stringtranslate.com

ГАМК-рецептор

Структура рецептора GAB A A (α1β1γ2S: PDB : 6DW1). Вверху: вид сбоку рецептора GABA A, встроенного в клеточную мембрану . Внизу: вид рецептора с внеклеточной стороны мембраны. Субъединицы маркированы в соответствии с номенклатурой GABA A , и отмечены примерные местоположения участков связывания GABA и бензодиазепина (BZ) (между α- и β-субъединицами и между α- и γ-субъединицами соответственно).
Схематическая структура рецептора ГАМК А. Слева : мономерная субъединица ГАМК А , встроенная в липидный бислой (желтые линии, соединенные с синими сферами). Четыре трансмембранные α-спирали (1–4) изображены в виде цилиндров. Дисульфидная связь в N-концевом внеклеточном домене, характерная для семейства рецепторов цис-петли (включающего рецептор ГАМК А ), изображена в виде желтой линии. Справа : пять субъединиц, симметрично расположенных вокруг центральной поры проводимости хлорид-аниона. Внеклеточные петли не изображены для ясности.

Рецептор ГАМК А ( ГАМК А Р ) является ионотропным рецептором и лиганд-управляемым ионным каналом . Его эндогенным лигандом является γ -аминомасляная кислота (ГАМК), основной ингибирующий нейротрансмиттер в центральной нервной системе . Точная регуляция ГАМКергической передачи посредством соответствующих процессов развития, специфичности к типам нервных клеток и реагирования на активность имеет решающее значение для правильного функционирования почти всех аспектов центральной нервной системы (ЦНС). [1] После открытия рецептор ГАМК А на постсинаптической клетке избирательно проницаем для ионов хлора ( Cl−
) и, в меньшей степени, ионы бикарбоната ( HCO−
3). [2] [3]

GABA A R являются членами суперсемейства рецепторов лиганд-управляемых ионных каналов, которое представляет собой семейство хлоридных каналов с дюжиной или более гетеротетраметрических подтипов и 19 различными субъединицами. Эти подтипы имеют различную мозговую региональную и субклеточную локализацию, зависимую от возраста экспрессию и способность подвергаться пластическим изменениям в ответ на опыт, включая воздействие наркотиков. [4]

GABA A R — это не только цель агонистов-депрессантов и антагонистов-конвульсантов, но большинство лекарств GABA A R также действуют на дополнительные (аллостерические) сайты связывания на белках GABA A R. Некоторые седативные средства и анксиолитики, такие как бензодиазепины и родственные им лекарства, действуют на зависимые от подтипа GABA A R внеклеточные доменные сайты. Алкоголь и нейростероиды, среди прочих общих анестетиков, действуют на трансмембранные местоположения интерфейса субъединицы GABA A R. Высокие анестезирующие дозы этанола действуют на зависимые от подтипа GABA A R трансмембранные местоположения доменов. Этанол действует на зависимые от подтипа GABA A R внеклеточные местоположения доменов при низких концентрациях интоксикации. Таким образом, подтипы GABA A R имеют фармакологически различные сайты связывания рецепторов для разнообразного спектра терапевтически значимых нейрофармакологических препаратов. [4]

В зависимости от мембранного потенциала и разницы ионной концентрации это может привести к ионным потокам через пору. Если мембранный потенциал выше равновесного потенциала (также известного как потенциал реверсии) для хлорид-ионов, когда рецептор активируется Cl−
будет поступать в клетку. [5] Это вызывает ингибирующий эффект на нейротрансмиссию , уменьшая вероятность успешного потенциала действия, возникающего в постсинаптической клетке. Потенциал реверсии опосредованного ГАМК А ингибирующего постсинаптического потенциала (IPSP) в нормальном растворе составляет -70 мВ, в отличие от GABA B IPSP (-100 мВ).

Активный сайт рецептора ГАМК А является сайтом связывания для ГАМК и нескольких препаратов, таких как мусцимол , габоксадол и бикукуллин . [6] Белок также содержит ряд различных аллостерических сайтов связывания , которые модулируют активность рецептора косвенно. Эти аллостерические сайты являются мишенями для различных других препаратов, включая бензодиазепины , небензодиазепины , нейроактивные стероиды , барбитураты , алкоголь (этанол), [7] ингаляционные анестетики , кавалактоны , цикутоксин и пикротоксин , среди прочих. [8]

Подобно рецептору ГАМК А , рецептор ГАМК В является обязательным гетеродимером, состоящим из субъединиц ГАМК В1 и ГАМК В2 . Эти субъединицы включают внеклеточный домен Венериной мухоловки (VFT) и трансмембранный домен, содержащий семь α-спиралей (домен 7TM). Эти структурные компоненты играют жизненно важную роль в сложной модуляции нейротрансмиссии и взаимодействиях с лекарственными средствами. [9]

Цель для бензодиазепинов

Ионотропный рецепторный белковый комплекс ГАМК А также является молекулярной мишенью транквилизаторов класса бензодиазепинов . Бензодиазепины не связываются с тем же рецепторным участком на белковом комплексе, что и эндогенный лиганд ГАМК (чей участок связывания расположен между α- и β-субъединицами), а связываются с различными участками связывания бензодиазепинов, расположенными на границе между α- и γ-субъединицами α- и γ-субъединиц рецепторов ГАМК А. [10] [11] В то время как большинство рецепторов ГАМК А (содержащих α1-, α2-, α3- или α5-субъединицы) чувствительны к бензодиазепинам, существует меньшинство рецепторов ГАМК А (содержащих α4- или α6-субъединицы), которые нечувствительны к классическим 1,4-бензодиазепинам, [12] но вместо этого чувствительны к другим классам ГАМКергических препаратов, таким как нейростероиды и алкоголь. Кроме того , существуют периферические бензодиазепиновые рецепторы , которые не связаны с рецепторами ГАМК А. В результате IUPHAR рекомендовал, чтобы термины « рецептор BZ », « рецептор GABA/BZ » и « омега-рецептор » больше не использовались, а термин « бензодиазепиновый рецептор » был заменен на « бензодиазепиновый сайт ». [13] Бензодиазепины, такие как диазепам и мидазолам, действуют как положительные аллостерические модуляторы рецепторов ГАМК А. Когда эти рецепторы активируются, происходит повышение внутриклеточного уровня хлорида, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и снижению возбуждения. [14]

Для того чтобы рецепторы ГАМК А были чувствительны к действию бензодиазепинов, они должны содержать субъединицы α и γ, между которыми связывается бензодиазепин. После связывания бензодиазепин блокирует рецептор ГАМК А в конформации, в которой нейротрансмиттер ГАМК имеет гораздо более высокое сродство к рецептору ГАМК А , увеличивая частоту открытия связанного канала хлорид-иона и гиперполяризуя мембрану. Это усиливает ингибирующий эффект доступной ГАМК, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. [15]

Различные бензодиазепины имеют разное сродство к рецепторам ГАМК А , состоящим из разного набора субъединиц, и это означает, что их фармакологический профиль варьируется в зависимости от селективности подтипа. Например, лиганды бензодиазепиновых рецепторов с высокой активностью на α1 и/или α5, как правило, больше связаны с седацией , атаксией и амнезией , тогда как те, у которых более высокая активность на рецепторах ГАМК А, содержащих субъединицы α2 и/или α3, обычно обладают большей анксиолитической активностью. [16] Противосудорожные эффекты могут быть вызваны агонистами, действующими на любой из подтипов ГАМК А , но текущие исследования в этой области сосредоточены в основном на создании α2 - селективных агонистов в качестве противосудорожных средств, которые лишены побочных эффектов старых препаратов, таких как седация и амнезия.

Место связывания бензодиазепинов отличается от места связывания барбитуратов и ГАМК на рецепторе ГАМК А , а также оказывает разное влияние на связывание, [17] при этом бензодиазепины увеличивают частоту открытия хлоридных каналов, в то время как барбитураты увеличивают продолжительность открытия хлоридных каналов при связывании ГАМК. [18] Поскольку это отдельные модуляторные эффекты, они оба могут иметь место одновременно, и поэтому сочетание бензодиазепинов с барбитуратами является сильно синергетическим и может быть опасным, если дозировка не контролируется строго. [19]

Также следует отметить, что некоторые агонисты ГАМК А, такие как мусцимол и габоксадол, связываются с тем же участком рецепторного комплекса ГАМК А , что и сама ГАМК, и, следовательно, производят эффекты, которые схожи, но не идентичны эффектам положительных аллостерических модуляторов, таких как бензодиазепины.

Структура и функции

Схематическая диаграмма белка рецептора ГАМК А ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), которая иллюстрирует пять объединенных субъединиц, образующих белок, хлорид ( Cl−
) пора ионного канала, два активных участка связывания ГАМК на интерфейсах α1 и β2 и аллостерический участок связывания бензодиазепина (БЗД) [20]
Вид сбоку на структуру ЭМ рецептора α1β3γ2 ГАМКА. ГАМК и анестетик этомидат окрашены в пурпурный цвет. Субъединицы окрашены в разные цвета. Одна альфа- и одна бета-субъединица скрыты. Зеленые ионы хлора показаны в поре канала. [21]

Структурное понимание рецептора ГАМК А изначально основывалось на моделях гомологии, полученных с использованием кристаллических структур гомологичных белков, таких как ацетилхолинсвязывающий белок (AChBP) и никотиновые ацетилхолиновые (nACh) рецепторы в качестве шаблонов. [22] [23] [24] Долгожданная структура рецептора ГАМК А была наконец решена с раскрытием кристаллической структуры человеческого гомопентамерного β3 рецептора ГАМК А. [25] Хотя это было важным достижением, большинство рецепторов ГАМК А являются гетеромерными, и структура не давала никаких подробностей о сайте связывания бензодиазепина. Это было окончательно разъяснено в 2018 году публикацией крио-ЭМ структуры высокого разрешения рецептора α1β1γ2S крысы [15] и рецептора α1β2γ2 человека, связанных с ГАМК и нейтральным бензодиазепином флумазенилом. [26]

Рецепторы ГАМК А представляют собой пентамерные трансмембранные рецепторы , которые состоят из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной поры . Каждая субъединица состоит из четырех трансмембранных доменов с N- и C-концом, расположенным внеклеточно. Рецептор находится в мембране своего нейрона , обычно локализованного в синапсе , постсинаптически. Однако некоторые изоформы могут быть обнаружены внесинаптически. [27] Когда везикулы ГАМК высвобождаются пресинаптически и активируют рецепторы ГАМК в синапсе, это известно как фазовое торможение. Однако ГАМК, выходящая из синаптической щели, может активировать рецепторы на пресинаптических окончаниях или в соседних синапсах на тех же или соседних нейронах (явление, называемое «перетеканием»), в дополнение к постоянным низким концентрациям ГАМК во внеклеточном пространстве, что приводит к постоянной активации рецепторов ГАМК А, известной как тоническое торможение. [28]

Лиганд ГАМК является эндогенным соединением, которое заставляет этот рецептор открываться; после связывания с ГАМК белковый рецептор изменяет конформацию внутри мембраны, открывая поры, чтобы пропустить хлорид- анионы ( Cl −
) и, в меньшей степени, ионы бикарбоната ( HCO−
3) для передачи их электрохимического градиента . Место связывания с ГАМК находится примерно в 80Å от самой узкой части ионного канала. Недавние вычислительные исследования предположили аллостерический механизм, при котором связывание ГАМК приводит к открытию ионного канала. [29] Поскольку обратный потенциал для хлорида в большинстве зрелых нейронов близок или более отрицателен, чем потенциал покоя мембраны , активация рецепторов ГАМК А имеет тенденцию стабилизировать или гиперполяризовать потенциал покоя и может затруднить деполяризацию нейрона возбуждающими нейротрансмиттерами и генерацию потенциала действия . Таким образом, чистый эффект обычно ингибирующий, снижающий активность нейрона, хотя деполяризующие токи наблюдались в ответ на ГАМК в незрелых нейронах на раннем этапе развития. Этот эффект во время развития обусловлен измененным Cl−
градиент, в котором анионы покидают клетки через рецепторы ГАМК А , поскольку их внутриклеточная концентрация хлора выше, чем внеклеточная. [30] Предполагается, что разница в концентрации внеклеточного хлора-аниона обусловлена ​​более высокой активностью переносчиков хлорида, таких как NKCC1 , транспортирующих хлорид в клетки, которые присутствуют на ранней стадии развития, тогда как, например, KCC2 транспортирует хлорид из клеток и является доминирующим фактором в установлении градиента хлорида на поздней стадии развития. Было показано, что эти события деполяризации являются ключевыми в развитии нейронов. [31] В зрелом нейроне канал ГАМК А открывается быстро и, таким образом, способствует ранней части ингибирующего постсинаптического потенциала (IPSP). [32] [33] Эндогенным лигандом, который связывается с сайтом бензодиазепина, является инозин . [34]

Правильный контроль ГАМК-ергической передачи, зависящий от развития, типа нейронных клеток и активности, необходим практически для всех аспектов функционирования ЦНС. [1]

Было высказано предположение, что ГАМКергическая система нарушается при многочисленных заболеваниях, связанных с неврологическим развитием, включая синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Ретта и синдром Драве, и что она является потенциально важной целью для терапевтического вмешательства. [35]

Субъединицы

Рецепторы ГАМК А являются членами большого пентамерного лиганд-управляемого ионного канала (ранее называемого рецепторами « Cys -loop») суперсемейства эволюционно связанных и структурно схожих лиганд-управляемых ионных каналов , которое также включает никотиновые ацетилхолиновые рецепторы , глициновые рецепторы и рецептор 5HT 3 . Существует множество субъединичных изоформ для рецептора ГАМК А , которые определяют агонистическое сродство рецептора, вероятность открытия, проводимость и другие свойства. [36]

У людей единицы измерения следующие:

Существует три ρ-единицы ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); однако они не объединяются с классическими единицами ГАМК A, перечисленными выше, [37] , а скорее гомоолигомеризуются с образованием рецепторов ГАМК A -ρ (ранее классифицировались как рецепторы ГАМК C , но теперь эта номенклатура устарела [38] ).

Комбинаторные массивы

Учитывая большое количество рецепторов ГАМК А , возможно большое разнообразие конечных пентамерных подтипов рецепторов. Методы получения лабораторного доступа на основе клеток к большему количеству возможных комбинаций субъединиц рецепторов ГАМК А позволяют разделить вклад конкретных подтипов рецепторов и их физиологическую и патофизиологическую функцию и роль в ЦНС и при заболеваниях. [39]

Распределение

Рецепторы ГАМК А отвечают за большую часть физиологической активности ГАМК в центральной нервной системе, и подтипы рецепторов значительно различаются. Состав субъединиц может широко варьироваться между регионами, а подтипы могут быть связаны с определенными функциями. Минимальным требованием для создания ГАМК-управляемого ионного канала является включение субъединицы α и β. [40] Наиболее распространенный рецептор ГАМК А представляет собой пентамер, включающий две α, две β и γ (α 2 β 2 γ). В самих нейронах тип субъединиц рецептора ГАМК А и их плотность могут различаться между телами клеток и дендритами . [41] Бензодиазепины и барбитураты усиливают ингибирующие эффекты, опосредованные рецептором ГАМК А. [42] Рецепторы ГАМК А также могут быть обнаружены в других тканях, включая клетки Лейдига , плаценту , иммунные клетки , печень , пластины роста костей и несколько других эндокринных тканей . Экспрессия субъединиц варьируется между «нормальной» тканью и злокачественными новообразованиями , поскольку рецепторы ГАМК А могут влиять на пролиферацию клеток . [43]

Лиганды

Рецептор ГАМК А , с которым связываются различные лиганды.

Было обнаружено, что ряд лигандов связываются с различными участками рецепторного комплекса ГАМК А и модулируют его помимо самой ГАМК. [ какой? ] Лиганд может обладать одним или несколькими свойствами следующих типов. К сожалению, в литературе эти типы часто не различаются должным образом.

Типы

ГАМК связана в своем ортостерическом сайте в бета-альфа-интерфейсе рецептора ГАМКA α1β2γ2. Атомы водорода скрыты.

Примеры

Эффекты

Лиганды, которые способствуют активации рецепторов, обычно обладают анксиолитическими , противосудорожными , амнестическими , седативными , снотворными , эйфорическими и миорелаксантными свойствами. Некоторые из них, такие как мусцимол и z-препараты, также могут быть галлюциногенными . [ требуется цитирование ] Лиганды, которые снижают активацию рецепторов, обычно оказывают противоположные эффекты, включая анксиогенез и судороги . [ требуется цитирование ] Некоторые из селективных по подтипу отрицательных аллостерических модуляторов, такие как α 5 IA, исследуются на предмет их ноотропных эффектов, а также лечения нежелательных побочных эффектов других ГАМКергических препаратов. [59] Достижения в области молекулярной фармакологии и генетической манипуляции генами крыс показали, что различные подтипы рецептора ГАМК A опосредуют определенные части анестезиологического поведенческого репертуара. [60]

Новые препараты

Полезным свойством многих аллостерических модуляторов бензодиазепиновых участков является то, что они могут демонстрировать избирательное связывание с определенными подмножествами рецепторов, включающими определенные субъединицы. Это позволяет определить, какие комбинации субъединиц рецептора ГАМК А преобладают в определенных областях мозга, и дает подсказку о том, какие комбинации субъединиц могут быть ответственны за поведенческие эффекты препаратов, действующих на рецепторы ГАМК А. Эти селективные лиганды могут иметь фармакологические преимущества, поскольку они могут позволить отделить желаемые терапевтические эффекты от нежелательных побочных эффектов. [61] Несколько селективных лигандов подтипов пока что вошли в клиническую практику, за исключением золпидема , который является достаточно селективным для α 1 , но еще несколько селективных соединений находятся в разработке, такие как селективный для α 3 препарат адипиплон . Существует много примеров селективных по подтипу соединений, которые широко используются в научных исследованиях, в том числе:

Диазепам — это бензодиазепиновый препарат, одобренный FDA для лечения тревожных расстройств, кратковременного облегчения симптомов тревоги, спастичности, связанной с расстройствами верхнего двигательного нейрона, вспомогательной терапии мышечных спазмов, предоперационного облегчения тревоги, лечения некоторых рефрактерных пациентов с эпилепсией и в качестве вспомогательного средства при тяжелых рецидивирующих судорожных припадках и эпилептическом статусе. [62]

Парадоксальные реакции

Существует множество указаний на то, что парадоксальные реакции на — например — бензодиазепины, барбитураты, ингаляционные анестетики , пропофол , нейростероиды и алкоголь связаны со структурными отклонениями рецепторов ГАМК А. Комбинация пяти субъединиц рецептора (см. изображения выше) может быть изменена таким образом, что, например, реакция рецептора на ГАМК остается неизменной, но реакция на одно из названных веществ резко отличается от нормальной.

По оценкам, около 2–3% населения в целом могут страдать от серьезных эмоциональных расстройств из-за таких отклонений рецепторов, а до 20% страдают от умеренных расстройств такого рода. Обычно предполагается, что изменения рецепторов, по крайней мере частично, вызваны генетическими , а также эпигенетическими отклонениями. Есть указания на то, что последние могут быть вызваны, среди прочих факторов, социальным стрессом или профессиональным выгоранием . [64] [65] [66] [67]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Luscher B, Fuchs T, Kilpatrick CL (май 2011 г.). «Пластичность ингибирующих синапсов, опосредованная трафиком рецепторов ГАМК». Neuron . 70 (3): 385–409. doi :10.1016/j.neuron.2011.03.024. PMC  3093971 . PMID  21555068.
  2. ^ Фолкман, Сьюзен. (2011). Оксфордский справочник по стрессу, здоровью и преодолению стресса . Оксфорд: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-537534-3. OCLC  540015689.
  3. ^ Kaila K, Voipio J (18 ноября 1987 г.). «Постсинаптическое падение внутриклеточного pH, вызванное ГАМК-активируемой бикарбонатной проводимостью». Nature . 330 (6144): 163–5. Bibcode :1987Natur.330..163K. doi :10.1038/330163a0. PMID  3670401. S2CID  4330077.
  4. ^ ab Olsen RW (июль 2018 г.). «ГАМК-рецептор: положительные и отрицательные аллостерические модуляторы». Нейрофармакология . 136 (Pt A): 10–22. doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. PMC 6027637. PMID  29407219 . 
  5. ^ Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum S, Hudspeth AJ, Mack S (ред.). Принципы нейронауки (5-е изд.). McGraw-Hill. ISBN 978-1-283-65624-5. OCLC  919404585.
  6. ^ Chua HC, Chebib M (2017). "GABA a Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology". GABAA Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology . Advances in Pharmacology. Vol. 79. pp. 1–34. doi :10.1016/bs.apha.2017.03.003. ISBN 978-0-12-810413-2. PMID  28528665. S2CID  41704867.
  7. ^ Santhakumar V, Wallner M, Otis TS (май 2007). «Этанол действует непосредственно на внесинаптические подтипы рецепторов GABAA, усиливая тоническое торможение». Alcohol . 41 (3): 211–221. doi :10.1016/j.alcohol.2007.04.011. PMC 2040048 . PMID  17591544. 
  8. ^ Джонстон GA (1996). «Фармакология рецепторов ГАМК». Фармакология и терапия . 69 (3): 173–198. doi :10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID  8783370.
  9. ^ Evenseth LS, Gabrielsen M, Sylte I (июль 2020 г.). «Структура рецептора GABAB, связывание лигандов и разработка лекарств». Molecules . 25 (13): 3093. doi : 10.3390/molecules25133093 . PMC 7411975 . PMID  32646032. 
  10. ^ Sigel E (август 2002 г.). «Картирование сайта распознавания бензодиазепина на рецепторах ГАМК(А)». Current Topics in Medicinal Chemistry . 2 (8): 833–9. doi :10.2174/1568026023393444. PMID  12171574.
  11. ^ Akabas MH (2004). Исследования структуры и функции рецептора GABAA: переосмысление в свете новых структур ацетилхолиновых рецепторов . Международный обзор нейробиологии. Т. 62. С. 1–43. doi :10.1016/S0074-7742(04)62001-0. ISBN 978-0-12-366862-2. PMID  15530567.
  12. ^ Derry JM, Dunn SM, Davies M (март 2004). «Идентификация остатка в альфа-субъединице рецептора типа А гамма-аминомасляной кислоты, которая дифференцированно влияет на связывание чувствительного и нечувствительного к диазепаму бензодиазепинового участка». Journal of Neurochemistry . 88 (6): 1431–8. doi :10.1046/j.1471-4159.2003.02264.x. PMID  15009644. S2CID  83817337.
  13. ^ Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (июнь 1998 г.). «Международный союз фармакологии. XV. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A: классификация на основе структуры субъединиц и функции рецептора». Pharmacological Reviews . 50 (2): 291–313. PMID  9647870.
  14. ^ Gidal B, Detyniecki K (сентябрь 2022 г.). «Спасательная терапия при кластерах приступов: фармакология и цель лечения». Эпилепсия . 63 (Suppl 1): S34–S44. doi :10.1111/epi.17341. PMC 9543841 . PMID  35999174. 
  15. ^ ab Phulera S, Zhu H, Yu J, Claxton DP, Yoder N, Yoshioka C, Gouaux E (июль 2018 г.). "Крио-ЭМ-структура чувствительного к бензодиазепинам α1β1γ2S тригетеромерного рецептора GABAA в комплексе с GABA". eLife . 7 : e39383. doi : 10.7554/eLife.39383 . PMC 6086659 . PMID  30044221. 
  16. ^ Atack JR (август 2003 г.). «Анксиоселективные соединения, действующие на сайт связывания бензодиазепина рецептора ГАМК(А)». Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders . 2 (4): 213–232. doi :10.2174/1568007033482841. PMID  12871032.
  17. ^ Hanson SM, Czajkowski C (март 2008). «Структурные механизмы, лежащие в основе бензодиазепиновой модуляции рецептора ГАМК(А)». Журнал нейронауки . 28 (13): 3490–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC 2410040. PMID  18367615 . 
  18. ^ Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL (март 1989). «Дифференциальная регуляция каналов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты диазепамом и фенобарбиталом». Annals of Neurology . 25 (3): 213–220. doi :10.1002/ana.410250302. hdl : 2027.42/50330 . PMID  2471436. S2CID  72023197.
  19. ^ Hanson SM, Czajkowski C (март 2008). «Структурные механизмы, лежащие в основе бензодиазепиновой модуляции рецептора ГАМК(А)». J Neurosci . 28 (13): 3490–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC 2410040 . PMID  18367615. 
  20. ^ Рихтер Л., де Грааф С., Зигхарт В., Варагич З., Мёрцингер М., де Эш И.Дж., Эккер Г.Ф., Эрнст М. (март 2012 г.). «Модели рецепторов GABAA, связанных с диазепамом, идентифицируют новые лиганды сайтов связывания бензодиазепинов». Химическая биология природы . 8 (5): 455–464. дои : 10.1038/nchembio.917. ПМЦ 3368153 . ПМИД  22446838. 
  21. ^ Kim JJ, Gharpure A, Teng J, Zhuang Y, Howard RJ, Zhu S и др. (сентябрь 2020 г.). «Общие структурные механизмы общих анестетиков и бензодиазепинов». Nature . 585 (7824): 303–308. doi :10.1038/s41586-020-2654-5. PMC 7486282 . PMID  32879488. 
  22. ^ Ernst M, Bruckner S, Boresch S, Sieghart W (ноябрь 2005 г.). «Сравнительные модели внеклеточных и трансмембранных доменов рецепторов GABAA: важные сведения о фармакологии и функции» (PDF) . Молекулярная фармакология . 68 (5): 1291–1300. doi :10.1124/mol.105.015982. PMID  16103045. S2CID  15678338. Архивировано из оригинала (PDF) 2019-03-03.
  23. ^ Виджаян RS, Триведи N, Рой SN, Бера I, Манохаран P, Пэйган PV, Бхаттачарья D, Гошал N (ноябрь 2012 г.). «Моделирование конформаций закрытого и открытого состояния ионного канала ГАМК(А) — вероятные структурные идеи для управления каналом». Журнал химической информации и моделирования . 52 (11): 2958–2969. doi :10.1021/ci300189a. PMID  23116339.
  24. ^ Mokrab Y, Bavro V, Mizuguchi K, Todorov NP, Martin IL, Dunn SM, Chan SL, Chau PL (ноябрь 2007 г.). «Изучение распознавания лигандов и потока ионов в сравнительных моделях человеческого рецептора ГАМК типа А». Журнал молекулярной графики и моделирования . 26 (4): 760–774. doi :10.1016/j.jmgm.2007.04.012. PMID  17544304.
  25. ^ Miller PS, Aricescu AR (август 2014). «Кристаллическая структура человеческого рецептора GABAA». Nature . 512 (7514): 270–275. Bibcode :2014Natur.512..270M. doi :10.1038/nature13293. PMC 4167603 . PMID  24909990. 
  26. ^ Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM, Kim JJ, Hibbs RE (июль 2018 г.). «Структура человеческого синаптического рецептора GABAA». Nature . 559 (7712): 67–72. Bibcode :2018Natur.559...67Z. doi :10.1038/s41586-018-0255-3. PMC 6220708 . PMID  29950725. 
  27. ^ Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I (ноябрь 2003 г.). «Перисинаптическая локализация рецепторов ГАМК(А), содержащих дельта-субъединицу, и их активация путем распространения ГАМК в зубчатой ​​извилине мыши». The Journal of Neuroscience . 23 (33): 10650–61. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-33-10650.2003. PMC 6740905 . PMID  14627650. 
  28. ^ Farrant M, Nusser Z (март 2005). «Вариации на тему ингибитора: фазовая и тоническая активация рецепторов ГАМК(А)». Nature Reviews. Neuroscience . 6 (3): 215–29. doi :10.1038/nrn1625. PMID  15738957. S2CID  18552767.
  29. ^ Várnai C, Irwin BW, Payne MC, Csányi G, Chau PL (июль 2020 г.). «Функциональные движения рецептора ГАМК типа А». Физическая химия Химическая физика . 22 (28): 16023–16031. Bibcode : 2020PCCP...2216023V. doi : 10.1039/D0CP01128B . PMID  32633279.
  30. ^ Бен-Ари Ю., Керубини Э., Коррадетти Р., Гайарса Дж.Л. (сентябрь 1989 г.). «Гигантские синаптические потенциалы в незрелых нейронах гиппокампа крысы CA3». Журнал физиологии . 416 : 303–325. doi : 10.1113/jphysical.1989.sp017762. ПМК 1189216 . ПМИД  2575165. 
  31. ^ Spitzer NC (март 2010 г.). «Как ГАМК генерирует деполяризацию». Журнал физиологии . 588 (Pt 5): 757–758. doi :10.1113/jphysiol.2009.183574. PMC 2834934. PMID  20194137 . 
  32. ^ 16. ГАМК и глицин 1999
  33. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (октябрь 2005 г.). «Роль рецепторов GABAB в ингибировании нейронов промежуточного ядра мозжечка взрослых крыс, вызванном GABA и баклофеном in vitro». Brain Research Bulletin . 67 (4): 310–318. doi :10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  34. ^ Yarom M, Tang XW, Wu E, Carlson RG, Vander Velde D, Lee X, Wu J (2016-08-01). «Идентификация инозина как эндогенного модулятора для сайта связывания бензодиазепина рецепторов ГАМК». Журнал биомедицинской науки . 5 (4): 274–280. doi :10.1007/bf02255859. PMID  9691220.
  35. ^ Braat S, Kooy RF (июнь 2015 г.). «Рецептор ГАМК как терапевтическая цель при расстройствах нейроразвития». Neuron . 86 (5): 1119–30. doi :10.1016/j.neuron.2015.03.042. PMID  26050032.
  36. ^ Cossart R, Bernard C, Ben-Ari Y (февраль 2005 г.). «Множественные аспекты ГАМКергических нейронов и синапсов: множественные судьбы сигнализации ГАМК при эпилепсии». Trends in Neurosciences . 28 (2): 108–115. doi :10.1016/j.tins.2004.11.011. PMID  15667934. S2CID  1424286.
  37. ^ Enz R, Cutting GR (май 1998). «Молекулярный состав рецепторов GABAC». Vision Research . 38 (10): 1431–1441. doi :10.1016/S0042-6989(97)00277-0. PMID  9667009. S2CID  14457042.
  38. ^ Olsen RW, Sieghart W (январь 2009). «ГАМК А рецепторы: подтипы обеспечивают разнообразие функций и фармакологии». Neuropharmacology . 56 (1): 141–148. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.07.045. PMC 3525320 . PMID  18760291. 
  39. ^ Шекдар К, Лангер Дж, Венкатачалан С, Шмид Л, Анобиле Дж, Шах П и др. (март 2021 г.). «Метод клеточной инженерии с использованием флуорогенных олигонуклеотидных сигнальных зондов и проточной цитометрии». Biotechnology Letters . 43 (5): 949–958. doi :10.1007/s10529-021-03101-5. PMC 7937778. PMID  33683511 . 
  40. ^ Connolly CN, Krishek BJ, McDonald BJ, Smart TG, Moss SJ (январь 1996 г.). «Сборка и экспрессия на поверхности клеток гетеромерных и гомомерных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А». Журнал биологической химии . 271 (1): 89–96. doi : 10.1074/jbc.271.1.89 . PMID  8550630.
  41. ^ Lorenzo LE, Russier M, Barbe A, Fritschy JM, Bras H (сентябрь 2007 г.). «Дифференциальная организация рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа A и глицина в соматических и дендритных компартментах мотонейронов отводящего нерва крысы». Журнал сравнительной неврологии . 504 (2): 112–126. doi :10.1002/cne.21442. PMID  17626281. S2CID  26123520.
  42. ^ Macdonald RL, Kelly KM (1995). «Механизмы действия противоэпилептических препаратов». Эпилепсия . 36 (Приложение 2): S2–12. doi :10.1111/j.1528-1157.1995.tb05996.x. hdl : 2027.42/66291 . PMID  8784210.
  43. ^ Hoeve, AL ten (2012). Рецепторы ГАМК и иммунная система (PDF) (Диссертация). Утрехтский университет. hdl :20.500.12932/10140.
  44. ^ Mortensen M, Patel B, Smart TG (январь 2011 г.). "GABA Powerency at GABA(A) Receptors Found in Synaptic and Extrasynaptic Zones". Frontiers in Cellular Neuroscience . 6 : 1. doi : 10.3389/fncel.2012.00001 . PMC 3262152. PMID  22319471. 
  45. ^ Haseneder R, Rammes G, Zieglgänsberger W, Kochs E, Hapfelmeier G (сентябрь 2002 г.). «Активация рецепторов ГАМК(А) и блокировка открытых каналов летучими анестетиками: новый принцип модуляции рецепторов?». European Journal of Pharmacology . 451 (1): 43–50. doi :10.1016/S0014-2999(02)02194-5. PMID  12223227.
  46. ^ ab Mori M, Gähwiler BH, Gerber U (февраль 2002 г.). «Бета-аланин и таурин как эндогенные агонисты глициновых рецепторов в гиппокампе крыс in vitro». Журнал физиологии . 539 (Pt 1): 191–200. doi : 10.1113 /jphysiol.2001.013147. PMC 2290126. PMID  11850512. 
  47. ^ ab Horikoshi T, Asanuma A, Yanagisawa K, Anzai K, Goto S (сентябрь 1988 г.). «Таурин и бета-аланин действуют как на рецепторы ГАМК, так и на рецепторы глицина в ооцитах Xenopus, которым вводили РНК-носитель мозга мыши». Brain Research . 464 (2): 97–105. doi :10.1016/0169-328x(88)90002-2. PMID  2464409.
  48. ^ Dn, Stephens; Hh, Schneider; W, Kehr; Js, Andrews; Kj, Rettig; L, Turski; R, Schmiechen; Jd, Turner; Lh, Jensen; En, Petersen (апрель 1990 г.). «Абекарнил, метаболически стабильный, анксиоселективный бета-карболин, действующий на бензодиазепиновые рецепторы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 253 (1): 334–343. ISSN  0022-3565. PMID  1970361.
  49. ^ Малеева, Галина; Нин-Хилл, Альба; Вирт, Ульрике; Растлер, Карин; Рануччи, Маттео; Опар, Экин; Ровира, Карме; Брегестовский, Петр; Цайльхофер, Ханс Ульрих; Кениг, Буркхард; Альфонсо-Прието, «Мерседес»; Горостиза, Пау (9 октября 2024 г.). «Светоактивируемый агонист-потенциатор рецепторов ГАМК А для обратимого нейроингибирования у мышей дикого типа». Журнал Американского химического общества . doi : 10.1021/jacs.4c08446. ISSN  0002-7863. ПМЦ 11503767 . ПМИД  39383450. 
  50. ^ Хантер, А. (2006). «Кава (Piper methysticum) снова в обращении». Австралийский центр комплементарной медицины . 25 (7): 529.
  51. ^ (a) Herd MB, Belelli D, Lambert JJ (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК(А)». Pharmacology & Therapeutics . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . doi :10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. PMID  17531325.
    (b) Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы GABAA через два дискретных трансмембранных участка». Nature . 444 (7118): 486–9. Bibcode :2006Natur.444..486H. doi :10.1038/nature05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.
    (c) Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A (сентябрь 2006 г.). «Характеристика нейронов мозга, экспрессирующих ферменты, опосредующие биосинтез нейростероидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (39): 14602–7. Bibcode : 2006PNAS..10314602A. doi : 10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006. PMID  16984997 . 
    (d) Акк Г., Шу Х.Дж., Ван С., Стейнбах Дж.Х., Зорумски К.Ф., Кови Д.Ф., Меннерик С. (декабрь 2005 г.). «Доступ нейростероидов к рецептору ГАМКА». Журнал неврологии . 25 (50): 11605–13. doi :10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005. ПМК 6726021 . ПМИД  16354918. 
    (e) Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (июль 2005 г.). «Нейростероиды: эндогенные регуляторы рецептора ГАМК(А)». Nature Reviews. Neuroscience . 6 (7): 565–575. doi :10.1038/nrn1703. PMID  15959466. S2CID  12596378.
    (f) Pinna G, Costa E, Guidotti A (июнь 2006 г.). «Флуоксетин и норфлуоксетин стереоспецифически и селективно увеличивают содержание нейростероидов в мозге в дозах, которые неактивны в отношении обратного захвата 5-HT». Психофармакология . 186 (3): 362–372. doi :10.1007/s00213-005-0213-2. PMID  16432684. S2CID  7799814.
    (g) Дубровский БО (февраль 2005 г.). «Стероиды, нейроактивные стероиды и нейростероиды в психопатологии». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 29 (2): 169–192. doi :10.1016/j.pnpbp.2004.11.001. PMID  15694225. S2CID  36197603.
    (h) Mellon SH, Griffin LD (2002). «Нейростероиды: биохимия и клиническое значение». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 13 (1): 35–43. doi :10.1016/S1043-2760(01)00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.
    (i) Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (май 1990). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы GABAA». Neuron . 4 (5): 759–765. doi :10.1016/0896-6273(90)90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.
    (j) Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (май 1986). «Стероидные гормональные метаболиты являются барбитурат-подобными модуляторами рецептора ГАМК». Science . 232 (4753): 1004–7. Bibcode :1986Sci...232.1004D. doi :10.1126/science.2422758. PMID  2422758.
    (k) Reddy DS, Rogawski MA (2012). «Нейростероиды — эндогенные регуляторы восприимчивости к припадкам и их роль в лечении эпилепсии». В Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA и др. (ред.). Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет] (4-е изд.). Национальный центр биотехнологической информации (США). PMID  22787590. NBK98218.
  52. ^ Toraskar M, Singh PR, Neve S (2010). "ИЗУЧЕНИЕ ГАМОНИСТИЧЕСКИХ ГАМК-РЕЗЕРВУАРОВ" (PDF) . Deccan Journal of Pharmacology . 1 (2): 56–69. Архивировано из оригинала (PDF) 2013-10-16 . Получено 2013-02-12 .
  53. ^ Фишер Дж. Л. (январь 2009 г.). «Противосудорожный препарат стирипентол действует непосредственно на рецептор ГАМК(А) как положительный аллостерический модулятор». Нейрофармакология . 56 (1): 190–7. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.06.004. PMC 2665930. PMID  18585399 . 
  54. ^ Болдырева АА (октябрь 2005). «Лантан потенцирует ГАМК-активируемые токи в пирамидальных нейронах поля гиппокампа СА1 крысы». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 140 (4): 403–5. doi :10.1007/s10517-005-0503-z. PMID  16671565. S2CID  13179025.
  55. ^ He Y, Benz A, Fu T, Wang M, Covey DF, Zorumski CF, Mennerick S (февраль 2002 г.). «Нейропротекторный агент рилузол усиливает функцию постсинаптического рецептора ГАМК(А)». Neuropharmacology . 42 (2): 199–209. doi :10.1016/s0028-3908(01)00175-7. PMID  11804616. S2CID  24194421.
  56. ^ Lau, BK; Karim, S.; Goodchild, AK; Vaughan, CW; Drew, GM (2014). «Ментол усиливает фазические и тонические токи, опосредованные рецепторами GABAA, в серых нейронах периакведуктального среднего мозга». British Journal of Pharmacology . 171 (11): 2803–13. doi :10.1111/bph.12602. PMC 4243856. PMID  24460753 . 
  57. ^ Hosie AM, Dunne EL, Harvey RJ, Smart TG (апрель 2003 г.). «Цинк-опосредованное ингибирование рецепторов ГАМК(А): дискретные сайты связывания лежат в основе специфичности подтипа». Nature Neuroscience . 6 (4): 362–9. doi :10.1038/nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  58. ^ Campbell EL, Chebib M, Johnston GA (октябрь 2004 г.). «Диетические флавоноиды апигенин и (-)-эпигаллокатехин галлат усиливают положительную модуляцию диазепамом активации ГАМК рекомбинантных ГАМК(А) рецепторов». Биохимическая фармакология . Шесть десятилетий ГАМК. 68 (8): 1631–8. doi :10.1016/j.bcp.2004.07.022. PMID  15451406.
  59. ^ Dawson GR, Maubach KA, Collinson N, Cobain M, Everitt BJ, MacLeod AM, Choudhury HI, McDonald LM, Pillai G, Rycroft W, Smith AJ, Sternfeld F, Tattersall FD, Wafford KA, Reynolds DS, Seabrook GR, Atack JR (март 2006 г.). «Обратный агонист, селективный для рецепторов ГАМК, содержащих альфа5-субъединицу, усиливает когнитивные способности» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 316 (3): 1335–45. doi :10.1124/jpet.105.092320. PMID  16326923. S2CID  6410599. Архивировано из оригинала (PDF) 20.02.2019.
  60. ^ Weir CJ, Mitchell SJ, Lambert JJ (декабрь 2017 г.). «Роль подтипов рецепторов ГАМКА в поведенческих эффектах внутривенных общих анестетиков». Бр Джей Анест . 119 (дополнение_1): i167–i175. дои : 10.1093/bja/aex369. ПМИД  29161398.
  61. ^ Da Settimo F, Taliani S, Trincavelli ML, Montali M, Martini C (2007). «Подтипы рецепторов GABA A/Bz как мишени для селективных препаратов». Current Medicinal Chemistry . 14 (25): 2680–2701. doi :10.2174/092986707782023190. PMID  17979718.
  62. ^ Sieghart W, Ramerstorfer J, Sarto-Jackson I, Varagic Z, Ernst M (май 2012 г.). «Новая фармакология рецепторов ГАМК(А): препараты, взаимодействующие с интерфейсом α(+) β(-)». Br J Pharmacol . 166 (2): 476–85. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01779.x. PMC 3417481. PMID  22074382 . 
  63. ^ Лагер Э., Нильссон Дж., Остергаард Нильсен Э., Нильсен М., Лильефорс Т., Штернер О. (июль 2008 г.). «Сродство 3-ацилзамещенных 4-хинолонов к бензодиазепиновому участку рецепторов ГАМК (А)». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (14): 6936–48. дои : 10.1016/j.bmc.2008.05.049. ПМИД  18541432.
  64. ^ Робин С., Тригер Н. (2002). «Парадоксальные реакции на бензодиазепины при внутривенной седации: отчет о двух случаях и обзор литературы». Anesthesia Progress . 49 (4): 128–32. PMC 2007411. PMID  12779114 . 
  65. ^ Paton C (2002). «Бензодиазепины и расторможенность: обзор» (PDF) . Psychiatric Bulletin . 26 (12). Королевский колледж психиатров: 460–2. doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  66. ^ Bäckström T, Bixo M, Johansson M, Nyberg S, Ossewaarde L, Ragagnin G, et al. (Февраль 2014). «Аллопрегнанолон и расстройства настроения». Progress in Neurobiology . 113 : 88–94. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. PMID  23978486. S2CID  207407084.
  67. ^ Brown EN, Lydic R, Schiff ND (декабрь 2010 г.). Schwartz RS (ред.). «Общая анестезия, сон и кома». The New England Journal of Medicine . 363 (27): 2638–50. doi :10.1056/NEJMra0808281. PMC 3162622. PMID  21190458 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки