Диазепам , впервые появившийся на рынке под названием «Валиум» , представляет собой лекарство семейства бензодиазепинов , действующее как анксиолитик . [12] Его обычно используют для лечения ряда состояний, включая тревогу , судороги , синдром отмены алкоголя , мышечные спазмы , бессонницу и синдром беспокойных ног . [12] Его также можно использовать для того, чтобы вызвать потерю памяти во время определенных медицинских процедур. [13] [14] Его можно принимать перорально (внутрь), в виде суппозитория , вводимого в прямую кишку, внутримышечно (инъекция в мышцу), внутривенно (инъекция в вену) или использовать в качестве назального спрея . [6] [14] При внутривенном введении эффект начинается через одну-пять минут и длится до часа. [14] При приеме внутрь эффект начинается через 15–60 минут. [15]
Общие побочные эффекты включают сонливость и проблемы с координацией. [10] [14] Серьезные побочные эффекты встречаются редко. [12] Они включают повышенный риск самоубийства , затрудненное дыхание и повышенный риск судорог при слишком частом использовании у людей с эпилепсией . [12] [14] [16] Иногда может возникнуть возбуждение или возбуждение . [17] [18] Длительное применение может привести к развитию толерантности , зависимости и синдрому отмены при снижении дозы. [12] Резкая остановка после длительного использования может быть потенциально опасной. [12] После прекращения приема когнитивные проблемы могут сохраняться в течение шести месяцев или дольше. [17] Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью. [14] Механизм его действия заключается в усилении эффекта нейротрансмиттера гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК). [17]
Диазепам был запатентован в 1959 году компанией Hoffmann-La Roche . [12] [19] [20] Это было одно из наиболее часто назначаемых лекарств в мире с момента его запуска в 1963 году. [12] В Соединенных Штатах это было самое продаваемое лекарство в период с 1968 по 1982 год, было продано более 2 миллиарда таблеток только в 1978 году. [12] В 2021 году это было 149-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 3 миллионов рецептов. [21] [22] В 1985 году действие патента закончилось, и на рынке доступно более 500 брендов. [12] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [23]
Структура, физические и химические свойства
Диазепам не имеет в своей структуре хиральных центров, но имеет два конформера. Двумя упомянутыми конформерами были «P»-конформер и «M»-конформер. Диазепам представляет собой эквимолярную смесь, и с помощью спектров КД в растворах сывороточных белков было показано, что «P»-конформер предпочтителен для связывания α1-кислотного гликопротеина.
Препарат диазепам представляет собой бледно-желто-белый кристаллический порошок без выраженного запаха и имеет низкую молекулярную массу (ММ = 284,74 г/моль [24] ). Этот классический арил-1,4-бензодиазепин имеет три акцептора и не имеет доноров водородной связи. Диазепам умеренно липофильен со значением LogP (коэффициент распределения октанол-вода) 2,82 и гидрофильен со значением TPSA (топологическая площадь полярной поверхности) 32,7 Ų. [25] Значение LogP указывает на то, что диазепам имеет тенденцию легче растворяться в средах на основе липидов, таких как хлороформ, ацетон, этанол и эфир, по сравнению с водой. В то время как значение TPSA подразумевает, что сегмент молекулы демонстрирует определенную степень полярности или гидрофильности и представляет собой совокупную площадь поверхности полярных атомов, таких как кислород или азот, вместе с связанными с ними атомами водорода. Значение TPSA 32,7 Ų означает умеренный уровень полярности внутри соединения. TPSA особенно полезен в медицинской химии, поскольку показывает способность молекулы проникать в клетки. Молекулы со значением PSA менее 60-70 Ų обладают лучшей способностью проникать в клетки. [26] Баланс между его липофильными и гидрофильными характеристиками может влиять на различные аспекты поведения молекулы, включая ее растворимость, абсорбцию, распределение, метаболизм и потенциальные взаимодействия внутри биологической системы.
Диазепам в целом является стабильной молекулой. Британская фармакопея указывает, что он очень мало растворим в воде, растворим в спирте и легко растворим в хлороформе. В Фармакопее США указано, что диазепам растворяется 1 из 16 в этиловом спирте, 1 из 2 в хлороформе, 1 из 39 в эфире и практически нерастворим в воде. pH диазепама нейтральный (т.е. pH = 7) . За счет таких добавок, как бензойная кислота/бензоат в инъекционной форме. [ необходимы разъяснения ] [27] Срок годности диазепама составляет пять лет для пероральных таблеток и три года для растворов для внутривенного и внутримышечного введения. [28]
Диазепам следует хранить при комнатной температуре (15–30 °C). Раствор для парентерального введения следует беречь от света и беречь от замерзания. Пероральные формы следует хранить в герметичных контейнерах и защищать от света. [29]
Диазепам может впитываться в пластик, поэтому жидкие препараты не следует хранить в пластиковых бутылках, шприцах и т. д. Таким образом, он может проникать в пластиковые пакеты и трубки, используемые для внутривенных инфузий. Абсорбция, по-видимому, зависит от нескольких факторов, таких как температура, концентрация, скорость потока и длина трубки. Диазепам не следует назначать, если образовался осадок, который не растворяется. [29]
Медицинское использование
Диазепам в основном используется для лечения тревоги, бессонницы, приступов паники и симптомов острой отмены алкоголя. Он также используется в качестве премедикации для седации, анксиолиза или амнезии перед некоторыми медицинскими процедурами (например, эндоскопией ). [30] [31] В 2020 году он был одобрен для использования в США в качестве назального спрея для прерывания судорожной активности у людей с эпилепсией . [6] [32] Диазепам является наиболее часто используемым бензодиазепином для «сглаживания» бензодиазепиновой зависимости из-за сравнительно длительного периода полувыведения препарата, что позволяет более эффективно снижать дозу. Бензодиазепины обладают относительно низкой токсичностью при передозировке. [17]
Лечение столбняка в сочетании с другими мерами интенсивного лечения [36]
Дополнительное лечение спастического мышечного пареза (параплегии/тетраплегии), вызванного заболеваниями головного или спинного мозга , такими как инсульт , рассеянный склероз или травма спинного мозга (длительное лечение сочетается с другими реабилитационными мерами) [37]
Дозировки следует определять индивидуально, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, тяжести симптомов, массы тела пациента и любых других состояний, которые могут возникнуть у человека. [28]
Судороги
Внутривенное введение диазепама или лоразепама является лечением первой линии при эпилептическом статусе. [17] [40] Однако внутривенное введение лоразепама имеет преимущества перед внутривенным диазепамом, включая более высокую частоту прекращения судорог и более длительный противосудорожный эффект. Гель диазепама лучше, чем гель плацебо, снижал риск непрекращения судорог. [41] Диазепам редко используется для длительного лечения эпилепсии , поскольку толерантность к его противосудорожному эффекту обычно развивается в течение шести-двенадцати месяцев лечения, что фактически делает его бесполезным для этой цели. [28] [42]
Противосудорожное действие диазепама может помочь при лечении судорог, вызванных передозировкой препарата или химической токсичностью в результате воздействия зарина , VX или зомана (или других фосфорорганических ядов), линдана , хлорохина , физостигмина или пиретроидов . [28] [43]
Диазепам иногда применяют с перерывами для профилактики фебрильных судорог , которые могут возникнуть у детей в возрасте до пяти лет. [17] Частота рецидивов снижается, но побочные эффекты встречаются часто, поэтому при принятии решения о лечении фебрильных судорог (которые носят доброкачественный характер) с помощью лекарств следует учитывать это как часть оценки. [44] Длительное применение диазепама для лечения эпилепсии не рекомендуется; тем не менее, подгруппе людей с резистентной к лечению эпилепсией оказывается выгода от длительного приема бензодиазепинов, и таким людям рекомендуется клоразепат из-за более медленного наступления толерантности к противосудорожному эффекту. [17]
Отказ от алкоголя
Из-за относительно длительной продолжительности действия, а также доказательств безопасности и эффективности диазепам предпочтительнее других бензодиазепинов для лечения лиц, испытывающих умеренную и тяжелую абстиненцию. [45] Исключением являются случаи, когда лекарство необходимо вводить внутримышечно , и в этом случае рекомендуется либо лоразепам, либо мидазолам. [45]
Другой
Диазепам используется для неотложной помощи при эклампсии , когда внутривенное введение сульфата магния и меры контроля артериального давления оказались неэффективными. [46] [47] Бензодиазепины сами по себе не обладают обезболивающими свойствами, и их обычно рекомендуется избегать лицам, страдающим от боли. [48] Однако бензодиазепины, такие как диазепам, могут использоваться благодаря своим миорелаксирующим свойствам для облегчения боли, вызванной мышечными спазмами и различными дистониями , включая блефароспазм . [49] [50] Часто развивается толерантность к миорелаксирующему действию бензодиазепинов, таких как диазепам. [51] Баклофен иногда используется в качестве альтернативы диазепаму. [52]
Доступность
Диазепам продается под более чем 500 брендами по всему миру. [53] Он поставляется в пероральной, инъекционной, ингаляционной и ректальной формах. [28] [29] [54]
Военные США используют специализированный препарат диазепама, известный как противосудорожное противоядие, нервно-паралитический агент (см.КАНА ), который содержит диазепам. Военнослужащим обычно выдается один комплект CANA вместе с тремя комплектами Mark I NAAK при работе в условиях, когда химическое оружие в виде нервно-паралитических веществ считается потенциальной опасностью. Оба этих набора доставляют лекарства с помощью автоинъекторов . Они предназначены для использования в режиме «помощника» или «самопомощи» при введении лекарств в полевых условиях перед обеззараживанием и доставкой пациента для оказания окончательной медицинской помощи. [55]
Противопоказания
По возможности следует избегать использования диазепама у лиц с: [56]
Требуется осторожность у пожилых или ослабленных пациентов.
Кома или шок
Резкое прекращение терапии
Острая интоксикация алкоголем , наркотиками или другими психоактивными веществами (за исключением галлюциногенов или некоторых стимуляторов, где их иногда применяют для лечения передозировки).
Следует избегать злоупотребления и злоупотребления бензодиазепинами при их назначении лицам, страдающим алкогольной или наркотической зависимостью или имеющим психические расстройства . [58]
Педиатрические пациенты
Меньше 18 лет это лечение обычно не показано, за исключением лечения эпилепсии и пред- или послеоперационного лечения. Для этой группы пациентов следует использовать минимально возможную эффективную дозу. [59]
В возрасте до 6 месяцев безопасность и эффективность не установлены; Диазепам не следует назначать лицам этой возрастной группы. [38] [59]
У пожилых и очень больных пациентов может возникнуть апноэ или остановка сердца. Одновременное применение других депрессантов центральной нервной системы увеличивает этот риск. Для этой группы людей следует использовать минимально возможную эффективную дозу. [59] [60] Пожилые люди метаболизируют бензодиазепины гораздо медленнее, чем молодые люди, а также более чувствительны к воздействию бензодиазепинов, даже при аналогичных уровнях в плазме крови. Дозы диазепама рекомендуется составлять примерно половину доз, назначаемых молодым людям, а курс лечения ограничивается максимум двумя неделями. Бензодиазепины длительного действия, такие как диазепам, не рекомендуются пожилым людям. [17] Диазепам также может быть опасен для пожилых пациентов из-за значительного увеличения риска падений. [61]
Внутривенные или внутримышечные инъекции людям с гипотонией или шоком следует проводить с осторожностью и контролировать жизненно важные функции. [60]
Бензодиазепины, такие как диазепам, липофильны и быстро проникают через мембраны, поэтому быстро проникают в плаценту со значительным поглощением препарата. Использование бензодиазепинов, включая диазепам, на поздних сроках беременности, особенно в высоких дозах, может привести к синдрому вялого младенца . [62] Диазепам при приеме на поздних сроках беременности, в третьем триместре , вызывает определенный риск развития тяжелого синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденного с такими симптомами, как гипотония и нежелание сосать, приступы апноэ , цианоз и нарушение метаболических реакций на холод. стресс. Также может возникнуть синдром вялого младенца и седативный эффект у новорожденного. Сообщалось, что симптомы синдрома вялого младенца и синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных сохраняются от нескольких часов до месяцев после рождения. [63]
Побочные эффекты
Бензодиазепины, такие как диазепам, могут вызывать антероградную амнезию , спутанность сознания и седативный эффект . Пожилые люди более склонны к спутанности сознания, амнезии, атаксии, симптомам похмелья и падениям, вызываемым диазепамом. Длительное применение бензодиазепинов, таких как диазепам, вызывает толерантность, зависимость и синдром отмены. [17] Как и другие бензодиазепины, диазепам ухудшает кратковременную память и способность усваивать новую информацию. Диазепам и другие бензодиазепины могут вызывать антероградную, но не ретроградную амнезию . Это означает, что информация, полученная до использования бензодиазепинов, не нарушена. Кратковременное применение бензодиазепинов не приводит к развитию толерантности, а пожилые люди более чувствительны к ним. [64] Кроме того, после прекращения приема бензодиазепинов когнитивные проблемы могут длиться как минимум шесть месяцев; неясно, длятся ли эти проблемы дольше шести месяцев или являются постоянными. Бензодиазепины также могут вызывать или усугублять депрессию. [17] Например, инфузии или повторные внутривенные инъекции диазепама при лечении судорог могут привести к токсичности препарата, включая угнетение дыхания, седативный эффект и гипотонию . Толерантность к лекарству может также развиться при введении диазепама в течение более 24 часов. [17] Седативные и снотворные, включая диазепам, связаны с повышенным риском смерти. [65]
Реже могут возникать парадоксальные реакции , включая нервозность, раздражительность, возбуждение, усиление судорог, бессонницу, мышечные судороги, изменения либидо , а в некоторых случаях — ярость и насилие. Эти побочные реакции чаще возникают у детей, пожилых людей и лиц с историей расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , таких как расстройство, связанное с употреблением алкоголя , или с историей агрессивного поведения. [17] [68] [69] [70] У некоторых людей диазепам может повысить склонность к самоповреждающему поведению и, в крайних случаях, может спровоцировать суицидальные тенденции или действия. [71] Очень редко может возникнуть дистония . [72]
Диазепам может ухудшить способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Нарушение усугубляется употреблением алкоголя, поскольку оба они действуют как депрессанты центральной нервной системы . [38]
В ходе терапии обычно развивается толерантность к седативному эффекту, но не к анксиолитическому и миорелаксантному действию. [73]
У пациентов с тяжелыми приступами апноэ во время сна может возникнуть угнетение дыхания (гиповентиляция), что приводит к остановке дыхания и смерти. [74]
Диазепам в дозах5 мг или более вызывают значительное ухудшение концентрации внимания в сочетании с усилением чувства сонливости. [75]
Толерантность и абстиненция
Диазепам, как и другие бензодиазепины , может вызывать толерантность, физическую зависимость, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ , и синдром отмены бензодиазепинов . Отмена диазепама или других бензодиазепинов часто приводит к симптомам абстиненции, аналогичным тем, которые наблюдаются при отмене барбитуратов или алкоголя. Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем выше риск возникновения неприятных симптомов абстиненции. [76]
Симптомы абстиненции могут возникать при приеме стандартных доз, а также после кратковременного применения и могут варьироваться от бессонницы и тревоги до более серьезных симптомов, включая судороги и психоз. Симптомы абстиненции иногда могут напоминать ранее существовавшие состояния и быть неправильно диагностированы. Диазепам может вызывать менее выраженные симптомы абстиненции из-за длительного периода полувыведения . [45]
Лечение бензодиазепинами следует прекратить как можно скорее путем медленного и постепенного снижения дозы. [17] [77] Развивается толерантность к терапевтическому воздействию бензодиазепинов; например, возникает толерантность к противосудорожным эффектам, и в результате бензодиазепины обычно не рекомендуются для длительного лечения эпилепсии. Увеличение дозы может преодолеть последствия толерантности, но затем может развиться толерантность к более высокой дозе, и побочные эффекты могут усилиться. Механизм толерантности к бензодиазепинам включает разобщение рецепторных участков , изменения в экспрессии генов , подавление рецепторных участков и снижение чувствительности рецепторных участков к действию ГАМК. Около трети людей, принимающих бензодиазепины более четырех недель, становятся зависимыми и испытывают синдром отмены после прекращения приема. [17]
Различия в показателях отмены (50–100%) варьируются в зависимости от выборки пациентов. Например, случайная выборка длительно употребляющих бензодиазепины обычно обнаруживает, что около 50% испытывают незначительные симптомы абстиненции или вообще не испытывают их вообще, а остальные 50% испытывают заметные симптомы абстиненции. В некоторых избранных группах пациентов наблюдается более высокий уровень заметных симптомов абстиненции, до 100%. [78]
Тревога отскока , более выраженная, чем исходная тревога, также является частым симптомом отмены при отмене диазепама или других бензодиазепинов. [79] Поэтому диазепам рекомендуется только для краткосрочной терапии в минимально возможной дозе из-за риска серьезных проблем с отменой низких доз даже после постепенного снижения. [80] Риск фармакологической зависимости от диазепама значителен, и у пациентов возникают симптомы синдрома отмены бензодиазепинов, если он принимается в течение шести недель или дольше. [81] У людей часто возникает толерантность к противосудорожному эффекту диазепама. [82]
Зависимость
Неправильное или чрезмерное применение диазепама может привести к зависимости . Особенно высокий риск злоупотребления диазепамом, расстройства или зависимости, вызванные употреблением психоактивных веществ, находятся:
Люди с историей расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, или зависимостью от психоактивных веществ. [38] [83] Диазепам усиливает тягу к алкоголю у проблемных потребителей алкоголя. Диазепам также увеличивает объем алкоголя, потребляемого алкоголиками. [84]
Пациентов из вышеупомянутых групп следует очень внимательно наблюдать во время терапии на предмет признаков злоупотребления и развития зависимости. Терапию следует прекратить при обнаружении любого из этих признаков, хотя в случае развития зависимости терапию все равно следует прекращать постепенно, чтобы избежать тяжелых симптомов отмены. Длительная терапия в таких случаях не рекомендуется. [38] [83]
Людям с подозрением на зависимость от бензодиазепиновых препаратов следует постепенно снижать дозу препарата. Отмена может быть опасной для жизни, особенно если чрезмерные дозы принимаются в течение длительного периода времени. Следует проявлять равную осторожность независимо от того, возникла ли зависимость в терапевтическом или рекреационном контексте. [86]
Диазепам является хорошим выбором для постепенного снижения дозы для тех, кто принимает высокие дозы других бензодиазепинов, поскольку он имеет длительный период полувыведения, поэтому симптомы абстиненции переносимы. [87] Этот процесс очень медленный (обычно от 14 до 28 недель), но считается безопасным, если все сделано правильно. [88]
Передозировка
У человека, употребившего слишком много диазепама, обычно проявляется один или несколько из этих симптомов в течение примерно четырех часов сразу после предполагаемой передозировки: [38] [89]
Хотя передозировка диазепама обычно не приводит к летальному исходу при приеме отдельно, она считается неотложной медицинской помощью и обычно требует немедленного внимания медицинского персонала. Противоядием при передозировке диазепама (или любого другого бензодиазепина) является флумазенил (анексат). Этот препарат используется только в случаях тяжелой депрессии дыхания или сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку флумазенил является препаратом короткого действия, а действие диазепама может сохраняться в течение нескольких дней, может потребоваться несколько доз флумазенила. Также может потребоваться искусственное дыхание и стабилизация сердечно-сосудистых функций. Хотя это обычно не показано, активированный уголь можно использовать для обеззараживания желудка после передозировки диазепама. Рвота противопоказана. Диализ минимально эффективен. Гипотонию можно лечить левартеренолом или метараминолом . [38] [28] [89] [90]
Пероральная ЛД 50 (смертельная доза для 50% населения) диазепама составляет720 мг/кг у мышей и1240 мг/кг у крыс. [38] DJ Greenblatt и его коллеги сообщили в 1978 году о двух пациентах, принимавших500 мг и2000 мг диазепама соответственно впали в кому средней тяжести и были выписаны в течение 48 часов без каких-либо серьезных осложнений, несмотря на высокие концентрации диазепама и его метаболитов десметилдиазепама , оксазепама и темазепама, согласно образцам, взятым в больнице и в качестве последующего наблюдения. [91]
Передозировка диазепама алкоголем, опиатами или другими депрессантами может привести к летальному исходу. [90] [92]
Взаимодействия
Если диазепам назначают одновременно с другими лекарственными средствами, следует обратить внимание на возможные фармакологические взаимодействия. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов, усиливающих действие диазепама, таких как барбитураты, фенотиазины , опиоиды и антидепрессанты . [38]
Диазепам не повышает и не снижает активность печеночных ферментов и не изменяет метаболизм других соединений. Нет никаких доказательств того, что диазепам изменяет собственный метаболизм при длительном приеме. [28]
Агенты, влияющие на пути или конъюгацию печеночного цитохрома P450 , могут изменять скорость метаболизма диазепама. Ожидается, что эти взаимодействия будут наиболее значимыми при длительной терапии диазепамом, и их клиническое значение варьируется. [28]
Алкоголь в сочетании с диазепамом может вызывать синергическое усиление гипотензивных свойств бензодиазепинов и алкоголя. [94]
Пероральные контрацептивы значительно снижают выведение десметилдиазепама , основного метаболита диазепама. [59] [95]
Рифампин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал усиливают метаболизм диазепама, тем самым снижая концентрацию и эффекты препарата. [28] Дексаметазон и зверобой также усиливают метаболизм диазепама. [17]
Диазепам повышает концентрацию фенобарбитала в сыворотке крови. [96]
Нефазодон может вызвать повышение уровня бензодиазепинов в крови. [59]
Цизаприд может усиливать абсорбцию и, следовательно, седативное действие диазепама. [97]
Небольшие дозы теофиллина могут ингибировать действие диазепама. [98]
Поскольку трава валерианы действует на рецептор ГАМК, она может оказывать неблагоприятное воздействие. [99]
Продукты, подкисляющие мочу, могут привести к более быстрому всасыванию и выведению диазепама, снижая уровень и активность препарата. [93]
Продукты, подщелачивающие мочу, могут привести к замедлению всасывания и выведения диазепама, повышая концентрацию и активность препарата. [28]
Сообщения противоречивы относительно того, оказывает ли пища вообще какое-либо влияние на абсорбцию и активность перорально принимаемого диазепама. [93]
Диазепам ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптосомах гиппокампа мыши . Это было обнаружено путем измерения натрий-зависимого поглощения высокоаффинного холина клетками головного мозга мышей in vitro после предварительного лечения мышей диазепамом in vivo . Это может сыграть роль в объяснении противосудорожных свойств диазепама. [103]
Диазепам с высоким сродством связывается с глиальными клетками в культурах клеток животных. [104] Было обнаружено, что диазепам в высоких дозах снижает оборот гистамина в мозге мышей за счет действия диазепама на комплекс бензодиазепин-ГАМК-рецептор. [105] Диазепам также снижает высвобождение пролактина у крыс. [106]
Рецептор ГАМК А представляет собой гетеромер , состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются две α, две β и одна γ (α2β2γ). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α1–6, β1–3 и γ1–3). Рецепторы ГАМК А , содержащие субъединицу α1, опосредуют седативный, антероградный амнезический и частично противосудорожный эффекты диазепама. Рецепторы ГАМК А , содержащие α2, опосредуют анксиолитическое действие и в значительной степени миорелаксантное действие. Рецепторы ГАМК А , содержащие α3 и α5, также способствуют миорелаксантному действию бензодиазепинов, тогда как было показано, что рецепторы ГАМК А , содержащие субъединицу α5, модулируют эффекты временной и пространственной памяти бензодиазепинов. [107] Диазепам — не единственный препарат, воздействующий на рецепторы ГАМК А. Такие лекарства, как флумазенил, также связываются с ГАМК А , вызывая их действие. [108]
Противосудорожные свойства диазепама и других бензодиазепинов могут быть частично или полностью обусловлены связыванием с потенциал-зависимыми натриевыми каналами, а не с рецепторами ГАМК А. Длительное повторяющееся возбуждение, по-видимому, ограничено эффектом бензодиазепинов по замедлению восстановления натриевых каналов после инактивации. [110]
Миорелаксантные свойства диазепама проявляются за счет ингибирования полисинаптических путей в спинном мозге. [111]
Фармакокинетика
Диазепам можно вводить перорально, внутривенно (необходимо разбавить, так как он болезненный и повреждает вены), внутримышечно (в/м) или в виде суппозиториев . [28]
Начало действия составляет от одной до пяти минут при внутривенном введении и 15–30 минут при внутримышечном введении. Продолжительность пикового фармакологического эффекта диазепама составляет от 15 минут до одного часа для обоих способов введения. [67] Период полувыведения диазепама обычно составляет 30–56 часов. [1] Пиковые уровни в плазме наблюдаются через 30–90 минут после перорального введения и через 30–60 минут после внутримышечного введения; после ректального введения пиковые уровни в плазме достигаются через 10–45 минут. Диазепам в высокой степени связывается с белками плазмы , при этом 96–99% абсорбированного препарата связывается с белками. Период полувыведения диазепама составляет от 2 до 13 минут. [17]
Диазепам обладает высокой жирорастворимостью и после приема широко распределяется по организму. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту и выделяется в грудное молоко. После всасывания диазепам перераспределяется в мышечную и жировую ткань. Постоянные ежедневные дозы диазепама быстро достигают высокой концентрации в организме (в основном в жировой ткани ), намного превышающей фактическую дозу в любой конкретный день. [17] [28]
Диазепам преимущественно сохраняется в некоторых органах, включая сердце. Абсорбция любым путем введения и риск кумуляции значительно повышаются у новорожденных , а отмена диазепама во время беременности и грудного вскармливания клинически оправдана. [112]
Диазепам подвергается окислительному метаболизму путем деметилирования ( CYP2C9 , 2C19 , 2B6 , 3A4 и 3A5 ), гидроксилирования (CYP3A4 и 2C19) и глюкуронидации в печени в рамках ферментной системы цитохрома P450 . Он имеет несколько фармакологически активных метаболитов . Основным активным метаболитом диазепама является десметилдиазепам (также известный как нордазепам или нордиазепам). Другие его активные метаболиты включают второстепенные активные метаболиты темазепам и оксазепам . Эти метаболиты конъюгированы с глюкуронидом и выводятся преимущественно с мочой. Из-за наличия этих активных метаболитов значения только диазепама в сыворотке крови бесполезны для прогнозирования эффектов препарата. Диазепам имеет двухфазный период полувыведения примерно от одного до трех дней и от двух до семи дней для активного метаболита десметилдиазепама. [17] Большая часть препарата метаболизируется; очень небольшое количество диазепама выводится в неизмененном виде. [28] Период полувыведения диазепама, а также активного метаболита десметилдиазепама значительно увеличивается у пожилых людей, что может привести к пролонгированию действия, а также к накоплению препарата при повторном приеме. [113]
Синтез
Синтез диазепама был впервые осуществлен с помощью реакции, разработанной Лео Штернбахом и его командой в Hoffmann-La Roche в конце 1950-х годов.
Метод Штернбаха начался с 2-амино-5-хлорбензофенона, который подвергается циклоконденсации с гидрохлоридом этилового эфира глицина с образованием бензодиазепинового ядра. Это ядро впоследствии алкилируют по азоту в положении 1 с использованием диметилсульфата в присутствии метилата натрия и метанола в условиях кипения с обратным холодильником. Хотя прямое превращение 2-амино-5-хлорбензофенона в нордазепам концептуально просто, альтернативный подход, включающий обработку 2-амино-5-хлорбензофенона хлорацетилхлоридом, с последующим аммиаком и нагреванием, завершается получением нордазепама с повышенным выходом и облегчает более легкие процессы очистки. [114]
Обнаружение в жидкостях организма
Диазепам можно определить количественно в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов, предоставления доказательств при задержании за вождение в нетрезвом состоянии или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации диазепама в крови или плазме обычно находятся в диапазоне0,1–1,0 мг/л у лиц, получающих препарат терапевтически. Большинство коммерческих иммуноанализов на препараты класса бензодиазепинов перекрестно реагируют с диазепамом, но подтверждение и количественный анализ обычно выполняются с использованием хроматографических методов. [115] [116] [117]
Диазепам был вторым бензодиазепином, изобретенным Лео Штернбахом из Hoffmann-La Roche на предприятии компании в Натли, штат Нью-Джерси [119] после хлордиазепоксида (либриума), который был одобрен для использования в 1960 году. Выпущен в 1963 году как улучшенная версия либриума. Диазепам стал невероятно популярен, помогая компании «Рош» стать гигантом фармацевтической промышленности. Он в 2,5 раза мощнее своего предшественника, которого быстро превзошел по объемам продаж. После этого первоначального успеха другие фармацевтические компании начали внедрять другие производные бензодиазепина. [120]
Бензодиазепины завоевали популярность среди медицинских работников как улучшение по сравнению с барбитуратами , которые имеют сравнительно узкий терапевтический индекс и обладают гораздо более седативным действием в терапевтических дозах. Бензодиазепины также гораздо менее опасны; смерть редко наступает в результате передозировки диазепама, за исключением случаев, когда он употребляется с большим количеством других депрессантов (таких как алкоголь или опиоиды). [90] Бензодиазепиновые препараты, такие как диазепам, первоначально пользовались широкой общественной поддержкой, но со временем мнение изменилось на растущую критику и призывы к ограничению их назначения. [121]
Продаваемый компанией «Рош» с использованием рекламной кампании, задуманной агентством Уильяма Дугласа Макадамса под руководством Артура Саклера , [122] диазепам был самым продаваемым фармацевтическим препаратом в Соединенных Штатах с 1969 по 1982 год, с пиком годовых продаж в 1978 году, составлявшим 2,3 миллиарда таблеток. . [120] Диазепам, наряду с оксазепамом , нитразепамом и темазепамом , занимает 82% рынка бензодиазепинов в Австралии. [123] В то время как психиатры продолжают назначать диазепам для кратковременного купирования тревоги, неврология взяла на себя ведущую роль в назначении диазепама для паллиативного лечения некоторых видов эпилепсии и спастической активности, например, форм пареза . [ нужна цитата ] Это также первая линия защиты от редкого расстройства, называемого синдромом скованности . [37]
Общество и культура
Рекреационное использование
Диазепам – это лекарство с высоким риском злоупотребления, которое может вызвать лекарственную зависимость . Национальным правительствам рекомендовано принять срочные меры по улучшению схемы назначения бензодиазепинов, таких как диазепам. [124] [125] Однократная доза диазепама модулирует дофаминовую систему аналогично тому, как морфин и алкоголь модулируют дофаминергические пути. [126]
От 50 до 64% крыс самостоятельно вводят диазепам. [127] В исследованиях на приматах
было показано, что диазепам способен заменить поведенческие эффекты барбитуратов . [128]
Диазепам был обнаружен в качестве примеси в героине . [129]
Злоупотребление препаратом диазепам может произойти либо в результате злоупотребления препаратом в рекреационных целях , когда препарат принимается для достижения эффекта, либо в результате длительного приема препарата вопреки рекомендациям врача. [130]
Иногда потребители стимуляторов используют его, чтобы «прийти в себя» и заснуть, а также помочь контролировать позывы к перееданию. Эти пользователи часто увеличивают дозировку от 2 до 25 раз выше терапевтической дозы.5 мг до10 мг . [131]
Крупномасштабное исследование в США, проведенное SAMHSA с использованием данных 2011 года, показало, что бензодиазепины присутствовали в 28,7% посещений отделений неотложной помощи, связанных с немедицинским использованием фармацевтических препаратов. В этом отношении бензодиазепины уступают только опиатам , как показало исследование в 39,2% посещений. Около 29,3% попыток самоубийства, связанных с наркотиками, связаны с бензодиазепинами, что делает их наиболее часто представленным классом в попытках самоубийства , связанных с наркотиками . Мужчины злоупотребляют бензодиазепинами так же часто, как и женщины. [132]
Диазепам был обнаружен в 26% случаев у людей, подозреваемых в управлении транспортным средством под воздействием наркотиков в Швеции, а его активный метаболит нордазепам - в 28% случаев. Другие бензодиазепины, а также золпидем и зопиклон также были обнаружены в больших количествах. У многих водителей уровни в крови значительно превышали терапевтический диапазон доз, что указывает на высокую степень риска злоупотребления бензодиазепинами, золпидемом и зопиклоном . [115] В Северной Ирландии в тех случаях, когда наркотики были обнаружены в пробах водителей-инвалидов, не находящихся под воздействием алкоголя, бензодиазепины были обнаружены в 87% случаев. Диазепам был наиболее часто обнаруживаемым бензодиазепином. [133]
Классифицируется как контролируемый препарат, внесенный в Список IV, Часть I (CD Benz POM) Положений о злоупотреблении наркотиками 2001 года, что позволяет хранить его по действительному рецепту. Закон о злоупотреблении наркотиками 1971 года запрещает хранение этого препарата без рецепта, и для таких целей он классифицируется как препарат класса C. [135]
Германия
Классифицируется как лекарство, отпускаемое по рецепту, или в высоких дозах как препарат ограниченного использования ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ). [136]
Австралия
Диазепам входит в список веществ Списка 4 согласно Стандарту по ядам (июнь 2018 г.). [137] Препарат Списка 4 описан в Законе о ядах 1964 года как «Вещества, использование или поставка которых должны осуществляться лицами или по их указанию лицами, которым разрешено назначать рецепты законодательством штата или территории, и которые должны быть доступны у фармацевта на рецепт». [137]
Соединенные Штаты
Диазепам контролируется как вещество Списка IV. [10]
Судебные казни
В штатах Калифорния и Флорида осужденным заключенным предлагают диазепам в качестве успокоительного средства перед казнью в рамках программы смертельных инъекций , хотя в штате Калифорния ни разу не казнили заключенных с 2006 года . [138] [139] В августе 2018 года в Небраске использовали диазепам как часть комбинации препаратов, использованной для казни Кэри Дина Мура , первого заключенного, приговоренного к смертной казни в Небраске за более чем 21 год. [140]
Ветеринарное использование
Диазепам используется как кратковременное седативное и анксиолитическое средство для кошек и собак, [141] иногда используется как стимулятор аппетита. [141] [142] Его также можно использовать для остановки судорог у собак и кошек. [143]
Рекомендации
^ abcd «Информационный бюллетень о лекарствах и деятельности человека Национального управления безопасности дорожного движения - Диазепам» . Архивировано из оригинала 27 марта 2017 года . Проверено 13 ноября 2017 г.
^ аб "Валиум". НПС MedicineWise . 31 января 2020 г. Проверено 9 января 2023 г.
^ Эдмундс М, Мэйхью М (2013). Фармакология для поставщика первичной медицинской помощи (4-е изд.). Мосби. п. 545. ИСБН9780323087902.
^ Клиническая психиатрия наркозависимости. Издательство Кембриджского университета. 2010. с. 156. ИСБН9781139491693. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
^ Райс РК (2009). Основы наркологии (4-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 106. ИСБН9780781774772. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
^ abc «Валтоко - спрей с диазепамом». ДейлиМед . 13 января 2020 г. Проверено 13 февраля 2020 г. .
^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
^ ab «Таблетки диазепама BP 10 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 16 сентября 2019 года. Архивировано из оригинала 25 июля 2020 года . Проверено 25 июля 2020 г.
^ ab «Сводка характеристик продукта для инъекций диазепама BP (SmPC)» . эмк . 17 января 2022 г. Проверено 11 февраля 2024 г.
^ abcd «Валиум – таблетка диазепама». ДейлиМед . 8 ноября 2019 года . Проверено 30 декабря 2019 г.
^ Диллон С., Оксли Дж., Риченс А. (март 1982 г.). «Биодоступность диазепама после внутривенного, перорального и ректального введения у взрослых больных эпилепсией». Британский журнал клинической фармакологии . 13 (3): 427–32. doi :10.1111/j.1365-2125.1982.tb01397.x. ПМК 1402110 . ПМИД 7059446.
^ «Диазепам». ПабХим . Национальный институт здравоохранения: Национальная медицинская библиотека. 2006. Архивировано из оригинала 30 июня 2015 года . Проверено 11 марта 2006 г.
^ abcdef «Диазепам». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 30 июня 2015 года . Проверено 5 июня 2015 г.
^ Даливал Дж.С., Саадабади А. (сентябрь 2022 г.). «Диазепам». StatPearls [Интернет] . Издательство StatPearls. ПМИД 30725707 . Проверено 13 октября 2019 г.
^ Доддс Т.Дж. (март 2017 г.). «Назначаемые бензодиазепины и риск самоубийства: обзор литературы». Помощник по первичной медико-санитарной помощи при заболеваниях ЦНС . 19 (2). дои : 10.4088/PCC.16r02037 . ПМИД 28257172.
^ abcdefghijklmnopqrst Рисс Дж., Клойд Дж., Гейтс Дж., Коллинз С. (август 2008 г.). «Безодиазепины при эпилепсии: фармакология и фармакокинетика». Acta Neurologica Scandinavica . 118 (2): 69–86. дои : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . PMID 18384456. S2CID 24453988.
^ Перкин РМ (2008). Детская госпитальная медицина : учебник стационарного ведения (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 862. ИСБН9780781770323.
^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 535. ИСБН9783527607495.
^ Патент США 3371085, Лео Генрик Штернбах и Эрл Ридер, «5-ARYL-3H-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2(1H)-ONES», опубликован 27 февраля 1968 г., выдан 27 февраля 1968 г., передан Хоффманну. Ла Рош АГ
^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
^ «Диазепам - Статистика употребления наркотиков» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
^ ПабХим. «Диазепам». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 февраля 2024 г.
^ ПабХим. «Диазепам». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 февраля 2024 г.
^ Пажухеш Х., Ленц Г.Р. (октябрь 2005 г.). «Лекарственные химические свойства успешных препаратов для центральной нервной системы». НейроРКС . 2 (4): 541–553. дои : 10.1602/neurorx.2.4.541. ISSN 1545-5343. ПМК 1201314 . ПМИД 16489364.
↑ Plumb's, 6-е издание, стр. 372.
^ abcdefghijklmnop Munne P (1998). Русе М. (ред.). «Диазепам». Inchem.org . Архивировано из оригинала 27 февраля 2006 года . Проверено 11 марта 2006 г.
^ abcd Микота С.К., Пламб, округ Колумбия (2005). «Диазепам». Формуляр Слона . Международная организация по уходу за слонами. Архивировано из оригинала 8 сентября 2005 года.
^ abcd «Диазепам». Наркобанк . Архивировано из оригинала 24 декабря 2006 года.
^ Братен Г., Бен-Менахем Э., Бродткорб Э., Гэлвин Р., Гарсиа-Монко Дж.К., Халас П. и др. (август 2005 г.). «Руководство EFNS по диагностике и лечению припадков, связанных с алкоголем: отчет целевой группы EFNS». Европейский журнал неврологии . 12 (8): 575–81. дои : 10.1111/j.1468-1331.2005.01247.x . PMID 16053464. S2CID 25904252.
^ «FDA одобряет Валтоко» . Наркотики.com. 13 января 2020 г. Проверено 18 февраля 2020 г. .
^ «Таблетки валиума». НПС MedicineWise . Проверено 29 августа 2019 г.
^ Ладер М., Тайли А., Донохью Дж. (2009). «Отказ от бензодиазепинов в первичной медико-санитарной помощи». Препараты ЦНС . 23 (1): 19–34. дои : 10.2165/0023210-200923010-00002. PMID 19062773. S2CID 113206.
^ Окорома CN, Леси Ф.Е. (2004). Окорома, Калифорния (ред.). «Диазепам для лечения столбняка». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2010 (1): CD003954. дои : 10.1002/14651858.CD003954.pub2. ПМЦ 8759227 . ПМИД 14974046.
^ abc «Диазепам: показания». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. . Проверено 11 марта 2006 г.
^ abcdefghi «Диазепам». Информация о рецептурных лекарствах . Thomson Healthcare (Микродекс). Март 2000 г. Архивировано из оригинала 19 июня 2006 г. Проверено 11 марта 2006 г.
^ Уокер М. (сентябрь 2005 г.). «Эпилептический статус: руководство, основанное на фактических данных». БМЖ . 331 (7518): 673–7. дои : 10.1136/bmj.331.7518.673. ПМЦ 1226249 . ПМИД 16179702.
^ Прасад М., Кришнан П.Р., Секейра Р., Аль-Руми К. (сентябрь 2014 г.). «Противосудорожная терапия эпилептического статуса». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2014 (9): CD003723. дои : 10.1002/14651858.CD003723.pub3. ПМК 7154380 . ПМИД 25207925.
^ Исоярви Дж.И., Токола РА (декабрь 1998 г.). «Безодиазепины в лечении эпилепсии у людей с умственной отсталостью». Журнал исследований умственной отсталости . 42 (Приложение 1): 80–92. ПМИД 10030438.
^ Байгар Дж (2004). Отравление органофосфатами/нервно-паралитическими веществами: механизм действия, диагностика, профилактика и лечение . Достижения клинической химии. Том. 38. стр. 151–216. дои : 10.1016/S0065-2423(04)38006-6. ISBN978-0-12-010338-6. ПМИД 15521192.
^ Оффринга М., Ньютон Р., Невитт С.Дж., Врака К. (июнь 2021 г.). «Профилактическая медикаментозная терапия фебрильных судорог у детей». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (6): CD003031. дои : 10.1002/14651858.CD003031.pub4. ПМЦ 8207248 . ПМИД 34131913.
^ abc Weintraub SJ (февраль 2017 г.). «Диазепам в лечении умеренной и тяжелой абстиненции». Препараты ЦНС . 31 (2): 87–95. дои : 10.1007/s40263-016-0403-y. PMID 28101764. S2CID 42610220.
^ Дули Л. (февраль 2005 г.). «Доказательства и практика: история сульфата магния». Лучшие практики и исследования. Клиническая акушерство и гинекология . 19 (1): 57–74. дои : 10.1016/j.bpobgyn.2004.10.010. ПМИД 15749066.
^ Цейлхофер Х.У., Витчи Р., Хёсль К. (май 2009 г.). «Подтип-селективные миметики ГАМКА-рецепторов — новые антигипералгетики?» (PDF) . Журнал молекулярной медицины . 87 (5): 465–9. дои : 10.1007/s00109-009-0454-3. hdl : 20.500.11850/20278 . PMID 19259638. S2CID 5614111.
^ Мезаки Т., Хаяси А., Накасе Х., Хасегава К. (сентябрь 2005 г.). «[Терапия дистонии в Японии]». Ринсё Синкейгаку = Клиническая неврология (на японском языке). 45 (9): 634–42. ПМИД 16248394.
^ Качи Т (декабрь 2001 г.). «[Медикаментозное лечение дистонии]». Ринсё Синкейгаку = Клиническая неврология (на японском языке). 41 (12): 1181–2. ПМИД 12235832.
^ Эштон Х (май 2005 г.). «Диагностика и лечение бензодиазепиновой зависимости» (PDF) . Современное мнение в психиатрии . 18 (3): 249–55. дои : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID 16639148. S2CID 1709063.
^ Маньон-Эспайлат Р., Мандель С. (январь 1999 г.). «Алгоритмы диагностики нервно-мышечных заболеваний». Клиники ортопедической медицины и хирургии . 16 (1): 67–79. дои : 10.1016/S0891-8422(23)00935-7. PMID 9929772. S2CID 12493035.
^ «Международная база данных AED». ИЛАЭ. Архивировано из оригинала 9 мая 2008 года . Проверено 16 сентября 2009 г.
^ «Доставка диазепама ингаляционным путем». Патент США 6805853 . PharmCast.com. 19 октября 2004 г. Архивировано из оригинала 17 октября 2015 г. Проверено 12 декабря 2014 г.
^ Эпократ. «Диазепам Противопоказания и меры предосторожности». США: Эпократ онлайн. Архивировано из оригинала 10 июля 2011 года . Проверено 16 декабря 2008 г.
^ Апаресидо да Силва Жуниор С, Маркес Д.А., Патрон Л.Г., Бьянкарди В., Бисего К.К., Гаргальони Л.Х. (декабрь 2022 г.). «Внутриутробное воздействие диазепама уменьшает количество катехоламинергических и серотонинергических нейронов новорожденных крыс». Письма по неврологии . 795 : 137014. doi : 10.1016/j.neulet.2022.137014. PMID 36521643. S2CID 254555032.
^ Отье Н., Балайсак Д., Сотеро М., Зангарелли А., Корти П., Сомоджи А.А. и др. (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на синдроме отмены». Анналы Фармасьютикс Франсез . 67 (6): 408–13. doi :10.1016/j.pharma.2009.07.001. ПМИД 19900604.
^ abcdefg "Диазепам". PDRHealth.com . 2006. Архивировано из оригинала 17 января 2006 года . Проверено 10 марта 2006 г.
^ ab «Диазепам: меры предосторожности». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 7 апреля 2006 г. . Проверено 10 марта 2006 г.
^ Шац В, Козаков С (июнь 1995 г.). «[Попадает в гериатрическое отделение: ответственность лица, осуществляющего уход, и больницы]». Харефуа (на иврите). 128 (11): 690–3, 743. PMID 7557666.
^ Канто JH (май 1982 г.). «Использование бензодиазепинов во время беременности, родов и лактации, с особым вниманием к фармакокинетике». Наркотики . 23 (5): 354–80. дои : 10.2165/00003495-198223050-00002. PMID 6124415. S2CID 27014006.
^ МакЭлхаттон PR (1994). «Последствия применения бензодиазепинов во время беременности и лактации». Репродуктивная токсикология . 8 (6): 461–75. дои : 10.1016/0890-6238(94)90029-9. ПМИД 7881198.
^ Юдофски SC, Hales RE (1 декабря 2007 г.). Американский психиатрический издательский учебник по нейропсихиатрии и поведенческой нейронауке, пятое издание (Учебник нейропсихиатрии American Psychiatric Press). США: American Psychiatric Publishing, Inc., стр. 583–584. ISBN978-1-58562-239-9. Архивировано из оригинала 7 мая 2016 года.
^ Крипке Д.Ф. (февраль 2016 г.). «Риск смертности от снотворных: сильные стороны и пределы доказательств» (PDF) . Безопасность лекарств . 39 (2): 93–107. дои : 10.1007/s40264-015-0362-0 . PMID 26563222. S2CID 7946506.
^ аб Лангсам Ю. «Диазепам (валиум и другие)». Бруклинский колледж (Eilat.sci.Brooklyn.CUNY.edu). Архивировано из оригинала 30 июля 2007 года . Проверено 23 марта 2006 г.
^ Марросу Ф, Марросу Дж, Рэйчел М.Г., Биггио Дж. (1987). «Парадоксальные реакции, вызванные диазепамом у детей с классическим аутизмом». Функциональная неврология . 2 (3): 355–61. ПМИД 2826308.
^ «Диазепам: побочные эффекты». RxList.com . Архивировано из оригинала 22 октября 2006 года . Проверено 26 сентября 2006 г.
^ Мишель Л., Ланг Дж. П. (2003). «[Безодиазепины и судебно-медицинские аспекты]». L'Encéphale (на французском языке). 29 (6): 479–85. PMID 15029082. Архивировано из оригинала 27 ноября 2007 года.
^ Берман М.Э., Джонс Г.Д., Макклоски М.С. (февраль 2005 г.). «Влияние диазепама на аутоагрессивное поведение человека». Психофармакология . 178 (1): 100–6. дои : 10.1007/s00213-004-1966-8. PMID 15316710. S2CID 20629702.
^ Хриску А, Герасе Ф, Нэстаса В, Хриску Э (октябрь – декабрь 2002 г.). «[Экспериментальное исследование толерантности к бензодиазепинам]». Revista Medico-Chirurgicala Societatii de Medici Si Naturalisti Din Iasi . 106 (4): 806–11. ПМИД 14974234.
^ МакНиколас В.Т., Ханссон Д., Шиза С., Гроте Л. (сентябрь 2019 г.). «Сон при хронических респираторных заболеваниях: ХОБЛ и гиповентиляционные расстройства». Европейский респираторный обзор . 28 (153): 190064. doi : 10.1183/16000617.0064-2019 . ПМЦ 9488904 . PMID 31554703. S2CID 203440265.
^ Кожена Л., Франтик Э., Хорват М. (май 1995 г.). «Нарушение бдительности после однократного приема бензодиазепинов». Психофармакология . 119 (1): 39–45. дои : 10.1007/BF02246052. PMID 7675948. S2CID 2618084.
^ Лучший КМ, Буллата Дж.И., Керли М.А. (февраль 2015 г.). «Факторы риска, связанные с ятрогенной отменой опиоидов и бензодиазепинов у педиатрических пациентов в критическом состоянии: систематический обзор и концептуальная модель». Детская реанимационная медицина . 16 (2): 175–83. дои : 10.1097/PCC.0000000000000306. ПМК 5304939 . ПМИД 25560429.
^ Маккиннон Г.Л., Паркер В.А. (1982). «Синдром отмены бензодиазепинов: обзор и оценка литературы». Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 9 (1): 19–33. дои : 10.3109/00952998209002608. ПМИД 6133446.
^ Оньетт SR (апрель 1989 г.). «Синдром отмены бензодиазепинов и его лечение». Журнал Королевского колледжа врачей общей практики . 39 (321): 160–3. ПМК 1711840 . ПМИД 2576073.
^ Шуинар Г., Лабонте А., Фонтейн Р., Аннабл Л. (1983). «Новые концепции бензодиазепиновой терапии: тревога рикошета и новые показания для более мощных бензодиазепинов». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 7 (4–6): 669–73. дои : 10.1016/0278-5846(83)90043-X. PMID 6141609. S2CID 32967696.
^ Ладер М (декабрь 1987 г.). «Длительная анксиолитическая терапия: проблема отмены препарата». Журнал клинической психиатрии . 48 (Приложение): 12–6. ПМИД 2891684.
^ Мерфи С.М., Оуэн Р., Тайрер П. (апрель 1989 г.). «Сравнительная оценка эффективности и симптомов отмены после 6 и 12 недель лечения диазепамом или буспироном». Британский журнал психиатрии . 154 (4): 529–34. дои : 10.1192/bjp.154.4.529. PMID 2686797. S2CID 5024826.
^ Луазо П. (1983). «[Безодиазепины в лечении эпилепсии]». Л'Энсефаль . 9 (4 Приложение 2): 287Б–292Б. ПМИД 6373234.
^ ab «Диазепам: злоупотребление и зависимость». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. . Проверено 10 марта 2006 г.
^ Пулос CX, Зак М (ноябрь 2004 г.). «Низкие дозы диазепама повышают мотивацию к алкоголю и связанным с алкоголем семантическим сетям у проблемных пьющих». Поведенческая фармакология . 15 (7): 503–12. дои : 10.1097/00008877-200411000-00006. PMID 15472572. S2CID 23040302.
^ Ворма Х., Науккаринен Х.Х., Сарна С.Дж., Куоппасалми К.И. (2005). «Предикторы прекращения приема бензодиазепинов у субъектов с осложненной зависимостью». Употребление и злоупотребление психоактивными веществами . 40 (4): 499–510. дои : 10.1081/JA-200052433. PMID 15830732. S2CID 1366333.
^ Парр Дж.М., Кавана DJ, Кэхилл Л., Митчелл Дж., МакД Янг Р. (январь 2009 г.). «Эффективность современных подходов к лечению отмены бензодиазепинов: метаанализ». Зависимость . 104 (1): 13–24. дои : 10.1111/j.1360-0443.2008.02364.x. ПМИД 18983627.
^ Тритала Т., Каур К., Карлапати С.К., Липпманн С. (июль 2013 г.). «Рассмотрите эту программу медленного сокращения бензодиазепинов». Современная психиатрия .
^ «Снижение дозы бензодиазепинов» (PDF) . Проверено 29 августа 2019 г.
^ ab «Диазепам: передозировка». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. . Проверено 10 марта 2006 г.
^ abc Barondes SH (2003). Лучше, чем Прозак . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. стр. 47–59. ISBN978-0-19-515130-5.
^ Greenblatt DJ, Woo E, Allen MD, Orsulak PJ, Shader RI (октябрь 1978 г.). «Быстрое восстановление после массивной передозировки диазепама». ДЖАМА . 240 (17): 1872–4. дои : 10.1001/jama.1978.03290170054026. ПМИД 357765.
^ Лай SH, Яо YJ, Ло DS (октябрь 2006 г.). «Обзор смертей, связанных с бупренорфином, в Сингапуре». Международная судебно-медицинская экспертиза . 162 (1–3): 80–6. doi :10.1016/j.forsciint.2006.03.037. ПМИД 16879940.
^ abcd Холт, Джорджия (1998). Взаимодействие с пищевыми продуктами и лекарствами: Руководство для потребителей . Чикаго: Precept Press. стр. 90–91. ISBN978-0-944496-59-6.
^ Зацкова П, Квестина Дж, Немец Дж, Немцова Дж (декабрь 1982 г.). «Сердечно-сосудистые эффекты диазепама и нитразепама в сочетании с этанолом». Die Pharmazie . 37 (12): 853–6. ПМИД 7163374.
↑ Назад DJ, Орм М.Л. (июнь 1990 г.). «Фармакокинетическое взаимодействие лекарств с пероральными контрацептивами». Клиническая фармакокинетика . 18 (6): 472–84. дои : 10.2165/00003088-199018060-00004. PMID 2191822. S2CID 32523973.
^ Бендаржевска-Навроцка Б, Петрушевска Е, Степень Л, Бидзиньский Дж, Бация Т (январь – февраль 1980 г.). «[Связь между люминальным уровнем сыворотки крови и уровнем дифенилгидантоина и результатами лечения и другими клиническими данными при лекарственно-устойчивой эпилепсии]». Неврология и Нейрохирургия Польска . 14 (1): 39–45. ПМИД 7374896.
^ Бейтман Д.Н. (1986). «Действие цизаприда на опорожнение желудка, а также фармакодинамика и фармакокинетика перорального диазепама». Европейский журнал клинической фармакологии . 30 (2): 205–8. дои : 10.1007/BF00614304. PMID 3709647. S2CID 41495586.
^ Маттила MJ, Nuotto E (1983). «Кофеин и теофиллин противодействуют действию диазепама на человека». Медицинская биология . 61 (6): 337–43. ПМИД 6374311.
^ «Возможные взаимодействия с: Валерианом». Медицинский центр Университета Мэриленда . 13 мая 2013 г. Архивировано из оригинала 21 января 2013 г. . Проверено 12 декабря 2014 г.
^ Брэструп С., Сквайрс РФ (апрель 1978 г.). «Фармакологическая характеристика бензодиазепиновых рецепторов головного мозга». Европейский журнал фармакологии . 48 (3): 263–70. дои : 10.1016/0014-2999(78)90085-7. ПМИД 639854.
^ Чве А.Ю., Свиньярд Э.А., Вольф Х.Х., Купферберг Х.Дж. (февраль 1985 г.). «Влияние агонистов ГАМК на нейротоксичность и противосудорожную активность бензодиазепинов». Естественные науки . 36 (8): 737–44. дои : 10.1016/0024-3205(85)90193-6. ПМИД 2983169.
^ Тафт WC, ДеЛоренцо Р.Дж. (май 1984 г.). «Бензодиазепиновые рецепторы с микромолярным сродством регулируют потенциал-чувствительные кальциевые каналы в препаратах нервных окончаний» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки (PDF) . 81 (10): 3118–22. Бибкод : 1984PNAS...81.3118T. дои : 10.1073/pnas.81.10.3118 . ПМЦ 345232 . PMID 6328498. Архивировано (PDF) из оригинала 25 июня 2008 г.
^ Миллер Дж. А., Рихтер Дж. А. (январь 1985 г.). «Влияние противосудорожных средств in vivo на поглощение холина с высоким сродством in vitro в синаптосомах гиппокампа мыши». Британский журнал фармакологии . 84 (1): 19–25. doi :10.1111/j.1476-5381.1985.tb17368.x. ЧВК 1987204 . ПМИД 3978310.
^ Галлагер Д.В., Мальорга П., Эртель В., Хеннеберри Р., Таллман Дж. (февраль 1981 г.). «[3H] Связывание диазепама в центральной нервной системе млекопитающих: фармакологическая характеристика». Журнал неврологии . 1 (2): 218–25. doi : 10.1523/JNEUROSCI.01-02-00218.1981. ПМК 6564145 . ПМИД 6267221.
^ Оиси Р., Нисибори М., Ито Ю., Саэки К. (май 1986 г.). «Вызванное диазепамом снижение оборота гистамина в мозге мыши». Европейский журнал фармакологии . 124 (3): 337–42. дои : 10.1016/0014-2999(86)90236-0. ПМИД 3089825.
^ Грандисон Л. (1982). «Подавление секреции пролактина бензодиазепинами in vivo». Нейроэндокринология . 34 (5): 369–73. дои : 10.1159/000123330. ПМИД 6979001.
^ Тан КР, Рудольф У, Люшер С (2011). «Подсел на бензодиазепины: подтипы рецепторов ГАМКА и зависимость» (PDF) . Женевский университет . Архивировано (PDF) из оригинала 1 июля 2015 года . Проверено 12 декабря 2014 г.
^ Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF и др. (октябрь 2012 г.). «Знания в области фармакогеномики для персонализированной медицины». Клиническая фармакология и терапия . 92 (4): 414–7. дои : 10.1038/clpt.2012.96. ПМК 3660037 . ПМИД 22992668.
^ Маклин MJ, Макдональд Р.Л. (февраль 1988 г.). «Безодиазепины, но не бета-карболины, ограничивают высокочастотное повторяющееся срабатывание потенциалов действия нейронов спинного мозга в клеточной культуре». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 244 (2): 789–95. ПМИД 2450203.
^ Дата СК, Хемавати К.Г., Гулати ОД (ноябрь 1984 г.). «Исследование миорелаксирующей активности нитразепама». Международные архивы фармакологии и терапии . 272 (1): 129–39. ПМИД 6517646.
↑ Olive G, Dreux C (январь 1977 г.). «[Фармакологические основы применения бензодиазепинов в перинатальной медицине]». Архивы Françaises de Pédiatrie . 34 (1): 74–89. ПМИД 851373.
^ Возе С (ноябрь 1981 г.). «[Фармакокинетика бензодиазепинов в пожилом возрасте]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 111 (47): 1789–93. ПМИД 6118950.
^ ПабХим. «Хиназолины и 1,4-бензодиазепины. XXVII. Механизм расширения кольца хиназолин-3-оксидов щелочью до 1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксидов». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 февраля 2024 г.
^ аб Джонс AW, Холмгрен А, Кугельберг ФК (апрель 2007 г.). «Концентрация назначенных по рецепту лекарств в крови водителей-инвалидов: соображения по интерпретации результатов». Терапевтический лекарственный мониторинг . 29 (2): 248–60. doi : 10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. PMID 17417081. S2CID 25511804.
^ Фрейзер А.Д., Брайан В. (1991). «Оценка иммуноанализа бензодиазепина в сыворотке Abbott ADx и TDx для анализа алпразолама». Журнал аналитической токсикологии . 15 (2): 63–5. дои : 10.1093/jat/15.2.63. ПМИД 1675703.
^ Базелт Р (2011). Утилизация токсичных лекарств и химикатов в организме человека (9-е изд.). Сил-Бич, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 471–473. ISBN978-0-9626523-8-7.
^ Чиа М.А., Лоренци А.С., Амех И., Дауда С., Кордейру-Араужо М.К., Эйджи Дж.Т. и др. (май 2021 г.). «Восприимчивость фитопланктона к растущему присутствию активных фармацевтических ингредиентов (API) в водной среде: обзор». Водная токсикология . 234 : 105809. Бибкод : 2021AqTox.23405809C. doi : 10.1016/j.aquatox.2021.105809. PMID 33780670. S2CID 232419482.
↑ Поллак А (26 июня 2012 г.). «Рош» закроет бывшую штаб-квартиру в США. Газета "Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 31 марта 2013 года . Проверено 10 января 2014 г.
^ ab Образец I (3 октября 2005 г.). «Некролог Лео Штернбаха». The Guardian (Гардиан Безлимитный) . Проверено 10 марта 2006 г.
^ Маршалл КП, Георгиевскава З, Георгиевский I (июнь 2009 г.). «Социальная реакция на валиум и прозак: культурное отставание в распространении и принятии наркотиков». Исследования в области социальной и административной фармации . 5 (2): 94–107. doi :10.1016/j.sapharm.2008.06.005. ПМИД 19524858.
^ «Как одна фармацевтическая компания начала американскую опиатную эпидемию» . Theweek.com . 4 марта 2015 г. Проверено 10 января 2018 г.
^ Мант А., Уикер С.Д., Макманус П., Биркетт DJ, Эдмондс Д., Дамбрелл Д. (декабрь 1993 г.). «Употребление бензодиазепинов в Австралии: отчет из новой фармакоэпидемиологической базы данных». Австралийский журнал общественного здравоохранения . 17 (4): 345–9. дои : 10.1111/j.1753-6405.1993.tb00167.x . ПМИД 7911332.
^ Атак JR (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (5): 601–18. дои : 10.1517/13543784.14.5.601. PMID 15926867. S2CID 22793644.
^ Дье А.М., Силла М., Ндиай А, Ндиай М, Си Г.И., Фэй Б. (июнь 2006 г.). «Назначение бензодиазепинов в Дакаре: исследование привычек и знаний врачей общей практики, неврологов и психиатров по назначению». Фундаментальная и клиническая фармакология . 20 (3): 235–8. дои : 10.1111/j.1472-8206.2006.00400.x. PMID 16671957. S2CID 20619323.
^ «Новые данные о пристрастии к лекарствам. Диазепам влияет на нервные клетки в системе вознаграждения мозга». Медицинские новости сегодня . Август 2008 г. Архивировано из оригинала 12 сентября 2008 г. Проверено 25 сентября 2008 г.
^ Ёсимура К., Хориучи М., Иноуэ Ю., Ямамото К. (январь 1984 г.). «[Фармакологические исследования лекарственной зависимости. (III): Внутривенное самостоятельное введение некоторых препаратов, влияющих на ЦНС, и нового индуктора сна, производного 1H-1,2,4-триазолилбензофенона (450191-S), у крыс]» . Нихон Якуригаку Засси. Фолиа фармакологическая японская . 83 (1): 39–67. дои : 10.1254/fpj.83.39 . ПМИД 6538866.
^ Вулвертон В.Л., Надер М.А. (декабрь 1995 г.). «Эффекты нескольких бензодиазепинов, отдельно и в сочетании с флумазенилом, на макак-резус, обученных отличать пентобарбитал от физиологического раствора». Психофармакология . 122 (3): 230–6. дои : 10.1007/BF02246544. PMID 8748392. S2CID 24836734.
^ «Отчет Международного комитета по контролю над наркотиками за 1996 год» (PDF) . Объединенные Нации . Международный комитет по контролю над наркотиками. 1996. с. 27. Архивировано (PDF) из оригинала 24 сентября 2015 года . Проверено 12 декабря 2014 г. Фенобарбитал был идентифицирован как психотропное вещество, наиболее часто используемое в качестве примеси к изъятому героину; за ним следовали диазепам и флунитразепам.
^ Гриффитс Р.Р., Джонсон М.В. (2005). «Относительная ответственность за злоупотребление снотворными: концептуальная основа и алгоритм дифференциации соединений». Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 9): 31–41. ПМИД 16336040.
^ Оверклокер. «Метамфетамин и бензодиазепины: метамфетамин и бензодиазепины». Хранилища опыта Эровида . Архивировано из оригинала 18 декабря 2008 года . Проверено 26 сентября 2006 г.
^ «Сеть предупреждения о злоупотреблении наркотиками, 2011: Национальные оценки посещений отделений неотложной помощи, связанных с наркотиками» . Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическим здоровьем. 2011. Архивировано из оригинала 31 мая 2014 года . Проверено 20 апреля 2014 г.
^ Косби С.Х. (декабрь 1986 г.). «Наркотики и водитель-инвалид в Северной Ирландии: аналитический обзор». Международная судебно-медицинская экспертиза . 32 (4): 245–58. дои : 10.1016/0379-0738(86)90201-X. ПМИД 3804143.
^ «Список психотропных веществ, находящихся под международным контролем» (PDF) . Зеленый список . Международный комитет по контролю над наркотиками. 2003. Архивировано из оригинала (PDF) 13 декабря 2014 года . Проверено 12 декабря 2014 г.
^ «Список контролируемых наркотиков». Архивировано из оригинала 30 декабря 2011 года.
^ "Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel" . Betäubungsmittelgesetz . 2001. Архивировано из оригинала 3 января 2010 года . Проверено 5 января 2010 г.
^ ab Стандарт по ядам, июнь 2018 г. «Стандарт по ядам, июнь 2018 г.» . Архивировано из оригинала 19 января 2016 года . Проверено 6 января 2016 г.
↑ Операционная процедура государственной тюрьмы Сан-Квентин 0–770, Казнь посредством смертельной инъекции (стр. 44 и 92). Архивировано 25 июня 2008 г. на Wayback Machine , доступ осуществлен 10 января 2014 г.
^ «Казнь с помощью смертельной инъекции» (PDF) . Департамент исправительных учреждений Флориды. 9 сентября 2013 г. Архивировано (PDF) из оригинала 8 ноября 2013 г. . Проверено 25 августа 2014 г.
^ «Небраска казнит Кэри Дина Мура за убийства таксистов из Омахи Мейнарда Хельгеланда, Руэла Ван Несса-младшего» . Звезда журнала Линкольн . 14 августа 2018 г.
^ ab «Лекарства, влияющие на аппетит (моногастральный)». Ветеринарное руководство компании Merck. Архивировано из оригинала 28 октября 2012 года . Проверено 4 января 2014 г.
^ Рахминивати М., Нисимура М. (апрель 1999 г.). «Влияние дельта-9-тетрагидроканнабинола и диазепама на пищевое поведение мышей». Журнал ветеринарной медицины . 61 (4): 351–5. дои : 10.1292/jvms.61.351 . ПМИД 10342284.
^ Shell L (март 2012 г.). «Противосудорожные средства, используемые для остановки продолжающихся приступов». Архивировано из оригинала 10 января 2014 года . Проверено 10 января 2014 г. Собаки и кошки. Для остановки судорог у собак и кошек можно использовать различные препараты. Бензодиазепины. Диазепам является наиболее распространенным бензодиазепином, используемым у собак и кошек для снижения двигательной активности и обеспечения возможности установки внутривенного катетера.
дальнейшее чтение
Дин Л. (2016). «Терапия диазепамом и генотип CYP2C19». В Пратт В.М., МакЛеод Х.Л., Рубинштейн В.С. и др. (ред.). Краткое изложение медицинской генетики. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520370. Идентификатор книжной полки: NBK379740.
Внешние ссылки
Викискладе есть медиафайлы, связанные с диазепамом .