепи или без него; эти случаи составляют ~80% всех МГУС. Около 20% случаев MGUS экспрессируют легкие цепи κ или λ. В целом эти результаты MGUS чаще встречаются у мужчин и примерно в 2 раза чаще встречаются у лиц африканского происхождения, чем у европеоидов. [2] [17] Случаи MGUS, экспрессирующие свободные тяжелые цепи γ, δ или μ, встречаются крайне редко. [17] [11] MGUS подразделяется на следующие подтипы в зависимости от идентичности и уровней обнаруженных белков миеломы, а также прогноза прогрессирования заболевания, на который указывают эти данные о белках миеломы. [ нужна цитата ]
Не-IgM MGUS, обычно называемый MGUS, диагностируется у лиц, у которых обнаруживаются сывороточные моноклональные белки IgG, IgD, IgA или IgE с повышенным уровнем свободных κ или λ легких цепей в крови и/или моче или без него. У этих пациентов обычно также наблюдается небольшое увеличение количества плазматических клеток костного мозга. Дополнительными требованиями для диагностики не-IgM MGUS являются: а) клональные плазматические клетки костного мозга <10% от общего числа ядросодержащих клеток; б) отсутствие любого из четырех критериев CRAB (критерии CRAB: C = уровень кальция в сыворотке >1 миллиграмм / децилитр выше нормальных значений и/или уровень в сыворотке >11 миллиграмм/децилитр; R = почечная недостаточность, определяемая скоростью клубочковой фильтрации <40 миллилитров в минуту и/или уровень креатинина в сыворотке >2 грамм /децилитр из-за поражения почек, вызванного миеломным белком; А = анемия , определяемая уровнем гемоглобина в крови >2 грамм/децилитр ниже нормы и/или <10 грамм/ децилитра из-за дискразии плазматических клеток, а не, например, из-за дефицита железа или кровопотери; B = поражения костей, т.е. ≥1 литического (т.е. реадсорбирующего кость) поражения кости из-за плазмоцитомы, обнаруженной с помощью рентгенографии скелета , компьютерной томографии или позитронной эмиссии томография-компьютерная томография ); в) отсутствие признаков плазмоцитомы в костях или мягких тканях, амилоидоза или другого заболевания плазматических клеток; d) соотношение свободных легких цепей сыворотки (т.е. соотношение свободных κ/λ или λ/κ легких цепей) менее 100, при условии, что более высокая концентрация легких цепей составляет >100 миллиграмм/ литр ; и д) абсолютное количество циркулирующих клеток плазмы крови <2×10 9 и/или <20% от общего числа циркулирующих ядросодержащих клеток. [2] [18] [19] Наличие любого из последних признаков указывает на то, что дискразия плазматических клеток вышла за пределы стадии MGUS. [ нужна цитата ]
Не-IgM MGUS — относительно стабильное состояние, поражающее 3% людей в возрасте 50 лет и 5% людей в возрасте 70 лет; в среднем она прогрессирует до множественной миеломы со скоростью 0,5-1% случаев в год, как это определено в исследованиях, наблюдавших за пациентами в течение 25-летнего периода. Исследование, проведенное клиникой Майо, показало, что MGUS, связанный с белками миеломы, не относящимися к IgG, или с уровнями белков миеломы в сыворотке крови, превышающими 15 грамм / литр, имеет больший риск прогрессирования множественной миеломы в год. Испанская исследовательская группа обнаружила, что пациенты с MGUS, демонстрирующие анеуплоидию (т.е. аномальное количество хромосом) в клетках костного мозга или >95% резидентных плазматических клеток костного мозга, которые являются клональными по своей природе, также имеют больший риск прогрессирования в миелому в течение года. [6] В более недавнем исследовании у пациентов с MGUS не было обнаружено 1, 2 или 3 из трех следующих факторов риска, уровень белка М в сыворотке> 15 грамм / литр, изотип, не относящийся к IgG, и аномальный уровень свободного белка. соотношения легких цепей имели вероятность прогрессирования до множественной миеломы в течение 20 лет соответственно 5, 32, 37 и 58%. В другом исследовании пациенты с MGUS, у которых нет, 1 или 2 из следующих факторов риска, >95% плазматических клеток костного мозга, которые являются клональными по своей природе, и повышение уровня моноклональных белков на 10% или более в течение 3 лет, риск прогрессирования в течение 7 лет составлял соответственно 2, 16 и 72%. [3] Однако оценки риска прогрессирования некоторых из этих параметров являются предварительными и могут быть изменены. Например, форма MGUS IgA, хотя когда-то считалась имеющей худший прогноз, чем MGUS IgG, в более недавнем исследовании было обнаружено, что она имеет прогноз, аналогичный прогнозу IgG MGUS. [20]
Хотя традиционно классифицируется как таковая, неясно, является ли IgM MGUS клональной дискразией плазматических клеток. IgM MGUS включает увеличение количества производных В-клеток с морфологическими особенностями как плазматических клеток, так и лимфоцитов, а именно лимфоплазмоцитарных клеток. Исследования показывают, что как плазматические клетки, так и лимфобластные клетки инфильтрируют пораженные ткани и что один или, возможно, оба типа клеток содержат мутации а ) гена MYD88 (~ 20% при IgM MGUS и >90% при IgM-связанных злокачественных новообразованиях), почти все из которых являются мутациями L265P (т.е. замена лейцина на пролин в 265-м аминокислотном положении белка MYK88, что приводит к тому, что белок постоянно активен в стимулировании тех же путей активации клеток, которые Toll-подобные рецепторы активируют периодически и на физиологической основе); б) ген CXCR4 (8% при IgM MGUS, 25% при IgM-ассоциированных злокачественных новообразованиях); и в) увеличение числа копий гена из-за хромосомных перестроек (36% при IgM MGUS, 82% при IgM-связанных злокачественных новообразованиях). [17] Очевидно, что каждый тип клеток способствует различным особенностям злокачественных новообразований IgM, но неясно, что клональные плазматические клетки имеют решающее значение для развития или прогрессирования IgM MGUS. [17] Во всех случаях IgM MGUS диагностируется у лиц, у которых уровень IgM в сыворотке крови менее 30 грамм/литр; имеют менее 10% ядросодержащих клеток костного мозга с лимфоплазмоцитарной морфологией и не имеют симптомов или признаков дисфункции органов-мишеней, приписываемых макроглобулинемии Вальденстрема, таких как анемия , снижение количества лейкоцитов , болезнь холодовых агглютининов , повышенная вязкость крови, лимфаденопатия . , гепатомегалия , спленомегалия , периферическая невропатия , криоглобулинемия или конституциональные симптомы . [2] [8] [17]
Может наблюдаться умеренное увеличение заболеваемости IgM MGUS у лиц африканского происхождения. Исследование 213 человек с диагнозом IgM MGUS показало, что у 10% через 5 лет и у 24% через 15 лет развились более серьезные заболевания, связанные с IgM, включая неходжкинскую лимфому , макроглобулинемию Вальденшторма, системный амилоидоз и хронический лимфоцитарный лейкоз . Второе долгосрочное исследование с участием 116 человек с IgM MGUS выявило 15-кратное увеличение риска прогрессирования лимфоидного новообразования, преимущественно макроглобулинемии Вальденшторма. В целом прогрессирование одного из этих злокачественных исходов происходит со скоростью от 2% до 3% в год. У лиц с более высоким уровнем сывороточного IgM или более низким уровнем сывороточного альбумина прогресс прогрессирует быстрее, чем у лиц с нормальным уровнем этих параметров. [17]
У лиц с диагнозом MGUS легкой цепи обычно не обнаруживаются обнаруживаемые уровни интактного белка миеломы IgG, IgA, IgD, IgE или IgM в крови. Скорее, они сверхэкспрессируют моноклональную, аберрантную свободную κ (т.е. каппа) или λ (т.е. лямбда) легкую цепь иммуноглобулина . Для диагностики свободные легкие цепи κ и λ определяют количественно с помощью иммунологических методов, а соотношение легких цепей κ и λ используют для обнаружения несбалансированного синтеза легких цепей, который указывает на дискразию моноклональных легких цепей плазматических клеток. MGUS легкой цепи определяется как заболевание, при котором соотношение свободных легких цепей κ и λ в сыворотке выходит за пределы нормального диапазона 0,26–1,65 (среднее значение = 0,9) при условии, что оно не связано с: а) каким -либо из критериев CRAB, b ) количество плазматических клеток костного мозга 10 или более высокий процент ядросодержащих клеток, в) признаки отложения амилоида (см. Болезнь отложения легкой цепи ) и г) накопление 0,5 или более граммов моноклональной легкой цепи в моче в течение 24-часовой период. Согласно такому определению, MGUS легкой цепи составляет ~19% всех случаев MGUS, встречается примерно у 0,8% общей популяции и прогрессирует до множественной миеломы легкой цепи с очень медленной скоростью - 0,3 случая на 100 лет. [2] [6] [3]
В некоторых ранних исследованиях сообщалось, что очень быстрая скорость прогрессирования наблюдается у пациентов с MGUS легкой цепи, у которых соотношение κ/λ или λ/κ свободной легкой цепи равно или превышает 100 (т.е. соотношение κ/λ находится за пределами 0,02–100). . Было обнаружено, что около 80% людей с такими соотношениями легких цепей в течение 2 лет прогрессируют до множественной миеломы легких цепей. В результате этим людям было рекомендовано диагностировать и лечить множественную миелому легкой цепи. [3] Однако в двух более поздних исследованиях сообщалось о 2-летней скорости прогрессирования у этих пациентов 64% и 30%. Поэтому предполагается, что диагноз множественной миеломы легких цепей, основанный исключительно на соотношении свободных κ/λ легких цепей за пределами 0,02–100, может быть преждевременным. [20]
Моноклональная гаммапатия почечного значения или MGRS обозначает любое заболевание MGUS, которое оказывает клинически значимое влияние на функцию почек. MGRS может быть вызван отложением моноклонального иммуноглобулина в почках и последующим повреждением почек. Диагноз этой формы MGRS ставится на основании наличия: 1) расстройства, отвечающего критериям MGUS; б) снижение функции почек, о чем свидетельствует, например, скорость клубочковой фильтрации <40; и в) подтвержденная биопсией или подозрение на кастинговую нефропатию , гломерулонефрит или другие морфологические проявления клонального иммуноглобулин-индуцированного повреждения почек. Повышенная экскреция моноклональной легкой цепи с мочой (обычно >0,5 г/день), что предполагает наличие особенно тяжелой формы поражения почек ( миеломная кастинговая нефропатия ), подтверждает, но не является обязательным условием для диагностики MGRS. [5] [15] [21] Заболевание также может быть вызвано моноклональным иммуноглобулином, который действует как аутоантитело , которое активирует систему комплемента крови , вызывая связанное с комплементом повреждение почек. Эта форма MGRS обычно связана с другими синдромами, такими как гломерулопатия, связанная с моноклональным иммуноглобулином, или болезнь плотных отложений C4, связанная с моноклональным иммуноглобулином. Диагноз зависит от выявления этих других синдромов и выявления компонентов комплемента при биопсии почки.
Независимо от точной патофизиологии, вызывающей повреждение почек, вызванное моноклональными иммуноглобулинами, MGRS имеет более высокую заболеваемость и смертность, чем другие формы MGUS. Поскольку почечная дисфункция обычно улучшается при терапии, направленной на основную дискразию плазматических клеток, MGRS может требовать лечения, даже если другие параметры тяжести дискразии плазматических клеток (например, низкие уровни моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и плазматических клеток костного мозга) предполагают наличие минимальных, не- злокачественное заболевание. [21]
Тлеющая множественная миелома или ТММ (также называемая тлеющей миеломой) является следующей стадией после MGUS в спектре дискразий плазматических клеток. Несмотря на то, что он все еще считается предраковым состоянием, шансы его прогрессирования в злокачественную дискразию плазматических клеток обычно выше, чем у MGUS. [20] SMM состоит из следующих подтипов, которые представляют собой развитие соответствующих им подтипов MGUS. [ нужна цитата ]
Non-IgM SMM (также называемый IgG и IgA SMM из-за редкости IgD и IgE SMM) диагностируется у бессимптомных лиц на основании критериев, идентичных перечисленным выше для Non-IgM MGUS, за исключением того, что: уровень интактного белка IgG или IgA при миеломе. равны или превышают 30 грамм/литр, а не 15 грамм/литр; в их костном мозге плазматические клетки составляют от 10% до <60%, а не <10% ядросодержащих клеток; и/или их 24-часовая моча содержит 0,5 грамма или более белков Бенс-Джонса , то есть белков миеломы легкой цепи. у людей также не должно быть доказательств наличия недавно установленных множественных критериев, определяющих миелому, а именно признаков CRAB, амилоидоза, более чем одной солитарной плазмоцитомы и/или соотношения κ к λ или λ к κ свободных легких цепей в сыворотке или моче, равном 100 или выше. [2] [20]
В целом риск прогрессирования Non-IgM SMM в множественную миелому составляет 10% в год в течение первых 5 лет, но резко снижается до 3% в год в течение следующих 5 лет, а затем до 1% в год. [2]
Тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема диагностируется у бессимптомных лиц с уровнем IgM в сыворотке крови 30 грамм/литр и/или инфильтрацией лимфоплазмоцитоидных клеток костного мозга >10% от общего количества ядросодержащих клеток. В этих случаях не должно быть никаких симптомов или признаков дисфункции органов-мишеней, приписываемых макроглобулинемии Вальденстрема, таких как анемия , снижение количества лейкоцитов , болезнь холодовых агглютининов , повышенная вязкость крови, лимфаденопатия , гепатомегалия , спленомегалия , периферическая невропатия , криоглобулинемия или конституциональные симптомы . . [17]
По данным исследования, проведенного клиникой Майо с участием 48 человек, риск прогрессирования тлеющей макроглобулинемии Вальденстрема в макроглобулинемию Вальденстрема оценивается примерно в 12% в год, а затем резко снижается в течение, по крайней мере, следующих 5 лет до 2% в год. В этом исследовании единственным фактором, предсказывающим более быстрый прогресс, было обнаружение анемии (уровень гемоглобина <115 грамм/литр). В течение 15 лет наблюдения клиника впоследствии сообщила, что у пациентов прогрессировала макроглобулинемия Вальденстрема, амилоидоз или родственное IgM-ассоциированное новообразование с частотой 6%, 39%, 59% и 68% после первого, третьего , пятый и десятый год соответственно. Однако Юго-западная онкологическая группа в исследовании с участием 231 человека сообщила, что тлеющее заболевание прогрессировало до явной макроглобулинемии Вальденстрема в течение 9 лет только в 26% случаев. [2] [8] [17]
Тлеющая множественная миелома легкой цепи (SMM легкой цепи) ранее называлась идиопатической протеинурией Бенс-Джонса . В настоящее время это состояние диагностируется у бессимптомных лиц, у которых в 24-часовой моче наблюдается уровень белка Бенс-Джонса , то есть уровень белка легкой цепи миеломы, который составляет >0,5 грамма, и/или плазматические клетки костного мозга, которые составляют от 10% до <60% ядросодержащих клеток. Эти люди также должны; отсутствие обнаруживаемых белков миеломы IgG, IgA, IgD, IgE или IgM в сыворотке; иметь соотношение свободной κ/λ или λ/κ легкой цепи вне диапазона от 0,26 до 1,65, но менее 100; и/или не имеют доказательств наличия любого из критериев CRAB, амилоидоза или повреждения органов-мишеней, связанных с белками миеломы или плазматическими клетками. [2] [3] [6]
В исследовании клиники Мэйо с участием 101 человека с SMM легкой цепи кумулятивная вероятность прогрессирования до активной множественной миеломы или амилоидоза легкой цепи у пациентов с SMM легкой цепи составила 28%, 45% и 56% через 5, 10 и 56%. 15 лет соответственно. Основными факторами риска прогрессирования были уровень экскреции белка М с мочой, процент плазматических клеток костного мозга и иммунопарез (т.е. снижение уровня интактных иммуноглобулинов в сыворотке). [2] [22]
Серьезные и потенциально опасные для жизни паранеопластические осложнения могут возникать при дискразиях плазматических клеток независимо от нагрузки опухолевых клеток, уровня белка миеломы или наличия других критериев, указывающих на то, что дискразия вступила в злокачественную фазу. Многие из этих осложнений вызваны разрушающим ткани действием белков миеломы, являются предикторами быстрого прогрессирования заболевания и требуют химиотерапевтического или другого лечения, направленного на снижение нагрузки на клетки, продуцирующие белок миеломы. К серьезным паранеопластическим заболеваниям, которые осложняют дискразию плазматических клеток и могут потребоваться такое лечение, относятся следующие. [ нужна цитата ]
Амилоидоз — это общий термин для синдрома неправильного сворачивания белка , который включает отложение низкомолекулярного белка, содержащего бета-складчатые листы, во внеклеточных тканях. Эти белки обычно циркулируют в крови, но могут претерпевать конформационные изменения, которые заставляют их автоматически агрегировать вдоль своих бета-складчатых листов, становясь нерастворимыми и образуя отложения фибрилл внутри и за пределами кровообращения. Эти отложения нарушают архитектуру тканей и, в случае легких цепей, непосредственно повреждают клетки, тем самым вызывая потенциально катастрофическую недостаточность органов. Существует 31 тип циркулирующих белков, которые могут неправильно сворачиваться и приводить к совершенно различным типам амилоидоза; среди них белки миеломы, особенно свободные легкие цепи, являются основной причиной заболевания. [20] [23] Увеличение уровней свободных легких цепей κ или λ является общей чертой дискразий плазматических клеток. Такое повышение происходит в: 40% случаев IgM MGUS, IgM SMM и макроглбулонемии Вальденстрема; от 60% до 70% случаев несекреторной множественной миеломы; от 90% до 95% случаев множественной миеломы с интактным иммуноглобулином; и, по определению, 100% случаев множественной миеломы легкой цепи. [2] Существует два различных типа синдрома амилоидоза, связанного с дискразией плазматических клеток: амилоидоз легких цепей (AL-амилоидоз), при котором отложения амилоида состоят из свободных легких цепей, и амилоидоз тяжелых цепей амилоида (амилоидоз AH), при котором отложения амилоида содержат только свободные цепи. тяжелые цепи. Отложения третьего типа, амилоидоза АГЛ , состоят как из свободных легких цепей, так и из свободных тяжелых цепей. АГЛ-амилоидоз здесь, как и в некоторых недавних сообщениях, сгруппирован с АГ-амилоидозом. [24]
AL-амилоидоз может возникать на любой стадии спектра дискразии плазматических клеток. Обычно у пациентов, у которых развился этот тип амилоидоза, в моче в течение многих лет до постановки диагноза наблюдался избыток свободных легких цепей κ или λ. Однако при постановке диагноза они обычно имеют относительно небольшое количество плазматических клеток (плазматические клетки костного мозга <5–7% от общего числа ядросодержащих клеток), и только в <5–10% случаев другие данные указывают на наличие злокачественного новообразования. состояние (т.е. явные признаки множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или хронического лимфоцитарного лейкоза, связанного с перепроизводством клональной легкой цепи). Тем не менее, у этих лиц часто наблюдаются серьезные поражения почек ( протеинурия , нефротический синдром ) или сердца (рестриктивная кардиомиопатия, аритмии ) в 70% или 60% случаев соответственно, а также дисфункции периферической нервной системы (онемение, парестезии ) или вегетативной нервной системы ( ортостатическая гипотония ) в 20% и 15% случаев соответственно. У них также могут быть признаки поражения печени (печеночная недостаточность, повышение уровня циркулирующих печеночных ферментов, кровотечение из-за дефицита фактора X ), недостаточность желудочно-кишечного тракта ( мальабсорбция ) и отложение амилоида в поверхностных тканях ( макроглоссия , образования на подплечниках , кожные узелки). Артрит нескольких суставов, часто проявляющийся до постановки диагноза, также является частым признаком AL-амилоидоза и приводит к первоначальной ошибочной диагностике ревматоидного артрита . [25] Для диагностики заболевания необходимы доказательства повышенного уровня белка κ или λ миеломы в крови и/или крови, наличие синдрома поражения органов, связанного с амилоидом, выявление в тканях отложений амилоида на основе двулучепреломления окрашиванием Конго . красный цвет и обнаружение в тканях отложений κ или λ на основе электронной микроскопии или масс-спектрометрии . [1] Отражая широко распространенный системный характер заболевания, медиана выживаемости пациентов составляет всего 8 месяцев с момента постановки диагноза. Лечение обычно улучшает эту плохую выживаемость. Например, в исследовании клиники Майо AL-амилоидозу была присвоена стадия 1, 2, 3 или 4 на основании наличия 0, 1, 2 или 3 прогностических признаков (высокий уровень [сердечного тропонина Т] в крови), уровня в крови маркера застойной сердечной недостаточности (а именно, NT-ProBNP), или соотношения свободных легких цепей) имели медианную выживаемость 94,1, 40,3, 14 и 5,8 месяцев соответственно. Дополнительные факторы, указывающие на худший прогноз, включают вовлечение нескольких органов, ≥ 10% плазматических клеток костного мозга, наличие транслокации между хромосомами 11 и 14 [т.е. t(11;14)] и хромосомную трисомию . [20]
АГ и АГЛ-амилоидоз представляют собой чрезвычайно редкие формы системного амилоидоза, при которых отложение амилоида представляет собой свободную тяжелую цепь (АН-амилоидоз) или свободную тяжелую цепь плюс свободную легкую цепь (АХЛ-амилоидоз). [26] В отчетах о клинических случаях были обнаружены отложения амилоида, содержащие свободную тяжелую цепь γ, α или µ (или части одной из этих цепей), сопровождаемые во многих случаях свободной легкой цепью κ или λ, главным образом в почках, но также и в селезенке. и другие ткани. Случаи амилоидоза АГ плюс АГЛ встречаются примерно в 17 раз реже, чем случаи амилоидоза AL. [26] Заболевание часто проявляется на поздних стадиях развития признаками и/или симптомами почечной недостаточности, например, связанными с нефротическим синдромом , и поэтому рассматривается как злокачественное заболевание. [24] [27] В небольшом исследовании с участием 16 пациентов с почечным амилоидозом у 5 пациентов с АГ-амилоидозом и у 11 пациентов с АГЛ-амилоидозом наблюдались менее частые сопутствующие поражения сердца и лучшая общая выживаемость, чем у 202 пациентов с почечным АЛ-амилоидозом. Гематологический ответ на химиотерапию у пациентов с АГ и АГЛ почечным амилоидозом был сопоставим с таковым у пациентов с почечным АЛ-амилоидозом. [24]
Синдром POEMS (также известный как синдром Кроу-Фукасе, болезнь Такацуки или синдром ПКП) представляет собой редкий и сложный медицинский синдром, который включает в себя комбинацию синдромоопределяющих признаков и симптомов из-за дисфункции нескольких органов. Синдром связан с дискразией плазматических клеток почти в 100% случаев, патологической гиперэкспрессией определенных цитокинов в >95% случаев и лимфопролиферативным заболеванием , называемым болезнью Кастлемана, в ~15% случаев. (Редкие случаи POEMS были связаны с поликлональными, а не клональными плазматическими клетками; эти случаи не являются дискразиями плазматических клеток, а, скорее, вызваны чрезмерной активностью незлокачественных иммунных клеточных ответов при хронических инфекциях или аутоиммунных заболеваниях .) POEMS — это аббревиатура , обозначающая характерные признаки или симптомы синдрома: полинейропатия , органомегалия , эндокринопатия , нарушение плазматических клеток (обычно у пациентов с ПОЭМС содержание плазматических клеток низкое) и изменения кожи (например, гемангиома , гиперпигментация) . ). Синдром определяется наличием; оба основных критерия: периферическая нейропатия и клональная дискразия плазматических клеток (увеличение количества плазматических клеток костного мозга в ~67% случаев; плазмоцитома ≥1 в ~33% случаев); по меньшей мере еще один главный критерий (болезнь Каслмана, склеротические поражения костей , повышенные уровни цитокина VEGF в сыворотке ); и по крайней мере один второстепенный критерий (органомегалия, внесосудистая объемная перегрузка [например, асцит , отек , плевральный выпот и/или перикардиальный выпот ], эндокринопатия [т.е. гипогонадизм , дефекты оси гипоталамо-гипофиз-надпочечники ], изменения кожи, отек диска зрительного нерва и /или гематологические проявления [т.е. тромбоцитоз или полицитемия ]). [28] Моноклональный белок у пациентов с POEMS обычно идентифицируется как IgA или IgG, который в> 95% случаев содержит λ-цепь, ограниченную одним из двух членов подсемейства V лямбда 1, а именно, IGLV1-40*01 и IGLV1-44*01 (есть еще 29 членов семейства V лямбда ). То есть белок миеломы в POEMS почти всегда представляет собой клональный вариант легкой цепи λ. Сообщалось также, что у пациентов с ПОЭМС наблюдаются делеция хромосомы 13 и хромосомные транслокации , но не увеличение числа хромосом . [29]
Пациенты с 1 или 2 изолированными плазмоцитомами успешно лечились таргетной лучевой терапией для облегчения симптомов, а иногда и для полной ремиссии заболевания. (Изолированные плазмоцитомы могут регрессировать спонтанно.) Пациентов с >2 плазмоцитомами или симптоматическим диссеминированным заболеванием лечили химиотерапией, часто с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток ; Было обнаружено, что эти методы лечения уменьшают симптомы заболевания и приводят к длительной частичной ремиссии заболевания. [28] [29] Общая выживаемость пациентов с POEMS, которые лечились от своего заболевания, относительно хорошая для заболевания, возникающего у пациентов со средним возрастом 50 лет; по одной оценке, медиана общей выживаемости составляет 14 лет. Пациенты с POEMS, по оценкам, относящиеся к группам низкого и среднего риска, имели выживаемость ≥> 85% за 10 лет; у лиц из группы высокого риска выживаемость за этот период составила 40%. [30]
Криоглобулины — это белки, в основном иммуноглобулины , которые циркулируют в крови, осаждаются при температуре <37 °C (98,6 °F) и повторно растворяются при восстановлении физиологической температуры крови. Они вырабатываются и секретируются в кровь в результате основных патологических состояний, а именно воспаления, инфекции или злокачественных новообразований. Редко криоглобулинемия (т.е. эссенциальная криоглобулинемия) возникает у пациентов без этих или других определяемых состояний. Неэссенциальную криоглобулонемию подразделяют на три типа. Криоглобулинемия 1 типа (10–25% случаев) связана с циркулирующим миеломным белком, обычно IgM или IgG, но в редких случаях регистрируется IgA. Это состояние связано с макроглобулинемией Вальденстрема или множественной миеломой в ~ 40% случаев типа I, MGUS или тлеющими предшественниками этих заболеваний в ~ 44% случаев типа I и другими В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями в ~ 16% случаев типа I. . [31] Криглобулинемия II типа (50-60% случаев) включает циркулирующий белок миеломы IgM с активностью ревматоидного фактора и, следовательно, связанный с поликлональным IgG и белковыми компонентами системы комплемента крови ; Основными причинами криоглобулинемии являются вирус гепатита С и, гораздо реже, вирус гепатита В или вирус иммунодефицита человека . Криоглобулинемия III типа (15-30% случаев) включает циркулирующий поликлональный белок IgM с активностью ревматоидного фактора , связанный с поликлональным IgG и компонентами комплемента крови; Причиной этого типа кроглобулинемии являются аутоиммунные заболевания и, реже, инфекция вирусом гепатита С или лимфопролиферативные заболевания. Только типы I и II определяются как дискразии плазматических клеток. [32]
У пациентов, страдающих криоглобулинемией 1-го типа, наблюдаются симптомы, вызванные повышением вязкости крови под действием холода и последующими нарушениями кровотока, например, поражения кожи (пурпурные пятна и папулы нижних конечностей , акроцианоз , некроз кожных язв , крапивница сетчатого ливедо ) , периферическая невропатия , нечеткость зрения. , потеря зрения, потеря слуха, головные боли, спутанность сознания, транзиторные ишемические атаки, боль в груди, сердечная недостаточность, гломерулонефрит , почечная недостаточность , кровотечение из полости рта и носовое кровотечение. В редких случаях у пациентов может наблюдаться катастрофическое снижение притока крови к жизненно важным тканям, что требует неотложной помощи. У пациентов с симптомами обычно наблюдаются уровни белка миеломы >5 грамм/литр, и диагноз можно поставить путем простого наблюдения за температурно-индуцированной обратимой индукцией образования сывороточного осадка. Пациентов, особенно с катастрофическими проявлениями, лечат плазмообменом и/или плазмаферезом , чтобы снизить нагрузку циркулирующих белков миеломы и облегчить острые симптомы. Пациентов с явным злокачественным новообразованием лечат по схемам химиотерапии, используемым при макроглобулинемии Вальденстрема или множественной миеломе; пациенты с предшественниками MGUS этих заболеваний кажутся менее чувствительными к этим химиотерапевтическим режимам. Этих пациентов, а также пациентов с явным злокачественным новообразованием можно лечить ритуксимабом (убивает нормальные и злокачественные В-клетки, несущие антиген CD20 или ингибитор протеасом , бортезомиб) . [31]
У пациентов, страдающих криоглобулинемией типа II (или типа III), наблюдаются многие симптомы заболевания типа I, а также симптомы воспалительного васкулита . Их лечение адаптировано к основному инфекционному, аутоиммунному или злокачественному заболеванию. Пациентов типа II, ассоциированных с моноклональными антителами и клональными плазматическими клетками или другими типами клональных В-клеток, обычно лечат схемами, используемыми при макроглобулонемии Вальсденшторма или множественной миеломе. [31]
На злокачественной стадии дискразий плазматических клеток явно чрезмерная нагрузка опухолевых клеток вызывает симптомы и результаты, указывающие на быстрое, опасное для жизни прогрессирование заболевания. Эти дискразии делятся на несколько различных категорий.
Солитарная плазмоцитома представляет собой злокачественное новообразование на ранней стадии с клиническим течением, которое находится между MGUS и множественной миеломой в спектре дискразий плазматических клеток. [5] Одиночные плазмоцитомы обычно проявляются местными симптомами из-за растущей массы плазматических клеток, таких как боль в костях или патологические переломы костей, возникающие при одиночных плазмоцитомах костей, или головная боль, очаговые неврологические нарушения и параличи черепных нервов, возникающие при экстрамедуллярных плазмоцитомах. селлярный и параселлярный отделы головного мозга. [33] Его диагноз должен соответствовать всем четырем из следующих критериев: подтвержденная биопсией опухоль, состоящая из клональных плазматических клеток; отсутствие признаков каких-либо других плазмоцитом на основании исследования костей и МРТ (или вместо МРТ, КТ ); нормальное исследование костного мозга; и отсутствие повреждения органов-мишеней, признаков CRAB или других признаков или симптомов системного заболевания, связанных с дискразией плазматических клеток. [5] Белки миеломы в крови или моче обычно не обнаруживаются или в одиночных плазмоцитомах их мало. Солитарная плазмоцитома — редкое заболевание, частота встречаемости которого в США составляет <450 случаев в год. В обзоре 1691 случая в США средний возраст на момент постановки диагноза составил 63 года, причем мужчины составляли ~60% всех случаев. Наиболее частым местом поражения плазмоцитомы были кости (~58%), за которыми следовали верхние или нижние дыхательные пути (~16%), мягкие ткани или соединительная ткань (~5%), центральная нервная система (~3%), желудочно-кишечный тракт ( ~3%). ~3%), кожа (~1%) и все остальные сайты (~3%). Общая медиана выживаемости составила 8,12 года, при этом выживаемость снижалась с возрастом от 12,4 года для пациентов <40 до 5,2 года для пациентов 60 лет и старше. [34] Риск рецидива или прогрессирования в манифестную множественную миелому в течение 3 лет составляет ~10%. [5]
Подгруппа одиночных плазмоцитом, называемая солитарной плазмоцитомой с минимальным поражением костного мозга, имеет те же критерии диагностики, что и солитарная плазмоцитома, за исключением того, что исследование костного мозга показывает увеличение количества плазматических клеток от нормального значения от ~0% до 1,5% и >~1,6. %, но менее 10% от общего числа ядросодержащих клеток. Хотя ее проявления и результаты аналогичны одиночной плазмоцитоме, одиночная плазмоцитома с минимальным поражением костного мозга более склонна к прогрессированию, т. е. она рецидивирует или становится явной множественной миеломой в 20–60% случаев в течение 3 лет. Одиночные плазмоцитомы, связанные с 10% и более плазматическими клетками, диагностируются как манифестная множественная миелома. [5]
Несекреторная множественная миелома представляет собой класс плазмоклеточных дискразий, при которых миеломный белок не обнаруживается в сыворотке или моче пациентов с признаками увеличения клональных плазматических клеток костного мозга и/или множественных плазмоцитом, особенно костей, но также и мягких тканей. Хотя предраковая фаза вполне вероятна, большинство новых случаев несекреторной множественной миеломы привлекают внимание не из-за случайного обнаружения белка М, который по определению отсутствует, а из-за симптомов у пациента, указывающих на злокачественность, возможно, плазмоклеточного происхождения. Состояние диагностируется на основании подтвержденных биопсией клональных плазмоклеточных опухолей и/или присутствия в костном мозге плазматических клеток в ≥10% ядросодержащих клеток у лиц, у которых есть признаки поражения органов-мишеней, обусловленного основным заболеванием плазматических клеток. У этих пациентов обычно также наблюдаются один или несколько признаков CRAB и отсутствуют признаки белка миеломы, измеренные с помощью электрофореза белков и иммунофиксации . Однако более чувствительные методы обнаружения белков легкой цепи миеломы в моче и сыворотке с использованием иммуноферментного анализа показывают, что более 60% случаев, первоначально диагностированных как несекреторная множественная миелома, имели аномальные уровни клональных легких цепей κ или λ в моче. или сыворотке, и поэтому им было лучше диагностировано наличие множественной миеломы легкой цепи. [35] [36] [37] Согласно последнему определению, несекреторная множественная миелома составляет ~1% всех случаев множественной миеломы, причем ранее диагностированные несекреторные миеломы считаются преимущественно случаями множественной миеломы легкой цепи, но иногда « ложные несекреторы», т.е. случаи, в которых имеются признаки секреции белка миеломы, такие как отложения белка миеломы почек. [36]
В исследовании клиники Мэйо среди 124 пациентов, у которых первоначально была диагностирована несекреторная множественная миелома, позже было обнаружено, что они на 65% состоят из секреторов свободных легких цепей и на 35% из истинных несекреторов. Как группа, реакция этих пациентов на терапию, время до рецидива заболевания и общая выживаемость были аналогичны типичным пациентам с миеломой. Однако в подгруппе пациентов, диагноз которых был поставлен после 2001 года и, следовательно, получавших более эффективную терапию, включающую трансплантацию аутологичных стволовых клеток , прогноз был значительно лучше у пациентов с несекреторной множественной миеломой (медиана выживаемости 8,3 года) по сравнению с пациентами с типичной миеломой (медиана выживаемости). 5,4 года). Кроме того, у несекреторных пациентов прогноз был лучше, чем у пациентов с секреторной легкой цепью. [35]
Множественная миелома, возникающая одновременно с хроническим лимфоцитарным лейкозом или его предзлокачественным предшественником, моноклональным В-клеточным лимфоцитозом , является чрезвычайно редким состоянием, при котором у пациентов обнаруживаются признаки дискразии плазматических клеток плюс одно из указанных клональных лимфоцитарных заболеваний. Пациенты, как правило, пожилые (средний возраст 74 года, диапазон 42–91 года) мужчины (51 из 66 сообщений о случаях заболевания) и обычно имеют комбинацию симптомов, связанных с симптомами хронического лимфоцитарного лейкоза (утомляемость, аутоиммунная гемолитическая анемия , увеличение печени и /или селезенка и лимфаденопатия ) плюс симптомы множественной миеломы. У пациентов наблюдаются две отдельные популяции клональных клеток в костном мозге, крови и/или других тканях: плазматические клетки, которые могут иметь незрелую плазмобластическую морфологию, и малые лимфоциты, которые имеют морфологию, типичную для клеток хронического лимфоцитарного лейкоза. В крови и/или моче пациентов обнаруживаются белки миеломы, полученные из плазматических клеток, IgG, IgA или свободная легкая цепь примерно в 50%, 20% и 20% случаев соответственно, но может также присутствовать второй белок миеломы, образованный лимфоцитарные клетки, либо IgM, либо IgG. Признаки и симптомы хронического лимфоцитарного лейкоза обычно предшествуют симптомам множественной миеломы, иногда на несколько лет. [38] Связь между двумя клонами клеток при этом комбинированном заболевании не установлена, хотя одно исследование предполагает, что клональные плазматические клетки и клональные лимфоциты возникают из общей гематологической стволовой клетки . [39] В целом, пациентов с плазмоклеточной миеломой с сопутствующим хроническим лимфоцитарным лейкозом/моноклональным В-клеточным лимфоцитозом лечили теми же схемами, что и пациенты с множественной миеломой, за исключением случаев серьезных осложнений, связанных с лимфоцитарным компонентом заболевания (например, аутоиммунная гемолитическая анемия). ) требуют лечения, используемого при хроническом лимфоцитарном лейкозе. За некоторыми пациентами, у которых отсутствуют заметные симптомы, не проводилось специального лечения их заболевания. [38]
По данным Международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема, заболевание диагностируется у пациентов, у которых в сыворотке крови имеется моноклональный белок IgM, а костный мозг содержит ≥10% ядросодержащих клеток в виде лимфоплазмоцитарных клеток. Нет необходимости в симптоматическом заболевании, определенном уровне белка IgM или наличии экстрамедуллярных (т.е. некостных) инфильтратов лимфоплазмоцитарных клеток. Общая выживаемость при этом злокачественном новообразовании через 5 и 10 лет среди >5000 пациентов составляет 62% и 39% соответственно, при этом ожидается, что новые схемы лечения улучшат эти показатели выживаемости в будущем. [8]
Множественная миелома диагностируется у пациентов, у которых (за исключением пациентов с несекреторной множественной миеломой) имеются клональные белки миеломы IgG, IgA, IgD или IgE в сыворотке и/или клональные легкие цепи κ или λ в сыворотке или моче плюс либо один из двух наборов критериев. В первом наборе критериев пациенты должны иметь ≥10% клональных плазматических клеток костного мозга плюс ≥1 критерия CRAB; во втором наборе критериев пациенты должны иметь ≥10 клональных плазматических клеток костного мозга плюс ≥1 из следующих признаков, ≥60% клональных плазматических клеток костного мозга, соотношение свободной κ/λ или λ/κ легкой цепи в сыворотке ≥100 (концентрация вовлеченной клональной легкой цепи должна составлять ≥100 миллиграмм/литр) и/или >1 очагового поражения кости при магнитно-резонансной томографии. [4] Средняя 5-летняя выживаемость пациентов с множественной миеломой, получавших лечение по используемым в настоящее время схемам лечения, составляет 48,5%. [40]
Множественную миелому легких цепей диагностируют у пациентов, которые имеют: а) критерии диагностики множественной миеломы, за исключением наличия соотношения свободных легких цепей в сыворотке, выходящего за пределы нормального диапазона от 0,26 до 1,65, без признаков интактного иммуноглобулина или свободной тяжелой цепи; или b) предельное соотношение свободных легких цепей, т.е. вне диапазона от 0,02 до 100 (при этом легкая цепь, имеющая более низкую концентрацию, присутствует при >10 миллиграмм/литр) независимо от стадии дискразии плазматических клеток. [41] На момент постановки диагноза от 30% до 50% пациентов с множественной миеломой легких цепей имеют тяжелую почечную дисфункцию или почечную недостаточность из-за литой нефропатии миеломы легких цепей или нефротоксического воздействия свободных легких цепей на клетки почечных канальцев. Пациентов лечат так же, как пациентов, страдающих множественной миеломой, за исключением того, что основное внимание уделяется лечению или предотвращению повреждения почек с использованием химиотерапии для уменьшения выработки моноклональной легкой цепи и, таким образом, остановки, обращения вспять или предотвращения повреждения почек. [42]
Плазмоклеточный лейкоз представляет собой форму множественной миеломы, при которой в крови циркулирует значительное количество обычно незрелых плазматических клеток, т.е. плазмобластов . Очень небольшое количество плазматических клеток может попасть в кровоток при множественной миеломе без IgM, SMM без IgM и, в исключительных случаях, при MGUS без IgM. При этих дискразиях плазматических клеток наличие даже очень небольшого количества циркулирующих плазматических клеток является плохим прогностическим показателем. Однако при плазмоклеточном лейкозе количество циркулирующих плазматических клеток достигает гораздо большего количества, и на этих уровнях циркуляции связаны исключительно низкие показатели выживаемости. Международная рабочая группа по миеломе определила диагностические критерии плазмоклеточного лейкоза как наличие в крови > 2x10 9 плазматических клеток на литр или, альтернативно, > 20% ядросодержащих клеток крови, являющихся плазматическими клетками. Совсем недавно Группа предположила, что значения 0,5x10 9 или 5% соответственно могут быть более подходящими с терапевтической точки зрения и, следовательно, должны быть изучены как окончательный критерий заболевания. [43] Недавнее исследование подтвердило это предположение, обнаружив, что у пациентов с множественной миеломой с >5% циркулирующих плазматических клеток прогноз намного хуже, чем при множественной миеломе, и аналогичен прогнозу для плазмоклеточного лейкоза. [44] Иммунофенотипирование клеток крови с помощью проточной цитометрии для выявления клональных фенотипов плазматических клеток, наблюдаемых при множественной миеломе (например, фенотип CD138 + , CD38 + , CD19 - , CD4 +/- ), может быть более чувствительным методом подсчета циркулирующих клональных плазматических клеток. и диагностировать плазмоклеточный лейкоз. [45]
Существует две формы плазмоклеточного лейкоза: первичный плазмоклеточный лейкоз , при котором у пациентов без множественной миеломы в анамнезе наблюдаются диагностически высокие уровни циркулирующих плазмоцитов, и вторичный плазмоклеточный лейкоз, при котором у пациентов с множественной миеломой дискразия прогрессирует за счет увеличения большое количество злокачественных плазматических клеток попадает в кровоток и отдаленные ткани. Исторически первичный плазмоклеточный лейкоз встречался чаще, чем вторичная форма, но с увеличением выживаемости пациентов с множественной миеломой благодаря новым схемам лечения наблюдается больше случаев вторичного плазмоклеточного лейкоза; в настоящее время эти две формы встречаются примерно в равном количестве. [43] Пациенты с первичным плазмоклеточным лейкозом имеют клинические проявления, которые реже встречаются при множественной миеломе, например, у них часто наблюдаются гепатомегалия , спленомегалия , лимфаденопатия , дефекты нервов и центральной нервной системы, склонность к кровотечениям, вторичная по отношению к тромбоцитопении , и плевральный выпот . У них реже, чем у пациентов с множественной миеломой, наблюдаются литические поражения костей. В нескольких исследованиях пациентов с любой формой плазмоклеточного лейкоза заболевание было связано с клональными IgG в 28–56% случаев, IgA в 4–7% случаев и легкой цепью в 23–44% случаев. случаи; У 0-12% больных миеломный белок отсутствовал. Средняя выживаемость при первичной и вторичной дискразии плазматических клеток составляет 7–13 месяцев и 2–7 месяцев соответственно, но, по-видимому, улучшается при использовании новых схем лечения. [18] [45]
Четыре заболевания тяжелых цепей представляют собой чрезвычайно редкие состояния, связанные с выработкой, циркуляцией в крови и часто присутствием в моче свободной клональной тяжелой цепи без обнаружения клональных легких цепей. Тяжелая цепь нефункциональна и изменяется за счет делеций, вставок и точечных мутаций из-за соматических мутаций в соответствующих кодирующих генах. Однако, помимо этой общности, эти заболевания имеют очень разные клинические различия. Кроме того, каждое из заболеваний тяжелых цепей, по-видимому, обусловлено редкими вариантами лимфомы и поэтому иногда рассматривается как дискразия В-клеток [11] . Однако заболевания тяжелых цепей по-прежнему часто классифицируются как дискразии плазматических клеток. [46] Заболевания тяжелых цепей классифицируются как заболевания тяжелых цепей α, γ и μ и основаны соответственно на более чем 400, 130 и 30–40 сообщениях о случаях заболевания, рассмотренных в публикации 2014 года. [11]
Альфа-болезнь тяжелых цепей (также называемая иммунопролиферативным заболеванием тонкого кишечника или ИПСИД , средиземноморской лимфомой и болезнью Селигмана ) поражает в первую очередь лиц средиземноморского, североафриканского и ближневосточного происхождения с более низким экономическим статусом. Многие случаи сосредоточены на Ближнем Востоке и связаны с относительно антисанитарными условиями жизни. Заболевание обычно появляется в возрасте от 10 до 30 лет и в некоторых случаях может быть аберрантной иммунной реакцией на паразита или другой микроорганизм. [47] Заболевание обычно поражает желудочно-кишечный тракт , приводя к появлению признаков и симптомов синдрома мальабсорбции , или, гораздо реже, дыхательные пути с признаками и симптомами респираторной дисфункции. Пораженные ткани обычно включают лимфоидные ткани, ассоциированные со слизистой оболочкой, и гистологически обнаруживают лимфоплазмацитоидные инфильтраты, сопровождающиеся большим количеством плазматических клеток и малых лимфоцитов . Плазматические клетки в них экспрессируют моноклональную α-цепь и, следовательно, являются клональными по своей природе и являются единственными или способствующими продуцентами белка миеломы α-цепи. Примерно у 57–66% пациентов наблюдается диссеминированная лимфома, у 17–36% пациентов — локализованная лимфома, а у 9–17% пациентов отсутствуют какие-либо признаки лимфоплазмоцитарного новообразования. У большинства последних пациентов имеется аутоиммунное заболевание или хроническая инфекция, которая может быть ответственной или способствовать выработке тяжелой цепи α. Исследования показали, что часть заболеваний, особенно пищеварительной формы болезни тяжелых цепей, вызвана инфекцией. Это основано на данных о том, что большинство пациентов с болезнью тяжелой цепи α относятся к низшему экономическому классу, живущему в антисанитарных условиях, что у многих из этих пациентов были зарегистрированы желудочно-кишечные бактериальные и паразитарные инфекции и что долгосрочное (>6 месяцев) правильно подобранная антибиотикотерапия улучшила состояние у 33–71% пациентов, находящихся на ранней стадии заболевания и у которых подтверждено наличие инфекции. Однако у этих пациентов часто случаются рецидивы. Пациентов, резистентных к испытаниям антибиотиков, лечили химиотерапией с применением нескольких препаратов , в результате чего уровень полной ремиссии составил 64%, а общая 5-летняя выживаемость составила 67%. [11]
γ Болезнь тяжелых цепей (также называемая болезнью Франклина или болезнью Франклина ) проявляется в трех вариантах: а) агрессивная лимфома (57–66% случаев), связанная с конституциональными симптомами и в 50% случаев с увеличением лимфатических узлов, селезенки и /или печень; б) локализованная лимфома (~25% случаев) с лимфомой, ограниченной костным мозгом или экстраузловым участком, обычно кожей, но иногда щитовидной железой , околоушной железой , ротоглоточной полостью , конъюнктивой или желудочно-кишечным трактом ; и в) отсутствие лимфомы (9–17% случаев), обычно связанной с ранее существовавшим аутоиммунным заболеванием , но без признаков лимфомы. В тканях, инфильтрированных лимфомой, обычно наблюдается смесь лимфоплазмацитоидных клеток, плазматических клеток, лимфоцитов, а иногда и различное количество эозинофилов и гистиоцитов . Лечение заболевания зависит от его клинической тяжести. Пациентов с агрессивной лимфомой лечили химиотерапией с применением нескольких препаратов, пациентов с ограниченной лимфомой контролировали на предмет прогрессирования заболевания или лечили локально (например, лучевую терапию, хирургическое удаление), а пациентов без лимфомы контролировали на предмет прогрессирования заболевания во время лечения. для любого аутоиммунного заболевания, которое они несут. Имели место спонтанные ремиссии при болезни тяжелых цепей γ. Независимо от характера проявления, у этих пациентов может наблюдаться агрессивное или вялотекущее течение заболевания, течение которого варьируется от бессимптомного присутствия стабильной моноклональной тяжелой цепи в сыворотке или моче (например, MGUS) до быстрого нисходящего прогрессирования в течение нескольких недель. По данным исследования клиники Мэйо, выживаемость при болезни тяжелых цепей γ варьировала от 1 месяца до >20 лет (средняя выживаемость 7,4 года). [11] [48]
Болезнь тяжелых цепей проявляется картиной лимфоидного новообразования, напоминающего хронический лимфолейкоз или малую лимфоцитарную лимфому . Эта картина включает спленомегалию практически во всех случаях, гепатомегалию в ~75% случаев, лимфаденопатию в ~40% случаев и литическое поражение костей в ~20% случаев. У пациентов часто наблюдается гипогаммаглобулинемия , увеличение количества свободных легких цепей в моче и наличие в костном мозге вакуолизированных плазматических клеток или лимфоидных клеток. Лечение болезни тяжелых цепей μ варьировало от наблюдения только у бессимптомных пациентов до химиотерапии одним препаратом или химиотерапии несколькими препаратами у пациентов с симптомами. Выживаемость при этом заболевании варьируется от <1 месяца до >10 лет со средней выживаемостью ~ 2 года. [11] [47] [48]