stringtranslate.com

Стрихнин общий синтез

Шаровидная модель стрихнина, основанная на рентгеновских данных [1]

Полный синтез стрихнина в химии описывает полный синтез сложной биомолекулы стрихнина . Первый сообщенный метод группой Роберта Бернса Вудворда в 1954 году считается классическим в этой области исследований. [2] [3] [4] [5]

В то время это стало естественным завершением сложного процесса выяснения молекулярной структуры , который начался с выделения стрихнина из бобов Strychnos ignatii Пьером Жозефом Пеллетье и Жозефом Бьенеме Каванту в 1818 году. [6] Основными участниками всех усилий были сэр Роберт Робинсон с более чем 250 публикациями и Герман Лейхс с еще 125 статьями за 40 лет. Робинсон был удостоен Нобелевской премии по химии в 1947 году за свою работу по алкалоидам, включая стрихнин.

Процесс химической идентификации был завершен публикациями Робинсона в 1946 году [7] [8] [9] и позднее подтвержден Вудвордом в 1947 году [10]. Рентгеновские структуры, устанавливающие абсолютную конфигурацию, стали доступны между 1947 и 1951 годами благодаря публикациям Йоханнеса Мартина Бийвота [11] [12] и Дж. Х. Робертсона [13] [14].

Вудворд опубликовал очень краткий отчет о синтезе стрихнина в 1954 году (всего 3 страницы) [15] и пространный отчет (42 страницы) в 1963 году. [16]

Пути получения Стрихнина За эти годы было разработано много путей получения Стрихнина. Некоторые из них хиральные, а некоторые дают рацемический продукт.

Существует гораздо больше методов, о которых сообщают исследовательские группы Магнуса, [17] Овермана, [18] Кюне, [19] [20] Равала, [21] Боша, [22] [23] Фоллхардта, [24] [25] Мори, [26] [27] Шибасаки, [28] Ли, [29] Фукуямы [30] Вандервала [31] и Макмиллана. [32] Также известен синтетический (+)-стрихнин. [33] [34] Рацемические синтезы были опубликованы Падвой в 2007 году [35] и Андраде [36] и Рейссигом в 2010 году. [37] В своей публикации 1963 года Вудворд процитировал сэра Роберта Робинсона, который сказал [38] что по размеру молекул это самое сложное из известных веществ .

Молекула

Условные обозначения нумерации стрихнина

Молекула стрихнина C 21 H 22 N 2 O 2 содержит 7 колец, включая индолиновую систему. Она имеет третичную аминогруппу , амидную , алкеновую и эфирную группы. Природное соединение также является хиральным с 6 асимметричными атомами углерода , включая один четвертичный.

Стрихнин, функциональные группы

Синтез Вудворда

Синтез кольца II, V

Синтез кольца II был выполнен с помощью синтеза индола по Фишеру с использованием фенилгидразина 1 и производного ацетофенона ацетовератрона 2 (катализатор полифосфорная кислота ) с получением 2-вератрилиндола 3. Группа вератрила не только блокирует 2-положение для дальнейшего электрофильного замещения , но и станет частью скелета стрихнина. Реакция Манниха с формальдегидом и диметиламином ) дала грамин 4. Алкилирование иодметаном дало промежуточную четвертичную аммониевую соль , которая реагировала с цианидом натрия в нуклеофильном замещении до нитрила 5 , а затем в восстановлении с литийалюминийгидридом до триптамина 6. Амин-карбонильная конденсация с этилглиоксилатом дает имин 7 . Реакция этого имина с TsCl в пиридине с образованием замкнутого в кольцо N-тозильного соединения 8 была описана Вудвордом как согласованная нуклеофильная атака енамина и формально реакция Пикте-Шпенглера . Это соединение должно образовываться как диастереомерная пара , но было обнаружено только одно соединение, хотя какое именно, не исследовалось. Наконец, новообразованная двойная связь была восстановлена ​​боргидридом натрия до индолина 9 с атомом водорода C8, приближающимся с наименее затрудненной стороны (этот протон удаляется позже в последовательности и не имеет значения).

Стрихнин Вудворд 1954 часть 1

Синтез кольца III, IV

Индолин 9 был ацетилирован до N-ацетильного соединения 10 ( уксусный ангидрид , пиридин ), а затем вератрильная группа была затем раскрыта с помощью озона в водной уксусной кислоте до муконового эфира 11 (что стало возможным благодаря двум электронно-донорным метоксидным группам). Это пример биоинспирированного синтеза, уже предложенного Вудвордом в 1948 году. [39] Расщепление ацетильной группы и гидролиз эфира с помощью HCl в метаноле привели к образованию пиридонового эфира 12 с дополнительной изомеризацией экзоциклической двойной связи в эндоциклическую двойную связь (разрушая один асимметричный центр). Последующая обработка иодистым водородом и красным фосфором удалила тозильную группу и гидролизовала обе оставшиеся эфирные группы с образованием дикислоты 13 . Ацетилирование и этерификация ( диазометан ) дали ацетилдиэфир 14 , который затем подвергли конденсации Дикмана с метилатом натрия в метаноле до енола 15 .

Синтез стрихнина Вудворд часть 2

Синтез кольца VII

Для удаления спиртовой группы C15 енол 15 был преобразован в тозилат 16 ( TsCl , пиридин ), а затем в меркаптоэфир 17 (бензилмеркаптид натрия), который затем был восстановлен до ненасыщенного эфира 18 никелем Ренея и водородом . Дальнейшее восстановление водородом/ палладием на углероде дало насыщенный эфир 19. Гидролиз щелочного эфира до карбоновой кислоты 20 сопровождался эпимеризацией по C14.

Синтез стрихнина Вудворд часть 3

Это конкретное соединение уже было известно из исследований деградации стрихнина. До сих пор все промежуточные продукты были рацемическими , но хиральность была введена на этой конкретной стадии посредством хирального разделения с использованием хинидина .

Затем атом углерода C20 был введен уксусным ангидридом с образованием ацетата енола 21 , а свободный аминокетон 22 был получен гидролизом соляной кислотой . Кольцо VII в промежуточном соединении 23 было закрыто окислением диоксидом селена , процессом, сопровождающимся повторной эпимеризацией в C14.

Синтез стрихнина Вудворд часть 4

Образование 21 можно представить как последовательность ацилирования, депротонирования, перегруппировки с потерей диоксида углерода и снова ацилирования:

Стрихнин общий синтез образование ацетата енола

Синтез кольца VI

К дикетону 23 был добавлен ацетилид натрия ( алкинилирование ) (привнося атомы углерода 22 и 23), что дало алкин 24. Это соединение было восстановлено до аллилового спирта 25 с использованием катализатора Линдлара , а литийалюминийгидрид удалил оставшуюся амидную группу в 26. Аллильная перегруппировка в спирт 27 (изострихнин) была вызвана бромистым водородом в уксусной кислоте с последующим гидролизом серной кислотой . На последнем этапе для (−)-стрихнина 28 обработка 27 этанольным гидроксидом калия вызвала перегруппировку двойной связи C12-13 и замыкание кольца в сопряженном присоединении гидроксильным анионом.

Синтез стрихнина Вудворд часть 5

синтез Магнуса

В ходе этих усилий сначала был синтезирован один из многочисленных продуктов распада стрихнина (соединение реле), соединение, также доступное в несколько этапов из другого продукта распада, называемого альдегидом Виланда-Гумлиха . На последнем этапе сам стрихнин был синтезирован из соединения реле.

Синтез Сверхчеловека

Синтез Овермана (1993) взял хиральное циклопентеновое соединение в качестве исходного материала, полученного ферментативным гидролизом цис -1,4-диацетоксициклопент-2-ена. Этот исходный материал был преобразован в несколько этапов в триалкилстаннан 2 , который затем был связан с арилиодидом 1 в реакции Стилле в присутствии оксида углерода ( трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) , трифениларсин ). Внутренний двойник в 3 был преобразован в эпоксид с использованием гидропероксида трет-бутила , затем карбонильная группа была преобразована в алкен в реакции Виттига с использованием Ph 3 P=CH 2 , а группа TIPS была гидролизована ( TBAF ) и заменена трифторацетамидной группой (NH 2 COCF 3 , NaH ) в 4 . Затем произошла циклизация (NaH), в результате которой эпоксидное кольцо раскрылось, а трифторацетильная группа была удалена с помощью KOH, что дало азабициклооктан 5 .

Стрихнин полный синтез 1993 часть 1

Ключевым этапом была аза - реакция Копа - Манниха, инициированная конденсацией амина и карбонила с использованием формальдегида и образованием 6 с количественным выходом:

Стрихнин полный синтез 1993 часть 2

В конечной последовательности стрихнин был получен через альдегид Виланда-Гумлиха ( 10 ):

Стрихнин полный синтез 1993 часть 3

Промежуточное соединение 6 ацилировали с использованием метилцианоформиата , и две защитные группы ( трет-бутил и ) удаляли с использованием HCl / MeOH в 7. Двойная связь C8C13 восстанавливалась цинком (MeOH/H + ) до насыщенного эфира 8 (смесь). Эпимеризация по C13 с метилатом натрия в MeOH давала бета-эфир 9 , который восстанавливался диизобутилалюминийгидридом до альдегида Виланда-Гумлиха 10. Превращение этого соединения с малоновой кислотой в (−)-стрихнин 11 уже было известно как процедура.

Синтез Кюне

Синтез Кёне 1993 года касается рацемического стрихнина. Исходные соединения триптамин 1 и 4,4-диметоксиакролеин 2 были подвергнуты реакции вместе с трифторидом бора с образованием ацеталя 3 в виде одного диастереомера в последовательности конденсации амина-карбонильной группы / сигматропной перегруппировки .

Стрихнин полный синтез Keuhne 1993 часть 1

Гидролиз с хлорной кислотой дал альдегид 4. Реакция Джонсона -Кори-Чайковского ( триметилсульфоний иодид / н-бутиллитий ) превратила альдегид в эпоксид , который реагировал in situ с третичным амином до аммониевой соли 5 (загрязненной другими продуктами циклизации). Восстановление ( палладий на углероде / водород ) удалило бензильную группу до спирта 6 , дальнейшее восстановление ( цианоборогидрид натрия ) и ацилирование ( уксусный ангидрид / пиридин ) дало 7 в виде смеси эпимеров (по C17). Затем замыкание кольца III в 8 было достигнуто с помощью альдольной реакции с использованием бис(триметилсилил)амида лития (используя только эпимер с правильной конфигурацией). Еще большее восстановление ( борогидрид натрия ) и ацилирование привели к эпимерному диацетату 9 .

Стрихнин полный синтез Keuhne 1993 часть 3

Реакция элиминирования, опосредованная DBU , образует олефиновый спирт 10 , а последующее окисление Сверна приводит к образованию нестабильного аминокетона 11. На последних этапах реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса ( метил 2-(диэтилфосфоно)ацетат ) дает акрилатный эфир 12 в виде смеси цис- и транс-изомеров , которые могут быть переведены в правильное (транс) направление путем применения света в фотохимической перегруппировке, эфирная группа восстанавливается ( DIBAL / трифторид бора ) до изострихнина 13 , а рацемический стрихнин 14 образуется в результате замыкания кольца, катализируемого основанием, как в синтезе Вудворда.

Стрихнин полный синтез Keuhne 1993 часть 3

В синтезе хирального (−)-стрихнина, проведенном Кёне в 1998 году, исходным материалом был хиральный триптофан .

Синтез Равала

В синтезе Равала (1994, рацемический) амин 1 и енон 2 были объединены в конденсации амина-карбонильной группы с последующим гашением метилхлорформиатом до триена 3 , который затем реагировал в реакции Дильса-Альдера (бензол 185 °C) до гексена 4. Три сложноэфирные группы были гидролизованы с использованием иодотриметилсилана, образуя пентациклический лактам 5 после гашения метанолом в комбинации из 7 стадий реакции (одна из них конденсация Дикмана ). Сегмент C 4 6 был добавлен в алкилировании амина , а реакция Хека 7 образовала изострихнин 8 после снятия защиты TBS.

Синтез стрихнина Равал 1995

Общий выход (10%) на сегодняшний день является самым большим из всех опубликованных методов [40]

синтез Боша

В синтезе Боша (1999, хиральный) олефиновая группа в дионе 1 была преобразована в альдегид путем озонолиза , и хиральный амин 2 был образован в двойном восстановительном аминировании с ( S )-1- фенэтиламином . Фенилэтильный заместитель был удален с использованием ClCO2CHClCH3 , а енонная группа была введена в элиминацию Грико с использованием TMSI , HMDS, затем PhSeCl, затем озона и затем диизопропиламина, образуя карбамат 3. Аминогруппу сняли защитой путем кипячения в метаноле, а затем алкилировали с использованием ( Z )-BrCH2CICH = CH2OTBDMS до третичного амина 4. Затем произошла восстановительная реакция Хека с последующим метоксикарбонилированием (LiHMDS, NCCO2Me ) до трицикла 5 . Реакция с цинковой пылью в 10% серной кислоте удалила защитную группу TBDMS , восстановила нитрогруппу и привела к восстановительной аминокарбонильной циклизации в один шаг до тетрациклического 6 (эпимерная смесь). На последнем шаге реакция альдегида Виланда-Гумлиха 7 с NaH в MeOH дала правильный эпимер, за которым последовало восстановление метилового эфира DIBAH .

Синтез стрихнина Бош и др. 1999

синтез Фолльхардта

Ключевой реакцией в синтезе Фолльхардта (2000, рацемический) была алкиновая тримеризация производного триптамина 1 с ацетиленом и органокобальтовым соединением CpCo(C 2 H 4 ) 2 (ТГФ, 0 °C) в трицикл 2 после снятия защиты аминогруппы (конденсация MeOH/H 2 O). Последующая реакция с нитратом железа привела к присоединению [1,8] -конъюгата к тетрациклу 3 , алкилированию амина с ( Z )-1-бром - 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-иодбут-2-еном (см. синтез Равала) и карбонатом лития , а также изомеризации диеновой системы (NaOiPr, iPrOH) с образованием енона 4 . Реакция Хека, как и в синтезе Равала ( ацетат палладия / трифенилфосфин ), сопровождающаяся ароматизацией, приводит к образованию пиридона 5 , а восстановление алюмогидрида лития и снятие защиты группы TBS приводит к образованию изострихнина 6 .

Стрихнин общий синтез Фолльхардт 2000

Синтез Мори

Синтез Мори ((-) хиральный, 2003) был первым, содержащим асимметричный этап реакции . Он также включает большое количество реакций, катализируемых Pd. В нем N-тозиламин 1 реагировал с аллилкарбонатом 2 в аллильной асимметричной замене с использованием Pd 2 (dba) 3 и асимметричного лиганда (S-BINAPO) на хиральный вторичный амин 3. Затем происходило десилилирование группы TBDMS с помощью HCl до гидроксида , а затем до нитрила 4 ( NaCN ) через бромид ( PBr 3 ). Реакция Хека ( Pd(OAc) 2 / Me 2 PPh ) и дебромирование ( Ag 2 CO 3 ) давали трицикл 5 . Восстановление нитрила LiALH 4 до амина и его защита Boc 2 O до бок-амина 6 сопровождалось вторым аллильным окислением ( Pd(OAc) 2 / AcOH / бензохинон / MnO 2 ) до тетрацикла 7. Гидроборирование-окисление ( 9-BBN / H 2 O 2 ) дало спирт 8 и последующее окисление по Сверну кетон 9. Реакция с LDA / PhNTf2 дала енолтрифлат 10 , а трифлатная группа была удалена в алкене 11 реакцией с Pd(OAc) 2 и PPh 3 .

Стрихнин общий синтез Мори I

Детозилирование 11 ( нафталинида натрия ) и амидирование хлоридом кислоты 3-бромакрилоилхлоридом дало амид 12 , а другая реакция Хека дала пентацикл 13. Изомеризация двойной связи ( натрий / iPrOH ), снятие защиты группы Boc ( трифторметансульфоновая кислота ) и алкилирование амина с помощью (Z)-BrCH2CICH = CH2OTBDMS ( см. Равал) дали соединение 14 (идентичное одному из промежуточных соединений Фолльхардта). Конечная реакция Хека ( 15 ) и снятие защиты с помощью TBDMS образовали (−)-изострихнин 16 .

Стрихнин полный синтез Мори II

Синтез Шибасаки

Синтез Шибасаки ((-) хиральный, 2002) был вторым опубликованным методом полного синтеза стрихнина с использованием асимметричной стадии реакции . Циклогексенон 1 реагировал с диметилмалонатом 2 в асимметричной реакции Михаэля с использованием AlLibis(бинафтоксида) для образования хирального диэфира 3. Его кетонную группу защищали как ацеталь (2-этил-2-метил-1,3-диоксолан, TsOH ), а карбоксильную группу удаляли ( LiCl , ДМСО 140 °C) в моноэфире 4. Фрагмент C2 добавляли как амид Вайнреба 5 для образования эфира PMB 6 с использованием LDA . Затем кетон восстанавливали до спирта ( NaBH3CN , TiCl4 ) , а затем удаляли воду ( DCC , CuCl ) для образования алкена 7 . После восстановления эфира ( DIBAL ) до спирта и его защиты TIPS (TIPSOTf, триэтиламин ) ацетальная группа была удалена (каталитический CSA ) в кетоне 8. Затем путем окисления Саегусы был образован енон 9. Превращение в спирт 10 было достигнуто посредством альдольного присоединения Мукаямы с использованием формальдегида , за иодонированием до 11 ( йод , DMAP ) последовало сочетание Стилле ( Pd2dba3 , Ph3As , CuI ) , включающее нитробензольное звено 12. Спирт 13 был образован после защиты SEM ( SEMCl,i-Pr2NEt) и удаления TIPS ( HF ).

Стрихнин полный синтез Шибасаки 2002

Во второй части последовательности спирт 13 был преобразован в трифлат ( трифторангидрид , N , N -диизопропилэтиламин ), затем был добавлен 2,2-бис(этилтио)этиламин 14 , за которым немедленно последовал цинковый порошок, устанавливая тандемную реакцию с восстановлением нитрогруппы до амина, 1,4-присоединением тио-аминной группы и амин-кетоконденсацией до индола 16. Реакция с ДМТСФ дала атаку тиония на C7, образовав 17 , затем иминная группа была восстановлена ​​( NaBH3CN , TiCl4 ), новая аминогруппа ацилирована ( уксусный ангидрид , пиридин ) , обе защитные группы спирта были удалены ( NaOMe / meOH ), а группа аллилового спирта была снова защищена (TIPS). Это позволило удалить этилтиогруппу ( NiCl2 , NaBH4 , EtOH/MeOH) до 18 . Спирт окисляли до альдегида с использованием окисления Париха-Деринга , а удаление группы TIPS дало полуацеталь 19, называемый (+)-диаболином, который представляет собой ацилированный альдегид Виланда-Гумлиха .

Файл:Полный синтез стрихнина Шибасаки 2002

синтез лития

Синтез, представленный Бодвеллом/Ли (рацемический, 2002), был формальным синтезом , поскольку он производил соединение, уже полученное Равалем (№ 5 в синтезе Равала). Ключевым шагом была обратная реакция Дильса-Альдера с электронным спросом циклофана 1 путем нагревания в N , N -диэтиланилине (вытесняется диазот) с последующим восстановлением двойной связи в 2 до 3 боргидридом натрия / трифторметановой кислотой и удалением защитной группы карбамата ( PDC / целит ) до 4 .

Стрихнин общий Синтез Бодвелл 2002

Метод оспаривается Рейссигом (см. Синтез Рейссига).

Синтез Фукуямы

Синтез Фукуямы (хиральный (-), 2004) начался с циклического амина 1. Хиральность была в какой-то момент введена в этот исходный материал путем ферментативного разделения одного из предшественников. Ацилоин 2 был образован путем окисления и гидролиза Руботтома. Окислительное расщепление ацетатом свинца образовало альдегид 3 , удаление нозильной группы ( тиофенол / карбонат цезия ) вызвало конденсацию амина и карбонильной группы с иминиевым ионом 4, продолжающим реагировать в трансаннулярной циклизации до диэфира 5 , который можно было преобразовать в альдегид Виланда-Гумлиха с помощью известной химии.

Стрихнин полный синтез Фукуяма 2004

синтез Рейссига

Метод, описанный Beemelmanns & Reissig (рацемический, 2010), является еще одним формальным синтезом, ведущим к пентациклу Равала (см. амин 5 в методе Равала). В этом методе индол 1 был преобразован в тетрацикл 2 (вместе с побочным продуктом) в одной каскадной реакции с использованием дииодида самария и HMPA . [41] Восстановление никелем Ренея / H 2 дало амин 3 , а однореакторная реакция с использованием метилхлорформиата , DMAP и TEA, затем MsCl , DMAP и TEA , а затем DBU дала предшественник Равала 4 с ключевыми атомами водорода в желаемой анти-конфигурации.

Стрихнин полный синтез Beemelmanns 2010

В прерванном пути промежуточное соединение 2 сначала было восстановлено до имина 5 , затем преобразовано в карбамат 6 , затем дегидратировано до диена 7 ( реагент Берджесса ) и, наконец, восстановлено до 8 ( цианоборогидрид натрия ). Атомы водорода в 8 находятся в нежелательном цис-соотношении, что противоречит результатам, полученным в 2002 году Бодвеллом/Ли для той же реакции.

синтез Вандерваля

В 2011 году группа Вандервала сообщила о краткой, самой длинной линейной последовательности из 6 шагов, полном синтезе стрихнина. [42] Он включал альдегид цинка , за которым следовала реакция анионной бициклизации и тандемная перегруппировка Брука / присоединение сопряжения .

Внешние ссылки

Ссылки

  1. ^ Рентгеновские лучи; Мессершмидт, М.; Шайнс, С.; Люгер, П. (2005). «Плотность заряда (−)-стрихнина от 100 до 15 К, сравнение четырех наборов данных». Acta Crystallogr B . 61 (1): 115–121. doi :10.1107/S0108768104032781. PMID  15659864.
  2. ^ Николау, К. К.; Соренсен, Э. Дж. (1996). Классика в общем синтезе: цели, стратегии, методы. Wiley. ISBN 978-3-527-29231-8 . 
  3. ^ KC Nicolaou, Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, Phil S. Baran Искусство и наука полного синтеза на заре XXI века Angewandte Chemie International Edition 2000; Том 39, Выпуск 1, Страницы: 44-122
  4. ^ Бонджох, Жозеп; Соле, Даниэль (2000). «Синтез стрихнина». Chem. Rev. 100 (9): 3455–3482. doi :10.1021/cr9902547. PMID  11777429.
  5. ^ Праудфут, Джон Р. (2013). «Схемы реакций, визуализированные в сетевой форме: синтезы стрихнина в качестве примера». Журнал химической информации и моделирования . 53 (5): 1035–1042. doi :10.1021/ci300556b. PMID  23597302.
  6. ^ Пеллетье; Кавенту (1818 г.). «Note sur un nouvel alkalai (Заметка о новой щелочи)». Annales de Chimie et de Physique . 8 : 323–324.См. также: Пеллетье; Кавенту (1819 г.). «Mémoire sur un nouvel alcali vegetal (la strychnine) trouvé dans la feve de Saint-Ignace, la noix vomique и т. д. (Мемуар о новой растительной щелочи (стрихнине), обнаруженной в бобах Святого Игнатия, nux vomica и т. д.) ". Annales de Chimie et de Physique . 10 : 142–176.
  7. ^ Робинсон, Р. (1946). «Состав стрихнина». Experientia . 2 (1): 1946. doi :10.1007/BF02154708. PMID  21012825.
  8. ^ Бриггс, Л. Х.; Опеншоу, Х. Т.; Робинсон, Роберт (1946). «Стрихнин и бруцин. Часть XLII. Состав неосерий оснований и продуктов их окисления». J. Chem. Soc. 1946 : 903. doi :10.1039/JR9460000903.
  9. ^ Openshaw, HT; Robinson, R. (1946). «Состав стрихнина и биогенетическая связь стрихнина и хинина». Nature . 157 (3988): 438. Bibcode :1946Natur.157..438O. doi : 10.1038/157438a0 . PMID  21024272.
  10. ^ Вудворд, Р. Б.; Брем, Уоррен Дж.; Нельсон, А. Л. (1947). «Структура стрихнина». J. Am. Chem. Soc. 69 (9): 2250. doi :10.1021/ja01201a526. PMID  20262753.
  11. ^ Бийвоет, Шун и Боховен, Кон. Нед. Акад. Мокрый., 50, № 8, 51, № 8, 52, № 2 ( 1947–49 )
  12. ^ Bokhoven, C.; Schoone, JC; Bijvoet, JM (1951). "Фурье-синтез кристаллической структуры пентагидрата сульфата стрихнина" (PDF) . Acta Crystallogr . 4 (3): 275–280. doi : 10.1107/S0365110X51000891 .
  13. ^ Робертсон, Дж. Х.; Биверс, Калифорния (1950). «Кристаллическая структура гидробромида стрихнина». Nature . 165 (4200): 690–691. Bibcode :1950Natur.165..690R. doi :10.1038/165690a0. PMID  15416785.
  14. ^ Робертсон, Дж. Х.; Биверс, К. А. (1951). «Кристаллическая структура бромистого водорода стрихнина». Acta Crystallogr . 4 (3): 270–275. doi :10.1107/S0365110X5100088X.
  15. ^ Вудворд, Р. Б.; Кава, Майкл П.; Оллис, У. Д.; Хангер, А.; Дейникер, Х. У.; Шенкер, К. (1954). «Полный синтез стрихнина». J. Am. Chem. Soc. 76 (18): 4749–4751. doi :10.1021/ja01647a088.
  16. ^ Вудворд, РБ; Кава, член парламента; Оллис, штат Вирджиния; Голод, А.; Даеникер, Хьюстон; Шенкер, К. (1963). «Полный синтез стрихнина». Тетраэдр . 19 (2): 247–288. дои : 10.1016/s0040-4020(01)98529-1.
  17. ^ Магнус, Филипп; Джайлс, Мелвин; Боннерт, Роджер; Ким, Чунг С.; Маккуайр, Лесли; Мерритт, Эндрю; Викер, Найджел (1992). «Синтез стрихнина через альдегид Виланда-Гумлиха». J. Am. Chem. Soc. 114 (11): 4403–4405. doi :10.1021/ja00037a058.
  18. ^ Найт, Стивен Д.; Оверман, Ларри Э.; Пейродо, Гарри (1993). «Применение катионных аза-копе-перегруппировок в синтезе. 26. Энантиоселективный полный синтез (−)-стрихнина». J. Am. Chem. Soc. 115 (20): 9293–9294. doi :10.1021/ja00073a057.
  19. ^ Кюне, Мартин Э.; Сюй, Фэн (1993). «Полный синтез алкалоидов стрихнана и аспидосперматана. 3. Полный синтез (+-)-стрихнина». J. Org. Chem. 58 (26): 7490–7497. doi :10.1021/jo00078a030.
  20. ^ Кюне, Мартин Э.; Сюй, Фэн (1998). «Синтез алкалоидов типа стрихнана и аспидосперматана. 10. Энантиоселективный синтез (−)-стрихнина через альдегид Виланда-Гумлиха». J. Org. Chem. 63 (25): 9427–9433. doi :10.1021/jo9813989.
  21. ^ Равал, Виреш Х.; Иваса, Сейджи (1994). «Короткий стереоконтролируемый синтез стрихнина». J. Org. Chem. 59 (10): 2685–2686. doi :10.1021/jo00089a008.
  22. ^ Полный синтез (-)-стрихнина с помощью альдегида Виланда-Гумлиха Angewandte Chemie International Edition , том 38, выпуск 3, 1999 г., страницы: 395-397 Даниэль Соле, Хосеп Бонджох, Сильвина Гарсиа-Рубио, Эмма Пейдро, Хоан Бош
  23. ^ Соле, Даниэль; Бонжох, Хосеп; Гарсиа-Рубио, Сильвина; Пейдро, Эмма; Босх, Джоан (2000). «Энантиоселективный полный синтез альдегида Виланда-Гумлиха и (-)-стрихнина». Химия: Европейский журнал . 6 (4): 655–665. doi :10.1002/(SICI)1521-3765(20000218)6:4<655::AID-CHEM655>3.0.CO;2-6.
  24. ^ Eichberg, Michael J.; Dorta, Rosa L.; Lamottke, Kai; Vollhardt, K. Peter C. (2000). «Формальный полный синтез (±)-стрихнина через опосредованное кобальтом [2 + 2 + 2]циклоприсоединение». Org. Lett. 2 (16): 2479–2481. doi :10.1021/ol006131m. PMID  10956526.
  25. ^ Eichberg, Michael J.; Dorta, Rosa L.; Grotjahn, Douglas B.; Lamottke, Kai; Schmidt, Martin; Vollhardt, K. Peter C. (2001). «Подходы к синтезу (±)-стрихнина с помощью кобальт-опосредованного [2 + 2 + 2] циклоприсоединения: быстрая сборка классической структуры». J. Am. Chem. Soc. 123 (38): 9324–9337. doi :10.1021/ja016333t. PMID  11562215.
  26. ^ Наканиси, Масато; Мори, Мивако (2002). «Полный синтез (−)-Стрихнина». Angewandte Chemie International Edition . 41 (11): 1934–1936. doi :10.1002/1521-3773(20020603)41:11<1934::AID-ANIE1934>3.0.CO;2-F. PMID  19750638.
  27. ^ Мори, Мивако; Наканиши, Масато; Кадзишима, Дайсуке; Сато, Ёсихиро (2003). «Новый и общий синтетический путь к индольным алкалоидам стрихноса: полный синтез (−)-тубифолина, (−)-дегидротубифолина и (−)-стрихнина с использованием катализируемого палладием асимметричного аллильного замещения». J. Am. Chem. Soc. 125 (32): 9801–9807. doi :10.1021/ja029382u. PMID  12904045.
  28. ^ Ohshima, Takashi; Xu, Youjun; Takita, Ryo; Shimizu, Satoshi; Zhong, Dafang; Shibasaki, Masakatsu (2002). «Энантиоселективный полный синтез (−)-стрихнина с использованием каталитической асимметричной реакции Михаэля и тандемной циклизации». J. Am. Chem. Soc. 124 (49): 14546–14547. doi :10.1021/ja028457r. PMID  12465959.
  29. ^ Bodwell, Graham J.; Li, Jiang (2002). "Краткий формальный полный синтез (±)-стрихнина с использованием трансаннулярной реакции Дильса–Альдера с обратным спросом на электроны для [3](1,3)индоло[3](3,6)пиридазинофана". Angewandte Chemie International Edition . 41 (17): 3261–3262. doi :10.1002/1521-3773(20020902)41:17<3261::AID-ANIE3261>3.0.CO;2-K.
  30. ^ Кабураги, Ю; Токуяма, Х; Фукуяма, Т. (2004). «Тотальный синтез (-)-стрихнина». Дж. Ам. хим. Соц. 126 (33): 10246–10247. дои : 10.1021/ja046407b. ПМИД  15315428.
  31. ^ Мартин, Дэвид BC; Вандервал, Кристофер Д. (2011). «Синтез стрихнина с помощью самой длинной линейной последовательности из шести шагов». Chemical Science . 2 (4): 649. doi :10.1039/C1SC00009H.
  32. ^ Джонс, Спенсер Б.; Симмонс, Брайон; Мастраккио, Энтони; Макмиллан, Дэвид WC (2011). «Коллективный синтез природных продуктов с помощью органокаскадного катализа». Nature . 475 (7355): 183–188. doi :10.1038/nature10232. PMC 3439143 . PMID  21753848. 
  33. ^ Найт, Стивен Д.; Оверман, Ларри Э.; Пейродо, Гарри (1995). «Асимметричные полные синтезы (−)- и (+)-стрихнина и альдегида Виланда-Гумлиха». J. Am. Chem. Soc. 117 (21): 5776–5788. doi :10.1021/ja00126a017.
  34. ^ Не учтено: неопубликованный метод Гилберта Сторка , лекция в Школе органической химии Искьи, Искья Порб, Италия, 21 сентября 1992 г.
  35. ^ Чжан, Хунцзюнь; Бунсомбат, Джутатип; Падва, Альберт (2007). «Полный синтез (±)-стрихнина посредством каскада [4 + 2]-циклоприсоединения/перегруппировки». Орг. Летт. 9 (2): 279–282. дои : 10.1021/ol062728b. ПМК 2587098 . ПМИД  17217284.  
  36. ^ Сирасани, Гопал; Пол, Тапас; Уильям Догерти, младший; Кассель, Скотт; Андраде, Родриго Б. (2010). «Краткий полный синтез (±)-Стрихнина и (±)-Акуаммицина». Журнал органической химии . 75 (10): 3529–3532. doi :10.1021/jo100516g. PMID  20408591.
  37. ^ Beemelmanns, C.; Reissig, H.-U. (2010). «Краткий формальный полный синтез стрихнина с каскадной реакцией, индуцированной дииодидом самария, в качестве ключевого шага». Angewandte Chemie International Edition . 49 (43): 8021–8025. doi :10.1002/anie.201003320. PMID  20848626.
  38. ^ Р. Робинсон "Молекулярная структура стрихнина, бруцина и вомицина" Prog. Org. Chem. , 1952; 1,2
  39. ^ Вудворд, РБ (1948). «Биогенез алкалоидов стрихноса». Nature . 162 (4108): 155–156. Bibcode : 1948Natur.162..155W. doi : 10.1038/162155a0. PMID  18871488.
  40. ^ Кэннон, Дж. С.; Оверман, Л. Э. (2012). «Нет ли конца полному синтезу стрихнина? Уроки, извлеченные из стратегии и тактики полного синтеза». Angew. Chem. Int. Ed . 51 (18): 4288–4311. doi :10.1002/anie.201107385. PMC 3804246 . PMID  22431197. 
  41. ^ Szostak, M.; Procter, DJ (2011). «Краткие синтезы стрихнина и энглерина А: сила восстановительных циклизаций, вызванных иодидом самария». Angewandte Chemie International Edition . 50 (34): 7737–7739. doi :10.1002/anie.201103128. PMID  21780264.
  42. ^ Мартин, Дэвид BC; Вандервал, Кристофер Д. (2011). «Синтез стрихнина с помощью самой длинной линейной последовательности из шести шагов». Chemical Science . 2 (4): 649. doi :10.1039/C1SC00009H.