Никотин — это алкалоид, который естественным образом вырабатывается в растениях семейства пасленовых (преимущественно в табаке и Duboisia hopwoodii ) [9] и широко используется в рекреационных целях в качестве стимулятора и анксиолитика . В качестве фармацевтического препарата он используется для прекращения курения, чтобы облегчить симптомы отмены . [10] [7] [11] [12] Никотин действует как агонист рецепторов на большинстве никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChRs), [13] [14] [15] за исключением двух субъединиц никотиновых рецепторов ( nAChRα9 и nAChRα10 ), где он действует как антагонист рецепторов . [13]
Никотин составляет приблизительно 0,6–3,0% от сухого веса табака. [16] Никотин также присутствует в концентрациях ppb в съедобных растениях семейства пасленовых , включая картофель , томаты и баклажаны , [17] хотя источники расходятся во мнениях относительно того, имеет ли это какое-либо биологическое значение для потребителей-людей. [17] Он функционирует как токсин против травоядных ; следовательно, никотин широко использовался в качестве инсектицида в прошлом, [18] [19] и неоникотиноиды (структурно схожие с никотином), такие как имидаклоприд , являются одними из наиболее эффективных и широко используемых инсектицидов.
Никотин вызывает сильную зависимость . [20] [21] [22] Формы с медленным высвобождением (жвачки и пластыри при правильном использовании) могут вызывать меньшую зависимость и помогать в отказе от курения. [23] [24] [25] [26] Исследования на животных показывают, что ингибиторы моноаминоксидазы, присутствующие в табачном дыме, могут усиливать аддиктивные свойства никотина. [27] [28] Средняя сигарета дает около 2 мг абсорбированного никотина. [29] Предполагаемая нижняя граница дозы для летальных исходов составляет 500–1000 мг поглощенного никотина для взрослого человека (6,5–13 мг/кг). [27] [29] Никотиновая зависимость включает в себя поведение, подкрепленное наркотиками, компульсивное употребление и рецидив после воздержания. [30] Никотиновая зависимость включает в себя толерантность, сенсибилизацию, [31] физическую зависимость , психологическую зависимость , [32] и может вызывать стресс. [33] [34] Симптомы отмены никотина включают подавленное настроение, стресс, беспокойство, раздражительность, трудности с концентрацией внимания и нарушения сна. [2] Легкие симптомы отмены никотина наблюдаются у курильщиков без ограничений, которые испытывают нормальное настроение только тогда, когда уровень никотина в крови достигает пика с каждой сигаретой. [35] При отказе от курения симптомы отмены резко ухудшаются, а затем постепенно улучшаются до нормального состояния. [35]
Использование никотина в качестве средства для отказа от курения имеет хорошую историю безопасности. [36] Исследования на животных показывают, что никотин может отрицательно влиять на когнитивное развитие в подростковом возрасте, но значимость этих результатов для развития человеческого мозга оспаривается. [37] [27] В малых количествах он оказывает легкий анальгезирующий эффект. [38] По данным Международного агентства по изучению рака , «никотин, как правило, не считается канцерогеном». [39] [40] Главный хирург США указывает, что недостаточно доказательств, чтобы сделать вывод о наличии или отсутствии причинно-следственной связи между воздействием никотина и риском развития рака. [41] Было показано, что никотин вызывает врожденные дефекты у людей и считается тератогеном . [ 42] [43] Средняя смертельная доза никотина для людей неизвестна. [44] Известно, что высокие дозы вызывают отравление никотином , отказ органов и смерть из-за паралича дыхательных мышц, [41] [45] хотя серьезные или смертельные передозировки редки. [46]
Основное терапевтическое применение никотина — лечение никотиновой зависимости с целью устранения курения и ущерба, который оно наносит здоровью. Контролируемые уровни никотина вводятся пациентам через жевательные резинки , дермальные пластыри , леденцы, ингаляторы или назальные спреи, чтобы отучить их от зависимости. Обзор Cochrane Collaboration 2018 года обнаружил высококачественные доказательства того, что все современные формы никотинзаместительной терапии (жвачка, пластырь, леденцы, ингалятор и назальный спрей) увеличивают шансы успешного отказа от курения на 50–60% независимо от обстановки. [47]
Сочетание использования никотинового пластыря с быстродействующей заменой никотина, например, жевательной резинкой или спреем, повышает шансы на успех лечения. [48]
В отличие от рекреационных никотиновых продуктов, которые были разработаны для максимального увеличения вероятности привыкания, никотинозамещающие продукты (НЗП) разработаны для минимизации привыкания. [41] : 112 Чем быстрее доза никотина доставляется и усваивается, тем выше риск привыкания. [33]
Расследовательный
Никотин изучается в клинических испытаниях на предмет возможной пользы при лечении болезни Паркинсона , слабоумия , синдрома дефицита внимания и гиперактивности и депрессии . [49]
Никотин может частично ослаблять сенсорное гейтирование и дефицит внимания, связанные с шизофренией . Согласно исследованию, кратковременное использование никотина улучшает время реакции и бдительность субъектов при выполнении заданий. Не было обнаружено, что никотин улучшает негативные , позитивные или другие когнитивные симптомы шизофрении. [50]
Никотин использовался в качестве инсектицида по крайней мере с 1690 года в форме табачных экстрактов [19] [51] [52] (хотя другие компоненты табака, по-видимому, также обладают пестицидным действием). [53] Никотиновые пестициды не были коммерчески доступны в США с 2014 года, [54] домашние пестициды запрещены для органических культур, [55] и рекомендуется проявлять осторожность мелким садоводам. [56] Никотиновые пестициды были запрещены в ЕС с 2009 года . [57] Продукты питания импортируются из стран, в которых разрешены никотиновые пестициды, таких как Китай, но продукты питания не могут превышать максимальные уровни никотина. [57] [58] Неоникотиноиды , такие как имидаклоприд , которые получены из никотина и структурно похожи на него, широко используются в качестве сельскохозяйственных и ветеринарных пестицидов по состоянию на 2016 год. [59] [51]
Никотинсодержащие продукты иногда используются для повышения производительности когнитивных функций никотином. [60] Метаанализ 41 двойного слепого плацебо - контролируемого исследования, проведенный в 2010 году, пришел к выводу, что никотин или курение оказывают значительное положительное влияние на аспекты мелкой моторики, внимания, а также на эпизодическую и рабочую память. [61] Обзор 2015 года отметил, что стимуляция никотинового рецептора α4β2 отвечает за определенные улучшения производительности внимания; [62] среди подтипов никотиновых рецепторов никотин имеет самую высокую аффинность связывания с рецептором α4β2 (ki = 1 нМ ), который также является биологической мишенью, опосредующей аддиктивные свойства никотина . [63] Никотин обладает потенциальными полезными эффектами, но он также имеет парадоксальные эффекты , которые могут быть связаны с перевернутой U-образной формой кривой зависимости реакции от дозы или фармакокинетическими особенностями. [64]
Никотин используется в качестве рекреационного наркотика . [65] Он широко используется, вызывает сильную зависимость и от него трудно отказаться. [22] Никотин часто используется компульсивно , [66] и зависимость может развиться в течение нескольких дней. [66] [67] Потребители рекреационных наркотиков обычно используют никотин из-за его эффектов, изменяющих настроение. [33] Продукты рекреационного никотина включают жевательный табак , сигары , [68] сигареты , [68] электронные сигареты , [69] нюхательный табак , трубочный табак , [68] снюс и никотиновые пакетики .
Алкоголь , насыщенный никотином, называется никотини . [70]
Использование никотина для отказа от табакокурения имеет мало противопоказаний. [71]
Неизвестно, эффективна ли заместительная никотиновая терапия для прекращения курения у подростков по состоянию на 2014 год. [72] Поэтому она не рекомендуется подросткам. [73] Небезопасно употреблять никотин во время беременности или кормления грудью, хотя это безопаснее курения. Поэтому целесообразность использования НЗТ во время беременности является предметом споров. [74] [75] [76]
Рандомизированные испытания и наблюдательные исследования никотинзаместительной терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не показывают увеличения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с теми, кто лечился плацебо. [77] Использование никотиновых продуктов во время лечения рака может быть противопоказано, так как никотин может способствовать росту опухоли, но временное использование НЗТ для отказа от курения может быть рекомендовано для снижения вреда . [78]
Никотиновая жвачка противопоказана лицам с заболеванием височно-нижнечелюстного сустава . [79] Людям с хроническими заболеваниями носа и тяжелыми реактивными заболеваниями дыхательных путей требуются дополнительные меры предосторожности при использовании никотиновых назальных спреев. [73] Никотин в любой форме противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к никотину. [79] [73]
Никотин классифицируется как яд, [81] [82] и он «чрезвычайно опасен». [83] Однако в дозах, обычно используемых потребителями, он представляет небольшую опасность для пользователя, если вообще представляет. [84] [85] [86] Обзор Cochrane Collaboration 2018 года перечисляет девять основных нежелательных явлений, связанных с заместительной терапией никотином: головная боль , головокружение , предобморочное состояние , тошнота , рвота , желудочно-кишечные симптомы, бессонница , необычные сновидения , неишемическое сердцебиение и боль в груди, кожные реакции, оральные/носовые реакции и икота . [87] Многие из них также были распространены в группе плацебо без никотина. [87] Сердцебиение и боль в груди считались «редкими», и не было никаких доказательств увеличения числа серьезных сердечных проблем по сравнению с группой плацебо, даже у людей с установленным заболеванием сердца. [47] Распространенные побочные эффекты от воздействия никотина перечислены в таблице ниже. Серьезные побочные эффекты из-за использования заместительной терапии никотином встречаются крайне редко. [47] В малых количествах он оказывает легкое анальгезирующее действие. [38] Однако в достаточно высоких дозах никотин может вызывать тошноту, рвоту, диарею , слюнотечение , брадикардию и, возможно, судороги , гиповентиляцию и смерть. [88]
Никотин уменьшает количество сна с быстрым движением глаз (БДГ), медленного сна (МВС) и общее время сна у здоровых некурящих, которым никотин вводился через трансдермальный пластырь , и это уменьшение зависит от дозы . [92] Было обнаружено, что острая никотиновая интоксикация значительно сокращает общее время сна и увеличивает латентность БДГ, латентность начала сна и время сна на стадии 2 без быстрого движения глаз (БДГ). [92] [93] У некурящих, страдающих депрессией, улучшается настроение и сон при приеме никотина; однако последующая отмена никотина отрицательно влияет как на настроение, так и на сон. [94]
Никотин оказывает несколько существенных эффектов на сердечно-сосудистую систему . В первую очередь, он стимулирует симпатическую нервную систему , что приводит к высвобождению катехоламинов . Эта активация приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и артериального давления , а также к усилению сократимости миокарда , что увеличивает нагрузку на сердце. Кроме того, никотин вызывает системную вазоконстрикцию , включая сужение коронарных артерий, что может уменьшить приток крови к сердцу. Длительное воздействие никотина может нарушить функцию эндотелия , что потенциально способствует атеросклерозу . Кроме того, никотин был связан с развитием сердечных аритмий , особенно у людей, у которых уже есть основные заболевания сердца. [95]
Эффекты никотина можно дифференцировать между краткосрочным и долгосрочным использованием. Краткосрочное использование никотина, например, связанное с заместительной терапией никотином (НЗТ) для прекращения курения, по-видимому, представляет небольшой сердечно-сосудистый риск, даже для пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Напротив, долгосрочное использование никотина может не ускорить атеросклероз, но может способствовать острым сердечно-сосудистым событиям у людей с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Многие серьезные сердечно-сосудистые эффекты, традиционно связанные с курением, могут быть связаны не только с самим никотином. Сигаретный дым содержит множество других потенциально кардиотоксичных веществ, включая оксид углерода и окислительные газы. [95]
В обзоре сердечно-сосудистой токсичности никотина за 2016 год сделан вывод: «Основываясь на современных знаниях, мы считаем, что сердечно-сосудистые риски никотина от использования электронных сигарет у людей без сердечно-сосудистых заболеваний довольно низки. У нас есть опасения, что никотин из электронных сигарет может представлять определенный риск для пользователей с сердечно-сосудистыми заболеваниями». [95]
Обзор Cochrane 2018 года показал, что в редких случаях заместительная никотиновая терапия может вызывать неишемическую боль в груди (то есть боль в груди, не связанную с сердечным приступом ) и учащенное сердцебиение , но не увеличивает частоту серьезных сердечных нежелательных явлений (то есть инфаркта миокарда, инсульта и сердечной смерти ) по сравнению с контрольной группой. [47]
В краткосрочной перспективе никотин вызывает временное повышение артериального давления . Долгосрочные эпидемиологические исследования обычно показывают повышенное артериальное давление и гипертонию среди потребителей никотина. [95]
Никотин вызывает сильную зависимость, но, как это ни парадоксально, обладает довольно слабым подкрепляющим свойством по сравнению с другими наркотиками, вызывающими злоупотребление у различных животных. [21] [22] [98] [99] Его зависимость зависит от того, как он вводится, а также от формы, в которой используется никотин. [25] Исследования на животных показывают, что ингибиторы моноаминоксидазы , ацетальдегид [99] [100] и другие компоненты табачного дыма могут усиливать его зависимость. [27] [28] Зависимость от никотина включает в себя аспекты как психологической зависимости , так и физической зависимости , поскольку было показано, что прекращение длительного использования вызывает как аффективные (например, беспокойство, раздражительность, тягу, ангедония ), так и соматические (легкие двигательные дисфункции, такие как тремор ) симптомы отмены. [2] Симптомы отмены достигают пика через один-три дня [101] и могут сохраняться в течение нескольких недель. [102] Несмотря на то, что другие вызывающие зависимость препараты могут вызывать состояние отмены, длящееся 6 месяцев и дольше, этого, по-видимому, не происходит при отказе от сигарет. [103]
Нормальное прекращение курения между сигаретами у курильщиков, не ограничивающих себя в курении, вызывает легкие, но измеримые симптомы отмены никотина. [35] К ним относятся умеренное ухудшение настроения, стресса, беспокойства, когнитивных способностей и сна, которые на короткое время возвращаются к норме со следующей сигаретой. [35] У курильщиков настроение хуже, чем обычно, если бы они не были зависимы от никотина; они испытывают нормальное настроение только сразу после курения. [35] Никотиновая зависимость связана с плохим качеством сна и более короткой продолжительностью сна у курильщиков. [104] [105]
У зависимых курильщиков отмена вызывает нарушения памяти и внимания, а курение во время отмены возвращает эти когнитивные способности к уровню, существовавшему до отмены. [106] Временно повышенные когнитивные уровни курильщиков после вдыхания дыма компенсируются периодами когнитивного снижения во время отмены никотина. [35] Таким образом, общие ежедневные когнитивные уровни курильщиков и некурящих примерно одинаковы. [35]
Никотин активирует мезолимбический путь и вызывает долгосрочную экспрессию ΔFosB (т. е. производит фосфорилированные изоформы ΔFosB ) в прилежащем ядре при частом вдыхании или инъекциях или в больших дозах, но не обязательно при приеме внутрь. [107] [108] [109] Следовательно, высокое ежедневное воздействие (возможно, за исключением перорального пути ) никотина может вызвать сверхэкспрессию ΔFosB в прилежащем ядре, что приводит к никотиновой зависимости. [107] [108]
Вопреки распространенному мнению , сам по себе никотин не вызывает рак у людей, [40] [110] хотя по состоянию на 2012 год неясно, действует ли он как стимулятор опухолей[обновлять] . [111] В отчете Национальной академии наук, инженерии и медицины США за 2018 год делается вывод: «[х]отя биологически правдоподобно, что никотин может действовать как стимулятор опухолей, существующий объем доказательств указывает на то, что это вряд ли приведет к повышению риска рака у человека». [112]
Хотя никотин классифицируется как неканцерогенное вещество, он все равно может способствовать росту опухоли и метастазированию. Он вызывает несколько процессов, которые способствуют прогрессированию рака, включая прогрессирование клеточного цикла , эпителиально-мезенхимальный переход , миграцию , инвазию, ангиогенез и уклонение от апоптоза . [113] Эти эффекты в первую очередь опосредуются через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), особенно подтип α7 , и в меньшей степени, β-адренергические рецепторы (β-AR). Активация этих рецепторов запускает несколько сигнальных каскадов, имеющих решающее значение в биологии рака, в частности, путь MAPK/ERK , путь PI3K/AKT и сигнализацию JAK-STAT . [113]
Никотин способствует развитию рака легких, усиливая пролиферацию, ангиогенез, миграцию, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) через nAChR, которые присутствуют в клетках рака легких. [114] Кроме того, индуцированный никотином ЭМП способствует лекарственной устойчивости в раковых клетках. [115]
Никотин в табаке может образовывать канцерогенные нитрозамины, специфичные для табака, посредством реакции нитрозирования . Это происходит в основном при сушке и обработке табака. Однако никотин во рту и желудке может реагировать с образованием N-нитрозонорникотина , [116] известного канцерогена 1-го типа, [117] что предполагает, что потребление нетабачных форм никотина все еще может играть роль в канцерогенезе. [118]
Никотин вызывает повреждение ДНК в нескольких типах человеческих клеток, как показывают анализы на генотоксичность, такие как анализ комет , микроядерный тест на блокировку цитокинеза и тест на хромосомные аберрации . У людей это повреждение может произойти в первичных клетках околоушной железы , [119] лимфоцитах , [120] и клетках дыхательных путей. [121]
Было показано, что никотин вызывает врожденные дефекты у некоторых видов животных, но не у других; [43] следовательно, он считается возможным тератогеном для людей. [43] В исследованиях на животных , которые привели к врожденным дефектам, исследователи обнаружили, что никотин отрицательно влияет на развитие мозга плода и исходы беременности; [43] [41] отрицательное воздействие на раннее развитие мозга связано с аномалиями метаболизма мозга и функционирования нейротрансмиттерной системы . [122] Никотин проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке матерей, которые курят, а также матерей, которые вдыхают пассивный дым . [123]
Воздействие никотина в утробе матери является причиной ряда осложнений беременности и родов: курящие беременные женщины подвержены большему риску как выкидыша , так и мертворождения , а младенцы, подвергшиеся воздействию никотина в утробе матери, как правило, имеют более низкий вес при рождении . [124] Исследовательская группа Университета Макмастера в 2010 году заметила, что у крыс, подвергшихся воздействию никотина в утробе матери (через парентеральную инфузию), в более позднем возрасте наблюдались такие заболевания, как диабет 2 типа , ожирение , гипертония , нейроповеденческие дефекты, дыхательная дисфункция и бесплодие . [125]
Маловероятно, что человек получит передозировку никотина только через курение. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) заявило в 2013 году, что нет никаких существенных проблем безопасности, связанных с использованием более чем одной формы безрецептурной (OTC) заместительной никотиновой терапии одновременно или использованием безрецептурной НЗТ одновременно с другим продуктом, содержащим никотин, например сигаретами. [126] Средняя смертельная доза никотина для человека неизвестна. [44] [29] Тем не менее, никотин обладает относительно высокой токсичностью по сравнению со многими другими алкалоидами, такими как кофеин , LD50 которого составляет 127 мг/кг при введении мышам. [127] При достаточно высоких дозах это связано с отравлением никотином, [41] которое, хотя и распространено среди детей (у которых ядовитые и смертельные уровни возникают при более низких дозах на килограмм веса тела [38] ), редко приводит к значительной заболеваемости или смерти. [43] Предполагаемый нижний предел дозы для летальных исходов составляет 500–1000 мг потребленного никотина для взрослого человека (6,5–13 мг/кг). [27] [29]
Первоначальные симптомы передозировки никотина обычно включают тошноту , рвоту, диарею, гиперсаливацию , боль в животе, тахикардию (учащенное сердцебиение), гипертонию (высокое кровяное давление), тахипноэ (учащенное дыхание), головную боль, головокружение, бледность (бледная кожа), слуховые или зрительные нарушения и потоотделение, за которыми вскоре следует выраженная брадикардия (замедленное сердцебиение), брадипноэ (замедленное дыхание) и гипотония (низкое кровяное давление). [43] Учащенная частота дыхания (т. е. тахипноэ ) является одним из основных признаков отравления никотином. [43] При достаточно высоких дозах могут возникнуть сонливость (сонливость или вялость), спутанность сознания , обморок (потеря сознания из-за обморока), одышка , выраженная слабость , судороги и кома . [8] [43] Смертельное отравление никотином быстро вызывает судороги, и смерть, которая может наступить в течение нескольких минут, как полагают, наступает из-за паралича дыхания . [43]
Сегодня никотин реже используется в сельскохозяйственных инсектицидах , которые были основным источником отравления. Более поздние случаи отравления обычно происходят в форме зеленой табачной болезни (GTS), [43] случайного проглатывания табака или табачных изделий или проглатывания растений, содержащих никотин. [128] [129] [130] Люди, которые собирают или выращивают табак, могут испытывать GTS, тип отравления никотином, вызванный воздействием на кожу влажных табачных листьев. Чаще всего это происходит у молодых, неопытных сборщиков табака, которые не употребляют табак. [128] [131] Люди могут подвергаться воздействию никотина на рабочем месте путем вдыхания его, впитывания кожей, проглатывания или попадания в глаза. Управление по охране труда и промышленной гигиене (OSHA) установило правовой предел ( допустимый предел воздействия ) для воздействия никотина на рабочем месте в размере 0,5 мг/м 3 воздействия на кожу в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт охраны труда США (NIOSH) установил рекомендуемый предел воздействия (REL) в 0,5 мг/м 3 на кожу в течение 8-часового рабочего дня. При уровнях в окружающей среде 5 мг/м 3 никотин немедленно становится опасным для жизни и здоровья . [132]
Никотин и сигаретный дым вызывают экспрессию ферментов печени (например, некоторых белков цитохрома P450 ), которые метаболизируют лекарственные препараты, что приводит к потенциальным изменениям в метаболизме лекарственных препаратов . [ 79]
Никотин действует как агонист рецепторов на большинство никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) [13] [14] , за исключением двух субъединиц никотиновых рецепторов ( nAChRα9 и nAChRα10 ), где он действует как антагонист рецепторов . [13] Такой антагонизм приводит к легкой анальгезии .
Связываясь с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в мозге, никотин вызывает свои психоактивные эффекты и повышает уровни нескольких нейротрансмиттеров в различных структурах мозга, действуя как своего рода «контроль громкости». [133] [134] Никотин имеет более высокое сродство к никотиновым рецепторам в мозге, чем к рецепторам в скелетных мышцах , хотя в токсических дозах он может вызывать сокращения и паралич дыхания. [135] Считается, что селективность никотина обусловлена особой разницей аминокислот в этих подтипах рецепторов. [136] Никотин необычен по сравнению с большинством наркотиков, поскольку его профиль меняется от стимулирующего до седативного с увеличением дозировки , явление, известное как «парадокс Несбитта» по имени врача, который впервые описал его в 1969 году. [137] [138] В очень высоких дозах он подавляет нейронную активность . [139] Никотин вызывает как поведенческую стимуляцию, так и беспокойство у животных. [8] Исследования наиболее распространенного метаболита никотина, котинина , показывают, что некоторые из психоактивных эффектов никотина опосредованы котинином. [140]
Никотин активирует никотиновые рецепторы (в частности, никотиновые рецепторы α4β2 , а также α5 nAChR ) на нейронах, которые иннервируют вентральную область покрышки и в мезолимбическом пути , где он, по-видимому, вызывает высвобождение дофамина . [141] [142] Это вызванное никотином высвобождение дофамина происходит, по крайней мере, частично, за счет активации холинергической-дофаминергической связи вознаграждения в вентральной области покрышки . [142] [143] Никотин может модулировать частоту импульсации нейронов вентральной области покрышки. [143] Эти действия в значительной степени ответственны за сильно подкрепляющие эффекты никотина, которые часто возникают при отсутствии эйфории ; [141] однако, у некоторых людей может возникнуть легкая эйфория от употребления никотина. [141] Хроническое употребление никотина ингибирует гистондеацетилазы класса I и II в полосатом теле , где этот эффект играет роль в никотиновой зависимости. [144] [145]
Никотин также активирует симпатическую нервную систему , [146] действуя через спланхнические нервы на мозговое вещество надпочечников, стимулируя высвобождение адреналина. Ацетилхолин, выделяемый преганглионарными симпатическими волокнами этих нервов, действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, вызывая высвобождение адреналина (и норадреналина) в кровоток .
Связываясь с никотиновыми рецепторами ганглиозного типа в мозговом веществе надпочечников, никотин увеличивает поток адреналина (эпинефрина), стимулирующего гормона и нейротрансмиттера. Связываясь с рецепторами, он вызывает деполяризацию клеток и приток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы. Кальций запускает экзоцитоз хромаффинных гранул и, таким образом, высвобождение адреналина (и норадреналина) в кровоток . Высвобождение адреналина (адреналина) вызывает увеличение частоты сердечных сокращений , артериального давления и дыхания , а также более высокий уровень глюкозы в крови . [147]
Когда никотин попадает в организм, он быстро распределяется по кровотоку и пересекает гематоэнцефалический барьер, достигая мозга в течение 10–20 секунд после вдыхания. [149] Период полувыведения никотина из организма составляет около двух часов. [150] [151] Никотин в основном выводится с мочой , а его концентрация в моче варьируется в зависимости от скорости потока мочи и pH мочи . [8]
Количество никотина, поглощаемого организмом при курении, может зависеть от многих факторов, включая типы табака, вдыхается ли дым и используется ли фильтр. Однако было обнаружено, что выход никотина отдельными продуктами оказывает лишь небольшое влияние (4,4%) на концентрацию никотина в крови, [152] что говорит о том, что «предполагаемое преимущество для здоровья от перехода на сигареты с меньшим содержанием смол и никотина может быть в значительной степени нивелировано тенденцией курильщиков компенсировать это увеличением вдыхания».
Период полураспада никотина составляет 1–2 часа. Котинин — активный метаболит никотина, который остается в крови с периодом полураспада 18–20 часов, что облегчает его анализ. [153]
Никотин метаболизируется в печени ферментами цитохрома P450 (в основном CYP2A6 , а также CYP2B6 ) и FMO3 , который селективно метаболизирует ( S )-никотин. Основным метаболитом является котинин . Другие первичные метаболиты включают никотин N- оксид, норникотин, ион никотина изометония, 2-гидроксиникотин и никотин глюкуронид. [154] При некоторых условиях могут образовываться другие вещества, такие как миосмин . [155] [156]
Глюкуронирование и окислительный метаболизм никотина в котинин ингибируются ментолом , добавкой к ментолированным сигаретам , тем самым увеличивая период полураспада никотина in vivo . [157]
Никотин уменьшает чувство голода и, как следствие, потребление пищи, наряду с увеличением расхода энергии . [158] [159] Большинство исследований показывают, что никотин снижает массу тела, но некоторые исследователи обнаружили, что никотин может приводить к увеличению веса при определенных типах привычек питания у животных моделей. [159] Влияние никотина на вес, по-видимому, является результатом стимуляции никотином α3β4 нАХР-рецепторов, расположенных в нейронах POMC в дугообразном ядре, а затем и меланокортиновой системы , особенно рецепторов меланокортина-4 на нейронах второго порядка в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, тем самым модулируя угнетение питания. [143] [159] Нейроны POMC являются предшественниками меланокортиновой системы, критического регулятора массы тела и периферических тканей, таких как кожа и волосы. [159]
Никотин — гигроскопичная , бесцветная [83] или желто-коричневая, маслянистая жидкость, которая легко растворяется в спирте, эфире или легком петролейном эфире. Он смешивается с водой в форме нейтрального амина при температуре от 60 °C до 210 °C. Это двухосновное азотистое основание , имеющее K b1 = 1×10 −6 , K b2 = 1×10 −11 . [161] Он легко образует аммониевые соли с кислотами , которые обычно являются твердыми и растворимыми в воде. Его температура вспышки составляет 95 °C, а температура самовоспламенения — 244 °C. [162] Никотин легко летуч ( давление паров 5,5 Па при 25 °C) [161] Под воздействием ультрафиолетового света или различных окислителей никотин превращается в оксид никотина, никотиновую кислоту (ниацин, витамин B3) и метиламин . [163]
Никотин хиральный и, следовательно, оптически активный , имеющий две энантиомерные формы. Природная форма никотина является левовращающей с удельным вращением [α] D =–166,4° ((−)-никотин). Правовращающая форма, (+)-никотин, физиологически менее активна, чем (−)-никотин. (−)-никотин более токсичен, чем (+)-никотин. [164] Соли (−)-никотина обычно являются правовращающими; это преобразование между левовращающим и правовращающим при протонировании распространено среди алкалоидов. [163] Гидрохлоридные и сульфатные соли становятся оптически неактивными, если их нагревать в закрытом сосуде выше 180 °C. [ 163] Анабазин является структурным изомером никотина, поскольку оба соединения имеют молекулярную формулу C10H14N2 .
Никотин, который содержится в натуральном табаке, в основном (99%) является S-энантиомером. [165] Наоборот, наиболее распространенные химические синтетические методы получения никотина дают продукт, который представляет собой приблизительно равные пропорции S- и R-энантиомеров. [166] Это говорит о том, что полученный из табака и синтетический никотин можно определить, измерив соотношение двух разных энантиомеров, хотя существуют способы корректировки относительных уровней энантиомеров или выполнения синтеза, который приводит только к S-энантиомеру. Существуют ограниченные данные об относительном физиологическом воздействии этих двух энантиомеров, особенно у людей. Однако исследования на сегодняшний день показывают, что (S)-никотин более эффективен, чем (R)-никотин, и (S)-никотин вызывает более сильные ощущения или раздражение, чем (R)-никотин. Исследования не были достаточными для определения относительной аддиктивности двух энантиомеров у людей.
Электронные сигареты Pod mod используют никотин в форме протонированного никотина , а не свободного основания , как в более ранних поколениях. [167]
Первое лабораторное получение никотина (в виде его рацемата ) было описано в 1904 году. [168]
Исходным материалом было производное N-замещенного пиррола , которое нагревали для его преобразования путем [1,5] сигматропного сдвига в изомер с углеродной связью между пиррольным и пиридиновым кольцами, с последующим метилированием и селективным восстановлением пиррольного кольца с использованием олова и соляной кислоты. [168] [169] С тех пор было опубликовано много других синтезов никотина, как в рацемической, так и в хиральной формах. [170]
Биосинтетический путь никотина включает реакцию сопряжения между двумя циклическими структурами, составляющими никотин. Метаболические исследования показывают, что пиридиновое кольцо никотина получено из ниацина (никотиновой кислоты), тогда как пирролидиновое — из катиона N -метил-Δ 1 -пирролидия. [171] [172] Биосинтез двухкомпонентных структур протекает через два независимых синтеза: путь НАД для ниацина и тропановый путь для катиона N -метил-Δ 1 -пирролидия.
Путь NAD в роде Nicotiana начинается с окисления аспарагиновой кислоты в α-аминосукцинат аспартатоксидазой (AO). Затем следует конденсация с глицеральдегид-3-фосфатом и циклизация, катализируемая хинолинатсинтазой (QS), с образованием хинолиновой кислоты . Затем хинолиновая кислота реагирует с фосфорибозилпирофосфатом, катализируемым фосфорибозилтрансферазой хинолиновой кислоты (QPT), с образованием ниацинмононуклеотида (NaMN). Реакция теперь протекает через цикл утилизации NAD, производя ниацин посредством превращения никотинамида ферментом никотинамидазой . [ необходима цитата ]
Катион N -метил-Δ 1 -пирроллидия, используемый в синтезе никотина, является промежуточным продуктом в синтезе алкалоидов, полученных из тропана. Биосинтез начинается с декарбоксилирования орнитина орнитиндекарбоксилазой ( ODC ) для получения путресцина . Затем путресцин превращается в N -метилпутресцин посредством метилирования SAM, катализируемого путресцин N -метилтрансферазой (PMT). Затем N -метилпутресцин подвергается дезаминированию в 4-метиламинобутаналь ферментом N -метилпутресциноксидазой (MPO), затем 4-метиламинобутаналь спонтанно циклизуется в катион N -метил-Δ 1 -пирроллидия. [ необходима цитата ]
Последним шагом в синтезе никотина является соединение между катионом N -метил-Δ 1 -пирролидием и ниацином. Хотя исследования приходят к выводу о некоторой форме соединения между двумя структурами компонентов, определенный процесс и механизм остаются неопределенными. Текущая согласованная теория включает преобразование ниацина в 2,5-дигидропиридин через 3,6-дигидроникотиновую кислоту. Промежуточный продукт 2,5-дигидропиридина затем будет реагировать с катионом N- метил-Δ 1 -пирролидием с образованием энантиомерно чистого (−)-никотина. [173]
Никотин может быть количественно определен в крови, плазме или моче для подтверждения диагноза отравления или для содействия судебно-медицинскому расследованию смерти. Концентрации котинина в моче или слюне часто измеряются для целей программ медицинского скрининга перед трудоустройством и медицинского страхования. Тщательная интерпретация результатов важна, поскольку пассивное воздействие сигаретного дыма может привести к значительному накоплению никотина с последующим появлением его метаболитов в различных жидкостях организма. [174] [175] Использование никотина не регулируется в спортивных состязаниях. [176]
Методы измерения двух энантиомеров просты и включают жидкостную хроматографию с нормальной фазой, [165] жидкостную хроматографию с хиральной колонкой. [177] Однако, поскольку методы могут быть использованы для изменения двух энантиомеров, может быть невозможно отличить полученный из табака от синтетического никотина просто путем измерения уровней двух энантиомеров. Новый подход использует ядерный магнитный резонанс водорода и дейтерия для различения полученного из табака и синтетического никотина на основе различий субстратов, используемых в естественном синтетическом пути, выполняемом в табачном растении, и субстратов, наиболее часто используемых в синтезе. [178] Другой подход измеряет содержание углерода-14, которое также различается между натуральным и лабораторным табаком. [179] Эти методы еще предстоит полностью оценить и подтвердить с использованием широкого спектра образцов.
Никотин является вторичным метаболитом, вырабатываемым в различных растениях семейства пасленовых , в частности в табаке Nicotiana tabacum , где его можно найти в высоких концентрациях от 0,5 до 7,5%. [180] Никотин также содержится в листьях других видов табака, таких как Nicotiana rustica (в количестве 2–14%). Выработка никотина сильно индуцируется в ответ на ранение как часть жасмонат -зависимой реакции. [181] Специализированные на табаке насекомые, такие как табачный бражник ( Manduca sexta ), имеют ряд адаптаций к детоксикации и даже адаптивному повторному использованию никотина. [182] Никотин также содержится в низких концентрациях в нектаре табачных растений, где он может способствовать ауткроссингу , влияя на поведение опылителей колибри. [183]
Никотин встречается в меньших количествах (варьирующихся от 2 до 7 мкг / кг или 20–70 миллионных процента сырого веса [17] ) в других растениях семейства пасленовых , включая некоторые виды сельскохозяйственных культур, такие как картофель , томаты , баклажаны и перец , [17] [184], а также несельскохозяйственные виды, такие как Duboisia hopwoodii . [161] Количество никотина в томатах существенно снижается по мере созревания плодов. [17] В отчете 1999 года говорится: «В некоторых работах предполагается, что вклад потребления никотина с пищей является значительным по сравнению с воздействием ETS [табачного дыма в окружающей среде] или активным курением небольшого количества сигарет. Другие считают, что потребление с пищей незначительно, если только не потребляется чрезмерно большое количество определенных овощей». [17] Количество никотина, потребляемого в день, составляет примерно от 1,4 до 2,25 мкг /день на 95-м процентиле. [17] Эти цифры могут быть низкими из-за недостаточных данных о потреблении пищи. [17] Концентрацию никотина в овощах трудно измерить точно, так как она очень низкая (диапазон частей на миллиард). [185] Чистый никотин на вкус «ужасный». [83]
Никотин был первоначально выделен из табачного растения в 1828 году химиками Вильгельмом Генрихом Поссельтом и Карлом Людвигом Рейманном из Германии , которые считали его ядом. [186] [187] Его химическая эмпирическая формула была описана Мельсенсом в 1843 году, [188] его структура была открыта Адольфом Пиннером и Ричардом Вольфенштейном в 1893 году, [189] [190] [191] [ необходимо разъяснение ] и он был впервые синтезирован Аме Пикте и А. Ротши в 1904 году. [168] [192]
Никотин назван в честь табачного растения Nicotiana tabacum , которое, в свою очередь , названо в честь французского посла в Португалии Жана Нико де Вильмена , который отправил табак и семена в Париж в 1560 году, подарил их французскому королю, [193] и который пропагандировал их медицинское использование. Считалось, что курение защищает от болезней, особенно чумы. [193]
Табак был завезен в Европу в 1559 году, и к концу 17 века его использовали не только для курения , но и как инсектицид . После Второй мировой войны во всем мире использовалось более 2500 тонн никотинового инсектицида, но к 1980-м годам использование никотинового инсектицида снизилось ниже 200 тонн. Это было связано с доступностью других инсектицидов, которые дешевле и менее вредны для млекопитающих . [19]
Содержание никотина в сигаретах популярных американских марок со временем увеличивалось, и одно исследование показало, что в период с 1998 по 2005 год оно увеличивалось в среднем на 1,78% в год. [194]
Хотя методы производства синтетического никотина существуют уже несколько десятилетий, [195] считалось, что стоимость производства никотина путем лабораторного синтеза была непомерно высокой по сравнению с извлечением никотина из табака. [196] Однако в последнее время синтетический никотин начали находить в различных марках электронных сигарет и оральных мешочках и продавать как «безтабачный». [197]
FDA США поручено рассматривать табачные изделия, такие как электронные сигареты, и определять, какие из них могут быть разрешены для продажи. В ответ на вероятность того, что FDA не разрешит продажу многих электронных сигарет, компании, производящие электронные сигареты, начали продавать продукцию, которая, по их утверждениям, содержит никотин, который не был изготовлен или получен из табака, а вместо этого содержал синтетический никотин, и, таким образом, не подпадал под действие табачного регулирующего органа FDA. [198] Аналогичным образом были также введены никотиновые пакетики, которые, как утверждалось, содержали нетабачный (синтетический) никотин. Стоимость синтетического никотина снизилась по мере увеличения рынка для этого продукта. В марте 2022 года Конгресс США принял закон ( Закон о консолидированных ассигнованиях, 2022 ), который расширил полномочия FDA по регулированию табака, включив в них табачные изделия, содержащие никотин из любого источника, тем самым включив продукты, изготовленные с использованием синтетического никотина.
В Соединенных Штатах никотиновые продукты и продукты никотинзаместительной терапии , такие как Nicotrol, доступны только лицам от 18 лет и старше; требуется подтверждение возраста; не продаются в торговых автоматах или из любого источника, где невозможно подтвердить возраст. По состоянию на 2019 год минимальный возраст для покупки табака в США составляет 21 год на федеральном уровне. [199]
В Европейском Союзе минимальный возраст для покупки никотиновой продукции составляет 18 лет. Однако минимального возраста для использования табака или никотиновой продукции не существует. [200]
В Соединенном Королевстве Регламент о табаке и связанных с ним продуктах 2016 года ввел в действие Европейскую директиву 2014/40/EU, измененную Регламентом о табачных изделиях и продуктах для вдыхания никотина (поправка и т. д.) (выход из ЕС) 2019 года и Регламентом о табачных изделиях и продуктах для вдыхания никотина (поправка) (выход из ЕС) 2020 года. Кроме того, другие правила ограничивают рекламу, продажу и демонстрацию табачных изделий и других продуктов, содержащих никотин, для потребления человеком. Правительство Сунака предложило запретить одноразовые вейпы, чтобы ограничить привлекательность и доступность для детей.
В некоторой литературе по борьбе с курением вред, который наносят курение табака и никотиновая зависимость, олицетворяется как Ник О'Тин , представленный как гуманоид с некоторым аспектом сигареты или окурка на нем или его одежде и шляпе. [201] Ник О'Тин был злодеем, который был создан для Совета по образованию в области здравоохранения. Персонаж был показан в трех анимированных антитабачных социальных объявлениях , в которых он пытается пристрастить детей к сигаретам, прежде чем ему помешал персонаж DC Comics Супермен . [201]
В 1980-х годах табачная промышленность часто сравнивала никотин с кофеином в своих рекламных объявлениях, а позднее, в 2010-х годах, — производители электронных сигарет, стремясь снизить стигматизацию и общественное восприятие рисков, связанных с употреблением никотина. [202]
В то время как острое/первоначальное потребление никотина вызывает активацию нейронных никотиновых рецепторов, хроническое употребление низких доз никотина приводит к десенсибилизации этих рецепторов (из-за развития толерантности) и приводит к антидепрессивному эффекту, при этом ранние исследования показали, что пластыри с низкой дозой никотина могут быть эффективным средством лечения большого депрессивного расстройства у некурящих. [203]
Хотя курение табака связано с повышенным риском болезни Альцгеймера , [204] есть доказательства того, что сам никотин обладает потенциалом для профилактики и лечения болезни Альцгеймера. [205]
Курение связано с уменьшением риска болезни Паркинсона; однако неизвестно, связано ли это с тем, что люди со здоровыми дофаминергическими центрами вознаграждения (область мозга, поражаемая болезнью Паркинсона) с большей вероятностью получают удовольствие от курения и, таким образом, приобретают привычку, или никотин напрямую действует как нейропротектор, или другие соединения в сигаретном дыме действуют как нейропротекторы. [206]
Иммунные клетки как врожденной иммунной системы , так и адаптивной иммунной системы часто экспрессируют субъединицы α2 , α5 , α6 , α7 , α9 и α10 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов . [207] Данные свидетельствуют о том, что никотиновые рецепторы, содержащие эти субъединицы, участвуют в регуляции иммунной функции . [207]
Для изучения никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в мозговой ткани была разработана фотоактивируемая форма никотина, которая высвобождает никотин при воздействии ультрафиолетового света при определенных условиях. [208]
Несколько исследований in vitro изучали потенциальное воздействие никотина на ряд клеток полости рта. Недавний систематический обзор пришел к выводу, что никотин вряд ли будет цитотоксичным для клеток полости рта in vitro в большинстве физиологических условий, но необходимы дальнейшие исследования. [209] Понимание потенциальной роли никотина в здоровье полости рта становится все более важным, учитывая недавнее появление новых продуктов на основе никотина и их потенциальную роль в оказании помощи курильщикам, бросающим курить. [210]
Симптомы отмены при прекращении потребления никотина: хроническое употребление никотина вызывает нейроадаптации в системе вознаграждения мозга, которые приводят к развитию никотиновой зависимости. Таким образом, курильщики с никотиновой зависимостью должны продолжать потребление никотина, чтобы избежать мучительных соматических и аффективных симптомов отмены. У недавно отказавшихся от курения курильщиков наблюдаются такие симптомы, как подавленное настроение, беспокойство, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, тяга, брадикардия, бессонница, желудочно-кишечный дискомфорт и увеличение веса (Shiffman and Jarvik, 1976; Hughes et al., 1991). У экспериментальных животных, таких как крысы и мыши, наблюдается синдром отмены никотина, который, как и человеческий синдром, включает как соматические признаки, так и отрицательное аффективное состояние (Watkins et al., 2000; Malin et al., 2006). Соматические признаки отмены никотина включают вставание на дыбы, прыжки, дрожь, спазмы живота, жевание, царапание и тремор лица. Отрицательное аффективное состояние отмены никотина характеризуется сниженной реакцией на ранее вознаграждающие стимулы, состояние называется ангедония.
Используется как средство для помощи при отказе от курения и для облегчения симптомов отмены никотина.
Никотин ... - натуральный алкалоид табачного растения. Лобелин - натуральный алкалоид индийского табака. Оба препарата являются агонистами никотиновых холинергических рецепторов ...
высококачественные доказательства того, что все лицензированные формы НЗТ (жевательная резинка, трансдермальный пластырь, назальный спрей, ингалятор и сублингвальные таблетки/леденцы) могут помочь людям, которые пытаются бросить курить, увеличить свои шансы на успешный отказ от курения. НЗТ увеличивают частоту отказа от курения на 50–60 % независимо от условий, и дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке эффекта. Относительная эффективность НЗТ, по-видимому, в значительной степени не зависит от интенсивности дополнительной поддержки, оказываемой человеку.
Метаанализ побочных эффектов, связанных с НЗТ, включал 92 РКИ и 28 наблюдательных исследований и рассматривал возможное превышение болей в груди и учащенного сердцебиения среди пользователей НЗТ по сравнению с группами плацебо (Mills 2010). Авторы сообщают о OR 2,06 (95% ДИ 1,51–2,82) в 12 исследованиях. Мы повторили это упражнение по сбору данных и анализу, где данные были доступны (включены и исключены) в этом обзоре, и обнаружили похожую, но немного более низкую оценку, OR 1,88 (95% ДИ 1,37–2,57; 15 исследований; 11 074 участника; OR, а не RR, рассчитанный для сравнения; Анализ 6.1). Боли в груди и учащенное сердцебиение были чрезвычайно редкими событиями, встречающимися с частотой 2,5% в группах НЗТ по сравнению с 1,4% в контрольных группах в 15 испытаниях, в которых они вообще были зарегистрированы. Недавний сетевой метаанализ сердечно-сосудистых событий, связанных с фармакотерапией для прекращения курения (Mills 2014), включая 21 РКИ, сравнивающих НЗТ с плацебо, обнаружил статистически значимые доказательства того, что частота сердечно-сосудистых событий при НЗТ была выше (RR 2,29 95% ДИ 1,39–3,82). Однако, когда рассматривались только серьезные неблагоприятные сердечные события (инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистая смерть), вывод не был статистически значимым (RR 1,95 95% ДИ 0,26–4,30).
имеет
следующие
значения: α2β4=9900 нМ [5], α3β2=14 нМ [1], α3β4=187 нМ [1], α4β2=1 нМ [4,6]. Из-за гетерогенности каналов nACh мы не обозначили первичную лекарственную мишень для никотина, хотя сообщается, что α4β2 является преобладающим подтипом с высоким сродством в мозге, который опосредует зависимость от никотина.
Никотин представляет опасность для здоровья беременных женщин и их развивающихся детей.
безопасной дозы никотина во время беременности не существует... Общее мнение среди врачей заключается в том, что необходимо больше информации о рисках использования НЗТ во время беременности, прежде чем можно будет дать хорошо обоснованные окончательные рекомендации беременным женщинам... В целом, представленные в этом обзоре доказательства в подавляющем большинстве указывают на то, что никотин больше не следует считать
безопасным
компонентом сигаретного дыма. Фактически, многие из неблагоприятных последствий для здоровья в послеродовой период, связанных с курением матери во время беременности, могут быть отнесены, по крайней мере частично, только к никотину.
Никотин — бесцветный, водорастворимый и чрезвычайно опасный алкалоид. Он также имеет ужасный вкус.
одного никотина в дозах, используемых курильщиками, представляет небольшую опасность для пользователя, если вообще представляет.
Именно дым от горючих табачных изделий, а не никотин, наносит вред и убивает миллионы курильщиков.
Помимо свойств, вызывающих привыкание, кратковременное или долгосрочное воздействие никотина на взрослых не было установлено как опасное
Хотя сигнал ΔFosB относительно долгоживущий, он не является постоянным.
ΔFosB постепенно деградирует и больше не обнаруживается в мозге через 1–2 месяца отмены наркотиков... Действительно, ΔFosB является самой долгоживущей адаптацией, которая, как известно, происходит в мозге взрослого человека, не только в ответ на употребление наркотиков, но и на любые другие нарушения (не связанные с повреждениями).
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии наркотиков из-за их необычайно длительного периода полураспада. ... В результате своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах по крайней мере в течение нескольких недель после прекращения воздействия наркотиков. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB
поскольку оно не искажается облегчением синдрома отмены. Благотворное когнитивное воздействие никотина имеет значение для начала курения и поддержания табачной зависимости.
Прекращение курения приводит к негативным аффективным симптомам, таким как подавленное настроение, повышенная тревожность, нарушение памяти и внимания... Прекращение курения приводит к относительно легкому соматическому синдрому отмены и тяжелому аффективному синдрому отмены, который характеризуется снижением положительного аффекта, увеличением отрицательного аффекта, тягой к табаку, раздражительностью, тревогой, трудностями с концентрацией внимания, гиперфагией, беспокойством и нарушением сна. Курение во время острой фазы отмены снижает тягу к сигаретам и возвращает когнитивные способности к уровню, существовавшему до прекращения курения
Знание индукции ΔFosB при хроническом воздействии наркотиков обеспечивает новый метод оценки профилей зависимости от веществ (т. е. насколько они вызывают привыкание). Xiong et al. использовали эту предпосылку для оценки потенциального аддиктивного профиля пропофола (119). Пропофол является общим анестетиком, однако его злоупотребление в рекреационных целях было задокументировано (120). Используя контрольные препараты, вовлеченные как в индукцию ΔFosB, так и в привыкание (этанол и никотин), ...
Выводы
ΔFosB является существенным фактором транскрипции, вовлеченным в молекулярные и поведенческие пути привыкания после многократного воздействия наркотиков. Образование ΔFosB в нескольких областях мозга и молекулярный путь, ведущий к образованию комплексов AP-1, хорошо изучены. Установление функциональной цели ΔFosB позволило дополнительно определить некоторые ключевые аспекты его молекулярных каскадов, включающих такие эффекторы, как GluR2 (87,88), Cdk5 (93) и NFkB (100). Более того, многие из этих идентифицированных молекулярных изменений теперь напрямую связаны со структурными, физиологическими и поведенческими изменениями, наблюдаемыми после хронического воздействия наркотиков (60,95,97,102). Новые рубежи исследований, изучающих молекулярные роли ΔFosB, были открыты эпигенетическими исследованиями, и недавние достижения проиллюстрировали роль ΔFosB, действующего на ДНК и гистоны, действительно как
молекулярный переключатель
(34). В результате нашего улучшенного понимания ΔFosB в зависимости, стало возможным оценить аддиктивный потенциал современных лекарств (119), а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121,122,124).
Эта связь вознаграждения включает проекцию дофамина из вентральной области покрышки (VTA) в прилежащее ядро вместе с холинергическим входом, возникающим в основном из латеродорсальной области покрышки.
Исследования на крысах показали, что введение никотина может снизить потребление пищи и массу тела, с более выраженным эффектом у самок животных (Grunberg et al., 1987). Подобный режим приема никотина также снижает массу тела и жировую массу у мышей в результате активации нейронов POMC, опосредованной β4* nAChR, и последующей активации рецепторов MC4 на нейронах второго порядка в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (Mineur et al., 2011).
Влияние никотина на вес, по-видимому, обусловлено, в частности, стимуляцией препаратом α3β4 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), которые расположены на проопиомеланокортиновых (POMC) нейронах в дугообразном ядре (ARC), что приводит к активации меланокортинового контура, который связан с весом тела. Кроме того, α7- и α4β2-содержащие nAChR участвуют в контроле веса под воздействием никотина.
