stringtranslate.com

Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол ( ЭЭ ) — это эстрогенный препарат, который широко используется в противозачаточных таблетках в сочетании с прогестинами . [7] [8] В прошлом ЭЭ широко использовался по различным показаниям, таким как лечение симптомов менопаузы , гинекологических расстройств и некоторых гормонально-чувствительных видов рака . Обычно его принимают внутрь, но также используют в виде пластыря и вагинального кольца . [7] [12]

Общие побочные эффекты ЭЭ включают болезненность и увеличение груди , головную боль , задержку жидкости и тошноту среди других. [7] У мужчин ЭЭ может дополнительно вызывать развитие груди , феминизацию в целом, гипогонадизм и сексуальную дисфункцию . Редкие, но серьезные побочные эффекты включают тромбы , повреждение печени и рак матки . [7]

ЭЭ является эстрогеном или агонистом эстрогеновых рецепторов , биологической мишенью эстрогенов, таких как эстрадиол . [7] Это синтетическое производное эстрадиола , естественного эстрогена, и отличается от него различными способами. [7] По сравнению с эстрадиолом , ЭЭ более устойчив к метаболизму , имеет значительно улучшенную биодоступность при приеме внутрь и показывает относительно более высокие эффекты в определенных частях тела, таких как печень и матка . [ 7] Эти различия делают ЭЭ более подходящим для использования в противозачаточных таблетках, чем эстрадиол, хотя также приводит к повышенному риску образования тромбов и некоторым другим редким побочным эффектам. [7]

ЭЭ был разработан в 1930-х годах и введен в медицинское использование в 1943 году . [13] [14] Препарат начал использоваться в противозачаточных таблетках в 1960-х годах. [15] Этинилэстрадиол содержится почти во всех комбинированных формах противозачаточных таблеток и является практически единственным эстрогеном, используемым для этой цели, что делает его одним из наиболее широко используемых эстрогенов. [16] [17]

В 2022 году комбинация с норэтистероном или с норэтистерона ацетатом была 80-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 8  миллионами рецептов; [18] [19] комбинация с норгестиматом была 99-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 6  миллионами рецептов; [18] [20] комбинация с левоноргестрелом была 128-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 4  миллионами рецептов; [18] [21] комбинация с дроспиреноном была 142-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 4  миллионами рецептов; [18] [22] комбинация с дезогестрелом была 161-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 3  миллионами рецептов; [18] [23] Комбинация с этоногестрелом была 194-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 2  миллионами рецептов; [18] [24] Комбинация с норгестрелом была 264-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 1  миллионом рецептов; [18] [25] Комбинация с дроспиреноном и левомефолиевой кислотой была 285-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 500 000 рецептов; [18] [26] Комбинация с этинодиолом была 294-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с более чем 400 000 рецептов. [18] [27]

Медицинское применение

Существует множество вариантов использования ЭЭ. Чаще всего его используют в качестве контрацепции в комбинированных оральных контрацептивах (КОК), также известных как противозачаточные средства , для предотвращения беременности после секса. ЭЭ в своей противозачаточной формуле используется не только для предотвращения беременности, но также может использоваться для лечения отсутствия менструации, симптомов во время менструации и акне .

ЭЭ также используется в качестве менопаузальной гормональной терапии . [28] Основной причиной использования ЗГТ у женщин в период менопаузы является облегчение распространенных вазомоторных симптомов , таких как приливы , ночная потливость и приливы . Исследования показали, что заместительная терапия эстрогенами помогает улучшить эти симптомы по сравнению с плацебо. [29] Другие распространенные симптомы менопаузы, такие как сухость влагалища (которая может вызывать боль во время полового акта), зуд влагалища и подавленное настроение, могут быть улучшены с помощью ЗГТ. Помимо лечения менопаузальных симптомов, ЭЭ использовался как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин . [30] Однако он больше не используется и не рекомендуется для этой цели, поскольку эстрадиол в значительной степени вытеснил его. [30]

ЭЭ также может использоваться для лечения гипогонадизма у женщин, профилактики остеопороза у женщин и в качестве паллиативной помощи при раке простаты у мужчин и раке груди у женщин. [8] [31] Его также использовали для снижения полового влечения у сексуальных преступников . [32] [33]

ЭЭ или любой другой эстроген в отдельности противопоказаны женщинам с маткой из-за повышенного риска рака эндометрия ; назначение прогестагена с эстрогеном снижает риск. [34]

Доступные формы

ЭЭ доступен в сочетании с прогестином в огромном количестве КОК. [35] Он также доступен в сочетании с прогестинами в виде трансдермального контрацептивного пластыря и контрацептивного вагинального кольца . [12] Кроме того, существует единый препарат (торговая марка FemHRT), содержащий очень низкие дозы ЭЭ (2,5 и 5 мкг) плюс прогестин в пероральной таблетке , который по-прежнему используется для менопаузальной гормональной терапии. [12] [28] Ранее ЭЭ был доступен сам по себе под торговыми марками, такими как Estinyl и Lynoral, в форме таблеток по 0,002, 0,01, 0,02, 0,025, 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 мг (2, 10, 20, 25, 50, 100, 500 и 1000 мкг). [36] [37] [38] [39] [40]

Количество ЭЭ в КОК уменьшилось за эти годы. [8] Ранее КОК содержали высокие дозы ЭЭ, вплоть до 100 мкг/день. [41] Дозы более 50 мкг ЭЭ считаются высокими дозами, дозы 30 и 35 мкг ЭЭ считаются низкими дозами, а дозы от 10 до 25 мкг ЭЭ считаются очень низкими дозами. [42] Сегодня КОК обычно содержат от 10 до 50 мкг ЭЭ. [42] Более высокие дозы ЭЭ были прекращены из-за высокого риска ВТЭ и сердечно-сосудистых проблем. [41]

Противопоказания

ЭЭ следует избегать лицам с анамнезом или известной предрасположенностью к артериальному или венозному тромбозу ( образованию тромбов ) из-за повышенного риска сердечно-сосудистых проблем, таких как венозная тромбоэмболия (ВТЭ), инфаркт миокарда и ишемический инсульт . [43] Сюда входят женщины с:

За исключением случаев, когда ЭЭ используется для лечения, ее следует избегать у женщин с текущим раком груди из-за возможного ухудшения прогноза. [44]

Также следует избегать применения ЭЭ у кормящих грудью женщин, у которых после родов прошло менее 21 дня, из-за повышенного риска ВТЭ. [45] Применение ЭЭ у кормящих грудью женщин, у которых после родов прошло не менее 21 дня, следует обсудить с врачом и предоставить ему информацию о преимуществах, недостатках и альтернативах использования ЭЭ. [45]

Из-за риска холестатической гепатотоксичности широко распространено мнение, что КОК, содержащие этинилэстрадиол, следует избегать женщинам с холестазом беременности в анамнезе , опухолями печени , активным гепатитом и семейными дефектами желчевыделения. [46]

Побочные эффекты

Тяжесть побочных эффектов может варьироваться в зависимости от дозы и способа введения ЭЭ. [50] Общие побочные эффекты ЭЭ такие же, как и у других эстрогенов, и включают болезненность груди , головную боль , задержку жидкости ( вздутие живота ), тошноту , головокружение и увеличение веса . [10] [46] Эстрогенный компонент оральных контрацептивов, который почти всегда является ЭЭ, может вызывать болезненность и полноту груди . [36] У мужчин ЭЭ имеет дополнительные побочные эффекты, включая гинекомастию (развитие груди), феминизацию в целом, гипогонадизм , бесплодие и сексуальную дисфункцию (например, снижение либидо и эректильную дисфункцию ). У мужчин, получавших высокодозную терапию эстрогенами с 200 мкг/день перорально ЭЭ в течение более трех месяцев, гинекомастия наблюдалась у 98%, а снижение либидо — у 42–73%. [51]

Долгосрочные эффекты

Сгустки крови

ВТЭ представляет собой тромб в вене и включает тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). [7] [53] [54] Известно, что эстрогены повышают риск ВТЭ из-за их воздействия на синтез факторов свертывания крови в печени . [ 7 ] [53] [54] ЭЭ несет больший риск образования тромбов и ВТЭ, чем натуральный эстрадиол , что, как полагают, связано со структурными различиями между двумя соединениями и разной восприимчивостью к инактивации в печени . [7]

Метаанализ 2012 года показал, что абсолютный риск ВТЭ составляет 2 на 10 000 женщин при неиспользовании, 8 на 10 000 женщин при приеме ЭЭ и противозачаточных таблеток, содержащих левоноргестрел , и 10–15 на 10 000 женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих ЭЭ и прогестин третьего или четвертого поколения, такой как дезогестрел или дроспиренон . [55] Для сравнения, абсолютный риск ВТЭ обычно оценивается как 1–5 на 10 000 женщин-лет при неиспользовании, 5–20 на 10 000 женщин-лет при беременности и 40–65 на 10 000 женщин-лет в послеродовой период. [55] Современные КОК связаны с примерно в 2–4 раза более высоким риском ВТЭ, чем при неиспользовании. [55] Путь введения ЭЭ, по-видимому, не влияет на риск ВТЭ, поскольку противозачаточные вагинальные кольца и контрацептивные пластыри, содержащие ЭЭ/прогестин, имеют такой же или даже более высокий риск ВТЭ, чем КОК. [55] [56] Беременность связана с примерно 4,3-кратным увеличением риска ВТЭ. [55] Было подсчитано, что по крайней мере 300–400 здоровых молодых женщин умирают каждый год в Соединенных Штатах из-за ВТЭ, вызванной противозачаточными таблетками, содержащими ЭЭ. [57]

Современные КОК содержат от 10 до 35 мкг ЭЭ, но обычно 20, 30 или 35 мкг. [55] [58] Первоначальные формулы КОК, которые были введены в 1960-х годах, содержали от 100 до 150 мкг ЭЭ. [59] [49] [58] Однако вскоре было обнаружено, что ЭЭ связан с повышенным риском ВТЭ и что риск зависит от дозы. [58] После этих событий доза ЭЭ была значительно снижена и теперь всегда составляет менее 50 мкг. [60] [61] [62] Эти более низкие дозы значительно снижают риск ВТЭ без потери контрацептивной эффективности. [58] Gerstman et al. (1991) обнаружили, что КОК, содержащие более 50 мкг ЭЭ, имеют в 1,7 раза, а КОК, содержащие 50 мкг ЭЭ, в 1,5 раза выше риск ВТЭ по сравнению с КОК, содержащими менее 50 мкг. [47] Обзор Кокрейна 2014 года показал, что КОК, содержащие 50 мкг ЭЭ с левоноргестрелом, имеют в 2,1–2,3 раза выше риск, чем КОК, содержащие 30 мкг или 20 мкг ЭЭ с левоноргестрелом соответственно. [55] КОК, содержащие 20 мкг ЭЭ, также связаны со значительно более низким риском сердечно-сосудистых событий, чем КОК, содержащие 30 или 40 мкг ЭЭ. [63] Однако прекращение приема КОК чаще происходит при дозах ЭЭ от 10 до 20 мкг из-за проблемных изменений характера кровотечений. [64]

Женщины с тромбофилией имеют значительно более высокий риск ВТЭ при использовании контрацептивов, содержащих ЭЭ, чем женщины без тромбофилии. [55] [56] В зависимости от состояния риск ВТЭ может быть увеличен в 5–50 раз по сравнению с неиспользованием контрацептивов у таких женщин. [55] [56]

Уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), указывают на воздействие эстрогенов на печень и могут быть суррогатным маркером коагуляции и риска ВТЭ при терапии эстрогенами, хотя эта тема обсуждалась. [65] [66] [67] Уровни ГСПГ при приеме противозачаточных таблеток, содержащих различные прогестины, увеличиваются в 1,5–2 раза при приеме левоноргестрела , в 2,5–4 раза при приеме дезогестрела и гестодена , в 3,5–4 раза при приеме дроспиренона и диеногеста и в 4–5 раз при приеме ацетата ципротерона . [65] Было обнаружено, что противозачаточные вагинальные кольца и контрацептивные пластыри также увеличивают уровни ГСПГ в 2,5 и 3,5 раза соответственно. [65] Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы этинилэстрадиола (>50 мкг), могут увеличить уровень SHBG в 5–10 раз, что аналогично увеличению, происходящему во время беременности. [68] И наоборот, увеличение уровня SHBG намного ниже при использовании эстрадиола , особенно при парентеральном применении. [69] [70] [71] [72] [73] Было обнаружено, что парентеральная терапия полиэстрадиолфосфатом в высоких дозах увеличивает уровень SHBG примерно в 1,5 раза. [72]

Сердечно-сосудистые проблемы

При пероральном применении в высоких дозах, например, в качестве формы высокодозной эстрогенной терапии у мужчин с раком предстательной железы и у женщин с раком молочной железы, синтетические и небиоидентичные эстрогены, такие как ЭЭ и диэтилстильбэстрол, связаны с довольно высокими показателями тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, таких как венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда и инсульт . [31] [74] [75] Диэтилстильбэстрол был связан с риском сердечно-сосудистой токсичности и смерти до 35% и частотой ВТЭ у мужчин, лечившихся им от рака предстательной железы, до 15%. [74] [75] ЭЭ имеет в некоторой степени более низкий риск сердечно-сосудистых осложнений, чем диэтилстильбэстрол при использовании для лечения рака предстательной железы у мужчин. [8] Однако и ЭЭ, и диэтилстильбэстрол, тем не менее, оказывают крайне непропорциональное воздействие на синтез белка в печени , что, как считается, является причиной их сердечно-сосудистой токсичности. [7] [75]

В отличие от пероральных синтетических эстрогенов, таких как ЭЭ и диэтилстильбестрол, не было обнаружено, что высокодозированный полиэстрадиолфосфат и трансдермальный эстрадиол увеличивают риск сердечно-сосудистой смертности или тромбоэмболии у мужчин с раком простаты. [75] [76] [77] Однако при применении высокодозированного полиэстрадиолфосфата наблюдалось значительное увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости . [75] [76] [77] В любом случае эти эстрогены считаются намного более безопасными, чем пероральные синтетические эстрогены, такие как ЭЭ и диэтилстильбестрол. [75] [76] [77] Кроме того, этинилэстрадиолсульфонат (ЭЭС), пероральное, но парентерально -подобное длительное пролекарство ЭЭ, используется при лечении рака простаты и, как говорят, имеет значительно лучший профиль сердечно-сосудистой безопасности, чем ЭЭ. [8]

Из-за непропорционального воздействия на синтез белка печени и связанных с этим сердечно-сосудистых рисков синтетические эстрогены, такие как ЭЭ и диэтилстильбестрол, больше не используются в менопаузальной гормональной терапии. [8] Их также заменяют парентеральными формами эстрадиола, такими как полиэстрадиолфосфат и трансдермальный эстрадиол при лечении рака предстательной железы. [75]

Повреждение печени

В более низких дозировках, которые сейчас используются в противозачаточных таблетках, ЭЭ редко ассоциируется с холестатической гепатотоксичностью , аналогичной 17α-алкилированным андрогенам / анаболическим стероидам и 17α-этинилированным 19-нортестостерону прогестинам. [78] [79] Холестаз может проявляться зудом и желтухой . [80] Метаболиты глюкуронида ЭЭ, посредством воздействия на белки ABCB11 (BSEP) и MRP2 (ABCC2) и последующих изменений в токе желчи и экскреции желчных солей , по-видимому, ответственны за холестаз. [81] Очень высокие концентрации эстрадиола, через его метаболит эстрадиол глюкуронид , также участвуют в холестазе, например, в холестазе беременности . [79] Однако частота и тяжесть холестатической гепатотоксичности, по-видимому, намного выше при приеме ЭЭ, чем при приеме эстрадиола, что, как полагают, связано с реактивным замещением этинила C17α в ЭЭ, а также с его значительно сниженной восприимчивостью к метаболизму в печени. [46] [82] В то время как аномальные показатели печеночных проб (LFT) обычно обнаруживаются примерно у 1% женщин, не принимающих противозачаточные таблетки или принимающих противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ в низких дозах, этот показатель увеличивается до более чем 10% женщин, принимающих противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ в дозе 50 мкг/день или более. [82] [80] При приеме противозачаточных таблеток, содержащих 50 мкг ЭЭ в день, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) увеличивается на 50%, гематокрита на 19% и лейкоцитов на 50%, в то время как уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) снижается на 30%. [82] Однако значения обычно остаются в пределах нормы. [82] Помимо аномальных показателей функции печени, у половины женщин, принимающих противозачаточные таблетки с 50 мкг ЭЭ в день, могут наблюдаться патологические изменения в частичных функциях печени и морфологии печени. [82] Противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ, также связаны с 25–50-кратным увеличением риска редких доброкачественных опухолей печени и 3–6-кратным увеличением риска гепатоцеллюлярной карциномы , [80] [83] [84], а также с большим риском других осложнений со стороны печени. [85] [86] В свое время противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ, считались ответственными за 84% всех связанных с приемом лекарств и гистологически подтвержденных повреждений печени. [82] Однако эти риски теперь снижены с помощью современных противозачаточных таблеток, содержащих ЭЭ в более низкой дозировке, которые содержат 35 мкг ЭЭ в день или меньше. [80] [84]

Рак матки

Высокие дозы ЭЭ, которые использовались в ранних КОК, были связаны со значительно повышенным риском рака эндометрия в определенных препаратах, например, содержащих прогестаген диметистерон . [87] Не имеющие антагонистов эстрогены, такие как ЭЭ, оказывают канцерогенное действие на эндометрий, а прогестагены защищают от этих эффектов, но диметистерон является относительно слабым прогестагеном и не способен адекватно противодействовать канцерогенному действию ЭЭ на эндометрий, что, в свою очередь, приводит к повышенному риску рака эндометрия. [87] КОК, содержащие диметистерон, с тех пор были прекращены (вместо них использовались более мощные прогестагены), и дозы ЭЭ в КОК в целом были резко снижены, что исключило риск. [87] В свою очередь, большинство исследований современных КОК обнаружили снижение риска рака эндометрия. [88]

Экологические эффекты

Сточные воды содержат различные эстрогены, включая ЭЭ, которые не полностью разрушаются процедурами очистки сточных вод . [89] Внесение искусственных эстрогенов в пресноводные экосистемы влияет на популяции рыб и амфибий . Хроническое воздействие низких уровней ЭЭ в течение семи лет привело к коллапсу популяции толстоголового пескаря в экспериментальном озере в Онтарио, Канада . [89] ЭЭ изменил оогенез у самок рыб и феминизированных самцов рыб таким образом, что они стали вырабатывать белок, связанный с созреванием икры, вителлогенин , а также икру на ранней стадии. [89] У амфибий воздействие ЭЭ может снизить успешность вылупления и изменить развитие гонад . [90] Воздействие гормонов может изменить развитие гонад лягушек, даже если это закодировано в их генах . [90] Исследование лягушек-норок обнаружило больше головастиков -интерсексуалов у тех, кто экспериментально подвергался воздействию ЭЭ, чем у тех, кто не подвергался воздействию ЭЭ, а зеленые лягушки показали гораздо более низкие показатели успешного вылупления. [90]

Передозировка

Эстрогены, такие как ЭЭ, относительно безопасны при острой передозировке . [ необходима ссылка ]

Взаимодействия

EE метаболизируется определенными изоформами цитохрома P450 , включая CYP3A4 и CYP2C9 . [91] Таким образом, индукторы ферментов, таких как CYP3A4, могут снижать циркулирующие концентрации EE. [46] Примерами индукторов являются противосудорожные препараты , такие как фенитоин , примидон , этосуксимид , фенобарбитал и карбамазепин ; азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол ; и рифамициновые антибиотики, такие как рифампицин ( рифампицин ). [46] И наоборот, ингибиторы CYP3A4 и других ферментов цитохрома P450 могут повышать циркулирующие уровни EE. [46] Примером является тролеандомицин , который является мощным и высокоселективным ингибитором CYP3A4. [46]

Было обнаружено, что парацетамол (ацетаминофен) конкурентно ингибирует сульфатирование ЭЭ, при этом предварительная обработка 1000 мг парацетамола значительно увеличивает уровни AUC ЭЭ (на 22%) и снижает уровни AUC сульфата этинилэстрадиола (сульфата ЭЭ) у женщин. [46] То же самое было обнаружено для аскорбиновой кислоты (витамина С) и ЭЭ, хотя значимость взаимодействия считалась сомнительной. [46]

В отличие от эстрадиола, маловероятно, что существует фармакокинетическое взаимодействие между курением (которое мощно индуцирует определенные ферменты цитохрома P450 и заметно увеличивает 2-гидроксилирование эстрадиола) и ЭЭ. [46] Это говорит о том, что эстрадиол и ЭЭ метаболизируются различными ферментами цитохрома P450. [46] Однако существует повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений при курении и ЭЭ, аналогично случаю курения и других эстрогенов. [46]

Известно, что ЭЭ ингибирует несколько ферментов цитохрома P450 , включая CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 , и, возможно, является индуктором CYP2A6 . [92] В результате он может влиять на метаболизм и концентрацию многих других препаратов. [ 92] Примеры известных взаимодействий включают бупропион , кофеин , мефенитоин , мидазолам , никотин , нифедипин , омепразол , пропранолол , прогуанил , селегилин , теофиллин и тизанидин . [92] [ 46] Одним из наиболее заметных взаимодействий является то, что ЭЭ сильно повышает уровни селегилина , субстрата CYP2B6 и CYP2C19. [92] ЭЭ также может вызывать глюкуронирование и, возможно, изменять сульфатирование . [92] Было обнаружено, что он увеличивает клиренс и снижает концентрацию различных препаратов, которые, как известно, глюкуронируются. [92] Примерами являются клофибрат , ламотриджин , лоразепам , оксазепам и пропранолол . [92]

Прогестины, которые часто используются в сочетании с ЭЭ, также известны тем, что ингибируют ферменты цитохрома P450, и это может способствовать лекарственным взаимодействиям с контрацептивами, содержащими ЭЭ. [92] Примерами являются гестоден , дезогестрел и этоногестрел , которые являются ингибиторами CYP3A4 и CYP2C19. [92] Кроме того, известно, что эти прогестины постепенно ингибируют метаболизм и увеличивают концентрацию самого ЭЭ. [46]

Фармакология

Фармакодинамика

EE является эстрогеном, подобным натуральным эстрогенам, таким как эстрадиол и конъюгированные эстрогены (Премарин), а также синтетическим эстрогенам, таким как диэтилстилбестрол . Он связывается с обеими изоформами рецептора эстрогена , ERα и ERβ , и активирует их . [8] В одном исследовании было обнаружено, что EE имеет 233% и 38% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно. [93] В другом исследовании было обнаружено, что он обладает 194% и 151% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно. [94] EE также, по-видимому, действует как мощный агонист рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (сродство неизвестно), мембранного рецептора эстрогена , аналогично эстрадиолу. [95] [96] [97] [98] Эстрогены оказывают антигонадотропное действие посредством активации ERα. [99] В качестве контрацептива ЭЭ действует совместно с прогестином, подавляя всплеск лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в середине цикла посредством его антигонадотропного действия, тем самым подавляя фолликулогенез и предотвращая овуляцию и, следовательно, возможность беременности . [100] [101]

ЭЭ — это эстроген длительного действия, удерживающийся в ядре около 24 часов. [48]

При пероральном приеме ЭЭ примерно в 100 раз сильнее по весу, чем натуральные эстрогены, такие как микронизированный эстрадиол и конъюгированные эстрогены, что в значительной степени обусловлено существенно большей устойчивостью к метаболизму первого прохода . [102] [103] [104] Он, в частности, в диапазоне от 80 до 200 раз сильнее эстропипата (пиперазин эстрона сульфата), который имеет схожую с микронизированным эстрадиолом эффективность с точки зрения системной эстрогенной эффективности. [105] [106] Напротив, эффективность ЭЭ и натуральных эстрогенов при внутривенном введении одинакова из-за обхода метаболизма первого прохода. [58] По сравнению с его пролекарством местранолом ЭЭ примерно в 1,7 раза сильнее по весу при пероральном приеме. [103]

Антиандрогенные и антигонадотропные эффекты

Уровни тестостерона без лечения и с различными эстрогенами у мужчин с раком простаты. [126] Определения были сделаны с помощью раннего радиоиммунного анализа (РИА). [126] Источником был Ширер и др. (1973). [126]

ЭЭ является мощным функциональным антиандрогеном как у женщин, так и у мужчин. [127] Он опосредует свои антиандрогенные эффекты путем 1) стимуляции выработки глобулина , связывающего половые гормоны (ГСПГ) в печени , что снижает свободные и, следовательно, биоактивные концентрации тестостерона в крови; и путем 2) подавления секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом , что снижает выработку тестостерона гонадами . [ 127] [128] [35] [129] Противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ, полезны при лечении андрогензависимых состояний, таких как акне и гирсутизм, благодаря их антиандрогенным эффектам. [127] [130]

Было обнаружено, что противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ, у женщин снижают общий уровень тестостерона в среднем на 30%, увеличивают уровень циркулирующего ГСПГ в среднем примерно в 3 раза (но варьируется в зависимости от прогестина, диапазон увеличения от 1,5 до 5 раз) и снижают концентрацию свободного тестостерона в среднем на 60% (диапазон от 40 до 80%). [131] [65] [132] [35] Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы ЭЭ, могут повышать уровень ГСПГ у женщин в 5–10 раз. [68] Это похоже на 5–10-кратное увеличение уровня ГСПГ, которое происходит во время беременности . [68] Из-за заметного увеличения уровня ГСПГ уровень свободного тестостерона становится очень низким во время лечения противозачаточными таблетками, содержащими ЭЭ. [10] Исследование показало, что у мужчин лечение относительно низкой дозировкой 20 мкг/день ЭЭ в течение пяти недель увеличило уровень циркулирующего ГСПГ на 150% и, из-за сопутствующего снижения уровня свободного тестостерона, увеличило общий уровень циркулирующего тестостерона на 50% (через повышение регуляции продукции гонадного тестостерона из-за снижения отрицательной обратной связи андрогенов на оси гипоталамус-гипофиз-гонады ). [128] Стимуляция продукции печеночного ГСПГ ЭЭ намного сильнее, чем с другими эстрогенами, такими как эстрадиол, из-за высокой устойчивости ЭЭ к инактивации в печени и, следовательно, его непропорционального воздействия на эту часть тела. [7] [10] [133]

Эстрогены являются антигонадотропинами и способны подавлять секрецию ЛГ и ФСГ из гипофиза и, как следствие, выработку гонадного тестостерона. [134] [135] Высокодозная эстрогеновая терапия, в том числе с ЭЭ, способна подавлять уровень тестостерона у мужчин примерно на 95% или до кастрационного/женского диапазона. [136] [134] [135] Дозировка ЭЭ, необходимая для использования в качестве компонента гормональной терапии для предоперационных трансгендерных женщин , составляет от 50 до 100 мкг/день. [137] Такая высокая дозировка связана с высокой частотой ВТЭ, особенно у лиц старше 40 лет, и было сказано, что ее не следует использовать. [137] Дозировка ЭЭ, используемая при лечении рака предстательной железы у мужчин, составляет от 150 до 1000 мкг/день (0,15–1,0 мг/день). [8] [138] Было обнаружено, что доза ЭЭ 50 мкг два раза в день (всего 100 мкг/день) подавляет уровень тестостерона у мужчин в эквивалентной степени, как 3 мг/день перорального диэтилстильбестрола , что является минимальной дозой диэтилстильбестрола, необходимой для последовательного подавления уровня тестостерона до кастрационного диапазона. [139] Ингибирующая овуляцию доза ЭЭ сама по себе, а не в сочетании с прогестином у женщин, составляет 100 мкг/день. [140] [141] Однако было обнаружено, что она примерно на 75–90 % эффективна в ингибировании овуляции при дозировке 20 мкг/день и примерно на 97 или 98 % эффективна при дозировке 50 мкг/день. [142] [143] [144] [145] В другом исследовании овуляция произошла у 25,2% при дозе ЭЭ 50 мкг/день. [146]

Более низкие дозы ЭЭ также оказывают значительное антигонадотропное действие. [137] «Очень низкая» доза ЭЭ в 15 мкг/день была описана как «пограничное» количество, необходимое для подавления уровней ЛГ и тестостерона у мужчин, и исследование показало, что уровни ЛГ и тестостерона были «надежно» подавлены у мужчин дозировкой ЭЭ в 30 мкг/день. [8] Однако другие клинические исследования показали, что 20 мкг/день ЭЭ повышают уровень тестостерона на 50% у мужчин (как описано выше) [128] и что дозировки ЭЭ в 32 мкг/день и 42 мкг/день подавляют уровень ФСГ у мужчин, но не оказывают существенного влияния на уровень ЛГ. [8] Более сильное подавление уровня тестостерона наблюдалось у мужчин после ежедневного лечения комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 50 мкг этинилэстрадиола и 0,5 мг норгестрела в течение 9 дней. [8] Однако исследование показало, что прогестин был более важным компонентом, ответственным за подавление уровня тестостерона. [8] Соответственно, прогестиновый компонент КОК в первую очередь отвечает за подавление овуляции у женщин. [8] Было обнаружено , что сочетание 20 мкг/день ЭЭ и 10 мг/день метилтестостерона подавляет секрецию ФСГ у мужчин в степени, достаточной для остановки сперматогенеза . [8] Исследования среди женщин показали, что 50 мкг/день ЭЭ подавляет уровни ЛГ и ФСГ примерно на 70% у женщин в постменопаузе. [106]

В дополнение к своим антигонадотропным эффектам, ЭЭ может значительно подавлять выработку андрогенов надпочечниками при высоких концентрациях. [8] [147] [148] Одно исследование показало, что лечение ЭЭ в высокой дозировке 100 мкг/день подавляло уровень циркулирующих надпочечниковых андрогенов на 27–48% у трансгендерных женщин. [8] [147] [148] Это может дополнительно способствовать подавлению уровня андрогенов эстрогенами. [8] [147] [148]

Влияние на синтез белка печени

ЭЭ оказывает выраженное воздействие на синтез белка печени , даже при низких дозировках и независимо от пути введения . [8] [7] Эти эффекты опосредованы его эстрогенной активностью. [8] [7] Лекарство дозозависимо увеличивает циркулирующие уровни ГСПГ, кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) и тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), а также влияет на широкий спектр других белков печени. [8] [7] ЭЭ влияет на уровни триглицеридов при дозе всего 1 мкг/день и на уровни холестерина ЛПНП и ЛПВП при дозе всего 2,5 мкг/день. [149] ЭЭ влияет на несколько белков печени при дозе всего 5 мкг/день. [8] При дозах выше 20 мкг/день дополнительные эффекты ЭЭ на синтез белка печени становятся непрерывно меньше. [8]

Было обнаружено, что ЭЭ в дозе 5 мкг/день повышает уровень ГСПГ на 100% у женщин в постменопаузе, в то время как дозировка ЭЭ 20 мкг/день повышает его на 200%. [8] Андрогены снижают выработку ГСПГ в печени и, как было обнаружено, противодействуют влиянию ЭЭ на уровень ГСПГ. [8] Это имеет особое значение, если учесть, что многие прогестины, используемые в КОК, обладают различной степенью слабой андрогенной активности. [8] Сочетание 20 мкг/день ЭЭ и 0,25 мг/день левоноргестрела , прогестина с относительно высокой андрогенностью, снижает уровень ГСПГ на 50%; 30 мкг/день ЭЭ и 0,25 мг/день левоноргестрела не влияют на уровень ГСПГ; 30 мкг/день ЭЭ и 0,15 мг/день левоноргестрела повышают уровень ГСПГ на 30%; а трехфазные КОК, содержащие ЭЭ и левоноргестрел, повышают уровень ГСПГ на 100–150%. [8] Сочетание 30 мкг/день ЭЭ и 150 мкг/день дезогестрела , прогестина с относительно слабой андрогенностью, чем левоноргестрел, повышает уровень ГСПГ на 200%, в то время как сочетание 35 мкг/день ЭЭ и 2 мг/день ацетата ципротерона , прогестина с мощной антиандрогенной активностью, повышает уровень ГСПГ на 400%. [8] Таким образом, тип и дозировка прогестина, содержащегося в КОК, эффективно смягчают влияние ЭЭ на уровень ГСПГ. [8]

Было обнаружено, что доза 10 мкг/день ЭЭ повышает уровень КБГ на 50%, тогда как доза 20 мкг/день ЭЭ повышает его на 100%. [8] Прогестины, являющиеся производными прогестерона, не влияют на уровень КБГ, в то время как андрогенные прогестины, такие как производные 19-нортестостерона, оказывают лишь слабое влияние на уровень КБГ. [8] КОК могут повышать уровень КБГ на 100–150%. [8] Было обнаружено, что доза 5 мкг/день ЭЭ повышает уровень ТБГ на 40%, тогда как доза 20 мкг/день ЭЭ повышает его на 60%. [8] Прогестины, являющиеся производными прогестерона, не влияют на уровень ТБГ, в то время как прогестины с андрогенной активностью могут снижать уровень ТБГ. [8] Было обнаружено, что сочетание 30 мкг/день ЭЭ и 1 мг/день норэтистерона , умеренно андрогенного прогестина, увеличивает уровень ТБГ на 50–70%, тогда как сочетание 30 мкг/день ЭЭ и 150 мкг/день дезогестрела увеличивает его на 100% [8] .

Отличия от эстрадиола

Изменения уровней эстроген-чувствительных белков после лечения пероральным эстрадиолом или пероральным этинилэстрадиолом у женщин в постменопаузе. [72] [73] ФСГ является гипофизарным белком и представляет собой общий/системный эстрогенный эффект, в то время как ГСПГ и ПЗППодсказка беременность зона протеинявляются печеночными белками и представляют собой эстрогенный эффект печени. [72] [73]
Уровни SHBG у мужчин при 1) внутримышечной инъекции 320 мг полиэстрадиолфосфата один раз каждые 4 недели; 2) комбинации внутримышечной инъекции 80 мг полиэстрадиолфосфата один раз каждые 4 недели плюс 150 мкг/день перорального этинилэстрадиола; 3) только орхиэктомии. [71]

ЭЭ оказывает сильное и непропорциональное воздействие на синтез белка печени по сравнению с эстрадиолом. [7] Печень, а также матка экспрессируют 17β-гидроксистероиддегидрогеназу (17β-HSD), и этот фермент служит для инактивации эстрадиола и эффективного подавления его активности в этих тканях путем обратимого превращения его в гораздо менее мощный эстроген эстрон (который имеет приблизительно 4% эстрогенной активности эстрадиола). [7] В отличие от эстрадиола, 17α-этинильная группа ЭЭ предотвращает окисление положения C17β ЭЭ 17β-HSD, и по этой причине ЭЭ не инактивируется в этих тканях и имеет в них гораздо более сильную относительную эстрогенную активность. [7] [150] [11] Это механизм непропорционально сильного воздействия ЭЭ на выработку белка в печени, [7] [150], что приводит к значительному увеличению величины воздействия на ВТЭ и сердечно-сосудистые риски по сравнению с эстрадиолом. [151]

С другой стороны, из-за потери инактивации ЭЭ 17β-HSD в эндометрии (матке), ЭЭ относительно более активен, чем эстрадиол в эндометрии, и по этой причине ассоциируется со значительно более низкой частотой вагинальных кровотечений и кровянистых выделений по сравнению с ним. [7] Это особенно актуально в случае комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами (как в КОК или менопаузальной ЗГТ), поскольку прогестагены вызывают экспрессию 17β-HSD в эндометрии. [7] Уменьшение вагинальных кровотечений и кровянистых выделений при использовании ЭЭ является одной из основных причин, по которой он используется в КОК вместо эстрадиола, [3] несмотря на его потенциально худший профиль безопасности (связанный с его неблагоприятным воздействием на синтез белка в печени и частотой ВТЭ). [152]

Было обнаружено, что ЭЭ оказывает непропорциональное воздействие на синтез белка печени и риск ВТЭ независимо от того, является ли путь введения пероральным, трансдермальным или вагинальным, что указывает на то, что использование парентеральных путей вместо перорального пути не приводит к тому, что ЭЭ оказывает пропорциональное печеночное действие по сравнению с непеченочным действием. [150] [8] Однако эффективность ЭЭ в отношении синтеза белка печени в любом случае снижается при парентеральном введении. [8] Было обнаружено, что доза 10 мкг/день вагинального ЭЭ эквивалентна 50 мкг перорального ЭЭ с точки зрения воздействия на синтез белка печени, такого как стимуляция выработки печеночного ГСПГ. [8] Таким образом, было обнаружено, что парентеральный ЭЭ, который обходит первый проход через печень, который происходит при пероральном ЭЭ, оказывает в 5 раз меньшее воздействие на синтез белка печени по весу, чем пероральный ЭЭ. [8] В отличие от ЭЭ, а также перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол оказывает незначительное или не оказывает никакого влияния на синтез белка в печени при типичных менопаузальных дозировках. [7]

Фармакокинетика

Поглощение

Уровни ЭЭ натощак или с пищей с высоким содержанием жиров после приема таблеток , содержащих однократную пероральную дозу 20 мкг ЭЭ и 2 мг норэтистерона ацетата у женщин. [153] [7]

Пероральная биодоступность ЭЭ составляет в среднем 45%, с широким диапазоном от 20% до 74% (хотя чаще всего между 38 и 48%), что обусловлено высокой межиндивидуальной вариабельностью . [10] [4] Хотя пероральная биодоступность ЭЭ относительно низкая, она значительно выше, чем у микронизированного эстрадиола (5%). [2] [10] После однократной дозы 20 мкг ЭЭ в сочетании с 2 мг норэтистерона ацетата у женщин в постменопаузе было обнаружено, что концентрации ЭЭ достигают максимума 50 пг/мл в среднем в течение 1,5 часов. [7] После первой дозы средние уровни ЭЭ в целом дополнительно увеличиваются примерно на 50% до достижения равновесных концентраций ; [7] [153] равновесное состояние достигается через одну неделю ежедневного приема. [8] Для сравнения, средние пиковые уровни эстрадиола, достигаемые при использовании 2 мг микронизированного эстрадиола или эстрадиола валерата, составляют 40 пг/мл после первой дозы и 80 пг/мл после трех недель приема. [7] Эти максимальные концентрации эстрадиола находятся в том же диапазоне, что и концентрации ЭЭ, которые производятся при пероральной дозе ЭЭ, которая в 100 раз меньше по весу, что соответствует приблизительно 100-кратному увеличению пероральной активности ЭЭ по сравнению с эстрадиолом. [102] [7] В соответствии с высокой межиндивидуальной изменчивостью пероральной биодоступности ЭЭ, существует большая степень межиндивидуальных различий в уровнях ЭЭ. [7] [154] Было обнаружено, что доза ЭЭ 50 мкг/день позволяет достичь широкого диапазона циркулирующих уровней ЭЭ примерно от 100 до 2000 пг/мл. [155] [154] Было обнаружено, что прием ЭЭ в сочетании с пищей с высоким содержанием жиров значительно снижает его пиковые концентрации. [153] [7]

Уровни ЭЭ после однократной дозы 50 мкг путем внутривенной инъекции в несколько раз выше, чем уровни ЭЭ после однократной дозы 50 мг, введенной перорально. [155] Помимо разницы в уровнях, ход выведения аналогичен для двух путей. [155]

Могут быть гендерно-специфические различия в фармакокинетике ЭЭ, так что ЭЭ может иметь большую пероральную активность у женщин, чем у мужчин. [8] Исследование показало, что комбинация 60 мкг/день ЭЭ и 0,25 мг/день левоноргестрела у женщин и мужчин привела к пиковым уровням ЭЭ 495 пг/мл и 251 пг/мл, уровням площади под кривой ЭЭ 6,216 пг/мл/час и 2,850 пг/мл/час, и периодам полувыведения 16,5 часов и 10,2 часа соответственно. [8] Было высказано предположение, что это явление может представлять собой «механизм защиты» мужчин от воздействия эстрогена из окружающей среды . [8]

Распределение

Связывание ЭЭ с белками плазмы составляет от 97 до 98%, и он связывается почти исключительно с альбумином . [5] [7] [10] [156] В отличие от эстрадиола, который связывается с высокой степенью сродства с ГСПГ, ЭЭ имеет очень низкую степень сродства к этому белку, около 2% от таковой эстрадиола, и, следовательно, не связывается с ним в значительной степени. [157]

Метаболизм

Из-за высокого пресистемного метаболизма в кишечнике и печени только 1% пероральной дозы ЭЭ попадает в кровоток в виде самого ЭЭ. [7] Во время пресистемного метаболизма ЭЭ активно конъюгируется посредством глюкуронирования и сульфатирования в гормонально инертные глюкурониды этинилэстрадиола и сульфат этинилэстрадиола (сульфат ЭЭ), а уровни сульфата ЭЭ в кровотоке в 6–22 раза выше, чем у ЭЭ. [7] [4] Для сравнения, при пероральном приеме 2 мг микронизированного эстрадиола уровни эстрона и сульфата эстрона в 4–6 и 200 раз выше, чем у эстрадиола соответственно. [7] В отличие от эстрадиола, ЭЭ из-за стерических препятствий , создаваемых его этинильной группой C17α, не метаболизируется и не инактивируется 17β-HSD, [11] и это основной фактор, ответственный за резкое увеличение активности перорального ЭЭ по сравнению с пероральным эстрадиолом. [7] ЭЭ также не метаболизируется в эстрадиол. [158]

Помимо сульфатной конъюгации, EE в основном метаболизируется путем гидроксилирования в катехолэстрогены . [7] Это в основном происходит путем 2-гидроксилирования в 2-гидрокси-EE, которое катализируется в первую очередь CYP3A4 . [10] Также сообщалось о гидроксилировании EE в положениях C4, C6α и C16β в 4-, 6α- и 16β-гидрокси-EE, но, по-видимому, оно вносит лишь небольшой вклад в его метаболизм. [10] 2- и 4-метокси-EE также образуются путем трансформации катехол-O-метилтрансферазой 2- и 4-гидрокси-EE. [7] В отличие от эстрадиола, 16α-гидроксилирование не происходит с EE из-за стерических препятствий , создаваемых его этинильной группой в C17α. [10] [7] Этинилирование ЭЭ в значительной степени необратимо, и поэтому ЭЭ не метаболизируется в эстрадиол, в отличие от эфиров эстрадиола . [7] Обзор показал, что диапазон сообщенного в литературе периода полувыведения ЭЭ составил от 13,1 до 27,0 часов. [2] В другом обзоре сообщалось о периоде полувыведения ЭЭ от 10 до 20 часов. [10] Однако, по данным других источников, период полувыведения ЭЭ также может быть от 7 часов [11] до 36 часов. [9]

В отличие от эстрадиола, в котором наблюдается быстрый рост его уровней, и которые остаются повышенными в виде платообразной кривой в течение многих часов, уровни ЭЭ быстро падают после достижения пика. [7] Считается, что это происходит потому, что эстрон и сульфат эстрона могут быть обратимо преобразованы обратно в эстрадиол и служат гормонально инертным резервуаром для эстрадиола, тогда как резервуар сульфата ЭЭ для ЭЭ намного меньше по сравнению с этим. [7] [4] В любом случае, из-за образования сульфата ЭЭ энтерогепатическая рециркуляция участвует в фармакокинетике ЭЭ аналогично эстрадиолу, хотя и в меньшей степени. [7] [159] Вклад энтерогепатической рециркуляции в общие уровни циркулирующего ЭЭ, по-видимому, составляет 12–20% или менее и не наблюдается последовательно. [8] [159] Вторичный пик уровней ЭЭ через 10–14 часов после приема часто можно наблюдать при пероральном приеме ЭЭ. [159]

ЭЭ, после окислительного образования очень реактивного метаболита , необратимо ингибирует ферменты цитохрома P450, участвующие в его метаболизме, и это также может играть роль в повышенной активности ЭЭ по сравнению с эстрадиолом. [7] Действительно, говорят, что ЭЭ оказывает выраженное влияние на метаболизм печени, и это одна из причин, среди прочего, по которой натуральные эстрогены, такие как эстрадиол, могут быть предпочтительными. [156] Двукратное накопление уровней ЭЭ при приеме КОК, содержащих ЭЭ, наблюдалось после 1 года терапии. [159]

Устранение

ЭЭ выводится на 62% с калом и на 38% с мочой . [10]

Химия

EE, также известный как 17α-этинилэстрадиол или как 17α-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол, является синтетическим эстрановым стероидом и производным эстрадиола с этинильным замещением в положении C17α. [1] [160] 17α-этинилирование эстрадиола для создания EE аналогично 17α-замещению тестостерона для создания производных тестостерона, таких как 17α-этинилированные прогестины, такие как этистерон (17α-этинилтестостерон) и норэтистерон (17α-этинил-19-нортестостерон), а также 17α-алкилированные андрогены / анаболические стероиды, такие как метилтестостерон (17α-метилтестостерон).

Аналоги

Существует ряд производных EE. [1] [160] К ним относятся местранол (EE 3-метиловый эфир), хинестрол (EE 3-циклопентиловый эфир), этинилэстрадиолсульфонат (EE 3-изопропилсульфонат) и моксэстрол (11β-метокси-EE). [1] [160] [8] Первые три являются пролекарствами EE, а последний — нет. [8] Существует несколько аналогов EE с другими заменами в положении C17α. [1] [160] Примерами являются производные эстрадиола метилэстрадиол (17α-метилэстрадиол) и этилэстрадиол (17α-этилэстрадиол), а также производные эстриола этинилэстриол (17α-этинилэстрадиол) и нилестриол (17α-этинилэстрадиол 3-циклопентиловый эфир). [1] [160] Аналоги андростанов ЭЭ со значительной, хотя и слабой эстрогенной активностью включают этиниландростенедиол (17α-этинил-5-андростенедиол), 17α-этинил-3β-андростандиол , 17α-этинил-3α-андростандиол и метандриол (17α-метил-5-андростенедиол).

История

ЭЭ был первым орально активным синтетическим эстрогеном и был описан в 1938 году Гансом Херлоффом Инхоффеном и Вальтером Хольвегом из Schering AG в Берлине . [161] [162] [163] [164] [165] Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июне 1943 года и продавался компанией Schering под торговой маркой Estinyl. [14] FDA отозвало одобрение Estinyl с 4 июня 2004 года по просьбе Schering , которая прекратила его продажу. [166]

ЭЭ никогда не был представлен для использования путем внутримышечной инъекции . [167]

ЭЭ впервые был использован в КОК в качестве альтернативы местранолу в 1964 году и вскоре после этого заменил местранол в КОК. [15]

Ранние КОК содержали от 40 до 100 мкг/день ЭЭ и от 50 до 150 мкг/день местранола. [168] [169]

Общество и культура

Общие названия

Этинилэстрадиол — английское дженериковое название препарата и его МННПодсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, БАНПодсказка: одобренное британцами имя, и ЯНПодсказка Японское принятое имя. [170] [1] [171] [160] Его также писали как этинилэстрадиол , этинилоэстрадиол и этинилэстрадиол (все они имеют одинаковое произношение), а последний ранее был его ЗАПРЕЩЕНПодсказка: одобренное британцами имяно в конечном итоге был изменен. [170] [1] [160] Кроме того, в названии ЭЭ часто используется пробел, поэтому его пишут как этинилэстрадиол (а также его вариации), и это его USPПодсказка Фармакопея СШАимя. [170] [160] Общее название EE на французском языке и его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммунаявляются этинилэстрадиол , на испанском языке это этинилэстрадиол , на итальянском языке и его DCITПодсказка: Denominazione Comune Italianaявляются этинилэстрадиоло , а на латыни это этинилэстрадиолум . [170] [160]

В медицинской литературе название препарата часто сокращается до EE или EE2 .

Названия брендов

ЭЭ продавался как отдельный пероральный препарат под торговыми марками Esteed , Estinyl , Feminone , Lynoral , Menolyn , Novestrol , Palonyl , Spanestrin и Ylestrol среди прочих, хотя большинство или все эти формулы в настоящее время сняты с производства. [172] [173] [160] Он продается под очень большим количеством торговых марок по всему миру в сочетании с прогестинами для использования в качестве орального контрацептива. [170] Кроме того, ЭЭ продается в США в сочетании с норелгестромином под торговыми марками Ortho Evra и Xulane в качестве контрацептивного пластыря , в сочетании с этоногестрелом под торговой маркой NuvaRing в качестве контрацептивного вагинального кольца и в сочетании с норэтистерона ацетатом под торговой маркой FemHRT в качестве пероральной заместительной гормональной терапии для лечения симптомов менопаузы. [12]

Доступность

Этинилэстрадиол продается по всему миру. [170] [160] Он продается исключительно или почти исключительно в сочетании с прогестинами. [170]

Ссылки

  1. ^ abcdefgh Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 522–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ abcd Goldzieher JW, Brody SA (декабрь 1990 г.). «Фармакокинетика этинилэстрадиола и местранола». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 163 (6 Pt 2): 2114–2119. doi :10.1016/0002-9378(90)90550-Q. PMID  2256522.
  3. ^ ab Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J (май 2012 г.). «Обзор разработки комбинированных оральных контрацептивов, содержащих эстрадиол: фокус на эстрадиолвалерат/диеногест». Гинекологическая эндокринология . 28 (5): 400–408. doi :10.3109/09513590.2012.662547. PMC 3399636. PMID  22468839 . 
  4. ^ abcd Fotherby K (август 1996). «Биодоступность перорально вводимых половых стероидов, используемых в оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии». Контрацепция . 54 (2): 59–69. doi :10.1016/0010-7824(96)00136-9. PMID  8842581.
  5. ^ ab Facts and Comparisons (фирма), Ovid Technologies, Inc (2005). Drug Facts and Comparisons 2005: карманная версия. Facts and Comparisons. стр. 121. ISBN 978-1-57439-179-4.
  6. ^ Micromedex (1 января 2003 г.). USP DI 2003: Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Thomson Micromedex. стр. 1253, 1258, 1266. ISBN 978-1-56363-429-1.
  7. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  8. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au Oettel M, Schillinger E (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. стр. 4, 10, 15, 165, 247–248, 276–291, 363–408, 424, 514, 540, 543, 581. ISBN 978-3-642-60107-1. Сродство связывания EE2 с рецептором эстрогена аналогично сродству эстрадиола. [...] При ежедневном приеме уровень EE2 повышается до устойчивого состояния, которое достигается примерно через 1 неделю.
  9. ^ abc Hughes CL, Waters MD (23 марта 2016 г.). Трансляционная токсикология: определение новой терапевтической дисциплины. Humana Press. стр. 73–. ISBN 978-3-319-27449-2.
  10. ^ abcdefghijklmn Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (июнь 2013 г.). «Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол в комбинированных оральных контрацептивах: фармакокинетика, фармакодинамика и оценка риска». Контрацепция . 87 (6): 706–727. doi :10.1016/j.contraception.2012.12.011. PMID  23375353.
  11. ^ abcd Shellenberger TE (1986). «Фармакология эстрогенов». Климактерический период в перспективе . С. 393–410. doi :10.1007/978-94-009-4145-8_36. ISBN 978-94-010-8339-3. Этинилэстрадиол — синтетический и сравнительно мощный эстроген. В результате алкилирования в положении 17-С он не является субстратом для 17β-дегидрогеназы, фермента, который преобразует натуральный эстрадиол-17β в менее мощный эстрон в органах-мишенях.
  12. ^ abcd "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 22 декабря 2016 г.
  13. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 482. ISBN 978-3-527-60749-5.
  14. ^ ab Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (2007). «История одобрения: Эстинил (этинилэстрадиол) NDA 005292».поиск: Эстинил
  15. ^ ab Gruhn JG, Kazer RR (11 ноября 2013 г.). Гормональная регуляция менструального цикла: эволюция концепций. Springer Science & Business Media. стр. 185–. ISBN 978-1-4899-3496-3. В 1964 году этинилэстрадиол был представлен как альтернатива местранолу как эстрогенному компоненту, [...]
  16. ^ Эванс Г., Саттон Э.Л. (май 2015 г.). «Оральная контрацепция». Медицинские клиники Северной Америки . 99 (3): 479–503. doi :10.1016/j.mcna.2015.01.004. PMID  25841596.
  17. ^ Shoupe D, Haseltine FP (6 декабря 2012 г.). Контрацепция. Springer Science & Business Media. стр. 112–. ISBN 978-1-4612-2730-4.
  18. ^ abcdefghi "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  19. ^ "Статистика использования этинилэстрадиола; норэтиндрона, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г.
  20. ^ "Статистика использования этинилэстрадиола; норгестимата, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г.
  21. ^ "Статистика использования этинилэстрадиола; левоноргестрела, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г.
  22. ^ "Статистика использования препаратов дроспиренон; этинилэстрадиол, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г. .
  23. ^ "Статистика использования препаратов дезогестрел; этинилэстрадиол, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г. .
  24. ^ "Этинилэстрадиол; Статистика использования лекарств на основе этоногестрела, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г.
  25. ^ "Этинилэстрадиол; Статистика использования лекарств норгестрела, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г.
  26. ^ "Статистика использования лекарств дроспиренон; этинилэстрадиол; левомефолат, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г. .
  27. ^ "Этинилэстрадиол; Статистика использования этинодиоловых препаратов, США, 2013–2022 гг.". ClinCalc . Архивировано из оригинала 18 января 2024 г. Получено 30 августа 2024 г.
  28. ^ ab Rowan JP, Simon JA, Speroff L, Ellman H (июнь 2006 г.). «Эффекты низких доз норэтиндрона ацетата плюс этинилэстрадиол (0,5 мг/2,5 мкг) у женщин с симптомами постменопаузы: обновленный анализ трех рандомизированных контролируемых исследований». Clinical Therapeutics . 28 (6): 921–932. doi :10.1016/j.clinthera.2006.06.013. PMID  16860174.
  29. ^ Хамода Х., Панай Н., Арья Р., Саввас М. (декабрь 2016 г.). «Рекомендации Британского общества по менопаузе и Women's Health Concern 2016 г. по заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе». Post Reproductive Health . 22 (4): 165–183. doi : 10.1177/2053369116680501 . hdl : 1983/d96e4479-2ccc-44c3-963c-d3918b1e325b .
  30. ^ ab Unger CA (декабрь 2016 г.). «Гормональная терапия для трансгендерных пациентов». Трансляционная андрология и урология . 5 (6): 877–884. doi : 10.21037/tau.2016.09.04 . PMC 5182227. PMID  28078219 . 
  31. ^ ab Коелинг Беннинк Х.Дж., Верховен С., Дутман А.Е., Тийссен Дж. (январь 2017 г.). «Использование высоких доз эстрогенов для лечения рака молочной железы». Матуритас . 95 : 11–23. дои : 10.1016/j.maturitas.2016.10.010 . ПМИД  27889048.
  32. ^ Thibaut F, De La Barra F, Gordon H, Cosyns P, Bradford JM (июнь 2010 г.). «Руководство Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению парафилий». The World Journal of Biological Psychiatry . 11 (4): 604–655. doi :10.3109/15622971003671628. PMID  20459370. S2CID  14949511.
  33. ^ Bancroft J, Tennent G, Loucas K, Cass J (сентябрь 1974 г.). «Контроль девиантного сексуального поведения с помощью лекарств. I. Поведенческие изменения после приема эстрогенов и антиандрогенов». Британский журнал психиатрии . 125 (586): 310–315. doi :10.1192/bjp.125.3.310. PMID  4607733. S2CID  10971754.
  34. ^ «Менопаузальная гормональная терапия и риск рака». Американское онкологическое общество. 13 февраля 2015 г.
  35. ^ abc IARC Working Group on the Evaluation of Cancerogenic Risks to Humans, Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия. Всемирная организация здравоохранения. стр. 157, 433–. ISBN 978-92-832-1291-1.
  36. ^ abc Becker KL (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1027. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  37. ^ DIANE Publishing Company (1995). Одобренные лекарственные препараты с терапевтическими оценками. DIANE Publishing. стр. 3-122. ISBN 978-0-7881-0405-3. ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ: ТАБЛЕТКА; ПЕРОРАЛЬНАЯ: ЭСТИНИЛ: SCHERING: 0,02МГ; 0,05МГ; 0,5МГ
  38. ^ Одобренные рецептурные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами, Бюро по лекарственным средствам. 1980. OCLC  7074861.
  39. ^ Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: Европейская регистрация лекарств, четвертое издание (4-е изд.). CRC Press. стр. 457–. ISBN 978-3-7692-2114-5. Этинилэстрадиол 0,05 мг cpr 0,05 мг этинилэстрадиол (G03CA01) (FR) Этинилэстрадиол таблетки 50 мкг Этинилэстрадиол (G03CA01) (RUS) Этинилэстрадиол 25 мкг (Jenapharm) Драже: Этинилэстрадиол 25 мкг (G03CA01) (DE) Этинилэстрадиол pch 0,002 мг cpr 0,002 мг этинилэстрадиол (FR) Этинилэстрадиол таблетка 0,05 мг этинилэстрадиол 0,05 мг (G03CA01) (NL) [...] Этифоллин таб 0,5 мг (Nycomed pharma a/s) этинилэстрадиол (L02AA03) (NO) Этифоллин таб 50 мкг (Nycomed pharma a/s) этинилэстрадиол (G03CA01) (НЕТ)
  40. ^ S. Monfardini, K. Brunner, D. Crowther, S. Eckhardt, D. Olive, S. Tanneberger, A. Veronesi, JMA Whitehouse, R. Wittes, ред. (6 декабря 2012 г.). Руководство по медицинской онкологии для взрослых и детей. Springer Science & Business Media. стр. 78–. ISBN 978-3-642-82489-0OCLC  1058058829. Этинилэстрадиол (Линорал, таблетки 0,05 мг, 0,1 мг, 1 мг )
  41. ^ ab Lip GY, Hall JE (28 июня 2007 г.). Электронная книга Comprehensive Hypertension. Elsevier Health Sciences. стр. 865–. ISBN 978-0-323-07067-6.
  42. ^ ab Alldredge BK, Corelli RL, Ernst ME (1 февраля 2012 г.). Прикладная терапия Koda-Kimble and Young: клиническое использование лекарств. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1072–. ISBN 978-1-60913-713-7.
  43. ^ "US Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, 2016" (PDF) . Рекомендации и отчеты . Том 65, № 4. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 июля 2016 г.
  44. ^ "US Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, 2016" (PDF) . Рекомендации и отчеты . Том 65, № 4. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 июля 2016 г.
  45. ^ ab "Медицинские критерии приемлемости использования контрацептивов в США, 2016" (PDF) . Рекомендации и отчеты . Том 65, № 3. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 июля 2016 г.
  46. ^ abcdefghijklmn Аронсон Дж. К. (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты эндокринных и метаболических препаратов Мейлера. Elsevier. С. 177, 219, 223, 224, 230, 232, 239, 242. ISBN 978-0-08-093292-7.
  47. ^ ab Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK, Ferguson WJ, Stadel BV, Lundin FE (январь 1991 г.). «Доза оральных контрацептивов эстрогена и риск тромбоэмболии глубоких вен». American Journal of Epidemiology . 133 (1): 32–37. doi :10.1093/oxfordjournals.aje.a115799. PMID  1983896.
  48. ^ аб Руннебаум Б., Рабе Т., ред. (17 апреля 2013 г.). «Контрацепция». Гинекологическая эндокринология и Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Гинекологическая эндокринология . Спрингер-Верлаг. стр. 411–512. ISBN 978-3-662-07635-4.
  49. ^ ab Gerstman BB, Gross TP, Kennedy DL, Bennett RC, Tomita DK, Stadel BV (январь 1991 г.). «Тенденции в содержании и использовании оральных контрацептивов в Соединенных Штатах, 1964-88». American Journal of Public Health . 81 (1): 90–96. doi :10.2105/ajph.81.1.90. PMC 1404924 . PMID  1983923. 
  50. ^ Галло МФ, Нанда К, Граймс ДА, Лопес ЛМ, Шульц КФ (август 2013 г.). «20 мкг против >20 мкг эстрогеновых комбинированных оральных контрацептивов для контрацепции». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2013 (8): CD003989. doi :10.1002/14651858.CD003989.pub5. PMC 7173696. PMID  23904209 . 
  51. ^ Pincus G (22 октября 2013 г.). Гормоны и атеросклероз: Труды конференции, состоявшейся в Брайтоне, штат Юта, 11–14 марта 1958 г. Elsevier Science. стр. 411–. ISBN 978-1-4832-7064-7.
  52. ^ Oettel M, Schillinger E (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. стр. 390. ISBN 978-3-642-60107-1.
  53. ^ ab Legato MJ (29 октября 2009 г.). Принципы гендерно-специфической медицины. Academic Press. стр. 225–234. ISBN 978-0-08-092150-1.
  54. ^ ab Stein PD (5 апреля 2016 г.). Тромбоэмболия легочной артерии. Wiley. стр. 187–. ISBN 978-1-119-03909-9.
  55. ^ abcdefghi Pfeifer S, Butts S, Dumesic D, Fossum G, Gracia C, La Barbera A и др. (Комитет по практике Американского общества репродуктивной медицины) (январь 2017 г.). «Комбинированная гормональная контрацепция и риск венозной тромбоэмболии: руководство». Fertility and Sterility . 107 (1): 43–51. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.09.027 . PMID  27793376.
  56. ^ abc Plu-Bureau G, Maitrot-Mantelet L, Hugon-Rodin J, Canonico M (февраль 2013 г.). «Гормональные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: эпидемиологическое обновление». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 27 (1): 25–34. doi :10.1016/j.beem.2012.11.002. PMID  23384743.
  57. ^ Кинан Л., Керр Т., Дуэйн М., Ван Ганди К. (ноябрь 2018 г.). «Систематический обзор гормональной контрацепции и риска венозного тромбоза». The Linacre Quarterly . 85 (4): 470–477. doi :10.1177/0024363918816683. PMC 6322116. PMID  32431379 . 
  58. ^ abcde Falcone T, Hurd WW (2007). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия. Elsevier Health Sciences. стр. 388–. ISBN 978-0-323-03309-1.
  59. ^ Christin-Maitre S (2017). «Использование заместительной гормональной терапии у женщин с эндокринными расстройствами». Hormone Research in Paediatrics . 87 (4): 215–223. doi : 10.1159/000457125 . PMID  28376481.
  60. ^ Беккер К. Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1024, 1027, 1035, 2153. ISBN 978-0-7817-1750-2. Низкодозированные КОК содержат <50 мкг эстрогена и являются основным выбором для оральной контрацепции. КОК, содержащие ≥50 мкг эстрогена, больше не должны использоваться в качестве рутинной контрацепции. [...] Эстрогенный компонент КОК может вызывать наполнение и болезненность груди.
  61. ^ Комитет по взаимосвязи между оральными контрацептивами и раком груди (1 января 1991 г.). Оральные контрацептивы и рак груди. Национальные академии. стр. 143–. ISBN 978-0-309-04493-6. NAP:13774. Следуя рекомендации Консультативного комитета по лекарственным препаратам для улучшения фертильности и здоровья матери, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) недавно распорядилось изъять с рынка все оральные контрацептивы с содержанием [этинилэстрадиола] более 50 мкг.
  62. ^ Многопоколенное репродуктивное токсикологическое исследование этинилэстрадиола (CAS № 57636) на крысах SpragueDawley (исследования корма). DIANE Publishing. стр. 27–. ISBN 978-1-4379-4231-6. Препараты оральных контрацептивов, содержащие более 50 мкг этинилэстрадиола, были изъяты с рынка США в 1989 году, а в настоящее время продаваемые препараты обычно содержат от 20 до 35 мкг этинилэстрадиола.
  63. ^ Sitruk-Ware R (ноябрь 2016 г.). «Гормональная контрацепция и тромбоз». Fertility and Sterility . 106 (6): 1289–1294. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.08.039 . PMID  27678035.
  64. ^ Галло МФ, Нанда К, Граймс ДА, Лопес ЛМ, Шульц КФ (август 2013 г.). «20 мкг против >20 мкг эстрогеновых комбинированных оральных контрацептивов для контрацепции». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2013 (8): CD003989. doi :10.1002/14651858.CD003989.pub5. PMC 7173696. PMID  23904209 . 
  65. ^ abcd Одлинд В., Милсом И., Перссон И., Виктор А. (июнь 2002 г.). «Могут ли изменения в связывающем половые гормоны глобулине предсказать риск венозной тромбоэмболии при приеме комбинированных оральных контрацептивов?». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 81 (6): 482–490. PMID  12047300.
  66. ^ Raps M, Helmerhorst F, Fleischer K, Thomassen S, Rosendaal F, Rosing J, et al. (Июнь 2012 г.). «Глобулин, связывающий половые гормоны, как маркер тромботического риска гормональных контрацептивов». Журнал тромбоза и гемостаза . 10 (6): 992–997. doi : 10.1111/j.1538-7836.2012.04720.x . PMID  22469296. S2CID  20803995.
  67. ^ Stanczyk FZ, Grimes DA (сентябрь 2008 г.). «Глобулин, связывающий половые гормоны: не суррогатный маркер венозной тромбоэмболии у женщин, использующих оральные контрацептивы». Contraception . 78 (3): 201–203. doi :10.1016/j.contraception.2008.04.004. PMID  18692609.
  68. ^ abc Winters SJ, Huhtaniemi IT (25 апреля 2017 г.). Мужской гипогонадизм: основные, клинические и терапевтические принципы. Humana Press. стр. 307–. ISBN 978-3-319-53298-1.
  69. ^ Notelovitz M (март 2006 г.). «Клиническое мнение: биологические и фармакологические принципы эстрогенной терапии при симптоматической менопаузе». MedGenMed . 8 (1): 85. PMC 1682006. PMID  16915215 . 
  70. ^ Goodman MP (февраль 2012 г.). «Все ли эстрогены созданы равными? Обзор пероральной и трансдермальной терапии». Журнал женского здоровья . 21 (2): 161–169. doi :10.1089/jwh.2011.2839. PMID  22011208.
  71. ^ ab Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). «Терапия одним препаратом полиэстрадиолфосфата при раке простаты». American Journal of Clinical Oncology . 11 (Suppl 2): ​​S101–S103. doi :10.1097/00000421-198801102-00024. PMID  3242384. S2CID  32650111.
  72. ^ abcde фон Шульц Б, Карлстрём К, Коллсте Л, Эрикссон А, Хенрикссон П, Пусетт А и др. (1989). «Эстрогенная терапия и функция печени - метаболические эффекты перорального и парентерального введения». Простата . 14 (4): 389–395. дои :10.1002/pros.2990140410. PMID  2664738. S2CID  21510744.
  73. ^ abc Ottosson UB, Carlström K, Johansson BG, von Schoultz B (1986). «Эстрогенная индукция белков печени и холестерина липопротеинов высокой плотности: сравнение валерата эстрадиола и этинилэстрадиола». Gynecologic and Obstetric Investigation . 22 (4): 198–205. doi :10.1159/000298914. PMID  3817605.
  74. ^ ab Turo R, Smolski M, Esler R, Kujawa ML, Bromage SJ, Oakley N, et al. (Февраль 2014). «Диэтилстилбэстрол для лечения рака простаты: прошлое, настоящее и будущее». Scandinavian Journal of Urology . 48 (1): 4–14. doi :10.3109/21681805.2013.861508. PMID  24256023. S2CID  34563641.[ мертвая ссылка ]
  75. ^ abcdefg Филлипс И., Шах СИ., Дуонг Т., Абель П., Лэнгли Р. Э. (2014). «Андрогенная депривационная терапия и повторное появление парентерального эстрогена при раке простаты». Обзор онкологии и гематологии . 10 (1): 42–47. doi :10.17925/ohr.2014.10.1.42. PMC 4052190. PMID  24932461 . 
  76. ^ abc Hong WK, Holland JK (2010). Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA. стр. 753–. ISBN 978-1-60795-014-1.
  77. ^ abc Russell N, Cheung A, Grossmann M (август 2017 г.). «Эстрадиол для смягчения побочных эффектов андрогенной депривационной терапии». Эндокринный рак . 24 (8): R297–R313. doi : 10.1530/ERC-17-0153 . PMID  28667081.
  78. ^ Trauner M, Jansen PJ (2004). Молекулярный патогенез холестаза. Springer Science & Business Media. стр. 260–. ISBN 978-0-306-48240-3.
  79. ^ ab Clavien PA, Baillie J (15 апреля 2008 г.). Заболевания желчного пузыря и желчных протоков: диагностика и лечение. John Wiley & Sons. стр. 363–. ISBN 978-0-470-98697-4.
  80. ^ abcd Kuhl H (1999). "Гормональная контрацепция". Эстрогены и антиэстрогены II . Справочник по экспериментальной фармакологии. Т. 135 / 2. Springer Berlin Heidelberg. С. 363–407. doi :10.1007/978-3-642-60107-1_18. eISSN  1865-0325. ISBN 978-3-642-64261-6. ISSN  0171-2004.
  81. ^ O'Brien PJ, Bruce WR (2010). Эндогенные токсины: диета, генетика, болезни и лечение. John Wiley & Sons. стр. 302–. ISBN 978-3-527-32363-0.
  82. ^ abcdef Kuhl H (декабрь 1990 г.). «[Ингибиторы овуляции: значение дозы эстрогена]» [Ингибиторы овуляции: значение дозы эстрогена]. Geburtshilfe und Frauenheilkunde (на немецком языке). 50 (12): 910–922. дои : 10.1055/с-2008-1026392. PMID  2086334. S2CID  73398961.
  83. ^ Шринат А.П., Калун А. (январь 2022 г.). «Гепатоцеллюлярная аденома». Аденома печени. СтатПерлз. ПМИД  30020636.
  84. ^ ab Giannitrapani L, Soresi M, La Spada E, Cervello M, D'Alessandro N, Montalto G (ноябрь 2006 г.). «Половые гормоны и риск опухолей печени». Annals of the New York Academy of Sciences . 1089 (1): 228–236. Bibcode : 2006NYASA1089..228G. doi : 10.1196/annals.1386.044. PMID  17261770. S2CID  7932937.
  85. ^ Ponnatapura J, Kielar A, Burke LM, Lockhart ME, Abualruz AR, Tappouni R и др. (Июль 2019 г.). «Печеночные осложнения оральных контрацептивов и эстрогена на МРТ: противоречия и обновления — аденома и не только». Магнитно-резонансная томография . 60 : 110–121. doi : 10.1016/j.mri.2019.04.010. PMID  31009688. S2CID  128359413.
  86. ^ Perarnau JM, Bacq Y (август 2008 г.). «Поражение сосудов печени, связанное с беременностью, оральными контрацептивами и заместительной терапией эстрогенами». Семинары по заболеваниям печени . 28 (3): 315–327. doi :10.1055/s-0028-1085099. PMID  18814084. S2CID  260318275.
  87. ^ abc Blaustein A (11 ноября 2013 г.). Патология женских половых путей. Springer Science & Business Media. стр. 291–. ISBN 978-1-4757-1767-9.
  88. ^ Surwit EA, Alberts D (6 декабря 2012 г.). Рак эндометрия. Springer Science & Business Media. стр. 11–. ISBN 978-1-4613-0867-6.
  89. ^ abc Kidd KA, Blanchfield PJ, Mills KH, Palace VP, Evans RE, Lazorchak JM и др. (май 2007 г.). «Коллапс популяции рыб после воздействия синтетического эстрогена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (21): 8897–8901. Bibcode : 2007PNAS..104.8897K. doi : 10.1073/pnas.0609568104 . PMC 1874224. PMID  17517636 . 
  90. ^ abc Park BJ, Kidd K (август 2005 г.). «Влияние синтетического эстрогена этинилэстрадиола на ранние стадии жизни лягушек-норок и зеленых лягушек в дикой природе и на месте». Экологическая токсикология и химия . 24 (8): 2027–2036. doi :10.1897/04-227R.1. PMID  16152976. S2CID  32669410.
  91. ^ Wang B, Sanchez RI, Franklin RB, Evans DC, Huskey SE (ноябрь 2004 г.). «Участие CYP3A4 и CYP2C9 в метаболизме 17-альфа-этинилэстрадиола». Drug Metabolism and Disposition . 32 (11): 1209–1212. doi :10.1124/dmd.104.000182. PMID  15304426. S2CID  86245855.
  92. ^ abcdefghi Zhang H, Cui D, Wang B, Han YH, Balimane P, Yang Z и др. (2007). «Фармакокинетические взаимодействия лекарственных средств с участием 17альфа-этинилэстрадиола: новый взгляд на старый препарат». Клиническая фармакокинетика . 46 (2): 133–157. doi :10.2165/00003088-200746020-00003. PMID  17253885. S2CID  71784426.
  93. ^ Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P и др. (май 2006 г.). «Оценка селективности лиганда с использованием репортерных клеточных линий, стабильно экспрессирующих эстрогеновый рецептор альфа или бета». Биохимическая фармакология . 71 (10): 1459–1469. doi :10.1016/j.bcp.2006.02.002. PMID  16554039.
  94. ^ Jeyakumar M, Carlson KE, Gunther JR, Katzenellenbogen JA (апрель 2011 г.). «Исследование измерений эффективности эстрогена: анализ сродства связывания лиганда и коактиватора». Журнал биологической химии . 286 (15): 12971–12982. doi : 10.1074/jbc.M110.205112 . PMC 3075970. PMID  21321128 . 
  95. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (июль 2015 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVII. G-белок-связанный эстрогеновый рецептор и его фармакологические модуляторы». Pharmacological Reviews . 67 (3): 505–540. doi :10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017 . PMID  26023144. 
  96. ^ Yates MA, Li Y, Chlebeck PJ, Offner H (апрель 2010 г.). «GPR30, но не эстрогеновый рецептор-альфа, имеет решающее значение в лечении экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита пероральным этинилэстрадиолом». BMC Immunology . 11 : 20. doi : 10.1186/1471-2172-11-20 . PMC 2864220. PMID  20403194 . 
  97. ^ Prossnitz ER, Barton M (август 2011 г.). «Сопряженный с G-белком эстрогеновый рецептор GPER в здоровье и патологии». Nature Reviews. Эндокринология . 7 (12): 715–726. doi :10.1038/nrendo.2011.122. PMC 3474542. PMID 21844907.  Дальнейшие исследования показали, что терапевтический эффект этинилэстрадиола при установленном EAE опосредован через GPER, но не через ERα, и, возможно, связан с выработкой противовоспалительного цитокина Il‑10.115 
  98. ^ Prossnitz ER, Barton M (май 2014). «Биология эстрогена: новые идеи в функции GPER и клинические возможности». Molecular and Cellular Endocrinology . 389 (1–2): 71–83. doi :10.1016/j.mce.2014.02.002. PMC 4040308 . PMID  24530924. Кроме того, было показано, что терапевтический эффект этинилэстрадиола при установленном заболевании требует экспрессии GPER, но не ERα, и был связан с продукцией противовоспалительного цитокина IL-10 (Yates et al., 2010). 
  99. ^ Quaynor SD, Stradtman EW, Kim HG, Shen Y, Chorich LP, Schreihofer DA и др. (Июль 2013 г.). «Задержка полового созревания и резистентность к эстрогену у женщины с вариантом рецептора эстрогена α». The New England Journal of Medicine . 369 (2): 164–171. doi :10.1056/NEJMoa1303611. PMC 3823379. PMID  23841731 . 
  100. ^ Craig CR, Stitzel RE (2004). Современная фармакология с клиническими приложениями. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 708–. ISBN 978-0-7817-3762-3.
  101. ^ Аллахбадия Г, Агравал Р (2007). Синдром поликистозных яичников. Аньшань. С. 257–. ISBN 978-1-904798-74-3.
  102. ^ ab Gomel V, Munro MG, Rowe TC (1990). Гинекология: практический подход. Williams & Wilkins. стр. 132,134. ISBN 978-0-683-03631-2. Синтетический эстроген, этинилэстрадиол, чаще используемый в оральных контрацептивах, обладает биологической активностью, в 100 раз превышающей активность нативных и конъюгированных веществ.
  103. ^ ab Shoupe D (7 ноября 2007 г.). Справочник по контрацепции: руководство по практическому управлению. Springer Science & Business Media. стр. 23–. ISBN 978-1-59745-150-5. EE2 примерно в 100 раз эффективнее эквивалентного веса конъюгированного конского эстрогена или сульфата эстрона для стимуляции синтеза печеночных белков. [...] EE2 примерно в 1,7 раза эффективнее того же веса местранола.
  104. ^ Макконахи Н. (21 ноября 2013 г.). Сексуальное поведение: проблемы и управление. Springer Science & Business Media. стр. 177–. ISBN 978-1-4899-1133-9Мейер и др. обнаружили, что этинилэстрадиол в 75–100 раз более эффективен, чем конъюгированный эстроген, исходя из доз, необходимых для снижения уровня тестостерона до уровня, свойственного взрослой женщине: для первого необходимо 0,1 мг, а для второго — 7,5–10 мг.
  105. ^ Чабнер Б., Лонго Д. Л. (1996). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Lippincott-Raven Publishers. стр. 186. ISBN 978-0-397-51418-2. Относительная активность нескольких эстрогенов была исследована путем определения эффектов на плазменный ФСГ, мера системного эффекта, и увеличения SHBG, CBG и ангиотензиногена, все из которых указывают на печеночный эффект. Пиперазина эстрона сульфат и микронизированный эстрадиол были равносильны в отношении увеличения SHBG, тогда как конъюгированные эстрогены были в 3,2 раза более активны, DES был в 28,4 раза более активен, а этинилэстрадиол был в 600 раз более активен. Что касается снижения FSH, конъюгированные эстрогены были в 1,4 раза, DES был в 3,8 раза, а этинилэстрадиол был в 80-200 раз более активен, чем пиперазина эстрона сульфат.
  106. ^ ab Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF и др. (ноябрь 1982 г.). «Сравнение фармакодинамических свойств различных эстрогеновых формул». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 144 (5): 511–518. doi :10.1016/0002-9378(82)90218-6. PMID  6291391.
  107. ^ Lauritzen C (сентябрь 1990 г.). «Клиническое использование эстрогенов и прогестагенов». Maturitas . 12 (3): 199–214. doi :10.1016/0378-5122(90)90004-P. PMID  2215269.
  108. ^ Lauritzen C (июнь 1977). "[Эстрогенная терапия на практике. 3. Эстрогенные препараты и комбинированные препараты]" [Эстрогенная терапия на практике. 3. Эстрогенные препараты и комбинированные препараты]. Fortschritte Der Medizin (на немецком языке). 95 (21): 1388–92. PMID  559617.
  109. ↑ Wolf AS, Schneider HP (12 марта 2013 г.). Эстроген в диагностике и терапии. Спрингер-Верлаг. стр. 78–. ISBN 978-3-642-75101-1.
  110. ↑ Гёрецленер Г., Лауритцен С., Ремер Т., Россманит В. (1 января 2012 г.). Практика гормональной терапии в гинекологии. Вальтер де Грюйтер. стр. 44–. ISBN 978-3-11-024568-4.
  111. ↑ Кнёрр К., Беллер ФК, Лауритцен С. (17 апреля 2013 г.). Lehrbuch der Gynäkologie. Спрингер-Верлаг. стр. 212–213. ISBN 978-3-662-00942-0.
  112. ^ Horský J, Presl J (1981). «Гормональное лечение расстройств менструального цикла». В Horsky J, Presl J (ред.). Функция яичников и ее расстройства: диагностика и терапия . Springer Science & Business Media. стр. 309–332. doi :10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN 978-94-009-8195-9.
  113. ^ Пширембель В. (1968). Практика гинекологии: für Studierende und Ärzte. Вальтер де Грюйтер. стр. 598–599. ISBN 978-3-11-150424-7.
  114. ^ Lauritzen CH (январь 1976). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. Приложение . 51 : 47–61. doi :10.3109/00016347509156433. PMID  779393.
  115. ^ Лауритцен К (1975). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (s51): 48–61. doi :10.3109/00016347509156433. ISSN  0001-6349.
  116. ^ Копера Х (1991). «Гормон дер Гонаден». Гормональная терапия для женщины . Клиникташенбюхер. стр. 59–124. дои : 10.1007/978-3-642-95670-6_6. ISBN 978-3-540-54554-5. ISSN  0172-777X.
  117. ^ Скотт WW, Менон M, Уолш PC (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты». Cancer . 45 (Suppl 7): 1929–1936. doi :10.1002/cncr.1980.45.s7.1929. PMID  29603164.
  118. ^ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). «Гормональное лечение трансгендерных женщин пероральным эстрадиолом». Transgender Health . 3 (1): 74–81. doi :10.1089/trgh.2017.0035. PMC 5944393. PMID  29756046 . 
  119. ^ Райден АБ (1950). «Натуральные и синтетические эстрогенные вещества; их относительная эффективность при пероральном приеме». Acta Endocrinologica . 4 (2): 121–39. doi :10.1530/acta.0.0040121. PMID  15432047.
  120. ^ Райден AB (1951). «Эффективность натуральных и синтетических эстрогенных веществ у женщин». Acta Endocrinologica . 8 (2): 175–91. doi :10.1530/acta.0.0080175. PMID  14902290.
  121. ^ Котмайер Х.Л. (1947). «Ueber blutungen in der der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines эндометрия с гормональным вливанием: Часть I». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (с6): 1–121. дои : 10.3109/00016344709154486. ISSN  0001-6349. Не подлежит сомнению, что конверсия эндометрия при инъекциях как синтетических, так и нативных препаратов эстрогенных гормонов удается, но мнение о том, могут ли нативные, перорально вводимые препараты вызывать пролиферацию слизистой оболочки, у разных авторов меняется. PEDERSEN-BJERGAARD ​​(1939) удалось показать, что 90% фолликулина, поступившего в кровь воротной вены, инактивируется в печени. Ни KAUFMANN (1933, 1935), ни RAUSCHER (1939, 1942), ни HERRNBERGER (1941) удалось привести кастрационный эндометрий в пролиферацию с помощью больших доз перорально вводимых препаратов эстрона или эстрадиола. Другие результаты сообщают NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) и FERIN (1941); им удалось преобразовать атрофический кастрационный эндометрий в однозначная пролиферация слизистой оболочки с 120–300 эстрадиолом или с 380 эстроном.
  122. ^ Ритброк Н., Стаиб А.Х., Лоу Д. (11 марта 2013 г.). Клиническая фармакология: Арзнитерапия. Спрингер-Верлаг. стр. 426–. ISBN 978-3-642-57636-2.
  123. ^ Мартинес-Манаутоу Дж., Рудель Х.В. (1966). «Антиовуляторная активность нескольких синтетических и натуральных эстрогенов». В Роберт Бенджамин Гринблатт (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. стр. 243–253.
  124. ^ Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогена». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов . стр. 368–408. doi :10.1007/978-3-642-49793-3_8. ISBN 978-3-642-49506-9.
  125. ^ Duncan CJ, Kistner RW, Mansell H (октябрь 1956 г.). «Подавление овуляции трипанизилхлорэтиленом (TACE)». Акушерство и гинекология . 8 (4): 399–407. PMID  13370006.
  126. ^ abc Ширер Р. Дж., Хендри В. Ф., Соммервилл ИФ, Фергюссон Дж. Д. (декабрь 1973 г.). «Плазменный тестостерон: точный монитор гормонального лечения при раке простаты». British Journal of Urology . 45 (6): 668–677. doi :10.1111/j.1464-410x.1973.tb12238.x. PMID  4359746.
  127. ^ abc Ekback MP (2017). "Гирсутизм, что делать?" (PDF) . Международный журнал эндокринологии и метаболических расстройств . 3 (3). doi : 10.16966/2380-548X.140 . ISSN  2380-548X.
  128. ^ abc Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (26 июля 2012 г.). Тестостерон: действие, дефицит, замена. Cambridge University Press. стр. 62–. ISBN 978-1-107-01290-5.
  129. ^ Coss CC, Jones A, Parke DN, Narayanan R, Barrett CM, Kearbey JD и др. (март 2012 г.). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты». Эндокринология . 153 (3): 1070–1081. doi : 10.1210/en.2011-1608 . PMID  22294742.
  130. ^ Rich P (январь 2008). «Гормональные контрацептивы для лечения акне». Cutis . 81 (1 Suppl): 13–18. PMID  18338653.
  131. ^ Zimmerman Y, Eijkemans MJ, Coelingh Bennink HJ, Blankenstein MA, Fauser BC (2014). «Влияние комбинированной оральной контрацепции на уровень тестостерона у здоровых женщин: систематический обзор и метаанализ». Hum Reprod Update . 20 (1): 76–105. doi :10.1093/humupd/dmt038. PMC 3845679. PMID  24082040 . 
  132. ^ Özcan Ö, den Elzen WP, Hillebrand JJ, den Heijer M, van Loendersloot LL, Fischer J, et al. (Январь 2024 г.). «Влияние гормональной контрацептивной терапии на клинические лабораторные параметры: обзор литературы». Clin Chem Lab Med . 62 (1): 18–40. doi : 10.1515/cclm-2023-0384 . PMID  37419659. S2CID  259361637.
  133. ^ Yang LP, Plosker GL (октябрь 2012 г.). «Номегестрол ацетат/эстрадиол: в оральной контрацепции». Drugs . 72 (14): 1917–1928. doi :10.2165/11208180-000000000-00000. PMID  22950535. S2CID  44335732.
  134. ^ ab Jacobi GH, Altwein JE, Kurth KH, Basting R, Hohenfellner R (июнь 1980 г.). «Лечение прогрессирующего рака простаты парентеральным ацетатом ципротерона: рандомизированное исследование фазы III». British Journal of Urology . 52 (3): 208–215. doi :10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x. PMID  7000222.
  135. ^ ab Gunnarsson PO, Norlén BJ (1988). «Клиническая фармакология полиэстрадиолфосфата». The Prostate . 13 (4): 299–304. doi :10.1002/pros.2990130405. PMID  3217277. S2CID  33063805.
  136. ^ Stahl F, Schnorr D, Bär CM, Fröhlich G, Dörner G (1989). «Подавление уровней андрогенов в плазме с помощью комбинированной терапии депо-эстрогеном (Turisteron) и дексаметазоном у пациентов с раком предстательной железы». Experimental and Clinical Endocrinology . 94 (3): 239–243. doi :10.1055/s-0029-1210905. PMID  2630306. S2CID  40497389.
  137. ^ abc Jameson JL, De Groot LJ (18 мая 2010 г.). Эндокринология — электронная книга: для взрослых и детей. Elsevier Health Sciences. стр. 2282–. ISBN 978-1-4557-1126-0.
  138. ^ Denis LJ, Griffiths K, Kaisary AV, Murphy GP (1 марта 1999 г.). Учебник по раку простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение. CRC Press. стр. 297–. ISBN 978-1-85317-422-3.
  139. ^ Скотт WW, Менон M, Уолш PC (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты». Cancer . 45 (Suppl 7): 1929–1936. doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID  29603164. S2CID  4492779.
  140. ^ Bingel AS, Benoit PS (февраль 1973 г.). «Оральные контрацептивы: терапия против побочных реакций, с перспективой на будущее I». Журнал фармацевтических наук . 62 (2): 179–200. doi :10.1002/jps.2600620202. PMID  4568621.
  141. ^ Ритброк Н., Стаиб А.Х., Лоу Д. (11 марта 2013 г.). Клиническая фармакология: Арзнитерапия. Спрингер-Верлаг. стр. 426–. ISBN 978-3-642-57636-2.
  142. ^ Elger W (1972). "Физиология и фармакология женской репродукции в аспекте контроля фертильности". Reviews of Physiology Biochemistry and Experimental Pharmacology, Volume 67. Ergebnisse der Physiologie Reviews of Physiology. Vol. 67. pp. 69–168. doi :10.1007/BFb0036328. ISBN 3-540-05959-8. PMID  4574573.
  143. ^ Bastianelli C, Farris M, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (ноябрь 2018 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-прогестиновых оральных контрацептивов 3. Подавление овуляции». Expert Review of Clinical Pharmacology . 11 (11): 1085–1098. doi :10.1080/17512433.2018.1536544. PMID  30325245. S2CID  53246678.
  144. ^ Мартинес-Манаутоу Дж., Рудель Х.В. (1966). «Антиовуляторная активность нескольких синтетических и натуральных эстрогенов». В Greenblatt RB (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. стр. 243–253. ISBN 978-0-397-59010-0.
  145. ^ Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогена». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов . стр. 368–408. doi :10.1007/978-3-642-49793-3_8 (неактивен 1 ноября 2024 г.). ISBN 978-3-642-49506-9.{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  146. ^ Goldzieher JW, Pena A, Chenault CB, Woutersz TB (июль 1975 г.). «Сравнительные исследования этинилэстрогенов, используемых в оральных контрацептивах. II. Антиовуляторная активность». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 122 (5): 619–624. doi :10.1016/0002-9378(75)90061-7. PMID  1146927.
  147. ^ abc Margioris AN, Chrousos GP (20 апреля 2001 г.). Заболевания надпочечников. Springer Science & Business Media. стр. 84–. ISBN 978-1-59259-101-5.
  148. ^ abc Polderman KH, Gooren LJ, van der Veen EA (октябрь 1995 г.). «Влияние гонадных андрогенов и эстрогенов на уровень надпочечниковых андрогенов». Клиническая эндокринология . 43 (4): 415–421. doi :10.1111/j.1365-2265.1995.tb02611.x. PMID  7586614. S2CID  6815423.
  149. ^ Trémollieres F (февраль 2012 г.). "[Комбинированная оральная контрацепция: есть ли разница между этинилэстрадиолом и эстрадиолом?]" [Комбинированная оральная контрацепция: есть ли разница между этинилэстрадиолом и эстрадиолом?]. Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (на французском языке). 40 (2): 109–115. doi :10.1016/j.gyobfe.2011.10.009. PMID  22244780.
  150. ^ abc Lobo RA (5 июня 2007 г.). Лечение женщин в постменопаузе: основные и клинические аспекты. Academic Press. стр. 177, 770–771. ISBN 978-0-08-055309-2.
  151. ^ Shoupe D (10 февраля 2011 г.). Контрацепция. Джон Уайли и сыновья. стр. 79–. ISBN 978-1-4443-4263-5.
  152. ^ Sitruk-Ware R, Nath A (июнь 2011). «Метаболические эффекты контрацептивных стероидов». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 12 (2): 63–75. doi :10.1007/s11154-011-9182-4. PMID  21538049. S2CID  23760705.
  153. ^ abc Boyd RA, Zegarac EA, Eldon MA (январь 2003 г.). «Влияние пищи на биодоступность норэтиндрона и этинилэстрадиола из таблеток норэтиндрона ацетата/этинилэстрадиола, предназначенных для непрерывной заместительной гормональной терапии». Журнал клинической фармакологии . 43 (1): 52–58. doi :10.1177/0091270002239706. PMID  12520628. S2CID  27729272.
  154. ^ аб Додик Д., Зильберштейн С.Д. (2016). Мигрень. Издательство Оксфордского университета. стр. 272–. ISBN 978-0-19-979361-7.
  155. ^ abc Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM (1983). «Клиническая фармакокинетика оральных контрацептивных стероидов». Клиническая фармакокинетика . 8 (2): 95–136. doi :10.2165/00003088-198308020-00001. PMID  6342899. S2CID  43298472.
  156. ^ ab Notelovitz M, van Keep PA (6 декабря 2012 г.). Климактерический период в перспективе: Труды Четвертого международного конгресса по менопаузе, состоявшегося в Лейк-Буэна-Виста, Флорида, 28 октября – 2 ноября 1984 г. Springer Science & Business Media. стр. 395–. ISBN 978-94-009-4145-8.
  157. ^ Pugeat MM, Dunn JF, Nisula BC (июль 1981 г.). «Транспорт стероидных гормонов: взаимодействие 70 препаратов с тестостерон-связывающим глобулином и кортикостероид-связывающим глобулином в плазме человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 53 (1): 69–75. doi :10.1210/jcem-53-1-69. PMID  7195405.
  158. ^ Backeljauw P, Klein K (март 2019). «Заместительная терапия половыми гормонами для лиц с синдромом Тернера». Американский журнал медицинской генетики. Часть C, Семинары по медицинской генетике . 181 (1): 13–17. doi :10.1002/ajmg.c.31685. PMID  30809949. S2CID  73487051.
  159. ^ abcd Mattison DR, Karyakina N, Goodman M, LaKind JS (сентябрь 2014 г.). «Фармако- и токсикокинетика отдельных экзогенных и эндогенных эстрогенов: обзор данных и выявление пробелов в знаниях». Critical Reviews in Toxicology . 44 (8): 696–724. doi :10.3109/10408444.2014.930813. PMID  25099693. S2CID  11212469.
  160. ^ abcdefghijk Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. с. 412. ИСБН 978-3-88763-075-1.
  161. ^ Инхоффен Х.Х., Хольвег В. (1938). «Neue per os-wirksame weibliche Keimdrüsenhormon-Derivate: 17-этинил-эстрадиол и прегнен-ин-он-3-ол-17 (новые производные женских желез, активные перорально: 17α-этинил-эстрадиол и прегнен-ин-он-3) -ол-17)». Naturwissenschaften . 26 (6): 96. Бибкод : 1938NW.....26...96I. дои : 10.1007/BF01681040. S2CID  46648877.
  162. ^ Мейзел А. К. (1965). Поиски гормонов . Нью-Йорк: Random House. OCLC  543168.
  163. ^ Петров В. (декабрь 1970 г.). «Противозачаточные прогестагены». Chemical Reviews . 70 (6): 713–726. doi :10.1021/cr60268a004. PMID  4098492.
  164. ^ Sneader W (2005). "Аналоги гормонов". Открытие лекарств: история . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. стр. 188–225. ISBN 978-0-471-89980-8.
  165. ^ Djerassi C (январь 2006). «Химическое рождение таблетки. 1992». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 194 (1): 290–298. doi :10.1016/j.ajog.2005.06.010. PMID  16389046.
  166. ^ Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) (5 мая 2004 г.). «Schering Corp. et al.; Отзыв одобрения 92 новых заявок на лекарственные препараты и 49 сокращенных новых заявок на лекарственные препараты. Уведомление» (PDF) . Федеральный реестр . 69 (87): 25124–30.
  167. ^ Cantor EB (сентябрь 1956 г.). «Обзор эстрогенов». Postgraduate Medicine . 20 (3): 224–231. doi :10.1080/00325481.1956.11691266. PMID  13359169.
  168. ^ Беллер Ф. К., Кнёрр К., Лауритцен С., Винн Р. М. (1974). «Планирование семьи». Гинекология . С. 189–213. doi :10.1007/978-1-4615-7128-5_17. ISBN 978-0-387-90087-2.
  169. ^ Халлер Дж (1968). «Антиконцепциональная терапия». Die Gestagene . стр. 1125–1178. дои : 10.1007/978-3-642-99941-3_8. ISBN 978-3-642-99942-0.
  170. ^ abcdefg "Этинилэстрадиол - Drugs.com".
  171. ^ Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 115–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  172. ^ Американская медицинская ассоциация. Департамент лекарственных средств, Совет по лекарственным средствам (Американская медицинская ассоциация), Американское общество клинической фармакологии и терапии (1 февраля 1977 г.). «Эстрогены, прогестагены, оральные контрацептивы и овуляторные агенты». Оценка лекарственных средств Американской медицинской ассоциации. Publishing Sciences Group. стр. 540–572. ISBN 978-0-88416-175-2. Этинилэстрадиол [Эстинил, Феминон, Линорал, Новестрол, Палонил]
  173. ^ Американское общество больничных фармацевтов. Комитет по фармации и фармацевтическим препаратам (1983). Американская больничная формулярная служба: двухтомный сборник монографий по лекарственным препаратам и другой информации. Американское общество больничных фармацевтов. ISBN 978-0-930530-02-0. ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ USP (Esteed®, Estinyl®, Lynoral®, Menolyn®, Novestrol®, Palonyl®, Spanestrin®, Ylestrol®)

Дальнейшее чтение