stringtranslate.com

Холестаз

Холестаз – это состояние, при котором нарушается отток желчи из печени в двенадцатиперстную кишку . [1] Двумя основными различиями являются: [1]

Классификация далее делится на острые или хронические, внепеченочные и внутрипеченочные.

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы холестаза варьируются в зависимости от причины. При внезапном начале заболевание, скорее всего, протекает остро, тогда как постепенное появление симптомов предполагает хроническую патологию. [2] Во многих случаях пациенты могут испытывать боль в области живота. Локализация боли в правом верхнем квадранте может указывать на холецистит или холедохолитиаз , который может прогрессировать до холестаза. [3] [4]

Зуд или зуд часто присутствуют у многих пациентов с холестазом. [5] У пациентов могут появиться видимые следы царапин в результате расчесывания. [2] Зуд часто ошибочно принимают за дерматологическое заболевание, особенно у пациентов, у которых нет желтухи в качестве сопутствующего симптома. [2] В течение дня зуд усиливается, особенно в вечернее время. [6] За ночь зуд значительно уменьшается. Этот цикл можно объяснить увеличением концентрации желчных элементов в течение дня за счет потребления пищи и снижением в ночное время. [2] Зуд чаще всего локализуется на конечностях, но может быть и более генерализованным. [6] Эффективность налтрексона при холестатическом зуде предполагает участие эндогенной опиоидной системы.

У многих пациентов может возникнуть желтуха в результате холестаза. [7] Обычно это проявляется после физического осмотра по отложениям желтого пигмента на коже , слизистой оболочке полости рта или конъюнктиве . [2] [8] Желтуха — редкое явление при внутрипеченочном (метаболическом) холестазе, но частое явление при обструктивном холестазе. Большинство пациентов с хроническим холестазом также испытывают утомляемость . [9] Вероятно, это является результатом дефектов кортикотропиновой гормональной оси или других нарушений нейротрансмиссии . [2] У некоторых пациентов также могут быть ксантомы — жировые отложения, которые накапливаются под кожей. [10] Они обычно выглядят восковыми и желтыми, преимущественно вокруг глаз и суставов. [11] Это состояние возникает в результате накопления липидов в крови. [12] Если камни в желчном пузыре препятствуют оттоку желчи из поджелудочной железы в тонкий кишечник, это может привести к желчнокаменному панкреатиту . Физические симптомы включают тошноту, рвоту и боль в животе.

Желчь необходима для всасывания жирорастворимых витаминов . [13] Таким образом, у пациентов с холестазом может наблюдаться дефицит витаминов A, D, E или K из-за снижения оттока желчи. [14] У пациентов с холестазом также может наблюдаться бледный стул и темная моча. [15]

Причины

Относительная частота возникновения причин неонатального холестаза (данные Германии). [16]

Возможные причины:

Такие препараты, как соли золота , нитрофурантоин , анаболические стероиды , сулиндак , хлорпромазин , эритромицин , прохлорперазин , циметидин , эстроген и статины, могут вызывать холестаз и приводить к повреждению печени . [18] : 208  [21] [22]

Лекарственный холестаз

Острый и хронический холестаз может быть вызван некоторыми лекарственными средствами или их метаболитами. Лекарственный холестаз (ДВС) подпадает под лекарственное поражение печени (ЛПП), в частности, холестатический или смешанный тип. [23] [24] Хотя известно, что некоторые лекарства (например, ацетаминофен ) вызывают ЛПП предсказуемым дозозависимым образом (внутреннее ЛПП), большинство случаев ЛПП являются идиосинкразическими , т. е. затрагивают лишь меньшинство людей, принимающих лекарство. [25] [26] Семьдесят три процента случаев ДВС-синдрома можно отнести на счет одного рецептурного лекарства, обычно это антибиотики и противогрибковые препараты , противодиабетические , противовоспалительные и сердечно-сосудистые препараты , психотропные препараты. [24] [27] Точный патомеханизм может различаться для разных препаратов и требует дальнейшего выяснения. [27]

Типичные симптомы ДВС-синдрома включают зуд и желтуху , тошноту , усталость и темный цвет мочи, которые обычно проходят после прекращения приема вызывающего заболевание лекарства. [24] [28]

Клинически ДВС-синдром может проявляться как острый мягкий (чистый) холестаз, острый холестатический гепатит , вторичный склерозирующий холангит (с поражением желчных протоков) или синдром исчезающих желчных протоков (потеря внутрипеченочных желчных протоков). [29] [23] [18] : 17  [30] Мягкий холестаз возникает при нарушении оттока желчи при отсутствии воспаления или повреждения желчевыводящих путей и печени, тогда как эти признаки присутствуют при холестатическом гепатите. [29] [18] : 17  Слабый холестаз почти всегда вызывается анаболическими стероидами или использованием эстрогеновых контрацептивов, [31] в то время как многие лекарства могут вызывать холестатический гепатит, включая пенициллины , сульфонамиды , рифампицин , цефалоспорины , фторхинолоны , тетрациклины и метимазол , среди другие. [28] [29]

К антибиотикам и противогрибковым препаратам , которые обычно вызывают ДВС, относятся пенициллины , макролиды , триметоприм/сульфаметоксазол и тетрациклины. [29] Из-за содержания в составе клавулановой кислоты пенициллин -амоксициллин-клавуланат является наиболее частым виновником холестатического поражения печени. [29] Флуклоксациллин , который обычно назначают в Великобритании, Швеции и Австралии, является еще одним пенициллином, часто вызывающим ДВС-синдром. Холестаз, вызванный пенициллинами, обычно проходит после отмены. [29] Макролиды с холестатическим потенциалом включают эритромицин, кларитромицин и азитромицин, и прогноз при применении этих препаратов также благоприятный. [29] Триметоприм / сульфаметоксазол (через его сульфонамидный компонент) является четвертым по распространенности антибиотиком, вызывающим ЛПП в Северной Америке. Однако ДВС-синдром сравнительно менее распространен при приеме низких доз тетрациклинов, таких как доксициклин. [29] Другие холестатические противомикробные препараты включают противогрибковый тербинафин , известный своей способностью вызывать опасные для жизни холестатические повреждения, и хинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), которые связаны с холестатическим гепатитом и синдромом исчезающих желчных протоков. [29]

Известно , что среди психотропных препаратов хлорпромазин вызывает холестатический гепатит. Также сообщалось о трициклических антидепрессантах (имипрамин, амитриптилин) и СИОЗС (дулоксетин), вызывающих холестаз. [29] Противовоспалительные препараты с холестатическим потенциалом включают иммунодепрессант азатиоприн , который, как сообщается, вызывает смертельный холестатический гепатит, и НПВП диклофенак . [29]

Редкие причины холестаза

Причины холестаза разнообразны, некоторые из них проявляются более явно, чем другие. Некоторые редкие причины включают первичный склерозирующий холангит , первичный билиарный холангит , семейный внутрипеченочный холестаз , синдром Алажиля , сепсис , тотальный холестаз на основе парентерального питания , доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, билиарную атрезию и внутрипеченочный холестаз беременных .

Первичный билиарный холангит

Хронический холестаз возникает при первичном билиарном холангите (ПБХ). ПБЦ — это прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором мелкие внутрипеченочные желчные протоки избирательно разрушаются, что приводит к холестазу, фиброзу желчных путей, циррозу печени и, в конечном итоге, к печеночной недостаточности, требующей трансплантации. [32] [33] [34] Распространенность ПБЦ колеблется от 19 до 402 случаев на миллион в зависимости от географического местоположения, [32] с преобладанием женщин 9:1 [35] и медианным возрастом постановки диагноза 68,5 лет для женщин и 54,5 лет. лет для мужчин. [36]

На момент постановки диагноза у 50% пациентов с ПБХ симптомы отсутствуют, что указывает на раннюю стадию заболевания, а еще 50% сообщают об утомляемости и дневной сонливости. Другие симптомы включают зуд и поражение кожи, а при длительном холестазе — мальабсорбцию и стеаторею, приводящие к дефициту жирорастворимых витаминов. Прогрессирование заболевания сопровождается усилением портальной гипертензии и гепатоспленомегалии. Клинически диагноз обычно требует титра антимитохондриальных антител (АМА) против PDC-E2 1:40 или выше и повышенного уровня щелочной фосфатазы , сохраняющегося в течение 6+ месяцев. [32]

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является одобренным FDA препаратом первой линии для лечения ПБХ. Было продемонстрировано, что в умеренных дозах УДХК замедляет прогрессирование заболевания и улучшает выживаемость без трансплантации. Полный ответ достигается у 25-30% пациентов, а выживаемость, аналогичная общей популяции, ожидается у 2/3 пациентов, получающих УДХК. Для 1/3 пациентов, не ответивших на лечение, обетихолевая кислота (ОКК) одобрена FDA в качестве лечения второй линии. [32]

Точная этиология ПБЦ остается плохо изученной, хотя начинает проявляться более ясная картина. На потерю иммунной толерантности указывает наличие АМА и аутореактивных CD4+ и CD8+ Т-клеток , нацеленных на холангиоциты , выстилающие желчные протоки. [33] Холангиоциты обычно отвечают за 40% потока желчи, в основном за счет секреции бикарбоната в желчь через анионообменник 2 (AE2) на их апикальной мембране. [34] Образующийся бикарбонатный «зонтик», образующийся над холангиоцитами, обеспечивает защиту от токсичных солей желчных кислот . [34] Однако при ПБЦ наблюдается репрессия активности AE2 из-за повышения регуляции миР-506 . Это приводит к снижению секреции бикарбоната желчи и, как следствие, к холестазу и повреждению холангиоцитов солями желчных кислот. [34] [37] Травма может вызвать апоптоз холангиоцитов, и во время этого процесса уникальный способ, которым холангиоциты справляются с деградацией PDC -E2 (субъединицы E2 митохондриального комплекса пируватдегидрогеназы), может быть триггером для ПСХ. В частности, PDC-E2 в апоптотических холангиоцитах подвергается ковалентной модификации, которая может сделать их распознаваемыми для антител и тем самым вызвать нарушение аутотолерантности. [34] Проблема усугубляется необычайно обильной экспрессией холангиоцитов HLA -II и HLA-I, а также молекул адгезии и хемоаттрактантов, которые помогают рекрутировать мононуклеарные иммунные клетки. [38] [34]

Как генетические, так и экологические факторы, вероятно, способствуют патогенезу ПБЦ. [33] На генетическую предрасположенность указывает высокая конкордантность между однояйцевыми близнецами, более высокая заболеваемость среди родственников и сильная связь заболевания с определенными вариантами HLA. [33] Заболевание, вероятно, вызвано генетически предрасположенными некоторыми факторами окружающей среды, такими как загрязняющие вещества, ксенобиотики (например, химические вещества в косметике), диета, лекарства, стресс и инфекционные агенты. Инфекция мочевыводящих путей , вызванная E. coli, является особенно сильным фактором риска развития ПБЦ. Возможное объяснение состоит в том, что E. coli обладает таким же PDC-E2, что и люди, что может вызывать аутоиммунитет посредством молекулярной мимикрии . [34] [38] [33]

Первичный склерозирующий холангит

Хронический холестаз является особенностью первичного склерозирующего холангита (ПСХ). ПСХ — редкое и прогрессирующее холестатическое заболевание печени, характеризующееся сужением, фиброзом и воспалением внутрипеченочных или внепеченочных желчных протоков, что приводит к снижению оттока или образования желчи (т. е. холестазу). [39] [40] Патогенез ПСХ остается неясным, но, вероятно, включает сочетание факторов окружающей среды и генетической предрасположенности. [40] Примечательно, что 70-80% пациентов с ПСХ имеют сопутствующие воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит или колит Крона ), что позволяет предположить наличие связи между ними. [39] [41]

ПСХ преимущественно поражает мужчин (60-70%) 30-40 лет. [40] Заболеваемость этого заболевания составляет 0,4-2,0 случая/100 000, а распространенность 16,2 случая/100 000, что делает его редким заболеванием. [42] [40] Тем не менее, ПСХ составляет 6% трансплантаций печени в США из-за его возможного прогрессирования до терминальной стадии заболевания печени со средней выживаемостью без трансплантации 21,3 года. [40]

Хотя у 40-50% пациентов заболевание протекает бессимптомно, наиболее распространенные симптомы включают боль в правом подреберье , зуд , желтуху , утомляемость и лихорадку . [39] [40] Наиболее распространенными признаками являются гепатомегалия и спленомегалия . [39] Длительный холестаз при ПСХ может вызвать дефицит жирорастворимых витаминов, приводящий к остеопорозу [39]

Диагностика требует повышения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови , сохраняющегося в течение не менее 6 месяцев, а также наличия стриктур желчных протоков на холангиограмме . [39] [40] В отличие от первичного билиарного холангита , у ПСХ отсутствуют диагностические аутоантитела или надежный биомаркер прогрессирования заболевания. [40] [39] Хотя биопсия печени не требуется для постановки диагноза, характерным гистологическим признаком является концентрический перидуктальный фиброз, напоминающий луковую кожуру. [40]

ПСХ связан с повышенным риском развития некоторых видов рака, в первую очередь с риском холангиокарциномы в 400 раз выше, чем в общей популяции. [39] Пациенты с ПСХ также сталкиваются с повышенным риском рака поджелудочной железы и колоректального рака. [40] Поэтому рекомендуется регулярный скрининг. [39]

В настоящее время ни один препарат не одобрен специально для лечения ПСХ. [32] Несмотря на то, что урсодезоксихолевая кислота обычно применяется в умеренных дозах, она не улучшила выживаемость без трансплантации в рандомизированных контролируемых исследованиях. [40] [39] Из-за прогрессирования заболевания 40% пациентов в конечном итоге нуждаются в трансплантации печени, что имеет показатели выживаемости (91% через 1 год, 82% через 5 лет и 74% через 10 лет). [40] Однако заболевание рецидивирует по крайней мере у 25% реципиентов трансплантата, особенно у пациентов с ВЗК и неповрежденной толстой кишкой. [39] В настоящее время проводятся клинические испытания нескольких новых методов лечения, в том числе обетихолевой кислоты (аналог желчной кислоты), симтузумаба (моноклонального антитела) и 24-норурсодезоксихолевой кислоты (синтетической желчной кислоты). [39] 

Хотя патогенез ПСХ плохо изучен, были предложены три доминирующие теории: 1) аберрантный иммунный ответ, 2) повышенная проницаемость кишечника и 3) дисбиоз кишечной микробиоты. [43] Первая теория предполагает иммуноопосредованное повреждение желчных протоков Т-клетками. При ПСХ холангиоциты и гепатоциты демонстрируют аберрантную экспрессию молекул адгезии, которые облегчают перемещение кишечных Т-клеток в печень. [43] [39] Кроме того, кишечная микробиота может создавать патоген-ассоциированные молекулярные структуры, которые стимулируют холангиоциты и печеночные макрофаги к выработке провоспалительных цитокинов , которые способствуют привлечению иммунных клеток в желчные протоки, фиброзу, апоптозу и старению холангиоцитов и, в конечном итоге, разрушению желчные протоки. [39] [34] В подтверждение участия Т-клеток некоторые варианты человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) тесно связаны с риском ПСХ. [39] Дополнительные доказательства генетической предрасположенности включают идентификацию 23 локусов восприимчивости, не связанных с HLA, и более высокий риск заболевания среди братьев и сестер, хотя факторы окружающей среды, по-видимому, играют гораздо большую роль в патогенезе. [41]

Другая теория постулирует, что повышенная проницаемость кишечника способствует развитию ПСХ. Плотные соединения , которые обычно поддерживают целостность кишечного эпителия, могут разрушаться при воспалении. [43] Негерметичные плотные соединения могут позволить комменсальным бактериям и токсинам проникнуть в портальную циркуляцию и достичь печени, где они могут вызвать воспаление и фиброз. [43]

Теория кишечного дисбактериоза предполагает, что еще не выявленные триггеры окружающей среды (например, диета, лекарства, воспаление) уменьшают разнообразие микробиоты и/или изменяют популяцию конкретных видов. [43] Возникающий в результате дисбаланс между первичными и вторичными желчными кислотами может привести к ПСХ через ось кишечник-печень. [43] Первичные желчные кислоты холевая кислота (СА) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA) синтезируются в печени и подвергаются конъюгации, прежде чем попасть в тонкий кишечник, чтобы способствовать пищеварению. [41] В дистальном отделе подвздошной кишки 95% этих конъюгированных ЖК активно реабсорбируются посредством ASBT , но 5% попадают в толстую кишку и превращаются кишечными микробами в деконъюгированные вторичные желчные кислоты, преимущественно дезоксихолевая кислота (DCA) и литохолевая кислота (LCA). [44] [41] DCA и LCA затем реабсорбируются в портальную циркуляцию и достигают печени, где служат сигнальными молекулами, поддерживающими гомеостаз желчных кислот. [41] В частности, DCA и LCA, а также мощные агонисты рецептора фарнезоида X (FXR) и рецептора 5, связанного с белком Takeda G (TGR5), [41] оба из которых опосредуют противовоспалительное и холангиопротекторное действие при активации. [43] На холангиоцитах активация TGR5 индуцирует CFTR секретировать хлорид в желчные протоки, что затем заставляет анионообменник 2 секретировать бикарбонат в желчные канальцы. [41] Бикарбонат служит для защиты апикальной поверхности холангиоцитов от повреждения желчными кислотами. [41] На макрофагах активация FXR и TGR5 ингибирует NF-κB , тем самым снижая выработку провоспалительных цитокинов. [41] Таким образом, предполагается, что снижение вторичной выработки желчных кислот в результате дисбактериоза может привести к повреждению желчных протоков за счет снижения активации FXR и TGR5. Действительно, у пациентов с ПСХ были обнаружены более низкие уровни вторичных желчных кислот, но причинно-следственная связь еще не подтверждена. [45] [46]

Семейный внутрипеченочный холестаз

Семейный внутрипеченочный холестаз (СВП) — группа заболеваний, приводящих к внутрипеченочному холестазу у детей. [47] Чаще всего ФИГ возникает в течение первого года жизни, с частотой заболеваемости от 1/50 000 до 1/100 000. [48] ​​Существует три различных варианта ФИГ, каждый из которых вызывает разную степень тяжести желтухи . Обычно у детей наблюдаются повторяющиеся эпизоды желтухи, которые со временем становятся постоянными. [47] Диагноз обычно ставится на основе анализа лабораторных показателей, результатов биопсии печени, последовательностей ДНК/РНК и анализа липидов желчных путей. [47] Окончательным лечением ФИГ является трансплантация печени , которая обычно приводит к высокому проценту выздоровления. [47] Каждый тип ФИГ является результатом отдельной мутации. Предполагается, что в этом участвуют три гена, включая APT8B1 , который кодирует белок FIC1. [49] Ген ABCB11 кодирует белок насоса экспорта солей желчных кислот (BSEP), а ген ABCB4 кодирует белок множественной лекарственной устойчивости 3 (MDR3). [49] [50] BSEP и MDR3 соответственно ответственны за транспортировку желчных солей и фосфолипидов, двух основных компонентов желчи, через апикальную мембрану гепатоцитов. [51]

Синдром Алажиля

Синдром Алажилля — аутосомно-доминантное заболевание, поражающее пять систем, включая печень, сердце, скелет, лицо и глаза. [47] В раннем периоде жизни (в течение первых трех месяцев) у пациентов с синдромом Алажиля наблюдается конъюгированная гипербилирубинемия , сильный зуд и желтуха. [47] Облитерация желчных протоков со временем обычно ухудшается, вызывая цирроз печени и, в конечном итоге, ее недостаточность. [47] Диагноз обычно ставится с использованием классических критериев путем рассмотрения изменений, связанных с пятью системами, обсуждавшимися ранее. [52] Как и при ФИГ, окончательным лечением является трансплантация печени. [53] Почти все пациенты с синдромом Алажиля имеют мутации генов, участвующих в сигнальном пути Notch . У большинства из них имеется мутация гена JAG1 , тогда как у небольшого меньшинства имеется мутация гена NOTCH2 . [54] [55]

Сепсис

Различные факторы, связанные с сепсисом , могут вызвать холестаз. Обычно у пациентов наблюдается конъюгированная гипербилирубинемия и повышение щелочной фосфатазы (ЩФ), но не до крайних значений. [56] Холестаз, вызванный сепсисом, может возникнуть из-за повышения уровня липополисахаридов в сыворотке . Липополисахариды могут ингибировать и подавлять транспортеры желчных солей в гепатоцитах, что приводит к холестазу. [47] Таким образом, в случае сепсиса холестаз возникает не в результате нарушения обструкции, а скорее в результате нарушения оттока желчи. Ишемическое повреждение печени, возникающее в результате сепсиса, также может вызывать холестаз. Важно отметить, что желтуха не во всех случаях свидетельствует о холестазе. Распространенный гемолиз в результате сепсиса может привести к высвобождению билирубина , тем самым подавляя механизм реабсорбции и выведения билирубина. [47]

Холестаз на основе ППП

Полное парентеральное питание (ППП) назначается пациентам с кишечной недостаточностью или рядом других желудочно-кишечных заболеваний. [47] При нормальных условиях TPN вызывает небольшое повышение уровня ЩФ. Однако это не указывает только на холестаз. [47] В случае холестаза, вызванного TPN, наблюдается чрезмерное повышение уровня ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и конъюгированного билирубина. [57] Без соответствующего вмешательства симптомы могут быстро усугубиться, что приведет к циррозу печени и недостаточности. [47] Холестаз, возникающий в результате ППП, имеет широкий спектр причин, включая токсичность компонентов ППП, основные заболевания или недостаток энтерального питания. [47] Без энтерального потребления пищи функция желчного пузыря сильно подавляется, что приводит к образованию желчных камней , последующей закупорке и, в конечном итоге, холестазу. [47] Холестаз, возникающий в результате ППП, также может быть результатом снижения оттока желчи из-за портальных эндотоксинов. [47] При ТПН наблюдается снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта, иммунитета с увеличением его проницаемости. [47] Эти изменения способствуют росту бактерий и увеличивают количество циркулирующего эндотоксина. Более того, учитывая, что пациенты, использующие парентеральное питание, часто имеют проблемы со здоровьем, применяемые препараты с известной печеночной токсичностью также могут вызывать холестаз. Липиды в составе ППП могут вызывать холестаз и повреждение печени из-за подавления механизмов клиренса. [58] Внутривенное введение глюкозы также может вызвать холестаз в результате увеличения синтеза жирных кислот и уменьшения их распада, что способствует накоплению жиров. [59]

Внутрипеченочный холестаз беременных (акушерский холестаз)

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является острой причиной холестаза, манифестирующей чаще всего в третьем триместре беременности. [15] Это затрагивает 0,5–1,5% беременностей в Европе и США и до 28% у женщин этнической принадлежности мапуче в Чили . [60] ДЦП характеризуется сильным зудом и повышенным уровнем в сыворотке желчных кислот , а также трансаминаз и щелочной фосфатазы . [61] Эти признаки и симптомы проходят сами по себе вскоре после родов, хотя у 45–70% женщин они могут появиться вновь при последующих беременностях. [62] Современные данные свидетельствуют о том, что при лечении ДЦП урсодезоксихолевая кислота (УДХК), второстепенная вторичная желчная кислота у людей, является наиболее эффективным препаратом для уменьшения зуда и улучшения функции печени. [61]

Этиология ДЦП многофакторна и, вероятно, связана с гормональными, генетическими и экологическими факторами. Некоторые наблюдения показывают, что эстроген играет важную роль: ДЦП начинается в третьем триместре, когда уровни эстрогена самые высокие, проходит после того, как уровни эстрогена возвращаются к норме после родов, и чаще встречается при многоплодной беременности , когда уровни эстрогена более повышены, чем обычно. . [62] [63] Хотя точный патомеханизм эстрогена при ДЦП остается неясным, было предложено несколько объяснений. Эстрогены могут вызывать снижение текучести печеночной синусоидальной мембраны, что приводит к снижению активности базолатеральной Na+/K+-АТФазы . [62] [64] [65] Более слабый градиент Na+ приводит к уменьшению натрий-зависимого захвата желчных кислот из венозной крови в гепатоциты котранспортером натрия /желчных кислот . [62] [66] Более поздние данные свидетельствуют о том, что эстроген способствует холестазу через свой метаболит эстрадиол-17-β-D-глюкуронид (E2). [60] [62] Было обнаружено , что E2, секретируемый в канальцы с помощью MRP2 , подавляет транскрипцию насоса экспорта желчных солей (BSEP), [67] [60] [68] апикального переносчика ABC , ответственного за экспорт моноанионных конъюгированных желчных кислот из гепатоцитов. в желчные канальцы . [67] Также было обнаружено, что E2 активирует миР-148a, которая подавляет экспрессию рецептора прегнана X (PXR). [67] PXR представляет собой ядерный рецептор в гепатоцитах, который определяет внутриклеточные концентрации желчных кислот и соответствующим образом регулирует экспрессию генов, увеличивая отток желчи. [69]

Генетическая предрасположенность к ДЦП подтверждается семейной и региональной кластеризацией случаев. [62] [60] В нескольких исследованиях были выявлены гетерозиготные мутации генов ABCB11 и ABCB4 при ICP, которые соответственно кодируют белки канальцевого транспорта BSEP и белок 3 множественной лекарственной устойчивости (MDR3). [70] [60] MDR3 отвечает за экспорт фосфатидилхолина , основного липидного компонента желчи, в желчные канальцы, где он образует мицеллы с солями желчных кислот, чтобы предотвратить повреждение последним просветного эпителия. Отток желчи требует канальцевой секреции как солей желчи, так и фосфатидилхолина. [70] Мутации MDR3 являются установленным предрасполагающим фактором и обнаруживаются в 16% случаев ДЦП. [60] [71] Совсем недавно исследования продемонстрировали участие мутаций BSEP как минимум в 5% случаев. [70] Полиморфизм V444A ABCB11, в частности, может приводить к ВЧД, вызывая снижение экспрессии BSEP в печени и, как следствие, снижение экспорта солей желчных кислот. [60] Другие заметные мутации, выявленные у пациентов с ДЦП, включают мутации в рецепторе фарнезоида X (FXR), ядерном рецепторе в гепатоцитах, который активирует транскрипцию MDR3 и BSEP при связывании внутриклеточных желчных кислот, тем самым увеличивая канальцевый отток желчи. [60] [72] [68]

Механизм

Желчь выделяется печенью, помогая перевариванию жиров . Образование желчи начинается в желчных канальцах , которые образуются между двумя соседними поверхностями клеток печени ( гепатоцитами ), подобно конечным ветвям дерева. Канальцы соединяются друг с другом, образуя все более и более крупные структуры, иногда называемые каналами Геринга , которые сами соединяются, образуя небольшие желчные протоки, имеющие эпителиальную поверхность. Протоки соединяются, образуя желчные протоки , которые в конечном итоге образуют либо правый главный печеночный проток, дренирующий правую долю печени, либо левый главный печеночный проток, дренирующий левую долю печени. Два протока соединяются, образуя общий печеночный проток , который, в свою очередь, соединяется с пузырным протоком желчного пузыря , образуя общий желчный проток . Затем этот проток входит в двенадцатиперстную кишку в фатеровой ампуле . При холестазе желчь накапливается в паренхиме печени . [73]

Одной из наиболее частых причин внепеченочного или обструктивного холестаза является обструкция желчевыводящих путей. Это заболевание более известно как холедохолитиаз , при котором камни в желчном пузыре застревают в общем желчном протоке.

Транспортеры гепатоцитов, участвующие в лекарственном холестазе.

Механизмы лекарственного холестаза

Лекарственные препараты могут вызывать холестаз, воздействуя на 1) печеночные транспортеры, 2) динамику желчных канальцев и/или 3) клеточную структуру и локализацию белков. [24] [74] Печеночные транспортеры необходимы для поддержания энтерогепатического оттока желчи и гомеостаза желчных кислот. [75] Поэтому их прямое ингибирование некоторыми препаратами может привести к холестазу. Соответствующие транспортеры включают BSEP , MDR3 , MRP2-4 и NTCP . [24] [65]

Холестаз может возникнуть в результате конкурентного ингибирования BSEP несколькими препаратами, включая циклоспорин А , рифампицин , нефазодон , глибенкламид , троглитазон и бозентан . [27] [74] BSEP является основным транспортером в гепатоцитах, ответственным за экспорт солей желчных кислот через апикальную мембрану в желчные канальцы . Следовательно, ингибирование BSEP должно вызывать накопление цитотоксических желчных солей в гепатоцитах, что приводит к повреждению печени и нарушению оттока желчи. [27] Действительно, существует сильная связь между ингибированием BSEP и холестазом у людей, и показано, что ингибиторы BSEP индуцируют холестаз in vitro . [74] Однако гепатоциты обладают механизмами безопасности, которые могут компенсировать нарушение канальцевого оттока желчи. [74] В ответ на холестаз MRP3 и MRP4 на базолатеральной мембране активируются, обеспечивая отток накопленных желчных солей в портальную кровь. Сходным образом, MRP2 может обеспечить дополнительный поток желчи через апикальную мембрану в холестатических условиях. [65] [74] Эти компенсаторные механизмы объясняют, почему некоторые ингибиторы BSEP не вызывают холестаз. [27] [74] Напротив, препараты, которые ингибируют как MRP3/4, так и BSEP (например, рифампицин, троглитазон, бозентан), представляют больший риск развития холестаза [65]

MDR3 является еще одним ключевым транспортером канальцевого оттока, который является мишенью ингибирования некоторыми лекарствами. MDR3 секретирует фосфатидилхолин в желчные канальцы, где он образует мицеллы с солями желчных кислот для растворения холестерина , а также для защиты гепатоцитов и холангиоцитов от повреждения солями желчных кислот. [24] Ингибирование MDR3 приводит к снижению концентрации фосфолипидов в желчи, что повреждает холангиоциты и приводит к холестазу. [76] Было показано , что противогрибковые азолы, такие как итраконазол, ингибируют как MDR3, так и BSEP, что придает им более высокий холестатический потенциал. [76] Другими препаратами, ингибирующими MDR3, являются хлорпромазин , имипрамин , галоперидол , кетоконазол , саквинавир , клотримазол , ритонавир и троглитазон . [27]

Другая мишень для ингибирования, MRP2, представляет собой транспортер апикального оттока, который в основном экспортирует глюкуронид билирубина и глутатион в желчь. Однако MRP2 также является предпочтительным путем экспорта для некоторых сульфатированных конъюгированных ЖК ( тауролитохолевая кислота и гликолитохолевая кислота), поэтому его ингибирование может способствовать холестазу. [65]

На базолатеральной мембране гепатоцитов котранспортирующий пептид Na+-таурохолата (NTCP) является основным переносчиком конъюгированных желчных кислот. [74] Энтерогепатический желчный поток требует согласованной активности как NTCP, так и BSEP, которые образуют основной путь, по которому ЖК входят и выходят из гепатоцитов соответственно. [65] Таким образом, ингибиторы NTCP, такие как циклоспорин А, кетоконазол , пропранолол , фуросемид , рифамицин, саквинавир и ритонавир , теоретически должны вызывать холестаз за счет снижения поглощения БА гепатоцитами. [74] Однако не было обнаружено никакой связи между ингибированием NTCP и риском ДВС-синдрома [74] , возможно, потому, что базолатеральные натрий-независимые ОАТФ могут частично компенсировать поглощение солей желчных кислот. [74] Таким образом, одного только ингибирования NTCP, по-видимому, недостаточно для возникновения холестаза. [74] Действительно, холестатический эффект циклоспорина А основан на его ингибировании как NTCP, так и компенсаторного OATP1B1 . [74] [76]

Помимо прямого ингибирования, лекарства также могут вызывать холестаз, способствуя подавлению и интернализации транспортеров. Например, было показано, что циклоспорин А у крыс индуцирует не только ингибирование, но и интернализацию BSEP. Кроме того, в гепатоцитах человека наблюдалось снижение экспрессии мРНК и белка BSEP после длительного воздействия метформина и тамоксифена , ни один из которых не является прямым ингибитором BSEP. [74]

Динамика желчных канальцев относится к сократительному движению желчных канальцев (протоков), необходимому для оттока желчи. Холестаз может возникнуть, когда лекарства сужают или расширяют желчные канальцы. Констрикторы включают хлорпромазин, нефазодон , троглитазон, пергексилин , метформин , циклоспорин А. Эти препараты активируют путь RhoA/Rho-киназы, который ингибирует фосфатазу легкой цепи миозина (MLCP) и, в свою очередь, увеличивает фосфорилирование легкой цепи миозина киназой MLC, что приводит к сужение желчных канальцев. Препараты, расширяющие канальцы, действуют путем ингибирования MLCK или RhoA/Rho-киназы и включают диклофенак , бозентан, энтакапон , такролимус , циметидин и флуклоксациллин . [65] [24] Сужение является более серьезным, чем расширение, поскольку первое вызывает необратимое повреждение клеток и их смерть. [24]

Незначительные механизмы, которые могут способствовать развитию ДВС-синдрома, включают аберрантную парацеллюлярную проницаемость, текучесть мембран и локализацию транспортера. [24] Плотные соединения обычно закрывают зазор между гепатоцитами, предотвращая диффузию желчи из канальцев. Если препарат вызывает интернализацию плотных соединений гепатоцитов, как это происходит с рифампицином у мышей, поток желчи может ухудшиться из-за парацеллюлярной утечки. [65] Текучесть мембран может влиять на отток желчи, регулируя активность Na+/K+-АТФазы гепатоцитов , которая поддерживает направленный внутрь градиент Na+, который управляет поглощением БА апикальным NTCP . [65] [74] Было обнаружено , что у крыс циклоспорин А увеличивает текучесть канальцевой мембраны и, следовательно, снижает секрецию желчи. Поток желчи был аналогичным образом снижен у крыс в результате изменения текучести базолатеральной мембраны под действием этинилэстрадиола и хлорпромазина . [65] Наконец, было показано, что некоторые агенты (римпафицин и 17β-эстрадиол ) препятствуют правильной локализации переносчиков гепатоцитов, мешая микротрубочкам, необходимым для их внедрения в плазматические мембраны. [24]

Диагностика

Диагностический подход к выявлению причины холестаза.

Холестаз можно заподозрить при повышении уровня ферментов 5'-нуклеотидазы и ЩФ . [77] За некоторыми исключениями, оптимальным тестом на холестаз является повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови . [78] Однако в большинстве клинических случаев это обычно недоступно, что требует использования других биомаркеров. Если уровень 5'-нуклеозидазы и ферментов ЩФ повышен, для дифференциации внутрипеченочного холестаза от внепеченочного холестаза используются визуализирующие исследования , такие как компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография (МРТ). [77] Для определения причины и степени холестаза могут быть проведены дополнительные методы визуализации, лабораторные исследования и биопсия. [77]

Биомаркеры

Ферменты ЩФ в изобилии обнаруживаются в желчных канальцах и желчи . Если проток закупорен, плотные соединения позволяют ферментам ЩФ мигрировать до тех пор, пока полярность не изменится и ферменты не будут обнаружены на всей клеточной мембране. [77] Уровни ЩФ в сыворотке, превышающие верхнее исходное значение в 2–3 раза, могут быть связаны с различными заболеваниями печени. [79] Однако повышение, превышающее верхний предел исходного уровня в 10 раз, строго указывает на внутрипеченочный или внепеченочный холестаз и требует дальнейшего исследования. [79] Холестаз можно отличить от других заболеваний печени, измеряя соотношение ЩФ и сывороточных аминотрансфераз , где большее соотношение указывает на более высокую вероятность холестаза. [77] Обычно ферменты аминотрансфераз локализуются внутри гепатоцитов и просачиваются через мембрану при повреждении. [80] Однако измерение уровня аминотрансфераз в сыворотке само по себе не является хорошим маркером для определения холестаза. У трети пациентов уровни ЩФ могут быть повышены без наличия холестаза. [79] Таким образом, для подтверждения результатов необходимо измерить другие биомаркеры.

Измерение уровней 5'-нуклеозидазы можно использовать для выявления холестаза в сочетании с ЩФ. Уровни ЩФ могут повыситься в течение нескольких часов после начала холестаза, тогда как уровни 5'-нуклеозидазы могут занять несколько дней. [81] Многие лаборатории не могут измерить уровни 5'-нуклеозидазы и ЩФ, поэтому в некоторых случаях можно измерить ГГТ . [77] Аномальное повышение ГГТ может быть связано с множеством факторов. [82] Таким образом, повышение ГГТ не обладает необходимой специфичностью, чтобы быть полезным подтверждающим тестом на холестаз. [77]

Важно отметить, что конъюгированная гипербилирубинемия имеется у 80% пациентов с внепеченочным холестазом и у 50% пациентов с внутрипеченочным холестазом. [79] Учитывая, что у многих пациентов с гипербилирубинемией может отсутствовать холестаз, измерение уровня билирубина не является хорошим диагностическим инструментом для выявления холестаза. [77] На более поздней стадии холестаза аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и неконъюгированный билирубин могут повышаться из-за повреждения гепатоцитов как вторичного эффекта холестаза.

Визуализация

После определения с использованием биомаркеров можно использовать различные визуализирующие исследования для дифференциации внутрипеченочного или внепеченочного холестаза. Ультразвук часто используется для определения местоположения обструкции [83] , но его часто недостаточно для определения уровня обструкции желчевыводящих путей или ее причины, поскольку он может улавливать кишечные газы, которые могут мешать показаниям. [77] [84] На компьютерную томографию не влияет газ в кишечнике, и она также может быть более подходящей для пациентов с избыточным весом. [77] Как правило, причину холестаза и степень обструкции лучше диагностировать с помощью КТ, чем с помощью УЗИ. [85] МРТ дает информацию, аналогичную компьютерной томографии, но более склонна к вмешательству со стороны дыхания или других функций организма. [86]

Хотя КТ, УЗИ и МРТ могут помочь дифференцировать внутрипеченочный и внепеченочный холестаз, причину и степень обструкции лучше всего определить с помощью холангиографии . [77] Потенциальные причины внепеченочного холестаза включают обструкции вне стенки просвета, препятствия вне протока, а также обструкции, обнаруженные в просвете протока. [77] Эндоскопическая ретроградная холангиография может быть полезна для визуализации внепеченочных желчных протоков. [87] В случае анатомических аномалий или при неэффективности эндоскопической ретроградной холангиографии можно использовать чрескожную чреспеченочную холангиографию . [77] Холангиография на основе КТ или МРТ также может быть полезна, особенно в тех случаях, когда дополнительные вмешательства не ожидаются. [77]

Гистопатология

Существует значительное совпадение между холестазом гепатоцеллюлярного происхождения и холестазом, вызванным обструкцией желчных протоков. В связи с этим диагноз обструктивного холестаза может быть поставлен только после обнаружения дополнительных диагностических признаков, специфичных для обструктивных изменений желчных протоков или портальных трактов. [88] Как при необструктивном, так и при обструктивном холестазе происходит накопление веществ, которые обычно секретируются в желчи, а также дегенерация гепатоцитов . [89] Наиболее важной особенностью с гистопатологической точки зрения является пигментация, возникающая в результате задержки билирубина. Под микроскопом отдельные гепатоциты будут иметь коричнево-зеленый пунктирный вид внутри цитоплазмы , представляющий желчь, которая не может выйти из клетки. Пигментация может включать регургитацию желчи в синусоидальные пространства, вызванную фагоцитозом купферовских клеток , накопление билирубина в гепатоцитах и ​​сгущение желчи в канальцах . [88] Большая часть пигментации и расширения канальцев возникает в перивенулярной области печеночной дольки. В хронических случаях это может распространяться на перипортальную область. [88]

Некроз гепатоцитов не является значимым признаком холестаза; однако часто может возникать апоптоз. [90] Под микроскопом гепатоциты в перивенулярной зоне кажутся увеличенными и хлопьевидными. [88] При обструктивном холестазе инфаркты желчи могут возникать при дегенерации и некрозе гепатоцитов. [90] Инфаркты желчи характеризуются большим количеством пигментированной ткани, окруженной кольцом некротических гепатоцитов. [88] В некоторых случаях дегенерация гепатоцитов встречается редко. Например, при синдроме Алажиля происходит ограниченная дегенерация, однако может наблюдаться небольшой апоптоз и увеличение гепатоцитов. [91]

Холестаз часто характеризуется холатным статом, который представляет собой комплекс изменений, происходящих в перипортальных гепатоцитах. [92] Холатный статис чаще встречается при обструктивном холестазе по сравнению с необструктивным холестазом. [93] Во время процесса холатного стата гепатоциты сначала подвергаются набуханию, а затем дегенерации. [94] Под микроскопом это видно по светлой периферии клеток и увеличенной цитоплазме вокруг ядра . [93] Часто тела Мэллори также можно обнаружить в перипортальных областях. [95] Из-за задержки желчи, содержащей медь , пятна, предназначенные для окрашивания медь-ассоциированного белка, можно использовать для визуализации накопления желчи в гепатоцитах. [96]

Холестатические розетки клеток печени могут возникать у детей с хроническим холестазом. [97] Гистологически это проявляется в виде двух или более гепатоцитов псевдотубулярной формы, которые окружают сегмент расширенных желчных канальцев. [93] У детей также могут присутствовать гигантские гепатоциты, которые характеризуются пигментированным губчатым видом. [98] Образование гигантских клеток, вероятно, вызвано детергентными свойствами солей желчных кислот , вызывающими потерю латеральной мембраны и соединение гепатоцитов. [99] В случае синдрома Алажиля дегенерация гепатоцитов встречается редко. [91] Однако может наблюдаться небольшой апоптоз и увеличение гепатоцитов. [93]

При необструктивном холестазе изменения портальных трактов маловероятны. [93] Однако это может произойти в некоторых уникальных ситуациях. При нейтрофильном перихолангите нейтрофилы окружают портальные протоки и закупоривают их. [93] Нейтрофильный перихолангит имеет множество причин, включая эндотоксемию , болезнь Ходжкина и другие. [100] [101] Холангит Лента также может вызывать изменения в портальных трактах. [102] Это происходит при хронических случаях сепсиса и приводит к расширению желчных протоков. [93] Лента холангита, вероятно, является результатом остановки секреции желчи и ее оттока через протоки.

Обратное давление, создаваемое обструктивным холестазом, может вызывать расширение желчных протоков и пролиферацию эпителиальных клеток желчных путей, главным образом в портальных трактах. [103] Отек воротного тракта также может возникать в результате задержки желчи, а также перидуктулярной инфильтрации нейтрофилов. [93] Если обструкцию не лечить, это может привести к бактериальной инфекции желчного дерева. [104] Инфекция в основном вызывается колиформами и энтерококками и проявляется в значительной миграции нейтрофилов в просвет протока. [93] Это может привести к образованию холангитного абсцесса. При лечении многие гистологические особенности холестаза можно исправить после устранения обструкции. [93] Если обструкция не будет устранена своевременно, может возникнуть фиброз портального тракта. Даже при лечении некоторый фиброз может остаться. [93]

Управление

Хирургическое лечение

В случаях обструктивного холестаза основное лечение включает декомпрессию желчных путей. [105] Если в общем желчном протоке присутствуют желчные камни , может быть проведена эндоскопическая сфинктеротомия с установкой стента или без него . [2] Для этого эндоскопист вводит дуоденоскоп во вторую часть двенадцатиперстной кишки. Катетер и проводник продвигают вверх в общий желчный проток. Затем сфинктеротом может расширить ампулу Фатера и высвободить камни. [106] Позже эндоскопист может установить стент в общий желчный проток, чтобы размягчить оставшиеся камни и обеспечить дренаж желчи. При необходимости можно воспользоваться баллонным катетером  для удаления остатков камней. Если при использовании этих методов камни слишком велики, может потребоваться хирургическое удаление. Пациенты также могут запросить плановую холецистэктомию, чтобы предотвратить будущие случаи холедохолитиаза. [107] [108] В случае сужения общего желчного протока стент может быть установлен после расширения сужения, чтобы устранить обструкцию. [109]

Подход к лечению пациентов с обструктивным холестазом, возникшим в результате рака , варьируется в зависимости от того, являются ли они подходящими кандидатами на операцию. В большинстве случаев хирургическое вмешательство является лучшим вариантом. [2] Для пациентов, у которых полное устранение билиарной обструкции невозможно, можно использовать комбинацию желудочного шунтирования и гепатикоеюностомии . [110] Это может восстановить поступление желчи в тонкую кишку , тем самым минуя закупорку. В тех случаях, когда пациент не является подходящим кандидатом на операцию, может быть установлен эндоскопический стент . [111] Если это невозможно или не удается, для визуализации закупорки и восстановления оттока желчи можно использовать чрескожную чреспеченочную холангиограмму и чрескожное дренирование желчи. [112]

Медицинское управление

Значительная часть пациентов с холестазом (80%) в какой-то момент заболевания испытывает зуд . [113] [114] Это состояние может серьезно снизить качество жизни пациента, поскольку оно может повлиять на сон, концентрацию, трудоспособность и настроение. Существует множество методов лечения, но эффективность каждого варианта зависит от пациента и его состояния. Оценка с использованием такой шкалы, как визуальная аналоговая шкала или пятимерная шкала зуда, будет полезна для определения подходящего лечения. [115] Возможные варианты лечения включают антигистаминные препараты , урсодезоксихолевую кислоту и фенобарбитал . Налфурафина гидрохлорид также можно использовать для лечения зуда, вызванного хроническим заболеванием печени, и недавно он был одобрен для этой цели в Японии. [116]

Наиболее распространенным методом лечения являются смолы, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин . Побочные эффекты этого лечения ограничены и включают запор и вздутие живота. Другие часто используемые методы лечения включают рифампицин , налоксон и сертралин .

При холестатическом заболевании печени, когда начинает нарастать концентрация билирубина, может возникнуть и дефицит жирорастворимых витаминов. [117] Чтобы справиться с этим, рекомендуются дозы витаминов A, D, E и K для поддержания соответствующего уровня витаминов.

Холестатическое заболевание печени может влиять на липиды и, возможно, приводить к дислипидемии , что может представлять риск развития ишемической болезни сердца . [118] Статины и фибраты обычно используются в качестве гиполипидемической терапии для лечения пациентов с холестатическим заболеванием печени.

S-аденозилметионин оказался эффективным средством лечения внутрипеченочного холестаза у беременных . [119] Дексаметазон является эффективным средством лечения симптома интенсивного зуда. [120]

Направления исследований

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) является одним из наиболее распространенных холестатических заболеваний печени, однако возможности лечения остаются ограниченными. Лечение первичного билиарного холангита (ПБХ) часто проводится урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), и при отсутствии другой подходящей альтернативы это представляет проблему для тех, кто не реагирует на (УДХК). Однако с развитием технологий в области молекулярной биохимии и более глубоким пониманием регуляции желчных кислот стали рассматриваться новые фармакологические методы лечения.

Для пациентов с первичным билиарным холангитом текущие рекомендации рекомендуют 13–15 мг/кг урсодезоксихолевой кислоты в качестве лечения первой линии. [121] Этот препарат стимулирует секрецию бикарбоната желчи, улучшает выживаемость без необходимости прибегать к трансплантации печени и очень хорошо переносится, что делает его идеальным лечением. [122] Однако около 40% пациентов с первичным билиарным холангитом не реагируют на УДХК. [123]

Обетихолевая кислота была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения ПБЦ в 2016 году после того, как эксперименты показали благоприятное улучшение состояния печени у половины пациентов с неадекватным ответом на УДХК. [124]

Первичный склерозирующий холангит — тяжелое заболевание печени, поскольку возможности лечения ограничены. До сих пор существует неопределенность в отношении эффективности урсодезоксихолевой кислоты при ПСХ, и исследователи предлагают противоречивые рекомендации. [125] Одно исследование показало, что УДХК улучшает биохимические функции, но снижает уровень смертности или выживаемости без трансплантации. [126]

Агонисты рецепторов пероксисом

Важным регулятором гомеостаза желчных кислот являются альфа- и дельта-изоформы рецептора, активирующего пролифератор пероксисом ( PPARα , PPARδ ). [127] Функция PPARα заключается в том, что он способствует выведению желчных кислот и снижает воспаление, воздействуя на факторы ядерной транскрипции. [128] Хорошо известными агонистами являются фибраты , и в клинических исследованиях у большинства пациентов наблюдался значительный биохимический ответ. [129] Комбинированная терапия безафибратом показала значительное биохимическое улучшение: у 67% пациентов нормализовался уровень щелочной фосфатазы . [130] Другое исследование с участием 48 пациентов с ПБХ показало, что комбинация безафибрата и УДХК показала снижение уровня щелочной фосфатазы у всех пациентов. Кроме того, исследование показало, что у тех, кто проходил лечение, наблюдалось заметное облегчение зуда . [131]

Однако фибраты связаны с рядом побочных эффектов, включая артрит , отеки ног , полидипсию и миалгии . [129] При длительном применении также было обнаружено повышение уровня креатинина и креатинфосфокиназы . [132]

Агонист фарнезоидных X-рецепторов

Новый вариант лечения заключается в том, что рецептор фарнезоида X отвечает за регуляцию гомеостаза желчных кислот. Агонист этого ядерного рецептора гормона рассматривается как возможное лечение, поскольку он может подавлять синтез и реабсорбцию желчных кислот. [133] Кроме того, рецептор фарнезоида X частично отвечает за гомеостаз липидов и глюкозы, а также за распознавание патогенов. [134] Таким образом, агонист рецептора фарнезоида X может создать антихолестатическую среду, чтобы минимизировать влияние токсичных желчных кислот на печень. [128]   Кандидатом в агонист рецептора фарнезоида X является обетихолевая кислота , эксперименты показали, что она имеет очень сильное сродство. [124] Однако вызывает беспокойство то, что, несмотря на преимущества в биохимических путях, зуд был более интенсивным и распространенным, чем при приеме плацебо. Стратегия титрования может помочь смягчить зуд, но одобрение FDA обетихолевой кислоты в настоящее время маловероятно. [135] Фактически, в феврале 2018 года FDA вынесло предупреждение в отношении OCA. [136] Недавнее исследование показало, что если препарат назначают вместе с УДХК, снижается частота цирроза печени и случаев трансплантации печени. [137]

Еще одной мишенью, которую изучают, является полностью транс- ретиноевая кислота (ATRA), активатор рецептора ретиноида X. Исследования in vitro и на животных показали, что ATRA снижает количество желчных кислот и уменьшает воспаление печени. [138]

24-норурсодезоксихолевая кислота

Недавний научный прорыв в лечении холестаза, который позволил нам оценить новый вариант лечения, заключается в том, что гидрофильная среда и выработка бикарбоната защищают гепатоциты от желчной кислоты. [127] Новый агент норУДХК (24-норурсодезоксихолевая кислота) может пассивно поглощаться холангиоцитами . Это приводит к производству бикарбоната и созданию менее токсичной окружающей среды. [139] [140] Мышиные модели показали многообещающие результаты с норУДХК, проявляющим антипролиферативные и противовоспалительные свойства. Недавнее клиническое исследование показало, что норУДХК имеет значительное дозозависимое снижение уровней ЩФ. [141] Это делает норУДХК реальной возможностью для изучения, поскольку она явно играет значительную роль в лечении холестаза.

Иммуномодулирующее лечение

При ПБЦ печень заполнена Т-клетками и В-клетками , которые способствуют ухудшению состояния. [142] Поэтому некоторые методы лечения направлены на воздействие на антигены этих иммунных клеток. Моноклональное антитело ритуксимаб воздействует на антиген CD20 на В-клетках и уже используется при широком спектре других ревматологических заболеваний . В открытом исследовании у шести пациентов, не реагирующих на УДХК, наблюдалось улучшение уровня ЩФ после инфузий ритуксимаба. [143] Однако эффективность ритуксимаба все еще не определена и ожидает дальнейших исследований и испытаний. ПБЦ также может привести к повышению уровня интерлейкина 12 и интерлейкина 23 . [144] Именно это побудило исследователей рассмотреть жизнеспособность устекинумаба , моноклонального антитела, нацеленного против интерлейкина 12 и 23. Эксперимент показал, что он не приводит к значительному улучшению уровня ЩФ в сыворотке. Кроме того, исследователей даже критиковали за то, что они подвергали пациентов риску, позволяя им перейти на поздние стадии заболевания, когда иммуномодулирующая терапия может быть даже невозможна. [145]

Кишечный микробиом

В некоторых хронических заболеваниях печени участвует микробиом кишечника , который регулирует как врожденную, так и адаптивную иммунную систему. Это может привести к аномальному иммунологическому развитию и накоплению первичных желчных кислот. Используя эту информацию, можно предположить, что треугольник желчная кислота-кишечная микробиота-холестаз участвует в патогенезе ПБХ и ПСХ . [146] В конце концов, желчные кислоты модулируют микробиоту кишечника; нарушение здесь может привести к развитию и прогрессированию холестаза. Эта информация побудила исследователей манипулировать микробиотой с помощью антибиотиков и пробиотиков для создания новых вариантов лечения. Некоторые антибиотики, исследованные при ПСХ, включают ванкомицин , который тщательно изучен и рассмотрен. [147] При применении препарата наблюдается значительное снижение уровня ЩФ, хотя долгосрочная клиническая польза неизвестна. [148]

По мере того, как биохимические технологии становятся более продвинутыми, появляются многообещающие цели, что побуждает к многочисленным исследованиям и испытаниям для оценки осуществимости. Фибраты, агонисты FXR и норУДХК — все это инновационные методы лечения холестаза.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab «Холестаз: предпосылки, патофизиология, эпидемиология». 03.04.2021. {{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )
  2. ^ abcdefgh Шах Р., Джон С. (2021). «Холестатическая желтуха». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД  29489239 . Проверено 2 декабря 2021 г.
  3. ^ Брэди П. (май 2016 г.). «Комментарий к «Проспективной оценке клинических особенностей холедохолитиаза: акцент на боли в животе»". Южный медицинский журнал . 109 (5): 294–295. doi : 10.14423/smj.0000000000000462. PMID  27135725.
  4. ^ Ширмер Б.Д., Винтерс К.Л., Эдлих РФ (2005). «Желчнокаменная болезнь и холецистит». Журнал долгосрочных эффектов медицинских имплантатов . 15 (3): 329–338. doi : 10.1615/JLongTermEffMedImplants.v15.i3.90. ПМИД  16022643.
  5. ^ Бергаса Н.В. (июнь 2015 г.). «Зуд при холестазе: факты». Гепатология . 61 (6): 2114. doi : 10.1002/hep.27582 . PMID  25345776. S2CID  43356558.
  6. ^ ab Langedijk JA, Beuers UH, Oude Elferink RP (2021). «Зуд, связанный с холестазом, и его зудящие агенты». Границы в медицине . 8 : 639674. doi : 10.3389/fmed.2021.639674 . ПМЦ 8006388 . ПМИД  33791327. 
  7. ^ Гордон СК (сентябрь 1991 г.). «Желтуха и холестаз. Некоторые распространенные и необычные причины». Последипломное образование по медицине . 90 (4): 65–71. дои : 10.1080/00325481.1991.11701060. ПМИД  1891435.
  8. ^ Фарго М.В., Гроган С.П., Сагил А. (февраль 2017 г.). «Оценка желтухи у взрослых». Американский семейный врач . 95 (3): 164–168. ПМИД  28145671.
  9. ^ Кумар Д., Тандон Р.К. (июль 2002 г.). «Усталость при холестатическом заболевании печени — загадочный симптом». Последипломный медицинский журнал . 78 (921): 404–407. дои : 10.1136/pmj.78.921.404. ПМЦ 1742427 . ПМИД  12151655. 
  10. ↑ Пирсон Х.Дж., Моссер Дж.Л., Джекс С.К. (ноябрь 2017 г.). «Триада зуда, ксантом и холестаза: два случая и краткий обзор литературы». Детская дерматология . 34 (6): е305–е308. дои : 10.1111/pde.13306. PMID  29144045. S2CID  13254835.
  11. ^ Зак А, Земан М, Слаби А, Вецка М (июнь 2014 г.). «Ксантомы: клинико-патофизиологические связи». Биомедицинские документы медицинского факультета Университета Палацкого, Оломоуц, Чехословакия . 158 (2): 181–188. дои : 10.5507/bp.2014.016 . ПМИД  24781043.
  12. ^ Паркер Ф (1985). «Ксантомы и гиперлипидемии». Журнал Американской академии дерматологии . 13 (1): 1–30. дои : 10.1016/S0190-9622(85)70139-9. ПМИД  4031142.
  13. ^ Родс Дж., Бенаму Дж.П., Блей А.Т., Райхен Дж., Риццетто М., ред. (18 июня 2007 г.). Учебник гепатологии . Оксфорд, Великобритания: Blackwell Publishing Ltd., номер документа : 10.1002/9780470691861. ISBN 978-0-470-69186-1.
  14. ^ Сокол Р.Дж. (декабрь 1994 г.). «Жирорастворимые витамины и их значение при холестатических заболеваниях печени». Гастроэнтерологические клиники Северной Америки . 23 (4): 673–705. дои : 10.1016/s0889-8553(21)00165-5. ПМИД  7698827.
  15. ^ abcde Hilscher MB, Kamath PS, Eaton JE (октябрь 2020 г.). «Холестатические заболевания печени: учебник для врачей общей практики и специалистов». Труды клиники Мэйо . 95 (10): 2263–2279. дои : 10.1016/j.mayocp.2020.01.015 . PMID  33012354. S2CID  222154067.
  16. ^ Хернинг А., Рауб С., Дешен А., Брош М.Н., Катеманн С., Хойер П.Ф.; и другие. (2014). «Разнообразие заболеваний, вызывающих неонатальный холестаз – опыт третичного педиатрического центра в Германии». Фронтовой педиатр . 2 : 65. doi : 10.3389/fped.2014.00065 . ПМК 4066316 . ПМИД  25003101. {{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  17. ^ Суриавината А.А., Тунг С.Н. (2011). Патология печени: Атлас и краткое руководство . Спрингер . п. 47. ИСБН 978-1-935281-48-1.
  18. ^ abcd Кэри Э.Дж., Линдор К.Д. (2014). Холестатические заболевания печени (Второе изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Humana Press . ISBN 978-1-4939-1013-7. ОКЛК  885025528.
  19. ^ Хусейн, Назнин; Игбинедион, Сэмюэл О.; Диас, Ричи; Александр, Дж.С.; Боктор, Мохеб; Ноулз, Курт (22 октября 2018 г.). «Холестаз печени, вторичный по отношению к сифилису, у иммунокомпетентного пациента». Отчеты о случаях заболевания в гепатологии . 2018 : 1–3. дои : 10.1155/2018/8645068 . ПМК 6217883 . ПМИД  30425865. 
  20. ^ Хуан, Цзяофэн; Лин, Су; Ван, Минфан; Ван, Бо; Чжу, Юэюн (декабрь 2019 г.). «Сифилитический гепатит: описание случая и обзор литературы». БМК Гастроэнтерология . 19 (1): 191. дои : 10.1186/s12876-019-1112-z . ПМК 6862847 . ПМИД  31744461. 
  21. ^ Мохи-уд-дин Р., Льюис Дж. Х. (февраль 2004 г.). «Лекарственный и химический холестаз». Клиники заболеваний печени . 8 (1): 95–132, vii. дои : 10.1016/S1089-3261(03)00124-7. ПМИД  15062196.
  22. ^ Падда М.С., Санчес М., Ахтар А.Дж., Бойер Дж.Л. (апрель 2011 г.). «Лекарственный холестаз». Гепатология . 53 (4): 1377–1387. дои : 10.1002/hep.24229. ПМК 3089004 . ПМИД  21480339. 
  23. ^ аб Дэвид, Стефан; Гамильтон, Джеймс П. (01 января 2010 г.). «Лекарственное повреждение печени». Обзор гастроэнтерологии и гепатологии США . 6 : 73–80. ПМК 3160634 . ПМИД  21874146. 
  24. ^ abcdefghij Gijbels E, Vilas-Boas V, Deferm N, Devisscher L, Jaeschke H, Annaert P, Vinken M (май 2019 г.). «Механизмы и модели лекарственного холестаза in vitro» (PDF) . Архив токсикологии . 93 (5): 1169–1186. дои : 10.1007/s00204-019-02437-2. PMID  30972450. S2CID  106408884.
  25. ^ Лиси ДМ (декабрь 2016 г.). «Лекарственное повреждение печени: обзор». Американский фармацевт . Сомерсет, Нью. 41 (12): 30–4.
  26. ^ Катари Д., Верма С. (декабрь 2016 г.). «Лекарственное поражение печени». Клиническая медицина . 16 (Приложение 6): с104–с109. doi : 10.7861/clinmedicine.16-6-s104. ПМК 6329561 . ПМИД  27956449. 
  27. ^ abcdef Фернандес-Мурга М.Л., Петров П.Д., Конде I, Кастель Й.В., Гомес-Лечон М.Дж., Ховер Р. (октябрь 2018 г.). «Достижения в области лекарственного холестаза: клинические перспективы, потенциальные механизмы и системы in vitro». Пищевая и химическая токсикология . 120 : 196–212. дои : 10.1016/j.fct.2018.07.017. PMID  29990576. S2CID  51612789.
  28. ^ ab «Холестатический гепатит». LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени . Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. 2012. PMID  31689040 . Проверено 16 ноября 2021 г.
  29. ^ abcdefghijk Сундарам В., Бьорнссон ES (октябрь 2017 г.). «Лекарственный холестаз». Гепатологические сообщения . 1 (8): 726–735. дои : 10.1002/hep4.1088. ПМЦ 5678916 . ПМИД  29404489. 
  30. ^ «Синдром исчезающего желчного протока», LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени , Бетесда (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012, PMID  31689039 , получено 5 декабря 2021 г.
  31. ^ «Мягкий холестаз», LiverTox: клиническая и исследовательская информация о лекарственном повреждении печени , Bethesda (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012, PMID  31689032 , получено 16 ноября 2021 г.
  32. ^ abcde Yokoda RT, Кэри EJ (октябрь 2019 г.). «Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит». Американский журнал гастроэнтерологии . 114 (10): 1593–1605. doi :10.14309/ajg.0000000000000268. PMID  31169523. S2CID  174811274.
  33. ^ abcde Гуламхусейн А.Ф., Хиршфилд ГМ (февраль 2020 г.). «Первичный билиарный холангит: патогенез и терапевтические возможности». Обзоры природы. Гастроэнтерология и гепатология . 17 (2): 93–110. дои : 10.1038/s41575-019-0226-7. PMID  31819247. S2CID  208869625.
  34. ^ abcdefgh Ллео А., Люнг П.С., Хиршфилд ГМ, Гершвин Э.М. (февраль 2020 г.). «Патогенез первичного билиарного холангита: комплексный обзор». Семинары по заболеваниям печени . 40 (1): 34–48. дои : 10.1055/s-0039-1697617. PMID  31537031. S2CID  202702083.
  35. ^ Муратори П., Гранито А., Паппас Г., Муратори Л., Кварнети С., Де Моло С. и др. (август 2007 г.). «Клинико-серологический профиль первичного билиарного цирроза печени у мужчин». КДЖМ . 100 (8): 534–535. doi : 10.1093/qjmed/hcm059 . ПМИД  17609225.
  36. ^ Смык Д.С., Ригопулу Э.И., Парес А., Биллинис С., Берроуз А.К., Муратори Л. и др. (2012). «Половые различия, связанные с первичным билиарным циррозом». Клиническая и развивающая иммунология . 2012 : 610504. doi : 10.1155/2012/610504 . OCLC  798290161. PMC 3369468 . ПМИД  22693524. 
  37. ↑ Чанг Дж.К., Го С., Верховен А.Дж., Бойерс Ю., Оуде Эльферинк Р.П. (апрель 2018 г.). «Роль бикарбонат-чувствительной растворимой аденилатциклазы в апоптозе холангиоцитов при первичном билиарном холангите; новая гипотеза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1864 (4 части Б): 1232–1239. дои : 10.1016/j.bbadis.2017.09.022 . ПМИД  28962898.
  38. ^ аб Танака А (январь 2021 г.). «Современное понимание первичного билиарного холангита». Клиническая и молекулярная гепатология . 27 (1): 1–21. дои : 10.3350/cmh.2020.0028. ПМК 7820210 . ПМИД  33264835. 
  39. ^ abcdefghijklmno Лазаридис К.Н., ЛаРуссо Н.Ф. (сентябрь 2016 г.). «Первичный склерозирующий холангит». Медицинский журнал Новой Англии . 375 (12): 1161–1170. дои : 10.1056/NEJMra1506330. ПМЦ 5553912 . ПМИД  27653566. 
  40. ^ abcdefghijkl Дайсон Дж.К., Бойерс Ю, Джонс Д.Е., Лозе А.В., Хадсон М. (июнь 2018 г.). «Первичный склерозирующий холангит». Ланцет . 391 (10139): 2547–2559. дои : 10.1016/S0140-6736(18)30300-3. PMID  29452711. S2CID  3333034.
  41. ^ abcdefghi Little R, Wine E, Kamath BM, Griffiths AM, Ricciuto A (июнь 2020 г.). «Микробиом кишечника при первичном склерозирующем холангите: обзор». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 26 (21): 2768–2780. дои : 10.3748/wjg.v26.i21.2768 . ПМЦ 7284173 . ПМИД  32550753. 
  42. ^ Карлсен Т.Х., Фолсераас Т., Торберн Д., Вестерхус М. (декабрь 2017 г.). «Первичный склерозирующий холангит - комплексный обзор». Журнал гепатологии . 67 (6): 1298–1323. дои : 10.1016/j.jhep.2017.07.022 . ПМИД  28802875.
  43. ^ abcdefg Дин, Грегори; Ханауэр, Стивен; Левицкий, Джош (2020). «Роль кишечника в патогенезе первичного склерозирующего холангита: данные и терапевтические последствия». Гепатология . 72 (3): 1127–1138. дои : 10.1002/hep.31311. ISSN  0270-9139. PMID  32394535. S2CID  218600521.
  44. ^ Торрес, Дж.; Палмела, К.; Брито, Х.; Бао, X.; Руйци, Х.; Моура-Сантос, П.; Силва, Ж. Перейра да; Оливейра, А.; Виейра, К.; Перес, К.; Ицковиц, С.Х. (2018). «Микробиота кишечника, желчные кислоты и их взаимосвязь при первичном склерозирующем холангите, связанном с воспалительным заболеванием кишечника». Объединенный европейский гастроэнтерологический журнал . 6 (1): 112–122. дои : 10.1177/2050640617708953. ПМК 5802676 . ПМИД  29435321. 
  45. ^ Сугита, Томонори; Амано, Кацуши; Накано, Масанори; Масубучи, Норико; Сугихара, Масахиро; Мацуура, Томокадзу (3 марта 2015 г.). «Анализ состава желчных кислот сыворотки крови для дифференциальной диагностики у пациентов с заболеваниями печени». Гастроэнтерологические исследования и практика . 2015 : e717431. дои : 10.1155/2015/717431 . ISSN  1687-6121. ПМЦ 4363704 . ПМИД  25821461. 
  46. ^ Се, Ай-джин; Май, Чу-тянь; Чжу, И-Жун; Лю, Сянь-Чэн; Се, Ин (15 декабря 2021 г.). «Желчные кислоты как регуляторные молекулы и потенциальные мишени при метаболических заболеваниях». Естественные науки . 287 : 120152. doi : 10.1016/j.lfs.2021.120152. ISSN  0024-3205. PMID  34793769. S2CID  244281060.
  47. ^ abcdefghijklmnop Нгуен К.Д., Сундарам В., Аюб В.С. (июль 2014 г.). «Атипичные причины холестаза». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (28): 9418–9426. дои : 10.3748/wjg.v20.i28.9418 . ПМК 4110573 . ПМИД  25071336. 
  48. ^ Жакемен Э (сентябрь 2012 г.). «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз». Клиника и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 36 (Приложение 1): С26–С35. дои : 10.1016/s2210-7401(12)70018-9. ПМИД  23141890.
  49. ^ ab Давит-Спраул А., Фабр М., Браншеро С., Бауссан С., Гонсалес Е., Стигер Б. и др. (май 2010 г.). «Анализ ATP8B1 и ABCB11 у 62 детей с нормальным прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом гамма-глутамилтрансферазы (ПВХП): фенотипические различия между ПВХ1 и ПВХ2 и естественное течение». Гепатология . 51 (5): 1645–1655. дои : 10.1002/hep.23539 . PMID  20232290. S2CID  9797502.
  50. ^ Давит-Спраул А., Гонсалес Э., Бауссан С., Жакмен Э. (май 2010 г.). «Спектр заболеваний печени, связанных с мутациями гена ABCB4: патофизиология и клинические аспекты». Семинары по заболеваниям печени . 30 (2): 134–146. дои : 10.1055/s-0030-1253223. PMID  20422496. S2CID  260314414.
  51. ^ Наягам, Джереми С.; Уильямсон, Кэтрин; Джоши, Дипак; Томпсон, Ричард Дж. (2020). «Обзорная статья: заболевания печени у взрослых с вариантами генов, связанных с холестазом ABCB11, ABCB4 и ATP8B1». Алиментарная фармакология и терапия . 52 (11–12): 1628–1639. дои : 10.1111/кв.16118 . ISSN  1365-2036. PMID  33070363. S2CID  224782897.
  52. ^ Эмерик К.М., Рэнд Э.Б., Гольдмунц Э., Кранц И.Д., Spinner NB, Piccoli DA (март 1999 г.). «Особенности синдрома Алажиля у 92 пациентов: частота и связь с прогнозом». Гепатология . 29 (3): 822–829. дои : 10.1002/hep.510290331 . PMID  10051485. S2CID  5690401.
  53. ^ Камат Б.М., Шварц КБ, Хаджич Н. (январь 2010 г.). «Синдром Алажиля и трансплантация печени». Журнал детской гастроэнтерологии и питания . 50 (1): 11–15. дои : 10.1097/mpg.0b013e3181c1601f . PMID  19949348. S2CID  22964411.
  54. ^ Ода Т., Элкахлун А.Г., Пайк Б.Л., Окадзима К., Кранц И.Д., Генин А. и др. (июль 1997 г.). «Мутации в гене человека Jagged1 ответственны за синдром Алажилля». Природная генетика . 16 (3): 235–242. дои : 10.1038/ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  55. ^ МакДэниелл Р., Уортен Д.М., Санчес-Лара П.А., Пай А., Кранц И.Д., Пикколи Д.А., Spinner NB (июль 2006 г.). «Мутации NOTCH2 вызывают синдром Алажилля, гетерогенное нарушение сигнального пути notch». Американский журнал генетики человека . 79 (1): 169–173. дои : 10.1086/505332. ПМК 1474136 . ПМИД  16773578. 
  56. ^ Чанд Н., Саньял А.Дж. (январь 2007 г.). «Холестаз, вызванный сепсисом». Гепатология . 45 (1): 230–241. дои : 10.1002/hep.21480 . PMID  17187426. S2CID  206643.
  57. ^ Гульельми Ф.В., Регано Н., Маццуоли С., Френан С., Леогранде Г., Гульельми А. и др. (февраль 2008 г.). «Холестаз, вызванный полным парентеральным питанием». Клиники заболеваний печени . 12 (1): 97–110, viii. дои : 10.1016/j.cld.2007.11.004. ПМИД  18242499.
  58. ^ Кавикки М., Бо П., Кренн П., Деготт С., Мессинг Б. (апрель 2000 г.). «Распространенность заболеваний печени и способствующие факторы у пациентов, получающих парентеральное питание на дому по поводу постоянной кишечной недостаточности». Анналы внутренней медицины . 132 (7): 525–532. дои : 10.7326/0003-4819-132-7-200004040-00003. PMID  10744588. S2CID  26657365.
  59. ^ Джиджибхой К.Н. (февраль 2006 г.). «Лечение синдрома короткой кишки: отказ от полного парентерального питания». Гастроэнтерология . 130 (2 Приложение 1): S60–S66. дои : 10.1053/j.gastro.2005.10.065. ПМИД  16473074.
  60. ^ abcdefgh Паули-Магнус С, Мейер П.Дж., Штигер Б (май 2010 г.). «Генетические детерминанты лекарственного холестаза и внутрипеченочного холестаза беременности» (PDF) . Семинары по заболеваниям печени . 30 (2): 147–159. дои : 10.1055/s-0030-1253224. PMID  20422497. S2CID  260312828.
  61. ^ аб Вуд А.М., Ливингстон Э.Г., Хьюз Б.Л., Куллер Дж.А. (февраль 2018 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременных: обзор диагностики и лечения». Акушерско-гинекологический осмотр . 73 (2): 103–109. дои : 10.1097/OGX.0000000000000524. PMID  29480924. S2CID  3501601.
  62. ^ abcdef Ламмерт Ф., Маршалл Х.У., Гланц А., Матерн С. (декабрь 2000 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременных: молекулярный патогенез, диагностика и лечение». Журнал гепатологии . 33 (6): 1012–1021. дои : 10.1016/s0168-8278(00)80139-7. ПМИД  11131439.
  63. ^ Смит Д.Д., Руд К.М. (март 2020 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременных». Клиническая акушерство и гинекология . 63 (1): 134–151. дои : 10.1097/GRF.0000000000000495. PMID  31764000. S2CID  208275376.
  64. ^ Кунц Э, Кунц HD (2008). Учебник и атлас гепатологии (3-е изд.). Гейдельберг: Спрингер. п. 237. ИСБН 978-3-540-76839-5. ОСЛК  325000436.
  65. ^ abcdefghij Деферм Н., Де Вохт Т, Ци Б, Ван Брантегем П., Гейбельс Э., Винкен М. и др. (июль 2019 г.). «Современные сведения о сложностях, лежащих в основе лекарственного холестаза» (PDF) . Критические обзоры по токсикологии . 49 (6): 520–548. дои : 10.1080/10408444.2019.1635081. PMID  31589080. S2CID  203849209.
  66. ^ Хагенбух Б., Доусон П. (февраль 2004 г.). «Семейство котранспортеров натриевых желчных солей SLC10» (PDF) . Архив Пфлюгерса . 447 (5): 566–570. doi : 10.1007/s00424-003-1130-z. PMID  12851823. S2CID  35115446.
  67. ^ abc Сяо Дж, Ли З, Сун Ю, Сунь Ю, Ши Х, Чен Д, Чжан Ю (2021). «Молекулярный патогенез внутрипеченочного холестаза беременных». Канадский журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 2021 : 6679322. дои : 10.1155/2021/6679322 . ПМЦ 8181114 . ПМИД  34195157. 
  68. ^ аб Ариас IM (2020). Печень: биология и патобиология (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. стр. 322–323. ISBN 978-1-119-43684-3. ОСЛК  1121424716.
  69. ^ Рао ZZ, Чжан XW, Дин YL, Ян М.Ю. (2017). «МиР-148а-опосредованный эстроген-индуцированный холестаз при внутрипеченочном холестазе беременных: роль PXR/MRP3». ПЛОС ОДИН . 12 (6): e0178702. Бибкод : 2017PLoSO..1278702R. дои : 10.1371/journal.pone.0178702 . ПМЦ 5457162 . ПМИД  28575098. 
  70. ^ abc Диксон PH, Уильямсон С. (апрель 2016 г.). «Патофизиология внутрипеченочного холестаза беременных». Клиника и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 40 (2): 141–153. doi :10.1016/j.clinre.2015.12.008. ПМИД  26823041.
  71. ^ Пьехота Дж., Елски В. (май 2020 г.). «Внутрипеченочный холестаз при беременности: обзор литературы». Журнал клинической медицины . 9 (5): 1361. doi : 10.3390/jcm9051361 . ПМК 7290322 . ПМИД  32384779. 
  72. ^ Сепе V, Феста С, Ренга Б, Карино А, Чиприани С, Финамор С и др. (январь 2016 г.). «Понимание селективной модуляции FXR. Размышления о химическом пространстве желчных кислот при открытии мощных и селективных агонистов». Научные отчеты . 6 (1): 19008. Бибкод : 2016NatSR...619008S. дои : 10.1038/srep19008. ПМК 4704022 . ПМИД  26740187. 
  73. ^ Кумар А., Аббас А.К., Астер Дж.К. (2015). Патологическая основа болезней Роббинса и Котрана (9-е изд.). Эльзевир. стр. 821–881. ISBN 978-0-323-29639-7.
  74. ^ abcdefghijklmn Ху Т, Ван Х (август 2021 г.). «Печеночные переносчики желчных кислот при лекарственном холестазе». Транспортеры и ферменты, метаболизирующие лекарства, при токсичности лекарств : 307–337. дои : 10.1002/9781119171003.ch10. ISBN 9781119171003. S2CID  237848662.
  75. ^ Ли Т, Чан Цзюй (24 января 2020 г.). «Метаболизм желчных кислот в здоровье и болезнях». Печень : 269–285. дои : 10.1002/9781119436812.ch23. ISBN 9781119436829. S2CID  213748863.
  76. ^ abc Андраде Р.Дж., Чаласани Н., Бьернссон Э.С., Сузуки А., Куллак-Ублик Г.А., Уоткинс П.Б. и др. (август 2019 г.). «Лекарственное повреждение печени» (PDF) . Обзоры природы. Праймеры по болезням . 5 (1): 58. дои : 10.1038/s41572-019-0105-0. PMID  31439850. S2CID  201125529.
  77. ^ abcdefghijklmn Линдор К.Д., Талуокер Дж.А. (2008). Холестатическое заболевание печени. Тотова, Нью-Джерси: Хумана. ISBN 978-1-59745-118-5. ОСЛК  525070586.
  78. ^ Макинтайр Н. (1991). Оксфордский учебник клинической гепатологии. Издательство Оксфордского университета. ISBN 0-19-261968-3. ОСЛК  23766801.
  79. ^ abcd Сесил Р.Л., Голдман Л., Беннетт Дж.К. (2000). Учебник медицины Сесила. УБ Сондерс. ISBN 0-7216-7996-Х. ОСЛК  45544383.
  80. ^ МакГилл MR (15 декабря 2016 г.). «Прошлое и настоящее сывороточных аминотрансфераз и будущее биомаркеров повреждения печени». Журнал EXCLI . 15 : 817–828. дои : 10.17179/excli2016-800. ПМК 5318690 . ПМИД  28337112. 
  81. ^ Хилл П.Г., Сэммонс Х.Г. (октябрь 1967 г.). «Оценка 5'-нуклеотидазы как тест функции печени». Ежеквартальный медицинский журнал . 36 (144): 457–468. doi : 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067123. ПМИД  6077226.
  82. ^ Гауда С., Десаи П.Б., Халл В.В., Математик А.А., Вернекар С.Н., Кулкарни СС (ноябрь 2009 г.). «Обзор лабораторных исследований функции печени». Панафриканский медицинский журнал . 3:17 . ПМЦ 2984286 . ПМИД  21532726. 
  83. ^ Перес Фернандес Т., Лопес Серрано П., Томас Э., Гутьеррес М.Л., Лледо Х.Л., Качо Г. и др. (январь 2004 г.). «Диагностика и терапевтический подход к холестатическим заболеваниям печени». Revista Espanola de Enfermedades Digestivas . 96 (1): 60–73. дои : 10.4321/S1130-01082004000100008 . ПМИД  14971998.
  84. ^ Анджеевская М, Гжимиславский М (2018). «Роль УЗИ кишечника в диагностике заболеваний кишечника». Пшеглад Гастроэнтерологический . 13 (1): 1–5. дои : 10.5114/стр.2018.74554. ПМЦ 5894446 . ПМИД  29657604. 
  85. ^ Редди С.И., Грейс Н.Д. (февраль 2002 г.). «Визуализация печени. Взгляд гепатолога». Клиники заболеваний печени . 6 (1): 297–310, ix. дои : 10.1016/s1089-3261(03)00077-1. ПМИД  11933595.
  86. ^ Лэдд М.Э., Бахерт П., Мейерспеер М., Мозер Э., Нагель А.М., Норрис Д.Г. и др. (декабрь 2018 г.). «Плюсы и минусы МРТ/МРС сверхвысокого поля для человека». Прогресс в спектроскопии ядерного магнитного резонанса . 109 : 1–50. дои : 10.1016/j.pnmrs.2018.06.001 . PMID  30527132. S2CID  54474265.
  87. ^ Сингла С, Пирака С (декабрь 2014 г.). «Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография». Клинические заболевания печени . 4 (6): 133–137. дои : 10.1002/cld.441. ПМЦ 6448759 . ПМИД  30992940. 
  88. ^ abcde Кроуфорд Дж. М. (2004). «Патология холестаза». Молекулярный патогенез холестаза . Бостон, Массачусетс: Springer US. стр. 149–169. дои : 10.1007/978-1-4419-9034-1_12. ISBN 978-1-4613-4767-5.
  89. ^ Десмет VJ (1995). «Гистопатология холестаза». Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 79 : 233–240. ПМИД  8600686.
  90. ^ ab Woolbright BL, Jaeschke H (ноябрь 2019 г.). «Воспаление и гибель клеток во время холестаза: развивающаяся роль желчных кислот». Экспрессия генов . 19 (3): 215–228. дои : 10.3727/105221619x15614873062730. ПМК 6827039 . ПМИД  31253204. 
  91. ^ ab Алажилль Д., Одьевр М., Готье М., Доммерг Ж.П. (январь 1975 г.). «Гипоплазия протоков печени, связанная с характерными чертами лица, пороками развития позвонков, задержкой физического, умственного и полового развития, а также шумами в сердце». Журнал педиатрии . 86 (1): 63–71. дои : 10.1016/s0022-3476(75)80706-2. ПМИД  803282.
  92. ^ Асси Н., Джейкоб Г., Спира Г., Эдуте Ю. (июнь 1999 г.). «Диагностический подход к больным холестатической желтухой». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 5 (3): 252–262. дои : 10.3748/wjg.v5.i3.252 . ПМЦ 4688481 . ПМИД  11819442. 
  93. ^ abcdefghijk Ли МК, Кроуфорд Дж. М. (февраль 2004 г.). «Патология холестаза». Семинары по заболеваниям печени . 24 (1): 21–42. дои : 10.1055/с-2004-823099. PMID  15085484. S2CID  260319594.
  94. ^ Кляйнер DE (июнь 2017 г.). «Лекарственное повреждение печени: подход патолога печени». Гастроэнтерологические клиники Северной Америки . 46 (2): 273–296. дои : 10.1016/j.gtc.2017.01.004. ПМЦ 5434713 . ПМИД  28506365. 
  95. ^ Куртович Э, Лимаием Ф (2021). Тела Мэллори. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. PMID  31424884 . Проверено 2 декабря 2021 г. {{cite book}}: |work=игнорируется ( помощь )
  96. ^ Гольдфишер С., Поппер Х., Штернлиб I (июнь 1980 г.). «Значение изменений в распределении меди при заболеваниях печени». Американский журнал патологии . 99 (3): 715–730. ПМК 1903690 . ПМИД  7386600. 
  97. ^ Нагор Н., Хоу С., Боксер Л., Шойер П.Дж. (февраль 1989 г.). «Розетки клеток печени: структурные различия при холестазе и гепатите». Печень . 9 (1): 43–51. doi :10.1111/j.1600-0676.1989.tb00377.x. ПМИД  2466188.
  98. ^ Моротти Р.А., Джайн Д. (июнь 2013 г.). «Детские холестатические расстройства: подход к патологической диагностике». Клиники хирургической патологии . 6 (2): 205–225. doi :10.1016/j.path.2013.03.001. ПМИД  26838972.
  99. ^ Льюис Дж. (март 2018 г.). «Гистопатология гранулематозной болезни печени». Клинические заболевания печени . 11 (3): 77–80. дои : 10.1002/cld.695. ПМК 6385944 . ПМИД  30992794. 
  100. ^ Кроуфорд Дж. М. (1997). «Клеточная и молекулярная биология воспаленной печени». Современное мнение в гастроэнтерологии . 13 (3): 175–185. дои : 10.1097/00001574-199705000-00002. ISSN  0267-1379.
  101. ^ Кроуфорд Дж. М., Бойер Дж. Л. (июль 1998 г.). «Клиникопатологические конференции: холестаз, вызванный воспалением». Гепатология . 28 (1): 253–260. дои : 10.1002/hep.510280133 . PMID  9657120. S2CID  43255288.
  102. ^ Lefkowitch JH (январь 1982 г.). «Желчный протоковой холестаз: зловещий гистопатологический признак, связанный с сепсисом и «холангитом лентой»". Патология человека . 13 (1): 19–24. doi : 10.1016/s0046-8177(82)80134-2. PMID  7076191.
  103. ^ Таволони Н, Шаффнер Ф (1985). «Внутрипеченочный желчный эпителий морской свинки: необходим ли кровоток в печеночной артерии для поддержания его функции и структуры?». Гепатология . 5 (4): 666–672. дои : 10.1002/hep.1840050424 . PMID  4018739. S2CID  11216886.
  104. ^ Тэнэсеску C (март 2004 г.). «Корреляция между холестазом и инфекцией». Румынский журнал гастроэнтерологии . 13 (1): 23–27. ПМИД  15054522.
  105. ^ Ван Л, Ю ВФ (март 2014 г.). «Механическая желтуха и периоперационное ведение». Acta Anaesthesiologica Taiwanica . 52 (1): 22–29. дои :10.1016/j.aat.2014.03.002. ПМИД  24999215.
  106. ^ де Клементе Джуниор CC, Бернардо WM, Франзини Т.П., Луз ГО, Дос Сантос М.Э., Коэн Дж.М. и др. (август 2018 г.). «Сравнение эндоскопической сфинктеротомии и эндоскопической сфинктеротомии, связанной с баллонной дилатацией для удаления камней желчных протоков: систематический обзор и метаанализ, основанный на рандомизированных контролируемых исследованиях». Всемирный журнал желудочно-кишечной эндоскопии . 10 (8): 130–144. дои : 10.4253/wjge.v10.i8.130 . ПМК 6107471 . ПМИД  30147845. 
  107. ^ Парих М.П., ​​Гупта Н.М., Тота П.Н., Лопес Р., Санака М.Р. (апрель 2018 г.). «Временные тенденции использования и результаты эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии при остром холангите, обусловленном холедохолитиазом, с 1998 по 2012 год». Хирургическая эндоскопия . 32 (4): 1740–1748. дои : 10.1007/s00464-017-5856-7. PMID  28917018. S2CID  39106004.
  108. ^ Бенитес Гоньи HE, Паласиос Салас FV, Асенсиос Кусиуальпа JL, Агилар Марокко R, Сеговия Валле NS (апрель 2017 г.). «[Эффективность прогностических критериев ASGE при диагностике холедохолитиаза в больнице Эдгардо Ребальяти Мартинс]». Revista de Gastroenterologia del Peru . 37 (2): 111–119. ПМИД  28731990.
  109. ^ Ферм С., Фишер С., Хассам А., Рубин М., Ким Ш., Хуссейн С.А. (2018). «Первичное эндоскопическое закрытие перфорации двенадцатиперстной кишки вследствие миграции билиарного стента: описание случая и обзор литературы». Журнал исследовательской медицины «Отчеты о серьезных случаях ». 6 : 2324709618792031. дои : 10.1177/2324709618792031. ПМК 6088461 . ПМИД  30116760. 
  110. ^ Имам М.Х., Теджасви С., Курайши М.Н., Табибиан Дж.Х. (2016). «Достижения в области заболеваний желчевыводящих путей: новые биомаркеры, фармакотерапия, эндоскопические методы и хирургическое лечение». Гастроэнтерологические исследования и практика . 2016 : 1583486. дои : 10.1155/2016/1583486 . ПМК 5203896 . ПМИД  28074091. 
  111. ^ Ким Дж. Х. (декабрь 2011 г.). «Эндоскопическая установка стента в паллиативном лечении злокачественной обструкции желчных путей». Клиническая эндоскопия . 44 (2): 76–86. дои : 10.5946/ce.2011.44.2.76. ПМК 3363064 . ПМИД  22741117. 
  112. ^ Voegeli DR, Crummy AB, Weese JL (август 1985 г.). «Чрескожная чреспеченочная холангиография, дренирование и биопсия у больных со злокачественной билиарной обструкцией. Альтернатива хирургическому вмешательству». Американский журнал хирургии . 150 (2): 243–247. дои : 10.1016/0002-9610(85)90129-1. ПМИД  2411158.
  113. ^ Джин XY, Хан ТМ (сентябрь 2016 г.). «Качество жизни пациентов, страдающих зудом, вызванным холестатическим заболеванием печени: систематический обзор». Журнал Формозской медицинской ассоциации = Тайвань И Чжи . 115 (9): 689–702. дои : 10.1016/j.jfma.2016.05.006 . ПМИД  27431691.
  114. ^ Педерсен М.Р., Мэйо М.Дж. (март 2020 г.). «Управление симптомами и осложнениями холестаза». Клинические заболевания печени . 15 (3): 120–124. дои : 10.1002/cld.901. ПМК 7128033 . ПМИД  32257123. 
  115. ^ Элман С., Хайнан Л.С., Габриэль В., Мэйо MJ (март 2010 г.). «5-D шкала зуда: новый показатель зуда». Британский журнал дерматологии . 162 (3): 587–593. дои : 10.1111/j.1365-2133.2009.09586.x. ПМК 2875190 . ПМИД  19995367. 
  116. ^ Камимура К., Ёко Т., Камимура Х., Сакамаки А., Абэ С., Цучия А. и др. (12.06.2017). «Долгосрочная эффективность и безопасность налфурафина гидрохлорида при зуде у пациентов с хроническими заболеваниями печени: анализ результатов, сообщаемых пациентами». ПЛОС ОДИН . 12 (6): e0178991. Бибкод : 2017PLoSO..1278991K. дои : 10.1371/journal.pone.0178991 . ПМК 5467861 . ПМИД  28604788. 
  117. ^ Каплан М.М., Эльта Г.Х., Фьюри Б., Садовски Дж.А., Рассел Р.М. (сентябрь 1988 г.). «Жирорастворимые витамины при первичном билиарном циррозе». Гастроэнтерология . 95 (3): 787–792. дои : 10.1016/s0016-5085(88)80029-5 . ПМИД  3396823.
  118. ^ Ван С., Чжао П., Лю В. (2014). «Риск возникновения ишемической болезни сердца у больных первичным билиарным циррозом». Международный журнал клинической и экспериментальной медицины . 7 (9): 2921–2924. ПМК 4211810 . ПМИД  25356160. 
  119. ^ Фрецца М., Сурренти С., Манзилло Г., Фиаккадори Ф., Бортолини М., Ди Падова С. (июль 1990 г.). «Оральный S-аденозилметионин в симптоматическом лечении внутрипеченочного холестаза. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Гастроэнтерология . 99 (1): 211–215. дои : 10.1016/0016-5085(90)91250-А . ПМИД  2188871.
  120. ^ Хирвиоя М.Л., Туимала Р., Вуори Дж. (февраль 1992 г.). «Лечение внутрипеченочного холестаза беременных дексаметазоном». Британский журнал акушерства и гинекологии . 99 (2): 109–111. doi :10.1111/j.1471-0528.1992.tb14465.x. PMID  1554659. S2CID  2391542.
  121. ^ Флореани А, Мангини С (январь 2018 г.). «Первичный билиарный холангит: старая и новая терапия». Европейский журнал внутренней медицины . 47 : 1–5. дои : 10.1016/j.ejim.2017.06.020. ПМИД  28669591.
  122. ^ Корпечо С., Абенаволи Л., Рабахи Н., Кретьен Ю., Андреани Т., Йоханет С. и др. (сентябрь 2008 г.). «Биохимический ответ на урсодезоксихолевую кислоту и долгосрочный прогноз при первичном билиарном циррозе». Гепатология . 48 (3): 871–877. дои : 10.1002/hep.22428. PMID  18752324. S2CID  40564903.
  123. ^ Парес А, Кабальерия Л, Родес Дж (март 2006 г.). «Отличная долгосрочная выживаемость у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и биохимическим ответом на урсодезоксихолевую кислоту». Гастроэнтерология . 130 (3): 715–720. дои : 10.1053/j.gastro.2005.12.029 . ПМИД  16530513.
  124. ^ ab Невенс Ф., Андреоне П., Маццелла Г., Штрассер С.И., Боулус С., Инверницци П. и др. (август 2016 г.). «Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите». Медицинский журнал Новой Англии . 375 (7): 631–643. дои : 10.1056/NEJMoa1509840 . PMID  27532829. S2CID  205099018.
  125. ^ Хиршфилд ГМ, Бойерс Ю, Корпечот С, Инверницци П, Джонс Д, Марциони М, Шрамм С (июль 2017 г.). «Руководство по клинической практике EASL: Диагностика и ведение пациентов с первичным билиарным холангитом» (PDF) . Журнал гепатологии . 67 (1): 145–172. дои : 10.1016/j.jhep.2017.03.022. ПМИД  28427765.
  126. ^ Линдор К.Д. (март 1997 г.). «Урсодиол при первичном склерозирующем холангите. Группа по изучению первичного склерозирующего холангита Мейо и урсодезоксихолевой кислоты». Медицинский журнал Новой Англии . 336 (10): 691–695. дои : 10.1056/NEJM199703063361003 . ПМИД  9041099.
  127. ^ ab Beuers U, Траунер М, Янсен П, Пупон Р (апрель 2015 г.). «Новые парадигмы в лечении печеночного холестаза: от УДХК до FXR, PXR и не только». Журнал гепатологии . 62 (1 дополнение): S25–S37. дои : 10.1016/j.jhep.2015.02.023 . ПМИД  25920087.
  128. ^ Аб де Врис Э, Бойерс Ю (январь 2017 г.). «Управление холестатическими заболеваниями в 2017 году». Печень Интернационал . 37 (Приложение 1): 123–129. дои : 10.1111/liv.13306 . PMID  28052628. S2CID  19312830.
  129. ^ ab Леви С., Питер Дж.А., Нельсон Д.Р., Кич Дж., Петц Дж., Кабрера Р. и др. (январь 2011 г.). «Пилотное исследование: фенофибрат для пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неполным ответом на урсодезоксихолевую кислоту». Алиментарная фармакология и терапия . 33 (2): 235–242. дои : 10.1111/j.1365-2036.2010.04512.x . PMID  21083674. S2CID  5243731.
  130. ^ Корпечо С, Шазуйер О, Руссо А, Гаядер Д, Хаберсетцер Ф, Матюрен П и др. (2017). «Двухлетнее многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование безафибрата для лечения первичного билиарного холангита у пациентов с неадекватным биохимическим ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой (Безурсо)». Журнал гепатологии . 1(С) (66): С89. дои : 10.1016/S0168-8278(17)30442-7. ISSN  0168-8278.
  131. ^ Рейг А., Сесе П., Парес А. (январь 2018 г.). «Влияние безафибрата на исход и зуд при первичном билиарном холангите с субоптимальной реакцией на урсодезоксихолевую кислоту». Американский журнал гастроэнтерологии . 113 (1): 49–55. дои : 10.1038/ajg.2017.287. PMID  29016567. S2CID  205105216.
  132. ^ Ивасаки С., Охира Х., Нисигути С., Зения М., Канеко С., Онджи М. и др. (июнь 2008 г.). «Эффективность комбинированной терапии урсодезоксихолевой кислоты и безафибрата при первичном билиарном циррозе: проспективное многоцентровое исследование». Гепатологические исследования . 38 (6): 557–564. дои : 10.1111/j.1872-034X.2007.00305.x. PMID  18452482. S2CID  36861916.
  133. ^ Траунер М., Фукс К.Д., Халилбасик Э., Паумгартнер Г. (апрель 2017 г.). «Новые терапевтические концепции транспорта желчных кислот и передачи сигналов для лечения холестаза». Гепатология . 65 (4): 1393–1404. дои : 10.1002/hep.28991 . PMID  27997980. S2CID  205903643.
  134. ↑ Дин Л., Ян Л., Ван З., Хуан В. (март 2015 г.). «Ядерный рецептор желчных кислот FXR и заболевания пищеварительной системы». Акта Фармацевтика Синика Б. 5 (2): 135–144. дои :10.1016/j.apsb.2015.01.004. ПМЦ 4629217 . ПМИД  26579439. 
  135. ^ Каудли К.В., Лукетич В., Чепмен Р., Хиршфилд Г.М., Пупон Р., Шрамм С. и др. (май 2018 г.). «Рандомизированное исследование монотерапии обетихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом». Гепатология . 67 (5): 1890–1902. дои : 10.1002/hep.29569. ПМЦ 5947631 . ПМИД  29023915. 
  136. ^ Эслам М., Альвани Р., Шиха Г. (декабрь 2019 г.). «Обетихолевая кислота: к первому одобрению НАСГ». Ланцет . 394 (10215): 2131–2133. дои : 10.1016/S0140-6736(19)32963-0. PMID  31813639. S2CID  208652249.
  137. ^ Самур С., Клебанов М., Банкен Р., Пратт Д.С., Чепмен Р., Оллендорф Д.А. и др. (март 2017 г.). «Долгосрочное клиническое воздействие и экономическая эффективность обетихолевой кислоты для лечения первичного билиарного холангита». Гепатология . 65 (3): 920–928. дои : 10.1002/hep.28932 . PMID  27906472. S2CID  20776738.
  138. ^ Ассис Д.Н., Абдельгани О., Кай С.Ю., Госсард А.А., Итон Дж.Э., Кич Дж.К. и др. (февраль 2017 г.). «Комбинированная терапия полностью транс-ретиноевой кислоты с урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным склерозирующим холангитом: пилотное исследование на людях». Журнал клинической гастроэнтерологии . 51 (2): e11–e16. дои : 10.1097/MCG.0000000000000591. ПМК 5218875 . ПМИД  27428727. 
  139. ^ Траунер М., Фикерт П., Халилбасич Э., Мустафа Т. (2008). «Уроки концепции токсичной желчи для патогенеза и лечения холестатических заболеваний печени». Wiener Medizinische Wochenschrift . 158 (19–20): 542–548. дои : 10.1007/s10354-008-0592-1. PMID  18998069. S2CID  25907527.
  140. ^ Дюмон М., Эрлингер С., Ухман С. (июль 1980 г.). «Гиперхолерез, вызванный урсодезоксихолевой кислотой и 7-кетолитохолевой кислотой у крыс: возможная роль транспорта бикарбоната». Гастроэнтерология . 79 (1): 82–89. дои : 10.1016/0016-5085(80)90078-5. ПМИД  7380227.
  141. ^ Фикерт П., Хиршфилд Г.М., Денк Г., Маршалл Х.У., Алторджей И., Ферккиля М. и др. (сентябрь 2017 г.). «Норурдезоксихолевая кислота улучшает холестаз при первичном склерозирующем холангите». Журнал гепатологии . 67 (3): 549–558. дои : 10.1016/j.jhep.2017.05.009 . hdl : 2437/248251 . ПМИД  28529147.
  142. ^ Ван де Уотер Дж., Ансари А., Приндивилль Т., Коппель Р.Л., Рикалтон Н., Котцин Б.Л. и др. (февраль 1995 г.). «Гетерогенность клонов аутореактивных Т-клеток, специфичных для компонента E2 комплекса пируватдегидрогеназы при первичном билиарном циррозе». Журнал экспериментальной медицины . 181 (2): 723–733. дои : 10.1084/jem.181.2.723. ПМК 2191887 . ПМИД  7836925. 
  143. ^ Цуда М., Моритоки Ю., Лиан ZX, Чжан В., Ёсида К., Вакабаяши К. и др. (февраль 2012 г.). «Биохимические и иммунологические эффекты ритуксимаба у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неполным ответом на урсодезоксихолевую кислоту». Гепатология . 55 (2): 512–521. дои : 10.1002/hep.24748 . PMID  22006563. S2CID  39002609.
  144. ^ Хиршфилд Г.М., Лю X, Сюй С, Лу Y, Се G, Лу Y и др. (июнь 2009 г.). «Первичный билиарный цирроз печени, связанный с вариантами HLA, IL12A и IL12RB2». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (24): 2544–2555. doi : 10.1056/NEJMoa0810440. ПМЦ 2857316 . ПМИД  19458352. 
  145. ^ Цянь С., Цзян Т., Чжан В., Рен С., Ван Ц., Цинь Ц. и др. (Октябрь 2013). «Повышение экспрессии IL-23 и IL-17 клетками периферической крови пациентов с первичным билиарным циррозом». Цитокин . 64 (1): 172–180. doi :10.1016/j.cyto.2013.07.005. ПМИД  23910013.
  146. ^ Вудхаус, Калифорния, Патель В.К., Синганаягам А., Шокросс Д.Л. (январь 2018 г.). «Обзорная статья: микробиом кишечника как терапевтическая мишень в патогенезе и лечении хронических заболеваний печени». Алиментарная фармакология и терапия . 47 (2): 192–202. дои : 10.1111/кв.14397 . PMID  29083037. S2CID  36556605.
  147. ^ Дамман Дж.Л., Родригес Э.А., Али А.Х., Бунесс К.В., Кокс К.Л., Кэри Э.Дж., Линдор К.Д. (апрель 2018 г.). «Обзорная статья: доказательства того, что ванкомицин является вариантом лечения первичного склерозирующего холангита». Алиментарная фармакология и терапия . 47 (7): 886–895. дои : 10.1111/кв.14540 . PMID  29411404. S2CID  3752599.
  148. ^ Табибиан Дж.Х., Видинг Э., Йоргенсен Р.А., Петц Дж.Л., Кич Дж.К., Талвалкар Дж.А., Линдор К.Д. (март 2013 г.). «Рандомизированное клиническое исследование: ванкомицин или метронидазол у пациентов с первичным склерозирующим холангитом - пилотное исследование». Алиментарная фармакология и терапия . 37 (6): 604–612. дои : 10.1111/кв.12232 . PMID  23384404. S2CID  22419224.

Внешние ссылки