stringtranslate.com

Холестаз

Холестаз — это состояние, при котором нарушается отток желчи из печени в двенадцатиперстную кишку . [1] Два основных различия: [1]

Классификация далее подразделяется на острую или хроническую и внепеченочную или внутрипеченочную.

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы холестаза различаются в зависимости от причины. В случае внезапного начала заболевание, скорее всего, будет острым, тогда как постепенное появление симптомов предполагает хроническую патологию. [2] Во многих случаях пациенты могут испытывать боль в области живота. Локализация боли в правом верхнем квадранте может быть признаком холецистита или холедохолитиаза , которые могут прогрессировать до холестаза. [3] [4]

Зуд или зуд часто присутствуют у многих пациентов с холестазом. [5] У пациентов могут быть видимые следы царапин в результате расчесывания. [2] Зуд часто неправильно диагностируется как дерматологическое заболевание, особенно у пациентов, у которых нет желтухи в качестве сопутствующего симптома. [2] В обычный день зуд усиливается по мере продвижения дня, особенно в вечернее время. [6] Ночью зуд резко уменьшается. Этот цикл можно объяснить увеличением концентрации желчных элементов в течение дня из-за потребления пищи и снижением ночью. [2] Зуд в основном локализуется на конечностях, но также может быть более генерализованным. [6] Эффективность налтрексона при холестатическом зуде предполагает участие эндогенной опиоидной системы.

У многих пациентов может возникнуть желтуха в результате холестаза. [7] Обычно это заметно после физического осмотра в виде отложений желтого пигмента на коже , слизистой оболочке полости рта или конъюнктиве . [2] [8] Желтуха — редкое явление при внутрипеченочном (метаболическом) холестазе, но часто встречается при обструктивном холестазе. Большинство пациентов с хроническим холестазом также испытывают усталость . [9] Вероятно, это является результатом дефектов в оси кортикотропинового гормона или других нарушений нейротрансмиссии . [2] У некоторых пациентов также могут быть ксантомы , представляющие собой жировые отложения, которые накапливаются под кожей. [10] Они обычно выглядят восковыми и желтыми, преимущественно вокруг глаз и суставов. [11] Это состояние возникает в результате накопления липидов в крови. [12] Если желчные камни препятствуют току желчи из поджелудочной железы в тонкий кишечник, это может привести к желчнокаменному панкреатиту . Физические симптомы включают тошноту, рвоту и боли в животе.

Желчь необходима для всасывания жирорастворимых витаминов . [13] Таким образом, у пациентов с холестазом может наблюдаться дефицит витаминов A, D, E или K из-за снижения оттока желчи. [14] У пациентов с холестазом также может наблюдаться светлый стул и темная моча. [15]

Причины

Относительная частота причин неонатального холестаза (данные из Германии) [16]

Возможные причины:

Такие препараты, как соли золота , нитрофурантоин , анаболические стероиды , сулиндак , хлорпромазин , эритромицин , прохлорперазин , циметидин , эстроген и статины могут вызывать холестаз и приводить к повреждению печени . [ 18] : 208  [21] [22]

Лекарственный холестаз

Острый и хронический холестаз могут вызывать определенные препараты или их метаболиты. Лекарственно-индуцированный холестаз (ДВС) относится к лекарственному поражению печени (ЛПП), в частности холестатическому или смешанному типу. [23] [24] Хотя некоторые препараты (например, ацетаминофен ), как известно, вызывают ЛПП предсказуемым дозозависимым образом (внутреннее ЛПП), большинство случаев ЛПП являются идиосинкразическими , т. е. затрагивают лишь меньшинство лиц, принимающих лекарство. [25] [26] Семьдесят три процента случаев ДВС можно отнести к одному рецептурному препарату, обычно антибиотикам и противогрибковым препаратам , противодиабетическим , противовоспалительным и сердечно-сосудистым препаратам , психотропным препаратам. [24] [27] Точный патомеханизм может различаться для разных препаратов и требует дальнейшего выяснения. [27]

Типичные симптомы ДВС-синдрома включают зуд и желтуху , тошноту , усталость и темную мочу, которые обычно проходят после прекращения приема вызывающего заболевание препарата. [24] [28]

Клинически ДВС-синдром может проявляться как острый мягкий (чистый) холестаз, острый холестатический гепатит , вторичный склерозирующий холангит (включая повреждение желчных протоков) или синдром исчезающих желчных протоков (потеря внутрипеченочных желчных протоков). [29] [23] [18] : 17  [30] Мягкий холестаз возникает при обструкции желчного потока при отсутствии воспаления или повреждения желчных и печеночных протоков, тогда как эти признаки присутствуют при холестатическом гепатите. [29] [18] : 17  Мягкий холестаз почти всегда вызван анаболическими стероидами или использованием эстрогеновых контрацептивов, [31] в то время как многие лекарственные препараты могут вызывать холестатический гепатит, включая пенициллины , сульфаниламиды , рифампицин , цефалоспорины , фторхинолоны , тетрациклины и метимазол , среди прочих. [28] [29]

Антибиотики и противогрибковые препараты , которые обычно вызывают ДВС-синдром, — это пенициллины , макролиды , триметоприм/сульфаметоксазол и тетрациклины. [29] Из-за своего компонента клавулановой кислоты пенициллин амоксициллин-клавуланат является наиболее распространенным виновником холестатического поражения печени. [29] Флуклоксациллин , который обычно назначают в Великобритании, Швеции и Австралии, является еще одним пенициллином, часто участвующим в ДВС-синдроме. Холестаз, вызванный пенициллинами, обычно разрешается после отмены. [29] Макролиды с холестатическим потенциалом включают эритромицин, кларитромицин и азитромицин, и прогноз также благоприятен для этих препаратов. [29] Триметоприм / сульфаметоксазол (через свой сульфонамидный компонент) является четвертым по распространенности антибиотиком, ответственным за ДПП в Северной Америке. Однако ДВС-синдром сравнительно менее распространен при приеме низких доз тетрациклинов, таких как доксициклин. [29] Другие холестатические противомикробные препараты включают противогрибковый тербинафин , известный своей способностью вызывать опасные для жизни холестатические повреждения, и хинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), которые связаны с холестатическим гепатитом и синдромом исчезающих желчных протоков. [29]

Среди психотропных препаратов известно, что хлорпромазин вызывает холестатический гепатит. Также сообщалось о трициклических антидепрессантах (имипрамин, амитриптилин) и СИОЗС (дулоксетин), вызывающих холестаз. [29] Противовоспалительные препараты с холестатическим потенциалом включают иммунодепрессант азатиоприн , который, как сообщалось, вызывает фатальный холестатический гепатит, и НПВП диклофенак . [29]

Редкие причины холестаза

Причины холестаза разнообразны, и некоторые из них более выражены, чем другие. Некоторые редкие причины включают первичный склерозирующий холангит , первичный билиарный холангит , семейный внутрипеченочный холестаз , синдром Алажилля , сепсис , холестаз , вызванный полным парентеральным питанием , доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, билиарную атрезию и внутрипеченочный холестаз беременности .

Первичный билиарный холангит

Хронический холестаз возникает при первичном билиарном холангите (ПБХ). ПБХ — это прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором селективно разрушаются мелкие внутрипеченочные желчные протоки, что приводит к холестазу, билиарному фиброзу, циррозу и, в конечном итоге, к печеночной недостаточности, требующей трансплантации. [32] [33] [34] Распространенность ПБХ колеблется от 19 до 402 случаев/миллион в зависимости от географического положения, [32] с преобладанием женщин 9:1 [35] и медианным возрастом постановки диагноза 68,5 лет для женщин и 54,5 лет для мужчин. [36]

На момент постановки диагноза 50% пациентов с ПБХ не имеют симптомов, что указывает на раннюю стадию заболевания, в то время как еще 50% сообщают об усталости и дневной сонливости. Другие симптомы включают зуд и поражения кожи, а при длительном холестазе — мальабсорбцию и стеаторею, приводящие к дефициту жирорастворимых витаминов. Прогрессирование заболевания сопровождается усилением портальной гипертензии и гепатоспленомегалией. Клинически для постановки диагноза обычно требуется титр антимитохондриальных антител (AMA) против PDC-E2 1:40 или выше и повышенная щелочная фосфатаза, сохраняющаяся в течение 6+ месяцев. [32]

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — это одобренная FDA терапия первой линии для ПБХ. Было показано, что в умеренных дозах УДХК замедляет прогрессирование заболевания и улучшает выживаемость без трансплантации. Полный ответ достигается у 25–30% пациентов, и у 2/3 пациентов, принимающих УДХК, ожидается такая же выживаемость, как и у общей популяции. Для 1/3 не отвечающих на терапию, обетихолевая кислота (ОКК) одобрена FDA в качестве терапии второй линии. [32]

Точная этиология ПБХ остается плохо изученной, хотя начинает вырисовываться более ясная картина. На потерю иммунной толерантности указывает наличие АМА и аутореактивных CD4+ и CD8+ Т-клеток, нацеленных на холангиоциты , выстилающие желчные протоки. [33] Холангиоциты обычно отвечают за 40% потока желчи, в основном за счет секреции бикарбоната в желчь через анионообменник 2 (AE2) на их апикальной мембране. [34] Образующийся в результате этого бикарбонатный «зонтик», который образуется над холангиоцитами, обеспечивает защиту от токсичных желчных солей . [34] Однако при ПБХ наблюдается подавление активности AE2 из-за повышения регуляции miR-506 . Это приводит к снижению секреции бикарбоната желчью и, следовательно, холестазу и повреждению холангиоцитов желчными солями. [34] [37] Повреждение может заставить холангиоциты подвергнуться апоптозу, и во время этого процесса уникальный способ, которым холангиоциты справляются с деградацией PDC-E2 (субъединица E2 митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса), может стать триггером для ПСХ. В частности, PDC-E2 в апоптотических холангиоцитах подвергается ковалентной модификации, которая может сделать их узнаваемыми для антител и тем самым вызвать нарушение аутотолерантности. [34] Проблема усугубляется необычайно обильной экспрессией холангиоцитами HLA -II и HLA-I, а также адгезивными и хемоаттрактантными молекулами, которые привлекают помощь в привлечении мононуклеарных иммунных клеток. [38] [34]

Как генетические, так и экологические факторы, вероятно, способствуют патогенезу ПБХ. [33] Генетическая предрасположенность предполагается по высокой конкордантности между идентичными близнецами, более высокой заболеваемости среди родственников и сильной ассоциации заболевания с определенными вариантами HLA. [33] Заболевание, вероятно, вызывается у генетически предрасположенных некоторыми факторами окружающей среды, такими как загрязняющие вещества, ксенобиотики (например, химикаты в косметике), диета, лекарства, стресс и инфекционные агенты. Инфекция мочевыводящих путей , вызванная E. coli, является особенно сильным фактором риска ПБХ. Возможным объяснением является то, что E. coli обладает похожим PDC-E2, как у людей, что может вызывать аутоиммунитет посредством молекулярной мимикрии . [34] [38] [33]

Первичный склерозирующий холангит

Хронический холестаз является признаком первичного склерозирующего холангита (ПСХ). ПСХ — редкое и прогрессирующее холестатическое заболевание печени, характеризующееся сужением, фиброзом и воспалением внутрипеченочных или внепеченочных желчных протоков, что приводит к снижению оттока или образования желчи (т. е. холестазу). [39] [40] Патогенез ПСХ остается неясным, но, вероятно, включает в себя сочетание факторов окружающей среды и генетической предрасположенности. [40] Примечательно, что 70–80 % пациентов с ПСХ имеют сопутствующие воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит или болезнь Крона ), что позволяет предположить наличие связи между ними. [39] [41]

ПСХ преимущественно поражает мужчин (60–70%) в возрасте 30–40 лет. [40] Заболеваемость составляет 0,4–2,0 случая/100 000, а распространенность — 16,2 случая/100 000, что делает его редким заболеванием. [42] [40] Тем не менее, ПСХ составляет 6% трансплантаций печени в США из-за его возможного прогрессирования до терминальной стадии заболевания печени со средней выживаемостью без трансплантации 21,3 года. [40]

Хотя у 40–50 % пациентов симптомы отсутствуют, наиболее часто сообщаемые симптомы включают боль в правом верхнем квадранте живота , зуд , желтуху , усталость и лихорадку . [39] [40] Наиболее распространенными признаками являются гепатомегалия и спленомегалия . [39] Длительный холестаз при ПСХ может вызвать дефицит жирорастворимых витаминов, что приводит к остеопорозу [39]

Для диагностики требуется повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке , сохраняющийся в течение не менее 6 месяцев, и наличие стриктур желчных протоков на холангиограмме . [39] [40] В отличие от первичного билиарного холангита , при ПСХ отсутствуют диагностические аутоантитела или надежные биомаркеры прогрессирования заболевания. [40] [39] Хотя для диагностики не требуется биопсия печени, характерным гистологическим признаком является концентрический перидуктальный фиброз, напоминающий луковую шелуху. [40]

ПСХ связан с повышенным риском развития нескольких видов рака, в частности, с риском развития холангиокарциномы, который в 400 раз выше , чем у населения в целом. [39] Пациенты с ПСХ также сталкиваются с повышенным риском развития рака поджелудочной железы и колоректального рака. [40] Поэтому рекомендуется регулярный скрининг. [39]

В настоящее время нет одобренных препаратов для лечения ПСХ. [32] Несмотря на то, что урсодезоксихолевая кислота обычно назначается в умеренных дозах, она не смогла улучшить выживаемость без трансплантации в рандомизированных контролируемых исследованиях. [40] [39] Из-за прогрессирования заболевания 40% пациентов в конечном итоге требуется трансплантация печени, которая имеет показатели выживаемости (91% в течение 1 года, 82% в течение 5 лет и 74% в течение 10 лет). [40] Однако заболевание рецидивирует по крайней мере у 25% реципиентов трансплантата, особенно у пациентов с ВЗК и неповрежденной толстой кишкой. [39] В настоящее время проводятся клинические испытания нескольких новых методов лечения, включая обетихолевую кислоту (аналог желчной кислоты), симтузумаб (моноклональное антитело) и 24-норурсодезоксихолевую кислоту (синтетическая желчная кислота). [39] 

Хотя патогенез ПСХ плохо изучен, были предложены три доминирующие теории: 1) аберрантный иммунный ответ, 2) повышенная проницаемость кишечника и 3) дисбактериоз микробиоты кишечника. [43] Первая теория предполагает иммуноопосредованное повреждение желчных протоков Т-клетками. При ПСХ холангиоциты и гепатоциты демонстрируют аберрантную экспрессию молекул адгезии, которые облегчают перемещение кишечных Т-клеток в печень. [43] [39] Кроме того, кишечная микробиота может продуцировать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, которые стимулируют холангиоциты и печеночные макрофаги к выработке провоспалительных цитокинов , которые способствуют привлечению иммунных клеток в желчные протоки, фиброзу, апоптозу и старению холангиоцитов и, в конечном итоге, разрушению желчных протоков. [39] [34] В поддержку участия Т-клеток некоторые варианты человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) тесно связаны с риском ПСХ. [39] Дополнительные доказательства генетической предрасположенности включают идентификацию 23 локусов восприимчивости, не относящихся к HLA, и более высокий риск заболевания среди братьев и сестер, хотя факторы окружающей среды, по-видимому, играют гораздо большую роль в патогенезе. [41]

Другая теория постулирует, что повышенная проницаемость кишечника способствует ПСХ. Плотные соединения , которые обычно поддерживают целостность эпителия кишечника, могут быть нарушены при воспалении. [43] Текучие плотные соединения могут позволить комменсальным бактериям и токсинам проникнуть в портальную циркуляцию и достичь печени, где они могут вызвать воспаление и фиброз. [43]

Теория дисбактериоза кишечника предполагает, что еще не идентифицированные экологические триггеры (например, диета, лекарства, воспаление) уменьшают разнообразие микробиоты и/или изменяют популяцию определенных видов. [43] Возникающий в результате дисбаланс между первичными и вторичными желчными кислотами может привести к ПСХ через ось кишечник-печень. [43] Первичные желчные кислоты холевая кислота (ХК) и хенодезоксихолевая кислота (ХДК) синтезируются в печени и подвергаются конъюгации перед выбросом в тонкий кишечник для содействия пищеварению. [41] В дистальном отделе подвздошной кишки 95% этих конъюгированных желчных кислот активно реабсорбируются через ASBT, но 5% попадают в толстую кишку и преобразуются кишечными микробами в деконъюгированные вторичные желчные кислоты, преимущественно дезоксихолевую кислоту (ДХК) и литохолевую кислоту (ЛХК). [44] [41] Затем DCA и LCA реабсорбируются в портальный кровоток и достигают печени, где они служат сигнальными молекулами, которые поддерживают гомеостаз желчных кислот. [41] В частности, DCA и LCA и мощные агонисты фарнезоидного X-рецептора (FXR) и рецептора 5, связанного с белком Takeda G (TGR5), [41] оба из которых оказывают противовоспалительное и холангиопротекторное действие при активации. [43] На холангиоцитах активация TGR5 побуждает CFTR секретировать хлорид в желчные протоки, что затем заставляет анионообменник 2 секретировать бикарбонат в желчные канальцы. [41] Бикарбонат служит для защиты апикальной поверхности холангиоцитов от повреждения желчными кислотами. [41] На макрофагах активация FXR и TGR5 ингибирует NF-κB , тем самым снижая выработку провоспалительных цитокинов. [41] Таким образом, предполагается, что снижение продукции вторичных желчных кислот в результате дисбактериоза может привести к повреждению желчных протоков за счет снижения активации FXR и TGR5. Действительно, более низкие уровни вторичных желчных кислот были обнаружены у пациентов с ПСХ, но причинно-следственная связь еще не подтверждена. [45] [46]

Семейный внутрипеченочный холестаз

Семейный внутрипеченочный холестаз (ФИХ) — это группа расстройств, которые приводят к внутрипеченочному холестазу у детей. [47] Чаще всего ФИХ возникает в течение первого года жизни с частотой от 1/50 000 до 1/100 000. [48] Существует три различных варианта ФИХ, каждый из которых вызывает желтуху различной степени тяжести . Как правило, у детей наблюдаются рецидивирующие эпизоды желтухи, которые в конечном итоге становятся постоянными. [47] Диагноз обычно ставится на основании анализа лабораторных показателей, результатов биопсии печени, последовательностей ДНК/РНК и анализа желчных липидов. [47] Окончательным лечением ФИХ является трансплантация печени , которая обычно приводит к высокому уровню выздоровления. [47] Каждый тип ФИХ является результатом различной мутации. Предполагается, что три гена, которые участвуют в этом, включают APT8B1 , который кодирует белок FIC1. [49] Ген ABCB11 кодирует белок насоса экспорта желчных солей (BSEP), а ген ABCB4 кодирует белок множественной лекарственной устойчивости 3 (MDR3). [49] [50] BSEP и MDR3 соответственно отвечают за транспортировку желчных солей и фосфолипидов, двух основных компонентов желчи, через апикальную мембрану гепатоцитов. [51]

синдром Алажиля

Синдром Алажилля — это аутосомно-доминантное заболевание, которое поражает пять систем, включая печень, сердце, скелет, лицо и глаза. [47] В раннем возрасте (в течение первых трех месяцев) у пациентов с синдромом Алажилля наблюдается конъюгированная гипербилирубинемия , сильный зуд и желтуха. [47] Облитерация желчных протоков обычно ухудшается со временем, вызывая цирроз печени и в конечном итоге отказ. [47] Диагноз обычно ставится с использованием классических критериев, путем рассмотрения изменений, связанных с пятью системами, обсуждавшимися ранее. [52] Как и при FIH, окончательным лечением является трансплантация печени. [53] Почти у всех пациентов с синдромом Алажилля есть мутации генов, участвующих в сигнальном пути Notch . У большинства есть мутация гена JAG1 , в то время как у небольшого меньшинства есть мутация гена NOTCH2 . [54] [55]

Сепсис

Различные факторы, связанные с сепсисом, могут вызывать холестаз. Обычно у пациентов наблюдается конъюгированная гипербилирубинемия и повышение щелочной фосфатазы (ЩФ), но не до экстремальных уровней. [56] Холестаз, вызванный сепсисом, может возникать из-за повышенного уровня липополисахаридов в сыворотке. Липополисахариды могут ингибировать и подавлять транспортеры желчных солей в гепатоцитах, тем самым приводя к холестазу. [47] Таким образом, в случае сепсиса холестаз возникает не в результате нарушения обструкции, а скорее из-за нарушения оттока желчи. Ишемическое повреждение печени, вызванное сепсисом, также может вызывать холестаз. Важно отметить, что желтуха не во всех случаях является показателем холестаза. Распространенный гемолиз, вызванный сепсисом, может высвобождать билирубин , тем самым подавляя механизм реабсорбции и выведения билирубина. [47]

Холестаз на основе ППП

Полное парентеральное питание (ППП) назначается пациентам с кишечной недостаточностью или рядом других желудочно-кишечных проблем. [47] В нормальных условиях ППП вызывает небольшое повышение уровня ЩФ. Однако это не указывает только на холестаз. [47] В случае холестаза, вызванного ППП, наблюдается чрезмерное повышение уровня ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и конъюгированного билирубина. [57] Без соответствующего вмешательства симптомы могут быстро обостриться, что приведет к циррозу печени и недостаточности. [47] Холестаз, возникающий в результате ППП, имеет широкий спектр причин, включая токсичность компонентов ППП, основные расстройства или отсутствие энтерального питания. [47] Без потребления энтеральной пищи функция желчного пузыря значительно подавляется, что приводит к образованию желчных камней , последующей закупорке и в конечном итоге холестазу. [47] Холестаз, возникающий в результате ППП, также может быть результатом снижения потока желчи из-за портальных эндотоксинов. [47] При ППП наблюдается снижение моторики желудочно-кишечного тракта, иммунитета и увеличение проницаемости. [47] Эти изменения способствуют росту бактерий и увеличивают количество циркулирующего эндотоксина. Более того, учитывая, что у пациентов, использующих ППП, часто имеются сопутствующие проблемы со здоровьем, препараты, используемые с известной токсичностью для печени, также могут вызывать холестаз. Липиды в ППП могут вызывать холестаз и повреждение печени, подавляя механизмы очищения. [58] Внутривенная глюкоза также может вызывать холестаз в результате повышенного синтеза жирных кислот и пониженного расщепления, что способствует накоплению жиров. [59]

Внутрипеченочный холестаз беременных (акушерский холестаз)

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является острой причиной холестаза, который чаще всего проявляется в третьем триместре беременности. [15] Он поражает 0,5–1,5% беременностей в Европе и США и до 28% у женщин этнической группы мапуче в Чили . [60] ВХБ характеризуется сильным зудом и повышенным уровнем желчных кислот в сыворотке крови , а также трансаминаз и щелочной фосфатазы . [61] Эти признаки и симптомы проходят сами по себе вскоре после родов, хотя они могут снова появиться при последующих беременностях у 45–70% женщин. [62] При лечении ВХБ современные данные свидетельствуют о том, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК), второстепенная вторичная желчная кислота у людей, является наиболее эффективным препаратом для уменьшения зуда и улучшения функции печени. [61]

Этиология ВХБ многофакторная и, вероятно, включает гормональные, генетические и экологические факторы. Несколько наблюдений предполагают, что эстроген играет важную роль: ВХБ начинается в третьем триместре, когда уровень эстрогена самый высокий, разрешается после того, как уровень эстрогена возвращается к норме после родов, и встречается с большей частотой при многоплодной беременности , когда уровень эстрогена выше обычного. [62] [63] Хотя точный патомеханизм эстрогена при ВХБ остается неясным, было предложено несколько объяснений. Эстроген может вызывать снижение текучести печеночной синусоидальной мембраны, что приводит к снижению активности базолатеральной Na+/K+-АТФазы . [62] [64] [65] Более слабый градиент Na+ приводит к уменьшению натрий-зависимого поглощения желчных кислот из венозной крови в гепатоциты котранспортером натрия/желчных кислот . [62] [66] Более поздние данные свидетельствуют о том, что эстроген способствует холестазу через свой метаболит эстрадиол-17-β-D-глюкуронид (E2). [60] [62] Было обнаружено, что E2, секретируемый в канальцы MRP2 , подавляет транскрипцию насоса экспорта желчных солей (BSEP), [67] [60] [68] апикального транспортера ABC, ответственного за экспорт моноанионных конъюгированных желчных кислот из гепатоцитов в желчные канальцы . [67] Было также обнаружено, что E2 повышает регуляцию miR-148a, которая подавляет экспрессию рецептора прегнана X (PXR). [67] PXR — это ядерный рецептор в гепатоцитах, который определяет внутриклеточные концентрации желчных кислот и соответственно регулирует экспрессию генов для увеличения оттока желчи. [69]

Генетическая предрасположенность к ВХБ предполагается на основе семейной и региональной кластеризации случаев. [62] [60] Несколько исследований выявили гетерозиготные мутации генов ABCB11 и ABCB4 при ВХБ, которые соответственно кодируют канальцевые транспортные белки BSEP и белок множественной лекарственной устойчивости 3 (MDR3). [70] [60] MDR3 отвечает за экспорт фосфатидилхолина , основного липидного компонента желчи, в желчные канальцы, где он образует мицеллы с желчными солями, чтобы предотвратить повреждение последними эпителия просвета. Для тока желчи требуется канальцевая секреция как желчных солей, так и фосфатидилхолина. [70] Мутации MDR3 являются установленным предрасполагающим фактором, обнаруженным в 16% случаев ВХБ. [60] [71] Совсем недавно исследования продемонстрировали участие мутаций BSEP по крайней мере в 5% случаев. [70] Полиморфизм V444A ABCB11 , в частности, может приводить к ICP, вызывая снижение экспрессии BSEP в печени и, следовательно, снижение экспорта желчных солей. [60] Другие заметные мутации, выявленные у пациентов с ICP, включают мутации в фарнезоидном X-рецепторе (FXR), ядерном рецепторе в гепатоцитах, который активирует транскрипцию MDR3 и BSEP при связывании внутриклеточных желчных кислот, тем самым увеличивая канальцевый отток желчи. [60] [72] [68]

Механизм

Желчь выделяется печенью для помощи в переваривании жиров . Образование желчи начинается в желчных канальцах , которые образуются между двумя соседними поверхностями печеночных клеток ( гепатоцитов ), похожих на конечные ветви дерева. Канальцы соединяются друг с другом, образуя все более крупные структуры, иногда называемые каналами Геринга , которые сами по себе соединяются, образуя небольшие желчные протоки, имеющие эпителиальную поверхность. Протоки соединяются, образуя желчные протоки , которые в конечном итоге образуют либо правый главный печеночный проток, который дренирует правую долю печени, либо левый главный печеночный проток, дренирующий левую долю печени. Два протока соединяются, образуя общий печеночный проток , который, в свою очередь, соединяется с пузырным протоком желчного пузыря , образуя общий желчный проток . Затем этот проток входит в двенадцатиперстную кишку в ампуле Фатера . При холестазе желчь накапливается в печеночной паренхиме . [73]

Одной из наиболее распространенных причин внепеченочного или обструктивного холестаза является билиарная обструкция. Это более известно как холедохолитиаз , когда желчные камни застревают в общем желчном протоке.

Транспортеры гепатоцитов, участвующие в холестазе, вызванном лекарственными средствами

Механизмы лекарственного холестаза

Лекарства могут вызывать холестаз, вмешиваясь в 1) печеночные транспортеры, 2) динамику желчных канальцев и/или 3) структуру клеток и локализацию белков. [24] [74] Печеночные транспортеры необходимы для поддержания энтерогепатического потока желчи и гомеостаза желчных кислот. [75] Поэтому их прямое ингибирование некоторыми препаратами может привести к холестазу. Соответствующие вовлеченные транспортеры включают BSEP , MDR3 , MRP2-4 и NTCP . [24] [65]

Холестаз может быть результатом конкурентного ингибирования BSEP несколькими препаратами, включая циклоспорин А , рифампицин , нефазодон , глибенкламид , троглитазон и босентан . [27] [74] BSEP является основным транспортером в гепатоцитах, ответственным за экспорт желчных солей через апикальную мембрану в желчные канальцы . Следовательно, ингибирование BSEP должно приводить к накоплению цитотоксических желчных солей в гепатоцитах, что приводит к повреждению печени и нарушению оттока желчи. [27] Действительно, существует тесная связь между ингибированием BSEP и холестазом у людей, и показано, что ингибиторы BSEP вызывают холестаз in vitro . [74] Однако гепатоциты имеют механизмы безопасности, которые могут компенсировать нарушенный отток желчи через канальцы. [74] В ответ на холестаз MRP3 и MRP4 на базолатеральной мембране активируются, чтобы обеспечить отток накопленных желчных солей в портальную кровь. Аналогично, MRP2 может обеспечить дополнительный поток желчи через апикальную мембрану в условиях холестаза. [65] [74] Эти компенсаторные механизмы объясняют, почему некоторые ингибиторы BSEP не вызывают холестаз. [27] [74] Напротив, препараты, которые ингибируют как MRP3/4, так и BSEP (например, рифампицин, троглитазон, босентан), представляют больший риск холестаза [65]

MDR3 — еще один ключевой транспортер канальцевого оттока, который является целью ингибирования некоторыми препаратами. MDR3 секретирует фосфатидилхолин в желчные канальцы, где он образует мицеллы с солями желчных кислот для растворения холестерина , а также для защиты гепатоцитов и холангиоцитов от повреждения солями желчных кислот. [24] Ингибирование MDR3 приводит к низким концентрациям фосфолипидов в желчи, что повреждает холангиоциты и приводит к холестазу. [76] Было показано, что противогрибковые азолы, такие как итраконазол, ингибируют как MDR3, так и BSEP, тем самым придавая им более высокий холестатический потенциал. [76] Другими препаратами, ингибирующими MDR3, являются хлорпромазин , имипрамин , галоперидол , кетоконазол , саквинавир , клотримазол , ритонавир и троглитазон . [27]

Другая цель для ингибирования, MRP2, является апикальным транспортером эффлюкса, который в основном экспортирует билирубинглюкуронид и глутатион в желчь. Однако MRP2 также является предпочтительным путем экспорта для некоторых сульфатированных конъюгированных BA ( тауролитохолевая кислота и гликолитохолевая кислота), поэтому его ингибирование может способствовать холестазу. [65]

На базолатеральной мембране гепатоцитов Na+-таурохолатный котранспортирующий пептид (NTCP) является основным транспортером конъюгированных желчных кислот. [74] Энтерогепатический ток желчи требует согласованной активности как NTCP, так и BSEP, которые формируют основной путь, по которому BAs входят и выходят из гепатоцитов соответственно. [65] Следовательно, ингибиторы NTCP, такие как циклоспорин А, кетоконазол , пропранолол , фуросемид , рифамицин, саквинавир и ритонавир , теоретически должны вызывать холестаз за счет снижения захвата BA гепатоцитами. [74] Однако не было обнаружено никакой связи между ингибированием NTCP и риском ДВС-синдрома, [74] возможно, потому, что базолатеральные натрий-независимые OATP могут частично компенсировать захват желчных солей. [74] Следовательно, ингибирование NTCP само по себе, по-видимому, недостаточно для возникновения холестаза. [74] Действительно, холестатический эффект циклоспорина А основан на его ингибировании как NTCP, так и компенсаторного OATP1B1 . [74] [76]

Помимо прямого ингибирования, препараты также могут вызывать холестаз, способствуя снижению регуляции и интернализации транспортеров. Например, было показано, что циклоспорин А у крыс вызывает интернализацию BSEP в дополнение к ингибированию. Кроме того, человеческие гепатоциты показали снижение экспрессии мРНК и белка BSEP после длительного воздействия метформина и тамоксифена , ни один из которых не является прямым ингибитором BSEP. [74]

Динамика желчных канальцев относится к сократительному движению желчных канальцев (протоков), необходимому для тока желчи. Холестаз может возникнуть, когда препараты сужают или расширяют желчные канальцы. Констрикторы включают хлорпромазин, нефазодон , троглитазон, пергексилин , метформин , циклоспорин А. Эти препараты активируют путь RhoA/Rho-киназы, который ингибирует фосфатазу легкой цепи миозина (MLCP) и, в свою очередь, увеличивает фосфорилирование легкой цепи миозина киназой MLC, что приводит к сужению желчных канальцев. Препараты, которые расширяют канальцы, работают путем ингибирования MLCK или RhoA/Rho-киназы и включают диклофенак , босентан, энтакапон , такролимус , циметидин и флуклоксациллин . [65] [24] Сужение более серьезно, чем расширение, поскольку первое вызывает необратимое повреждение клеток и их гибель. [24]

Незначительные механизмы, которые могут способствовать ДВС-синдрому, включают аномальную парацеллюлярную проницаемость, текучесть мембран и локализацию транспортера. [24] Плотные контакты обычно запечатывают щель между гепатоцитами, чтобы предотвратить диффузию желчи из канальцев. Если лекарство вызывает интернализацию плотных контактов гепатоцитов, как это делает рифампицин у мышей, поток желчи может быть нарушен из-за парацеллюлярной утечки. [65] Текучесть мембраны может влиять на поток желчи, регулируя активность Na+/K+-АТФазы гепатоцитов , которая поддерживает направленный внутрь градиент Na+, который управляет поглощением BA апикальным NTCP . [65] [74] Было обнаружено, что у крыс циклоспорин А увеличивает текучесть мембраны канальцев и, следовательно, снижает секрецию желчи. Поток желчи был аналогичным образом снижен у крыс в результате изменений текучести базолатеральной мембраны под действием этинилэстрадиола и хлорпромазина . [65] Наконец, было показано, что некоторые агенты (римпафицин и 17β-эстрадиол ) препятствуют правильной локализации транспортеров гепатоцитов, вмешиваясь в микротрубочки, необходимые для их внедрения в плазматические мембраны. [24]

Диагноз

Диагностический подход к выявлению причины холестаза

Холестаз можно заподозрить, когда наблюдается повышение как 5'-нуклеотидазы , так и ферментов ALP . [77] За некоторыми исключениями, оптимальным тестом на холестаз будет повышение уровня желчных кислот в сыворотке . [78] Однако это обычно недоступно в большинстве клинических ситуаций, что требует использования других биомаркеров. Если 5'-нуклеозидаза и ферменты ALP повышены, то для дифференциации внутрипеченочного холестаза от внепеченочного холестаза используются такие визуальные исследования , как компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография (МРТ). [77] Для определения причины и степени холестаза могут быть проведены дополнительные визуализационные исследования, лабораторные исследования и биопсии. [77]

Биомаркеры

Ферменты ЩФ в изобилии обнаруживаются в желчных канальцах и желчи . Если проток закупорен, плотные соединения позволяют ферментам ЩФ мигрировать до тех пор, пока полярность не изменится на противоположную, и ферменты не будут обнаружены на всей клеточной мембране. [77] Уровни ЩФ в сыворотке, превышающие в 2–3 раза верхнее базовое значение, могут быть вызваны различными заболеваниями печени. [79] Однако повышение, превышающее в 10 раз верхний базовый предел, является убедительным показателем либо внутрипеченочного, либо внепеченочного холестаза и требует дальнейшего исследования. [79] Холестаз можно дифференцировать от других заболеваний печени, измерив соотношение ЩФ и сывороточных аминотрансфераз , где большее соотношение указывает на более высокую вероятность холестаза. [77] Обычно ферменты аминотрансферазы локализуются внутри гепатоцитов и просачиваются через мембрану при повреждении. [80] Однако измерение только уровня сывороточных аминотрансфераз не является хорошим маркером для определения холестаза. У трети пациентов уровень ЩФ может быть повышен без наличия холестаза. [79] Таким образом, для подтверждения результатов следует измерить другие биомаркеры.

Измерение уровней 5'-нуклеозидазы может использоваться для выявления холестаза в сочетании с ЩФ. Уровни ЩФ могут повышаться в течение нескольких часов после начала холестаза, в то время как уровни 5'-нуклеозидазы могут повышаться в течение нескольких дней. [81] Многие лаборатории не могут измерить уровни 5'-нуклеозидазы и ЩФ, поэтому в некоторых случаях можно измерить ГГТ . [77] Аномальное повышение ГГТ может быть обусловлено различными факторами. [82] Таким образом, повышение ГГТ не обладает необходимой специфичностью, чтобы быть полезным подтверждающим тестом на холестаз. [77]

Важно отметить, что конъюгированная гипербилирубинемия присутствует у 80% пациентов с внепеченочным холестазом и у 50% пациентов с внутрипеченочным холестазом. [79] Учитывая, что у многих пациентов с гипербилирубинемией может не быть холестаза, измерение уровня билирубина не является хорошим диагностическим инструментом для выявления холестаза. [77] На поздней стадии холестаза аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и неконъюгированный билирубин могут быть повышены из-за повреждения гепатоцитов как вторичного эффекта холестаза.

Визуализация

После определения с использованием биомаркеров можно использовать различные исследования визуализации для дифференциации внутрипеченочного или внепеченочного холестаза. Ультразвук часто используется для определения местоположения обструкции [83], но часто оказывается недостаточным для определения уровня билиарной обструкции или ее причины, поскольку он может улавливать кишечный газ, который может мешать показаниям. [77] [84] На КТ-сканирование не влияет кишечный газ, и оно также может быть более подходящим для пациентов с избыточным весом. [77] Как правило, причина холестаза и величина обструкции лучше диагностируются с помощью КТ, чем с помощью ультразвука. [85] МРТ-сканирование дает информацию, аналогичную КТ-сканированию, но более подвержено помехам от дыхания или других функций организма. [86]

Хотя КТ, УЗИ и МРТ могут помочь дифференцировать внутрипеченочный и внепеченочный холестаз, причину и степень обструкции лучше всего определить с помощью холангиографии . [77] Потенциальные причины внепеченочного холестаза включают обструкции за пределами стенки просвета, за пределами протока и обструкции, обнаруженные в просвете протока. [77] Эндоскопическая ретроградная холангиография может быть полезна для визуализации внепеченочных желчных протоков. [87] В случае анатомических аномалий или если эндоскопическая ретроградная холангиография не дала результата, можно использовать чрескожную чреспеченочную холангиографию . [77] Холангиография на основе КТ или МРТ также может быть полезна, особенно в случаях, когда не ожидаются дополнительные вмешательства. [77]

Гистопатология

Существует значительное совпадение между холестазом, возникающим в результате гепатоцеллюлярного происхождения, и холестазом, вызванным обструкцией желчных протоков. В связи с этим обструктивный холестаз может быть диагностирован только после обнаружения дополнительных диагностических признаков, которые являются специфическими для обструктивных изменений желчных протоков или портальных трактов. [88] Как при необструктивном, так и при обструктивном холестазе наблюдается накопление веществ, которые обычно секретируются в желчи, а также дегенерация гепатоцитов . [89] Наиболее значимой особенностью с гистопатологической точки зрения является пигментация, возникающая в результате задержки билирубина. Под микроскопом отдельные гепатоциты будут иметь коричневато-зеленый пунктирный вид внутри цитоплазмы , что представляет собой желчь, которая не может выйти из клетки. Пигментация может включать регургитацию желчи в синусоидальные пространства, вызванную фагоцитозом из клеток Купфера , накопление билирубина внутри гепатоцитов и сгущенную желчь в канальцах . [88] Большая часть пигментации и расширения канальцев происходит в перивенулярной области печеночной дольки. В хронических случаях это может распространяться на перипортальную область. [88]

Некроз гепатоцитов не является существенной особенностью холестаза; однако, апоптоз может часто происходить. [90] Под микроскопом гепатоциты в перивенулярной зоне выглядят увеличенными и хлопьевидными. [88] В случаях обструктивного холестаза желчные инфаркты могут образовываться во время дегенерации и некроза гепатоцитов. [90] Желчные инфаркты отмечены большим количеством пигментированной ткани, окруженной кольцом некротических гепатоцитов. [88] В некоторых случаях дегенерация гепатоцитов встречается редко. Например, при синдроме Алажилля происходит ограниченная дегенерация, однако может быть небольшое количество апоптоза и увеличенных гепатоцитов. [91]

Холестаз часто характеризуется холатным стазом, который представляет собой набор изменений, происходящих в перипортальных гепатоцитах. [92] Холатный стаз чаще встречается при обструктивном холестазе по сравнению с необструктивным холестазом. [93] В процессе холатного стаза гепатоциты сначала подвергаются набуханию, а затем дегенерации. [94] Под микроскопом это видно как светлая периферия клеток и увеличенная цитоплазма вокруг ядра . [93] Часто в перипортальных областях можно обнаружить тельца Маллори . [95] Из-за задержки желчи, которая содержит медь , для визуализации накопления желчи в гепатоцитах можно использовать окраски, предназначенные для окрашивания медь-ассоциированного белка. [96]

У детей с хроническим холестазом могут возникать розетки холестатических клеток печени. [97] Гистологически это проявляется в виде двух или более гепатоцитов в псевдотрубчатой ​​форме, которые окружают сегмент расширенных желчных канальцев. [93] У детей также могут присутствовать гигантские гепатоциты, которые характеризуются пигментированным губчатым видом. [98] Образование гигантских клеток, вероятно, вызвано детергентными свойствами желчных солей , вызывающими потерю боковой мембраны и соединение гепатоцитов. [99] В случае синдрома Алажилля дегенерация гепатоцитов встречается редко. [91] Однако может наблюдаться небольшое количество апоптоза и увеличенных гепатоцитов. [93]

При необструктивном холестазе изменения портальных трактов маловероятны. [93] Однако это может произойти в некоторых уникальных ситуациях. В случае нейтрофильного перихолангита нейтрофилы окружают портальные протоки и закупоривают их. [93] Нейтрофильный перихолангит имеет множество причин, включая эндотоксемию , болезнь Ходжкина и другие. [100] [101] Ленточный холангит также может вызывать изменения портальных трактов. [102] Это происходит во время хронических случаев сепсиса и приводит к расширению желчных протоков. [93] Ленточный холангит, вероятно, является результатом остановки секреции желчи и тока желчи через протоки.

Обратное давление, создаваемое обструктивным холестазом, может вызвать расширение желчных протоков и пролиферацию желчных эпителиальных клеток, в основном в портальных трактах. [103] Отек портальных трактов также может возникнуть в результате задержки желчи, а также перидуктулярной инфильтрации нейтрофилов. [93] Если обструкцию не лечить, это может привести к бактериальной инфекции желчного дерева. [104] Инфекция в основном вызывается колиформными бактериями и энтерококками и проявляется в большой миграции нейтрофилов в просвет протока. [93] Это может привести к образованию холангитического абсцесса. При лечении многие гистологические признаки холестаза могут быть исправлены после устранения обструкции. [93] Если обструкция не устранена быстро, может возникнуть фиброз портальных трактов. Даже при лечении некоторый фиброз может остаться. [93]

Управление

Хирургическое лечение

В случаях обструктивного холестаза первичное лечение включает билиарную декомпрессию. [105] Если в общем желчном протоке присутствуют желчные камни , может быть проведена эндоскопическая сфинктеротомия с установкой стента или без нее . [2] Для этого эндоскопист помещает дуоденоскоп во вторую часть двенадцатиперстной кишки. Катетер и направляющая проволока перемещаются вверх в общий желчный проток. Затем сфинктеротом может расширить ампулу Фатера и высвободить камни. [106] Позже эндоскопист может поместить стент в общий желчный проток, чтобы размягчить оставшиеся камни и обеспечить дренирование желчи. При необходимости доступен баллонный катетер  для удаления оставшихся камней. Если эти камни слишком велики при этих методах, может потребоваться хирургическое удаление. Пациенты также могут запросить плановую холецистэктомию, чтобы предотвратить будущие случаи холедохолитиаза. [107] [108] В случае сужения общего желчного протока стент может быть установлен после расширения сужения для устранения обструкции. [109]

Подход к лечению пациентов с обструктивным холестазом, вызванным раком , зависит от того, являются ли они подходящим кандидатом для операции. В большинстве случаев хирургическое вмешательство является наилучшим вариантом. [2] Для пациентов, у которых невозможно полное удаление билиарной обструкции, можно использовать комбинацию желудочного шунтирования и гепатикоеюностомии . [110] Это может восстановить поток желчи в тонкий кишечник , тем самым обойдя закупорку. В случаях, когда пациент не является подходящим кандидатом для операции, можно установить эндоскопический стент . [111] Если это невозможно или неэффективно, можно использовать чрескожную чреспеченочную холангиограмму и чрескожный билиарный дренаж для визуализации закупорки и восстановления потока желчи. [112]

Медицинское управление

Значительная часть пациентов с холестазом (80%) в какой-то момент болезни испытывает зуд . [113] [114] Это состояние может серьезно снизить качество жизни пациента, поскольку оно может повлиять на сон, концентрацию, трудоспособность и настроение. Существует множество методов лечения, но эффективность каждого варианта зависит от пациента и его состояния. Оценка с использованием шкалы, такой как визуально-аналоговая шкала или 5-D шкала зуда, будет полезна для определения подходящего лечения. [115] Возможные варианты лечения включают антигистаминные препараты , урсодезоксихолевую кислоту и фенобарбитал . Гидрохлорид налфурафина также может использоваться для лечения зуда, вызванного хроническим заболеванием печени, и недавно был одобрен в Японии для этой цели. [116]

Наиболее распространенным методом лечения являются смолы, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин . Побочные эффекты этого метода лечения ограничены и включают запор и вздутие живота. Другие часто используемые методы лечения включают рифампицин , налоксон и сертралин .

При холестатическом заболевании печени, когда концентрация билирубина начинает нарастать, может также возникнуть дефицит жирорастворимых витаминов. [117] Чтобы справиться с этим, рекомендуются дозы витаминов A, D, E и K для поддержания надлежащего уровня витаминов.

Холестатическое заболевание печени может влиять на уровень липидов и, возможно, приводить к дислипидемии , которая может представлять риск для ишемической болезни сердца . [118] Статины и фибраты обычно используются в качестве липидснижающей терапии для лечения пациентов с холестатическим заболеванием печени.

При внутрипеченочном холестазе у беременных женщин эффективным средством лечения оказался S-аденозилметионин . [119] Дексаметазон является эффективным средством лечения в отношении симптома интенсивного зуда. [120]

Направления исследований

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) является одним из наиболее распространенных холестатических заболеваний печени, однако варианты лечения остаются ограниченными. Лечение первичного билиарного холангита (ПБХ) часто проводится с помощью урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), и при отсутствии другой подходящей альтернативы это создает проблему для тех, кто не реагирует на (УДХК). Однако с развитием технологий в области молекулярной биохимии и более глубоким пониманием регуляции желчных кислот были рассмотрены новые фармакологические методы лечения.

Для пациентов с первичным билиарным холангитом текущие рекомендации рекомендуют около 13–15 мг/кг урсодезоксихолевой кислоты в качестве терапии первой линии. [121] Этот препарат стимулирует секрецию билиарного бикарбоната, улучшает выживаемость без необходимости прибегать к трансплантации печени и очень хорошо переносится, что делает его идеальным лечением. [122] Однако около 40% пациентов с первичным билиарным холангитом не реагируют на УДХК. [123]

Обетихолевая кислота была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения ПБХ в 2016 году после того, как эксперименты выявили полезные улучшения для печени у половины пациентов с неадекватным ответом на УДХК. [124]

Первичный склерозирующий холангит является сложным заболеванием печени, поскольку варианты лечения ограничены. Все еще существует неопределенность относительно эффективности урсодезоксихолевой кислоты при ПСХ, и исследователи предлагают противоречивые рекомендации. [125] Одно исследование показало, что УДХК улучшает биохимические функции, но снижает уровень смертности или выживаемости без трансплантации. [126]

Агонисты рецепторов пероксисом

Важным регулятором гомеостаза желчных кислот являются альфа- и дельта-изоформы рецептора, активируемого пролифератором пероксисом ( PPARα , PPARδ ). [127] Функция PPARα заключается в том, что он способствует выделению желчных кислот и снижает воспаление, воздействуя на ядерные факторы транскрипции. [128] Хорошо известными агонистами являются фибраты , и в клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдался значительный биохимический ответ. [129] Комбинированная терапия с безафибратом показала значительное биохимическое улучшение, при этом у 67% пациентов нормализовались уровни щелочной фосфатазы . [130] Другое исследование 48 пациентов с ПБХ показало, что комбинация безафибрата и УДХК показала снижение щелочной фосфатазы у всех пациентов. Кроме того, исследование показало, что у прошедших лечение наблюдалось заметное облегчение зуда . [131]

Однако фибраты связаны с рядом побочных эффектов, включая артрит , отек ног , полидипсию и миалгии . [129] Также при длительном применении наблюдалось повышение уровня креатинина и креатинфосфокиназы . [132]

Агонист фарнезоидного X-рецептора

Новый новый вариант лечения — фарнезоидный X-рецептор , отвечающий за регулирование гомеостаза желчных кислот. Агонист этого ядерного гормонального рецептора рассматривается как возможное лечение, поскольку он может подавлять синтез и реабсорбцию желчных кислот. [133] Кроме того, фарнезоидный X-рецептор частично отвечает за гомеостаз липидов и глюкозы, а также за распознавание патогенов. [134] Поэтому агонист фарнезоидного X-рецептора может привести к антихолестатической среде, чтобы минимизировать воздействие токсичных желчных кислот на печень. [128]   Кандидатом на роль агониста фарнезоидного X-рецептора является обетихолевая кислота , эксперименты показывают, что она имеет очень сильное сродство. [124] Однако вызывает беспокойство то, что, несмотря на преимущества в биохимических путях, зуд был более интенсивным и распространенным, чем при приеме плацебо. Стратегия титрования может помочь смягчить зуд, но одобрение FDA для обетихолевой кислоты в настоящее время маловероятно. [135] Фактически, в феврале 2018 года FDA вынесло предупреждение в черной рамке относительно OCA. [136] Недавнее исследование показало, что если препарат назначается вместе с UDCA, частота цирроза и трансплантации печени снижается. [137]

Еще одной целью, которая изучается, является полностью транс -ретиноевая кислота (ATRA), активатор рецептора ретиноида X. Исследования in vitro и на животных показали, что ATRA снижает количество желчной кислоты и уменьшает воспаление печени. [138]

24-норурсодезоксихолевая кислота

Недавний научный прорыв в области холестаза, который позволил нам оценить новый вариант лечения, заключается в том, что гидрофильная среда и выработка бикарбоната защищают гепатоциты от желчных кислот. [127] Новый агент норУДХК (24-норурсодезоксихолевая кислота) может пассивно поглощаться холангиоцитами . Это приводит к выработке бикарбоната и созданию менее токсичной среды. [139] [140] Модели на мышах показали многообещающие результаты с норУДХК, при этом препарат проявляет антипролиферативные и противовоспалительные свойства. Недавнее клиническое исследование показало, что норУДХК имеет значительное дозозависимое снижение уровней ЩФ. [141] Это делает норУДХК жизнеспособной возможностью для изучения, поскольку она явно играет важную роль в лечении холестаза.

Иммуномодулирующие методы лечения

При ПБХ печень заполнена Т-клетками и В-клетками , которые способствуют ухудшению состояния. [142] Поэтому некоторые методы лечения направлены на антигены этих иммунных клеток. Моноклональное антитело ритуксимаб нацелено на антиген CD20 на В-клетках и уже используется при широком спектре других ревматологических заболеваний . В открытом исследовании у шести пациентов, которые не реагировали на УДХК, наблюдалось улучшение уровня ЩФ после инфузий ритуксимаба. [143] Однако эффективность ритуксимаба все еще не определена и требует дальнейших исследований и испытаний. ПБХ также может приводить к более высоким уровням интерлейкина 12 и интерлейкина 23. [  144] Это побудило исследователей изучить жизнеспособность устекинумаба , моноклонального антитела, нацеленного на интерлейкин 12 и 23. Однако эксперимент показал, что оно не привело к значительному улучшению уровня ЩФ в сыворотке. Исследователи подверглись дальнейшей критике за то, что они подвергают пациентов риску, позволяя им переходить на поздние стадии заболевания, когда иммуномодулирующая терапия может быть даже невозможна. [145]

Микробиом кишечника

В нескольких хронических заболеваниях печени задействован микробиом кишечника , который регулирует как врожденную, так и адаптивную иммунную систему. Это может привести к аномальному иммунологическому развитию и накоплению первичных желчных кислот. Используя эту информацию, полагают, что треугольник желчная кислота-кишечная микробиота-холестаз участвует в патогенезе ПБХ и ПСХ . [146] В конце концов, желчные кислоты действительно модулируют микробиоту кишечника; нарушение здесь может привести к развитию и прогрессированию холестаза. Эта информация побудила исследователей манипулировать микробиотой с помощью антибиотиков и пробиотиков для новых вариантов лечения. Некоторые антибиотики, исследованные для ПСХ, включают ванкомицин , который был тщательно изучен и рассмотрен. [147] Использование препарата обнаружено наряду со значительным снижением уровней ЩФ, хотя долгосрочная клиническая польза неизвестна. [148]

По мере того, как биохимические технологии становятся все более продвинутыми, появляются многообещающие цели, что побуждает проводить многочисленные исследования и испытания для оценки осуществимости. Фибраты, агонисты FXR и норУДХК — все это инновационные методы лечения холестаза.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Lin, Henry C (2024-08-05). "Холестаз: Предыстория, Патофизиология, Этиология". Ссылка Medscape . Получено 2024-08-10 .
  2. ^ abcdefgh Шах Р., Джон С. (2021). "Холестатическая желтуха". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  29489239. Получено 02.12.2021 .
  3. ^ Брэди П. (май 2016 г.). «Комментарий к «Проспективной оценке клинических признаков холедохолитиаза: фокус на боли в животе»". Южный медицинский журнал . 109 (5): 294–295. doi :10.14423/smj.00000000000000462. PMID  27135725.
  4. ^ Ширмер Б.Д., Винтерс К.Л., Эдлих Р.Ф. (2005). «Желчнокаменная болезнь и холецистит». Журнал долгосрочных эффектов медицинских имплантатов . 15 (3): 329–338. doi :10.1615/JLongTermEffMedImplants.v15.i3.90. PMID  16022643.
  5. ^ Bergasa NV (июнь 2015 г.). «Зуд холестаза: факты». Гепатология . 61 (6): 2114. doi : 10.1002/hep.27582 . PMID  25345776. S2CID  43356558.
  6. ^ ab Langedijk JA, Beuers UH, Oude Elferink RP (2021). «Зуд, связанный с холестазом, и его зудящие агенты». Границы в медицине . 8 : 639674. doi : 10.3389/fmed.2021.639674 . ПМЦ 8006388 . ПМИД  33791327. 
  7. ^ Гордон SC (сентябрь 1991 г.). «Желтуха и холестаз. Некоторые общие и необычные причины». Postgraduate Medicine . 90 (4): 65–71. doi :10.1080/00325481.1991.11701060. PMID  1891435.
  8. ^ Fargo MV, Grogan SP, Saguil A (февраль 2017 г.). «Оценка желтухи у взрослых». American Family Physician . 95 (3): 164–168. PMID  28145671.
  9. ^ Кумар Д., Тандон Р. К. (июль 2002 г.). «Усталость при холестатическом заболевании печени — озадачивающий симптом». Postgraduate Medical Journal . 78 (921): 404–407. doi :10.1136/pmj.78.921.404. PMC 1742427. PMID 12151655  . 
  10. ^ Pearson HJ, Mosser JL, Jacks SK (ноябрь 2017 г.). «Триада зуда, ксантом и холестаза: два случая и краткий обзор литературы». Детская дерматология . 34 (6): e305–e308. doi :10.1111/pde.13306. PMID  29144045. S2CID  13254835.
  11. ^ Zak A, Zeman M, Slaby A, Vecka M (июнь 2014 г.). «Ксантомы: клинические и патофизиологические связи». Биомедицинские статьи медицинского факультета Университета Палацкого, Оломоуц, Чехословакия . 158 (2): 181–188. doi : 10.5507/bp.2014.016 . PMID  24781043.
  12. ^ Паркер Ф. (1985). «Ксантомы и гиперлипидемии». Журнал Американской академии дерматологии . 13 (1): 1–30. doi :10.1016/S0190-9622(85)70139-9. PMID  4031142.
  13. ^ Rods J, Benhamou JP, Blei AT, Reichen J, Rizzetto M, ред. (2007-06-18). Учебник гепатологии . Оксфорд, Великобритания: Blackwell Publishing Ltd. doi :10.1002/9780470691861. ISBN 978-0-470-69186-1.
  14. ^ Сокол Р. Дж. (декабрь 1994 г.). «Жирорастворимые витамины и их значение у пациентов с холестатическими заболеваниями печени». Гастроэнтерологические клиники Северной Америки . 23 (4): 673–705. doi :10.1016/s0889-8553(21)00165-5. PMID  7698827.
  15. ^ abcde Hilscher MB, Kamath PS, Eaton JE (октябрь 2020 г.). «Холестатические заболевания печени: практическое руководство для врачей общей практики и узкопрофильных специалистов». Mayo Clinic Proceedings . 95 (10): 2263–2279. doi : 10.1016/j.mayocp.2020.01.015 . PMID  33012354. S2CID  222154067.
  16. ^ Hoerning A, Raub S, Dechêne A, Brosch MN, Kathemann S, Hoyer PF; и др. (2014). «Разнообразие расстройств, вызывающих неонатальный холестаз — опыт третичного педиатрического центра в Германии». Front Pediatr . 2 : 65. doi : 10.3389/fped.2014.00065 . PMC 4066316. PMID  25003101 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Suriawinata AA, Thung SN (2011). Патология печени: атлас и краткое руководство . Springer . стр. 47. ISBN 978-1-935281-48-1.
  18. ^ abcd Carey EJ, Lindor KD (2014). Холестатическое заболевание печени (Второе издание). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Humana Press . ISBN 978-1-4939-1013-7. OCLC  885025528.
  19. ^ Хуссейн, Назнин; Игбинедион, Сэмюэл О.; Диас, Ричи; Александр, Дж. С.; Боктор, Мохеб; Ноулз, Курт (22 октября 2018 г.). «Холестаз печени, вторичный по отношению к сифилису у иммунокомпетентного пациента». Отчеты о случаях в гепатологии . 2018 г .: 1–3. doi : 10.1155/2018/8645068 . PMC 6217883. PMID  30425865 . 
  20. ^ Хуан, Цзяофэн; Линь, Су; Ван, Минфан; Вань, Бо; Чжу, Юэйонг (декабрь 2019 г.). «Сифилитический гепатит: отчет о случае и обзор литературы». BMC Gastroenterology . 19 (1): 191. doi : 10.1186/s12876-019-1112-z . PMC 6862847. PMID  31744461 . 
  21. ^ Mohi-ud-din R, Lewis JH (февраль 2004 г.). «Холестаз, вызванный лекарствами и химикатами». Клиники заболеваний печени . 8 (1): 95–132, vii. doi :10.1016/S1089-3261(03)00124-7. PMID  15062196.
  22. ^ Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, Boyer JL (апрель 2011 г.). «Лекарственно-индуцированный холестаз». Гепатология . 53 (4): 1377–1387. doi :10.1002/hep.24229. PMC 3089004. PMID  21480339 . 
  23. ^ ab Дэвид, Стефан; Гамильтон, Джеймс П. (2010-01-01). «Лекарственное повреждение печени». Обзор гастроэнтерологии и гепатологии США . 6 : 73–80. PMC 3160634. PMID  21874146 . 
  24. ^ abcdefghij Gijbels E, Vilas-Boas V, Deferm N, Devisscher L, Jaeschke H, Annaert P, Vinken M (май 2019 г.). «Механизмы и модели лекарственного холестаза in vitro» (PDF) . Архив токсикологии . 93 (5): 1169–1186. дои : 10.1007/s00204-019-02437-2. PMID  30972450. S2CID  106408884.
  25. ^ Lisi DM (декабрь 2016 г.). «Лекарственное поражение печени: обзор». US Pharmacist . 41 (12). Сомерсет, Нью: 30–4.
  26. ^ Katarey D, Verma S (декабрь 2016 г.). «Лекарственное поражение печени». Clinical Medicine . 16 (Suppl 6): s104–s109. doi :10.7861/clinmedicine.16-6-s104. PMC 6329561. PMID  27956449 . 
  27. ^ abcdef Fernández-Murga ML, Petrov PD, Conde I, Castell JV, Goméz-Lechón MJ, Jover R (октябрь 2018 г.). «Достижения в области лекарственно-индуцированного холестаза: клинические перспективы, потенциальные механизмы и системы in vitro». Пищевая и химическая токсикология . 120 : 196–212. doi : 10.1016/j.fct.2018.07.017. PMID  29990576. S2CID  51612789.
  28. ^ ab "Холестатический гепатит". LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственном поражении печени . Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. 2012. PMID  31689040. Получено 16.11.2021 .
  29. ^ abcdefghijk Sundaram V, Björnsson ES (октябрь 2017 г.). «Лекарственно-индуцированный холестаз». Hepatology Communications . 1 (8): 726–735. doi :10.1002/hep4.1088. PMC 5678916. PMID  29404489 . 
  30. ^ "Синдром исчезающего желчного протока", LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени , Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012, PMID  31689039 , получено 05.12.2021
  31. ^ "Bland Cholestasis", LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury , Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек, 2012, PMID  31689032 , получено 16 ноября 2021 г.
  32. ^ abcde Yokoda RT, Carey EJ (октябрь 2019 г.). «Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит». Американский журнал гастроэнтерологии . 114 (10): 1593–1605. doi :10.14309/ajg.00000000000000268. PMID  31169523. S2CID  174811274.
  33. ^ abcde Gulamhusein AF, Hirschfield GM (февраль 2020 г.). «Первичный билиарный холангит: патогенез и терапевтические возможности». Nature Reviews. Гастроэнтерология и гепатология . 17 (2): 93–110. doi :10.1038/s41575-019-0226-7. PMID  31819247. S2CID  208869625.
  34. ^ abcdefgh Lleo A, Leung PS, Hirschfield GM, Gershwin EM (февраль 2020 г.). «Патогенез первичного билиарного холангита: всесторонний обзор». Семинары по болезням печени . 40 (1): 34–48. doi :10.1055/s-0039-1697617. PMID  31537031. S2CID  202702083.
  35. ^ Муратори П., Гранито А., Паппас Г., Муратори Л., Кварнети С., Де Моло С. и др. (август 2007 г.). «Клинический и серологический профиль первичного билиарного цирроза печени у мужчин». КДЖМ . 100 (8): 534–535. doi : 10.1093/qjmed/hcm059 . ПМИД  17609225.
  36. ^ Smyk DS, Rigopoulou EI, Pares A, Billinis C, Burroughs AK, Muratori L, et al. (2012). "Различия пола, связанные с первичным билиарным циррозом". Clinical & Developmental Immunology . 2012 : 610504. doi : 10.1155/2012/610504 . OCLC  798290161. PMC 3369468. PMID  22693524 . 
  37. ^ Чанг Дж.К., Го С., Верховен А.Дж., Бойерс Ю., Оуде Эльферинк Р.П. (апрель 2018 г.). «Роль бикарбонат-чувствительной растворимой аденилатциклазы в апоптозе холангиоцитов при первичном билиарном холангите; новая гипотеза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1864 (4 части Б): 1232–1239. дои : 10.1016/j.bbadis.2017.09.022 . ПМИД  28962898.
  38. ^ ab Tanaka A (январь 2021 г.). «Современное понимание первичного билиарного холангита». Клиническая и молекулярная гепатология . 27 (1): 1–21. doi : 10.3350/cmh.2020.0028. PMC 7820210. PMID  33264835. 
  39. ^ abcdefghijklmno Lazaridis KN, LaRusso NF (сентябрь 2016 г.). «Первичный склерозирующий холангит». The New England Journal of Medicine . 375 (12): 1161–1170. doi :10.1056/NEJMra1506330. PMC 5553912. PMID 27653566  . 
  40. ^ abcdefghijkl Dyson JK, Beuers U, Jones DE, Lohse AW, Hudson M (июнь 2018 г.). «Первичный склерозирующий холангит». Lancet . 391 (10139): 2547–2559. doi :10.1016/S0140-6736(18)30300-3. PMID  29452711. S2CID  3333034.
  41. ^ abcdefghi Little R, Wine E, Kamath BM, Griffiths AM, Ricciuto A (июнь 2020 г.). «Микробиом кишечника при первичном склерозирующем холангите: обзор». World Journal of Gastroenterology . 26 (21): 2768–2780. doi : 10.3748/wjg.v26.i21.2768 . PMC 7284173 . PMID  32550753. 
  42. ^ Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D, Vesterhus M (декабрь 2017 г.). «Первичный склерозирующий холангит — всеобъемлющий обзор». Журнал гепатологии . 67 (6): 1298–1323. doi : 10.1016/j.jhep.2017.07.022 . PMID  28802875.
  43. ^ abcdefg Дин, Грегори; Ханауэр, Стивен; Левицкий, Джош (2020). «Роль кишечника в патогенезе первичного склерозирующего холангита: доказательства и терапевтические последствия». Гепатология . 72 (3): 1127–1138. doi :10.1002/hep.31311. ISSN  0270-9139. PMID  32394535. S2CID  218600521.
  44. ^ Torres, J.; Palmela, C.; Brito, H.; Bao, X.; Ruiqi, H.; Moura-Santos, P.; Silva, J. Pereira da; Oliveira, A.; Vieira, C.; Perez, K.; Itzkowitz, SH (2018). «Микробиота кишечника, желчные кислоты и их корреляция при первичном склерозирующем холангите, связанном с воспалительным заболеванием кишечника». United European Gastroenterology Journal . 6 (1): 112–122. doi :10.1177/2050640617708953. PMC 5802676. PMID  29435321 . 
  45. ^ Сугита, Томонори; Амано, Кацуши; Накано, Масанори; Масубучи, Норико; Сугихара, Масахиро; Мацуура, Томокадзу (2015-03-03). «Анализ состава желчных кислот в сыворотке для дифференциальной диагностики у пациентов с заболеваниями печени». Исследования и практика гастроэнтерологии . 2015 : e717431. doi : 10.1155/2015/717431 . ISSN  1687-6121. PMC 4363704. PMID 25821461  . 
  46. ^ Xie, Ai-jin; Mai, Chu-tian; Zhu, Yi-Zhun; Liu, Xian-Cheng; Xie, Ying (2021-12-15). «Желчные кислоты как регуляторные молекулы и потенциальные мишени при метаболических заболеваниях». Life Sciences . 287 : 120152. doi :10.1016/j.lfs.2021.120152. ISSN  0024-3205. PMID  34793769. S2CID  244281060.
  47. ^ abcdefghijklmnop Nguyen KD, Sundaram V, Ayoub WS (июль 2014 г.). «Атипичные причины холестаза». World Journal of Gastroenterology . 20 (28): 9418–9426. doi : 10.3748/wjg.v20.i28.9418 . PMC 4110573. PMID  25071336. 
  48. ^ Jacquemin E (сентябрь 2012 г.). «Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз». Клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 36 (Приложение 1): S26–S35. doi :10.1016/s2210-7401(12)70018-9. PMID  23141890.
  49. ^ ab Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, Baussan C, Gonzales E, Stieger B, et al. (Май 2010). "Анализ ATP8B1 и ABCB11 у 62 детей с нормальным уровнем гамма-глутамилтрансферазы при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе (PFIC): фенотипические различия между PFIC1 и PFIC2 и естественное течение". Гепатология . 51 (5): 1645–1655. doi : 10.1002/hep.23539 . PMID  20232290. S2CID  9797502.
  50. ^ Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E (май 2010 г.). «Спектр заболеваний печени, связанных с мутациями гена ABCB4: патофизиология и клинические аспекты». Семинары по заболеваниям печени . 30 (2): 134–146. doi :10.1055/s-0030-1253223. PMID  20422496. S2CID  260314414.
  51. ^ Nayagam, Jeremy S.; Williamson, Catherine; Joshi, Deepak; Thompson, Richard J. (2020). «Обзорная статья: заболевание печени у взрослых с вариантами в генах, связанных с холестазом ABCB11, ABCB4 и ATP8B1». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 52 (11–12): 1628–1639. doi : 10.1111/apt.16118 . ISSN  1365-2036. PMID  33070363. S2CID  224782897.
  52. ^ Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, Krantz ID, Spinner NB, Piccoli DA (март 1999). «Особенности синдрома Алажилля у 92 пациентов: частота и связь с прогнозом». Гепатология . 29 (3): 822–829. doi : 10.1002/hep.510290331 . PMID  10051485. S2CID  5690401.
  53. ^ Kamath BM, Schwarz KB, Hadzić N (январь 2010 г.). «Синдром Алажилля и трансплантация печени». Журнал детской гастроэнтерологии и питания . 50 (1): 11–15. doi : 10.1097/mpg.0b013e3181c1601f . PMID  19949348. S2CID  22964411.
  54. ^ Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A и др. (Июль 1997 г.). «Мутации в гене Jagged1 человека ответственны за синдром Алажилля». Nature Genetics . 16 (3): 235–242. doi :10.1038/ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  55. ^ McDaniell R, Warthen DM, Sanchez-Lara PA, Pai A, Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB (июль 2006 г.). «Мутации NOTCH2 вызывают синдром Алажилля, гетерогенное нарушение сигнального пути notch». American Journal of Human Genetics . 79 (1): 169–173. doi :10.1086/505332. PMC 1474136 . PMID  16773578. 
  56. ^ Чанд Н, Саньял А.Дж. (январь 2007 г.). «Сепсис-индуцированный холестаз». Гепатология . 45 (1): 230–241. doi : 10.1002/hep.21480 . PMID  17187426. S2CID  206643.
  57. ^ Guglielmi FW, Regano N, Mazzuoli S, Fregnan S, Leogrande G, Guglielmi A, et al. (Февраль 2008). «Холестаз, вызванный полным парентеральным питанием». Clinics in Liver Disease . 12 (1): 97–110, viii. doi :10.1016/j.cld.2007.11.004. PMID  18242499.
  58. ^ Cavicchi M, Beau P, Crenn P, Degott C, Messing B (апрель 2000 г.). «Распространенность заболеваний печени и способствующие факторы у пациентов, получающих домашнее парентеральное питание при постоянной кишечной недостаточности». Annals of Internal Medicine . 132 (7): 525–532. doi :10.7326/0003-4819-132-7-200004040-00003. PMID  10744588. S2CID  26657365.
  59. ^ Jeejeebhoy KN (февраль 2006 г.). «Лечение синдрома короткой кишки: избегание полного парентерального питания». Гастроэнтерология . 130 (2 Suppl 1): S60–S66. doi :10.1053/j.gastro.2005.10.065. PMID  16473074.
  60. ^ abcdefgh Pauli-Magnus C, Meier PJ, Stieger B (май 2010 г.). "Генетические детерминанты лекарственно-индуцированного холестаза и внутрипеченочного холестаза беременности" (PDF) . Семинары по болезням печени . 30 (2): 147–159. doi :10.1055/s-0030-1253224. PMID  20422497. S2CID  260312828.
  61. ^ ab Wood AM, Livingston EG, Hughes BL, Kuller JA (февраль 2018 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременности: обзор диагностики и лечения». Obstetrical & Gynecological Survey . 73 (2): 103–109. doi :10.1097/OGX.00000000000000524. PMID  29480924. S2CID  3501601.
  62. ^ abcdef Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S (декабрь 2000 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременности: молекулярный патогенез, диагностика и лечение». Журнал гепатологии . 33 (6): 1012–1021. doi :10.1016/s0168-8278(00)80139-7. PMID  11131439.
  63. ^ Смит Д.Д., Руд К.М. (март 2020 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременности». Клиническое акушерство и гинекология . 63 (1): 134–151. doi :10.1097/GRF.00000000000000495. PMID  31764000. S2CID  208275376.
  64. ^ Kuntz E, Kuntz HD (2008). Учебник и атлас гепатологии (3-е изд.). Гейдельберг: Springer. С. 237. ISBN 978-3-540-76839-5. OCLC  325000436.
  65. ^ abcdefghij Деферм Н., Де Вохт Т., Ци Б., Ван Брантегем П., Гиджбелс Э., Винкен М. и др. (июль 2019 г.). «Современные сведения о сложностях, лежащих в основе лекарственного холестаза» (PDF) . Критические обзоры по токсикологии . 49 (6): 520–548. дои : 10.1080/10408444.2019.1635081. PMID  31589080. S2CID  203849209.
  66. ^ Хагенбух Б., Доусон П. (февраль 2004 г.). «Семейство котранспортеров натриевых желчных солей SLC10» (PDF) . Архив Пфлюгерса . 447 (5): 566–570. doi : 10.1007/s00424-003-1130-z. PMID  12851823. S2CID  35115446.
  67. ^ abc Xiao J, Li Z, Song Y, Sun Y, Shi H, Chen D, Zhang Y (2021). «Молекулярный патогенез внутрипеченочного холестаза беременности». Канадский журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 2021 : 6679322. doi : 10.1155/2021/6679322 . PMC 8181114. PMID  34195157 . 
  68. ^ ab Arias IM (2020). Печень: биология и патобиология (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. стр. 322–323. ISBN 978-1-119-43684-3. OCLC  1121424716.
  69. ^ Rao ZZ, Zhang XW, Ding YL, Yang MY (2017). "miR-148a-опосредованный эстроген-индуцированный холестаз при внутрипеченочном холестазе беременности: роль PXR/MRP3". PLOS ONE . ​​12 (6): e0178702. Bibcode :2017PLoSO..1278702R. doi : 10.1371/journal.pone.0178702 . PMC 5457162 . PMID  28575098. 
  70. ^ abc Dixon PH, Williamson C (апрель 2016 г.). «Патофизиология внутрипеченочного холестаза беременности». Клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 40 (2): 141–153. doi :10.1016/j.clinre.2015.12.008. PMID  26823041.
  71. ^ Piechota J, Jelski W (май 2020 г.). «Внутрипеченочный холестаз при беременности: обзор литературы». Журнал клинической медицины . 9 (5): 1361. doi : 10.3390/jcm9051361 . PMC 7290322. PMID  32384779 . 
  72. ^ Sepe V, Festa C, Renga B, Carino A, Cipriani S, Finamore C и др. (январь 2016 г.). «Взгляд на селективную модуляцию FXR. Спекуляции на химическом пространстве желчных кислот при открытии мощных и селективных агонистов». Scientific Reports . 6 (1): 19008. Bibcode :2016NatSR...619008S. doi :10.1038/srep19008. PMC 4704022 . PMID  26740187. 
  73. ^ Кумар А., Аббас А.К., Астер Дж.К. (2015). Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана (9-е изд.). Elsevier. С. 821–881. ISBN 978-0-323-29639-7.
  74. ^ abcdefghijklmn Hu T, Wang H (август 2021 г.). «Печеночные транспортеры желчных кислот при холестазе, вызванном лекарственными средствами». Транспортеры и ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, при токсичности лекарственных средств : 307–337. doi :10.1002/9781119171003.ch10. ISBN 9781119171003. S2CID  237848662.
  75. ^ Li T, Chiang JY (2020-01-24). «Метаболизм желчных кислот в здоровье и болезни». Печень : 269–285. doi :10.1002/9781119436812.ch23. ISBN 9781119436829. S2CID  213748863.
  76. ^ abc Andrade RJ, Chalasani N, Björnsson ES, Suzuki A, Kullak-Ublick GA, Watkins PB и др. (август 2019 г.). "Лекарственное поражение печени" (PDF) . Nature Reviews. Disease Primers . 5 (1): 58. doi :10.1038/s41572-019-0105-0. PMID  31439850. S2CID  201125529.
  77. ^ abcdefghijklmn Линдор К.Д., Талуокер Дж.А. (2008). Холестатическое заболевание печени. Тотова, Нью-Джерси: Хумана. ISBN 978-1-59745-118-5. OCLC  525070586.
  78. ^ Макинтайр Н. (1991). Оксфордский учебник клинической гепатологии. Oxford University Press. ISBN 0-19-261968-3. OCLC  23766801.
  79. ^ abcd Cecil RL, Goldman L, Bennett JC (2000). Учебник медицины Cecil. WB Saunders. ISBN 0-7216-7996-X. OCLC  45544383.
  80. ^ McGill MR (2016-12-15). «Прошлое и настоящее сывороточных аминотрансфераз и будущее биомаркеров повреждений печени». EXCLI Journal . 15 : 817–828. doi :10.17179/excli2016-800. PMC 5318690. PMID  28337112. 
  81. ^ Hill PG, Sammons HG (октябрь 1967 г.). «Оценка 5'-нуклеотидазы как теста функции печени». The Quarterly Journal of Medicine . 36 (144): 457–468. doi :10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067123. PMID  6077226.
  82. ^ Gowda S, Desai PB, Hull VV, Math AA, Vernekar SN, Kulkarni SS ( ноябрь 2009 г.). «Обзор лабораторных тестов функции печени». The Pan African Medical Journal . 3 : 17. PMC 2984286. PMID  21532726. 
  83. ^ Перес Фернандес Т., Лопес Серрано П., Томас Э., Гутьеррес М.Л., Лледо Х.Л., Качо Г. и др. (январь 2004 г.). «Диагностика и терапевтический подход к холестатическим заболеваниям печени». Revista Espanola de Enfermedades Digestivas . 96 (1): 60–73. дои : 10.4321/S1130-01082004000100008 . ПМИД  14971998.
  84. ^ Анджеевская М, Гжимиславский М (2018). «Роль УЗИ кишечника в диагностике заболеваний кишечника». Пшеглад Гастроэнтерологический . 13 (1): 1–5. дои : 10.5114/стр.2018.74554. ПМЦ 5894446 . ПМИД  29657604. 
  85. ^ Reddy SI, Grace ND (февраль 2002 г.). «Визуализация печени. Точка зрения гепатолога». Clinics in Liver Disease . 6 (1): 297–310, ix. doi :10.1016/s1089-3261(03)00077-1. PMID  11933595.
  86. ^ Ladd ME, Bachert P, Meyerspeer M, Moser E, Nagel AM, Norris DG и др. (декабрь 2018 г.). «За и против сверхвысокопольной МРТ/МРС для применения у человека». Прогресс в области ядерно-магнитной резонансной спектроскопии . 109 : 1–50. doi : 10.1016/j.pnmrs.2018.06.001 . PMID  30527132. S2CID  54474265.
  87. ^ Сингла С, Пирака С (декабрь 2014 г.). «Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография». Клинические заболевания печени . 4 (6): 133–137. doi :10.1002/cld.441. PMC 6448759. PMID 30992940  . 
  88. ^ abcde Crawford JM (2004). "Патология холестаза". Молекулярный патогенез холестаза . Бостон, Массачусетс: Springer US. стр. 149–169. doi :10.1007/978-1-4419-9034-1_12 (неактивен 2024-06-22). ISBN 978-1-4613-4767-5.{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactive as of June 2024 (link)
  89. ^ Десмет VJ (1995). «Гистопатология холестаза». Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 79 : 233–240. ПМИД  8600686.
  90. ^ ab Woolbright BL, Jaeschke H (ноябрь 2019 г.). «Воспаление и гибель клеток во время холестаза: эволюционирующая роль желчных кислот». Gene Expression . 19 (3): 215–228. doi :10.3727/105221619x15614873062730 (неактивен 2024-06-22). PMC 6827039 . PMID  31253204. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of June 2024 (link)
  91. ^ ab Alagille D, Odièvre M, Gautier M, Dommergues JP (январь 1975 г.). «Гипоплазия печеночных протоков, связанная с характерными чертами лица, пороками развития позвоночника, задержкой физического, умственного и полового развития и сердечным шумом». Журнал педиатрии . 86 (1): 63–71. doi :10.1016/s0022-3476(75)80706-2. PMID  803282.
  92. ^ Assy N, Jacob G, Spira G, Edoute Y (июнь 1999 г.). «Диагностический подход к пациентам с холестатической желтухой». World Journal of Gastroenterology . 5 (3): 252–262. doi : 10.3748/wjg.v5.i3.252 . PMC 4688481. PMID  11819442 . 
  93. ^ abcdefghijk Li MK, Crawford JM (февраль 2004). "Патология холестаза". Семинары по болезням печени . 24 (1): 21–42. doi :10.1055/s-2004-823099. PMID  15085484. S2CID  260319594.
  94. ^ Kleiner DE (июнь 2017 г.). «Лекарственное поражение печени: подход гепатопатолога». Гастроэнтерологические клиники Северной Америки . 46 (2): 273–296. doi :10.1016/j.gtc.2017.01.004. PMC 5434713. PMID  28506365 . 
  95. ^ Куртович Э., Лимайем Ф. (2021). Mallory Bodies. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  31424884 . Получено 2021-12-02 . {{cite book}}: |work=проигнорировано ( помощь )
  96. ^ Goldfischer S, Popper H, Sternlieb I (июнь 1980 г.). «Значение изменений в распределении меди при заболеваниях печени». Американский журнал патологии . 99 (3): 715–730. PMC 1903690. PMID  7386600 . 
  97. ^ Nagore N, Howe S, Boxer L, Scheuer PJ (февраль 1989). «Розетки печеночных клеток: структурные различия при холестазе и гепатите». Liver . 9 (1): 43–51. doi :10.1111/j.1600-0676.1989.tb00377.x. PMID  2466188.
  98. ^ Моротти РА, Джейн Д (июнь 2013 г.). «Детские холестатические расстройства: подход к патологической диагностике». Клиники хирургической патологии . 6 (2): 205–225. doi :10.1016/j.path.2013.03.001. PMID  26838972.
  99. ^ Льюис Дж (март 2018 г.). «Гистопатология гранулематозной болезни печени». Клинические заболевания печени . 11 (3): 77–80. doi :10.1002/cld.695. PMC 6385944. PMID 30992794  . 
  100. ^ Crawford JM (1997). «Клеточная и молекулярная биология воспаленной печени». Current Opinion in Gastroenterology . 13 (3): 175–185. doi :10.1097/00001574-199705000-00002. ISSN  0267-1379.
  101. ^ Crawford JM, Boyer JL (июль 1998 г.). «Клиникопатологические конференции: холестаз, вызванный воспалением». Гепатология . 28 (1): 253–260. doi : 10.1002/hep.510280133 . PMID  9657120. S2CID  43255288.
  102. ^ Lefkowitch JH (январь 1982 г.). «Желчный протоковой холестаз: зловещий гистопатологический признак, связанный с сепсисом и «лента холангита»". Патология человека . 13 (1): 19–24. doi :10.1016/s0046-8177(82)80134-2. PMID  7076191.
  103. ^ Таволони Н., Шаффнер Ф. (1985). «Внутрипеченочный билиарный эпителий морской свинки: важен ли кровоток в печеночной артерии для поддержания его функции и структуры?». Гепатология . 5 (4): 666–672. doi : 10.1002/hep.1840050424 . PMID  4018739. S2CID  11216886.
  104. ^ Tănăsescu C (март 2004). «Корреляция между холестазом и инфекцией». Румынский журнал гастроэнтерологии . 13 (1): 23–27. PMID  15054522.
  105. ^ Ван Л., Ю В. Ф. (март 2014 г.). «Обструктивная желтуха и периоперационное ведение». Acta Anaesthesiologica Taiwanica . 52 (1): 22–29. doi :10.1016/j.aat.2014.03.002. PMID  24999215.
  106. ^ de Clemente Junior CC, Bernardo WM, Franzini TP, Luz GO, Dos Santos ME, Cohen JM и др. (август 2018 г.). «Сравнение эндоскопической сфинктеротомии с эндоскопической сфинктеротомией, связанной с баллонной дилатацией для удаления камней желчных протоков: систематический обзор и метаанализ на основе рандомизированных контролируемых исследований». World Journal of Gastrointestinal Endoscopy . 10 (8): 130–144. doi : 10.4253/wjge.v10.i8.130 . PMC 6107471. PMID  30147845 . 
  107. ^ Parikh MP, Gupta NM, Thota PN, Lopez R, Sanaka MR (апрель 2018 г.). «Временные тенденции в использовании и результатах эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии при остром холангите, вызванном холедохолитиазом, с 1998 по 2012 г.». Хирургическая эндоскопия . 32 (4): 1740–1748. doi :10.1007/s00464-017-5856-7. PMID  28917018. S2CID  39106004.
  108. ^ Бенитес Гоньи HE, Паласиос Салас FV, Асенсиос Кусиуальпа JL, Агилар Марокко R, Сеговия Валле NS (апрель 2017 г.). «[Эффективность прогностических критериев ASGE при диагностике холедохолитиаза в больнице Эдгардо Ребальяти Мартинс]». Revista de Gastroenterologia del Peru . 37 (2): 111–119. ПМИД  28731990.
  109. ^ Ferm S, Fisher C, Hassam A, Rubin M, Kim SH, Hussain SA (2018). «Первичное эндоскопическое закрытие перфорации двенадцатиперстной кишки, вторичной по отношению к миграции билиарного стента: отчет о клиническом случае и обзор литературы». Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports . 6 : 2324709618792031. doi : 10.1177/2324709618792031. PMC 6088461. PMID  30116760 . 
  110. ^ Имам МХ, Теджасви С, Кураиши МН, Табибиан ДжХ (2016). «Достижения в области заболеваний желчевыводящих путей: новые биомаркеры, фармакотерапия, эндоскопические методы и хирургическое лечение». Исследования и практика гастроэнтерологии . 2016 : 1583486. doi : 10.1155/2016/1583486 . PMC 5203896. PMID  28074091 . 
  111. ^ Kim JH (декабрь 2011 г.). «Эндоскопическая установка стента при паллиативном лечении злокачественной билиарной обструкции». Клиническая эндоскопия . 44 (2): 76–86. doi :10.5946/ce.2011.44.2.76. PMC 3363064. PMID  22741117. 
  112. ^ Voegeli DR, Crummy AB, Weese JL (август 1985 г.). «Чрескожная транспеченочная холангиография, дренаж и биопсия у пациентов со злокачественной билиарной обструкцией. Альтернатива хирургии». American Journal of Surgery . 150 (2): 243–247. doi :10.1016/0002-9610(85)90129-1. PMID  2411158.
  113. ^ Jin XY, Khan TM (сентябрь 2016 г.). «Качество жизни среди пациентов, страдающих зудом, вызванным холестатическим заболеванием печени: систематический обзор». Журнал Формозской медицинской ассоциации = Тайвань Yi Zhi . 115 (9): 689–702. doi : 10.1016/j.jfma.2016.05.006 . PMID  27431691.
  114. ^ Pedersen MR, Mayo MJ (март 2020 г.). «Управление симптомами и осложнениями холестаза». Clinical Liver Disease . 15 (3): 120–124. doi :10.1002/cld.901. PMC 7128033. PMID 32257123  . 
  115. ^ Elman S, Hynan LS, Gabriel V, Mayo MJ (март 2010 г.). «Шкала зуда 5-D: новый способ измерения зуда». Британский журнал дерматологии . 162 (3): 587–593. doi :10.1111/j.1365-2133.2009.09586.x. PMC 2875190. PMID  19995367 . 
  116. ^ Камимура К, Йоко Т, Камимура Х, Сакамаки А, Абэ С, Цучия А и др. (2017-06-12). «Долгосрочная эффективность и безопасность гидрохлорида налфурафина при зуде у пациентов с хроническими заболеваниями печени: анализы, основанные на сообщениях пациентов». PLOS ONE . ​​12 (6): e0178991. Bibcode :2017PLoSO..1278991K. doi : 10.1371/journal.pone.0178991 . PMC 5467861 . PMID  28604788. 
  117. ^ Kaplan MM, Elta GH, Furie B, Sadowski JA, Russell RM (сентябрь 1988 г.). «Питание жирорастворимыми витаминами при первичном билиарном циррозе». Гастроэнтерология . 95 (3): 787–792. doi : 10.1016/s0016-5085(88)80029-5 . PMID  3396823.
  118. ^ Ван С., Чжао П., Лю В. (2014). «Риск возникновения ишемической болезни сердца у пациентов с первичным билиарным циррозом». Международный журнал клинической и экспериментальной медицины . 7 (9): 2921–2924. PMC 4211810. PMID  25356160 . 
  119. ^ Frezza M, Surrenti C, Manzillo G, Fiaccadori F, Bortolini M, Di Padova C (июль 1990 г.). «Пероральный S-аденозилметионин в симптоматическом лечении внутрипеченочного холестаза. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Гастроэнтерология . 99 (1): 211–215. doi : 10.1016/0016-5085(90)91250-A . PMID  2188871.
  120. ^ Hirvioja ML, Tuimala R, Vuori J (февраль 1992 г.). «Лечение внутрипеченочного холестаза беременных дексаметазоном». British Journal of Obstetrics and Gynaecology . 99 (2): 109–111. doi :10.1111/j.1471-0528.1992.tb14465.x. PMID  1554659. S2CID  2391542.
  121. ^ Флореани А, Манджини С (январь 2018 г.). «Первичный билиарный холангит: старая и новая терапия». Европейский журнал внутренней медицины . 47 : 1–5. doi : 10.1016/j.ejim.2017.06.020. PMID  28669591.
  122. ^ Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, Chrétien Y, Andréani T, Johanet C, et al. (сентябрь 2008 г.). «Биохимический ответ на урсодезоксихолевую кислоту и долгосрочный прогноз при первичном билиарном циррозе». Гепатология . 48 (3): 871–877. doi :10.1002/hep.22428. PMID  18752324. S2CID  40564903.
  123. ^ Parés A, Caballería L, Rodés J (март 2006 г.). «Отличная долгосрочная выживаемость у пациентов с первичным билиарным циррозом и биохимический ответ на урсодезоксихолевую кислоту». Гастроэнтерология . 130 (3): 715–720. doi : 10.1053/j.gastro.2005.12.029 . PMID  16530513.
  124. ^ ab Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, et al. (Август 2016). «Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите». The New England Journal of Medicine . 375 (7): 631–643. doi : 10.1056/NEJMoa1509840 . PMID  27532829. S2CID  205099018.
  125. ^ Hirschfield GM, Beuers U, Corpechot C, Invernizzi P, Jones D, Marzioni M, Schramm C (июль 2017 г.). «EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnostic and management of patients with primary biliary cholangitis» (PDF) . Journal of Hepatology . 67 (1): 145–172. doi :10.1016/j.jhep.2017.03.022. PMID  28427765.
  126. ^ Lindor KD (март 1997). «Урсодиол при первичном склерозирующем холангите. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group». The New England Journal of Medicine . 336 (10): 691–695. doi : 10.1056/NEJM199703063361003 . PMID  9041099.
  127. ^ ab Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R (апрель 2015 г.). «Новые парадигмы в лечении печеночного холестаза: от UDCA до FXR, PXR и далее». Журнал гепатологии . 62 (1 Suppl): S25–S37. doi : 10.1016/j.jhep.2015.02.023 . PMID  25920087.
  128. ^ ab de Vries E, Beuers U (январь 2017 г.). «Лечение холестатического заболевания в 2017 г.». Liver International . 37 (Suppl 1): 123–129. doi : 10.1111/liv.13306 . PMID  28052628. S2CID  19312830.
  129. ^ ab Levy C, Peter JA, Nelson DR, Keach J, Petz J, Cabrera R, et al. (Январь 2011). «Пилотное исследование: фенофибрат для пациентов с первичным билиарным циррозом и неполным ответом на урсодезоксихолевую кислоту». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 33 (2): 235–242. doi : 10.1111/j.1365-2036.2010.04512.x . PMID  21083674. S2CID  5243731.
  130. ^ Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A, Guyader D, Habersetzer F, Mathurin P и др. (2017). «Двухлетнее многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование безафибрата для лечения первичного билиарного холангита у пациентов с неадекватным биохимическим ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой (Безурсо)». Журнал гепатологии . 1(S) (66): S89. doi :10.1016/S0168-8278(17)30442-7. ISSN  0168-8278.
  131. ^ Рейг А., Сесе П., Парес А. (январь 2018 г.). «Влияние безафибрата на исход и зуд при первичном билиарном холангите с субоптимальной реакцией на урсодезоксихолевую кислоту». Американский журнал гастроэнтерологии . 113 (1): 49–55. дои : 10.1038/ajg.2017.287. PMID  29016567. S2CID  205105216.
  132. ^ Ивасаки С., Охира Х., Нишигути С., Зения М., Канеко С., Онджи М. и др. (июнь 2008 г.). «Эффективность комбинированной терапии урсодезоксихолевой кислоты и безафибрата при первичном билиарном циррозе: проспективное многоцентровое исследование». Гепатологические исследования . 38 (6): 557–564. дои : 10.1111/j.1872-034X.2007.00305.x. PMID  18452482. S2CID  36861916.
  133. ^ Trauner M, Fuchs CD, Halilbasic E, Paumgartner G (апрель 2017 г.). «Новые терапевтические концепции в транспорте желчных кислот и сигнализации для управления холестаза». Гепатология . 65 (4): 1393–1404. doi : 10.1002/hep.28991 . PMID  27997980. S2CID  205903643.
  134. ^ Ding L, Yang L, Wang Z, Huang W (март 2015 г.). «Ядерный рецептор желчной кислоты FXR и заболевания пищеварительной системы». Acta Pharmaceutica Sinica B . 5 (2): 135–144. doi :10.1016/j.apsb.2015.01.004. PMC 4629217 . PMID  26579439. 
  135. ^ Kowdley KV, Luketic V, Chapman R, Hirschfield GM, Poupon R, Schramm C и др. (май 2018 г.). «Рандомизированное исследование монотерапии обетихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом». Гепатология . 67 (5): 1890–1902. doi :10.1002/hep.29569. PMC 5947631. PMID  29023915 . 
  136. ^ Эслам М., Альвани Р., Шиха Г. (декабрь 2019 г.). «Обетихолевая кислота: на пути к первому одобрению для лечения НАСГ». Lancet . 394 (10215): 2131–2133. doi :10.1016/S0140-6736(19)32963-0. PMID  31813639. S2CID  208652249.
  137. ^ Samur S, Klebanoff M, Banken R, Pratt DS, Chapman R, Ollendorf DA и др. (март 2017 г.). «Долгосрочное клиническое воздействие и экономическая эффективность обетихолевой кислоты для лечения первичного билиарного холангита». Гепатология . 65 (3): 920–928. doi : 10.1002/hep.28932 . PMID  27906472. S2CID  20776738.
  138. ^ Assis DN, Abdelghany O, Cai SY, Gossard AA, Eaton JE, Keach JC и др. (февраль 2017 г.). «Комбинированная терапия полностью транс-ретиноевой кислотой с урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным склерозирующим холангитом: пилотное исследование на людях». Журнал клинической гастроэнтерологии . 51 (2): e11–e16. doi :10.1097/MCG.00000000000000591. PMC 5218875 . PMID  27428727. 
  139. ^ Trauner M, Fickert P, Halilbasic E, Moustafa T (2008). «Уроки концепции токсичной желчи для патогенеза и лечения холестатических заболеваний печени». Wiener Medizinische Wochenschrift . 158 (19–20): 542–548. doi :10.1007/s10354-008-0592-1. PMID  18998069. S2CID  25907527.
  140. ^ Dumont M, Erlinger S, Uchman S (июль 1980). «Гиперхолерез, вызванный урсодезоксихолевой кислотой и 7-кетолитохолевой кислотой у крыс: возможная роль транспорта бикарбоната». Гастроэнтерология . 79 (1): 82–89. doi :10.1016/0016-5085(80)90078-5. PMID  7380227.
  141. ^ Фикерт П., Хиршфилд Г.М., Денк Г., Маршалл Х.У., Алторжей И., Ферккиля М. и др. (сентябрь 2017 г.). «НорУрсодезоксихолевая кислота улучшает холестаз при первичном склерозирующем холангите». Журнал гепатологии . 67 (3): 549–558. дои : 10.1016/j.jhep.2017.05.009 . hdl : 2437/248251 . ПМИД  28529147.
  142. ^ Van de Water J, Ansari A, Prindiville T, Coppel RL, Ricalton N, Kotzin BL и др. (февраль 1995 г.). «Гетерогенность аутореактивных клонов Т-клеток, специфичных для компонента E2 комплекса пируватдегидрогеназы при первичном билиарном циррозе». Журнал экспериментальной медицины . 181 (2): 723–733. doi :10.1084/jem.181.2.723. PMC 2191887. PMID  7836925 . 
  143. ^ Tsuda M, Moritoki Y, Lian ZX, Zhang W, Yoshida K, Wakabayashi K и др. (февраль 2012 г.). «Биохимические и иммунологические эффекты ритуксимаба у пациентов с первичным билиарным циррозом и неполным ответом на урсодезоксихолевую кислоту». Гепатология . 55 (2): 512–521. doi : 10.1002/hep.24748 . PMID  22006563. S2CID  39002609.
  144. ^ Hirschfield GM, Liu X, Xu C, Lu Y, Xie G, Lu Y и др. (июнь 2009 г.). «Первичный билиарный цирроз, связанный с вариантами HLA, IL12A и IL12RB2». The New England Journal of Medicine . 360 (24): 2544–2555. doi :10.1056/NEJMoa0810440. PMC 2857316. PMID  19458352 . 
  145. ^ Qian C, Jiang T, Zhang W, Ren C, Wang Q, Qin Q и др. (октябрь 2013 г.). «Повышенная экспрессия IL-23 и IL-17 периферическими клетками крови пациентов с первичным билиарным циррозом». Cytokine . 64 (1): 172–180. doi :10.1016/j.cyto.2013.07.005. PMID  23910013.
  146. ^ Woodhouse CA, Patel VC, Singanayagam A, Shawcross DL (январь 2018 г.). «Обзорная статья: микробиом кишечника как терапевтическая цель в патогенезе и лечении хронических заболеваний печени». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 47 (2): 192–202. doi : 10.1111/apt.14397 . PMID  29083037. S2CID  36556605.
  147. ^ Damman JL, Rodriguez EA, Ali AH, Buness CW, Cox KL, Carey EJ, Lindor KD (апрель 2018 г.). «Обзорная статья: доказательства того, что ванкомицин является терапевтическим вариантом для первичного склерозирующего холангита». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 47 (7): 886–895. doi : 10.1111/apt.14540 . PMID  29411404. S2CID  3752599.
  148. ^ Tabibian JH, Weeding E, Jorgensen RA, Petz JL, Keach JC, Talwalkar JA, Lindor KD (март 2013 г.). «Рандомизированное клиническое исследование: ванкомицин или метронидазол у пациентов с первичным склерозирующим холангитом — пилотное исследование». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 37 (6): 604–612. doi : 10.1111/apt.12232 . PMID  23384404. S2CID  22419224.

Внешние ссылки