Химиотерапия (часто сокращенно химиотерапия , иногда CTX и CTx ) — это тип лечения рака , при котором используется один или несколько противораковых препаратов ( химиотерапевтических агентов или алкилирующих агентов ) в стандартной схеме . Химиотерапия может применяться с лечебной целью (что почти всегда подразумевает комбинации препаратов ) или может быть направлена только на продление жизни или уменьшение симптомов ( паллиативная химиотерапия). Химиотерапия — одна из основных категорий медицинской дисциплины, специально посвященной фармакотерапии рака , которая называется медицинской онкологией . [1] [2]
Термин химиотерапия теперь означает неспецифическое использование внутриклеточных ядов для ингибирования митоза (деления клеток) или для индуцирования повреждения ДНК (чтобы восстановление ДНК могло усилить химиотерапию). [3] Это значение исключает более селективные агенты, которые блокируют внеклеточные сигналы ( сигнальную трансдукцию ). Терапии со специфическими молекулярными или генетическими мишенями, которые ингибируют стимулирующие рост сигналы от классических эндокринных гормонов (в первую очередь эстрогенов при раке груди и андрогенов при раке простаты), теперь называются гормональной терапией . Другие ингибирования сигналов роста, такие как те, которые связаны с рецепторными тирозинкиназами , являются таргетной терапией .
Использование лекарств (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) является системной терапией рака: они вводятся в кровоток (систему) и, следовательно, могут лечить рак в любой части тела. Системная терапия часто используется с другой, локальной терапией (лечение, которое работает только там, где оно применяется), такой как облучение , хирургия и гипертермия .
Традиционные химиотерапевтические агенты цитотоксичны , поскольку они вмешиваются в деление клеток (митоз), но раковые клетки сильно различаются по своей восприимчивости к этим агентам. В значительной степени химиотерапию можно рассматривать как способ повреждения или стресса клеток, что может затем привести к гибели клеток, если инициируется апоптоз . Многие побочные эффекты химиотерапии можно отнести к повреждению нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к антимитотическим препаратам: клетки костного мозга , пищеварительного тракта и волосяных фолликулов . Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессия (снижение выработки клеток крови, отсюда и иммуносупрессия ), мукозит (воспаление слизистой оболочки пищеварительного тракта) и алопеция (выпадение волос). Из-за воздействия на иммунные клетки (особенно лимфоциты) химиотерапевтические препараты часто находят применение при множестве заболеваний, которые являются результатом пагубной чрезмерной активности иммунной системы против себя (так называемый аутоиммунитет ). К ним относятся ревматоидный артрит , системная красная волчанка , рассеянный склероз , васкулит и многие другие.
Существует ряд стратегий применения химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Химиотерапия может быть назначена с лечебной целью или может быть направлена на продление жизни или облегчение симптомов .
Все режимы химиотерапии требуют, чтобы реципиент был способен пройти лечение. Состояние работоспособности часто используется в качестве меры для определения того, может ли человек получать химиотерапию или требуется ли снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли погибает при каждом лечении ( фракционное уничтожение ), необходимо вводить повторные дозы, чтобы продолжать уменьшать размер опухоли. [10] Современные режимы химиотерапии применяют лекарственное лечение циклами, при этом частота и продолжительность лечения ограничены токсичностью. [11]
Эффективность химиотерапии зависит от типа рака и стадии. Общая эффективность варьируется от излечивающей для некоторых видов рака, таких как некоторые лейкемии , [12] [13] до неэффективной, например, для некоторых опухолей мозга , [14] и бесполезной для других, как большинство немеланомных видов рака кожи . [15]
Дозировка химиотерапии может быть сложной: если доза слишком низкая, она будет неэффективна против опухоли, тогда как при чрезмерных дозах токсичность ( побочные эффекты ) будет непереносимой для человека, получающего ее. [4] Стандартный метод определения дозировки химиотерапии основан на расчетной площади поверхности тела (ППТ). ППТ обычно рассчитывается с помощью математической формулы или номограммы , используя вес и рост реципиента, а не путем прямого измерения площади тела. Эта формула была первоначально выведена в исследовании 1916 года и пыталась перевести лекарственные дозы, установленные на лабораторных животных, в эквивалентные дозы для людей. [16] Исследование включало только девять человек. [17] Когда химиотерапия была введена в 1950-х годах, формула ППТ была принята в качестве официального стандарта для дозировки химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта. [18] [19]
Обоснованность этого метода расчета унифицированных доз была поставлена под сомнение, поскольку формула учитывает только вес и рост человека. На абсорбцию и выведение препарата влияют множество факторов, включая возраст, пол, метаболизм, состояние болезни, функцию органов, взаимодействие препаратов, генетику и ожирение, которые оказывают большое влияние на фактическую концентрацию препарата в кровотоке человека. [18] [20] [21] В результате наблюдается высокая вариабельность системной концентрации химиотерапевтического препарата у людей, которым вводят препарат на основе BSA, и было показано, что эта вариабельность для многих препаратов более чем десятикратная. [17] [22] Другими словами, если два человека получают одинаковую дозу данного препарата на основе BSA, концентрация этого препарата в кровотоке одного человека может быть в 10 раз выше или ниже по сравнению с другим человеком. [22] Такая изменчивость типична для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых по ППТ, и, как показано ниже, была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных химиотерапевтических препаратов. [17]
Результатом этой фармакокинетической изменчивости среди людей является то, что многие люди не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. Некоторые люди получают передозировку, а другие — недостаточную. [18] [20] [21] [23] [24] [25] [26] Например, в рандомизированном клиническом исследовании исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение 5-фторурацилом (5-FU), не получили оптимальную терапевтическую дозу при дозировке по стандарту BSA — 68% получили недостаточную дозу, а 17% — передозировку. [23]
Возникли разногласия по поводу использования BSA для расчета доз химиотерапии для людей, страдающих ожирением . [27] Из-за более высокой BSA врачи часто произвольно уменьшают дозу, предписанную по формуле BSA, опасаясь передозировки . [27] Во многих случаях это может привести к неоптимальному лечению. [27]
Несколько клинических исследований продемонстрировали, что при индивидуализации дозировки химиотерапии для достижения оптимального системного воздействия препарата результаты лечения улучшаются, а токсические побочные эффекты снижаются. [23] [25] В клиническом исследовании 5-FU, упомянутом выше, люди, доза которых была скорректирована для достижения заранее определенной целевой экспозиции, добились 84%-ного улучшения показателя ответа на лечение и шестимесячного улучшения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с теми, кому была назначена дозировка BSA. [23]
В том же исследовании исследователи сравнили частоту возникновения распространенных токсичностей 3/4 степени, связанных с 5-ФУ, между людьми, которым вводили дозу в соответствии с BSA, и людьми, которым вводили дозу в соответствии с BSA. [23] Частота возникновения диареи изнуряющей степени снизилась с 18% в группе, которой вводили дозу в соответствии с BSA, до 4% в группе, которой вводили дозу в соответствии с BSA, а серьезные гематологические побочные эффекты были устранены. [23] Из-за сниженной токсичности пациенты, которым вводили дозу в соответствии с BSA, могли проходить лечение в течение более длительного периода времени. [23] Люди, которым вводили дозу в соответствии с BSA, проходили лечение в течение в общей сложности 680 месяцев, в то время как люди в группе, которой вводили дозу в соответствии с BSA, проходили лечение в общей сложности 791 месяц. [23] Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения.
Похожие результаты были получены в исследовании с участием людей с колоректальным раком, которых лечили по популярной схеме FOLFOX . [25] Частота возникновения серьезной диареи снизилась с 12% в группе пациентов, которым вводили препарат по BSA, до 1,7% в группе пациентов, которым вводили препарат с корректировкой дозы, а частота возникновения тяжелого мукозита снизилась с 15% до 0,8%. [25]
Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. [25] Положительный ответ увеличился с 46% в группе, получавшей дозу BSA, до 70% в группе, получавшей скорректированную дозу. Медианная выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) улучшились на шесть месяцев в группе, получавшей скорректированную дозу. [25]
Один из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать дозировку химиотерапии, заключается в измерении уровня препарата в плазме крови с течением времени и корректировке дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимальной экспозиции. При установленной целевой экспозиции для оптимизированной эффективности лечения с минимальной токсичностью дозировку можно персонализировать для достижения целевой экспозиции и оптимальных результатов для каждого человека. Такой алгоритм использовался в клинических испытаниях, упомянутых выше, и привел к значительному улучшению результатов лечения. [28]
Онкологи уже индивидуализируют дозировку некоторых противораковых препаратов на основе воздействия. Дозировка карбоплатина [29] : 4 и бусульфана [30] [31] основана на результатах анализов крови для расчета оптимальной дозы для каждого человека. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата [32] , 5-FU, паклитаксела и доцетаксела [33] [34 ]
Уровень сывороточного альбумина непосредственно перед началом химиотерапии является независимым прогностическим фактором выживаемости при различных типах рака. [35]
Алкилирующие агенты являются старейшей группой химиотерапевтических средств, используемых сегодня. Первоначально полученные из горчичного газа, использовавшегося в Первой мировой войне , в настоящее время используются многие типы алкилирующих агентов. [4] Они так названы из-за своей способности алкилировать многие молекулы, включая белки , РНК и ДНК . Эта способность ковалентно связываться с ДНК через свою алкильную группу является основной причиной их противоракового действия. [37] ДНК состоит из двух нитей, и молекулы могут либо дважды связываться с одной нитью ДНК (внутрицепочечная сшивка), либо могут связываться один раз с обеими нитями (межцепочечная сшивка). Если клетка пытается реплицировать сшитую ДНК во время деления клетки или пытается ее восстановить, нити ДНК могут разорваться. Это приводит к форме запрограммированной гибели клетки, называемой апоптозом . [36] [38] Алкилирующие агенты будут работать в любой точке клеточного цикла и, таким образом, известны как препараты, не зависящие от клеточного цикла. По этой причине воздействие на клетку зависит от дозы; доля погибших клеток прямо пропорциональна дозе препарата. [39]
Подтипами алкилирующих агентов являются азотистые иприты , нитрозомочевины , тетразины , азиридины , [40] цисплатины и производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин , циклофосфамид , мелфалан , хлорамбуцил , ифосфамид и бусульфан . Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин . Тетразины включают дакарбазин , митозоломид и темозоломид . Азиридины включают тиотепу , митомицин и диазиквон (AZQ). Цисплатин и производные включают цисплатин , карбоплатин и оксалиплатин . [37] [38] Они нарушают функцию клеток, образуя ковалентные связи с амино , карбоксильными , сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. [41] Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин. [37] [38]
Антиметаболиты — это группа молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют структуру, похожую на строительные блоки ДНК и РНК. Строительными блоками являются нуклеотиды ; молекула, состоящая из нуклеиновой кислоты , сахара и фосфатной группы . Азотистые основания делятся на пурины ( гуанин и аденин ) и пиримидины ( цитозин , тимин и урацил ). Антиметаболиты напоминают либо нуклеиновые кислоты, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы . [42] Эти препараты оказывают свое действие, либо блокируя ферменты, необходимые для синтеза ДНК, либо встраиваясь в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, поскольку ДНК не может дублировать себя. Кроме того, после неправильного включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и вызвать запрограммированную смерть клетки ( апоптоз ). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в течение определенной части клеточного цикла, в данном случае S-фазы (фазы синтеза ДНК). По этой причине при определенной дозе эффект выходит на плато и пропорционально больше не происходит гибели клеток при увеличении доз. Подтипами антиметаболитов являются антифолаты , фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозидов и тиопурины . [37] [42]
Антифолаты включают метотрексат и пеметрексед . Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который восстанавливает тетрагидрофолат из дигидрофолата . Когда фермент ингибируется метотрексатом, клеточные уровни коферментов фолата снижаются. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, которые оба необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. [6] : 55–59 [7] : 11 Пеметрексед является еще одним антиметаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, также ингибирует синтез ДНК. Он в первую очередь ингибирует фермент тимидилатсинтазу , но также оказывает влияние на DHFR, аминоимидазолкарбоксамидрибонуклеотидформилтрансферазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу . [43] Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин . Фторурацил — это аналог нуклеиновой кислоты, который метаболизируется в клетках с образованием по крайней мере двух активных продуктов: 5-фторуридинмонофосфата (FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-фосфата (fdUMP). FUMP включается в РНК, а fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазу; оба эти эффекта приводят к гибели клеток. [7] : 11 Капецитабин — это пролекарство 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках с образованием активного препарата. [44] Аналоги дезоксинуклеозидов включают цитарабин , гемцитабин , децитабин , азацитидин , флударабин , неларабин , кладрибин , клофарабин и пентостатин . Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин . [37] [42]
Антимикротрубочковые агенты — это химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек . Микротрубочки — важная клеточная структура, состоящая из двух белков, α-тубулина и β-тубулина . Это полые стержневые структуры, которые необходимы для деления клеток, среди прочих клеточных функций. [45] Микротрубочки — это динамические структуры, что означает, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны — две основные группы антимикротрубочковых агентов, и хотя обе эти группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, механизмы их действия полностью противоположны: алкалоиды барвинка предотвращают сборку микротрубочек, тогда как таксаны предотвращают их разборку. Поступая так, они могут вызывать митотическую катастрофу в раковых клетках. [46] После этого происходит остановка клеточного цикла, которая вызывает запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ). [37] [47] Эти препараты также могут влиять на рост кровеносных сосудов , важный процесс, который опухоли используют для роста и метастазирования. [47]
Алкалоиды барвинка получены из барвинка мадагаскарского , Catharanthus roseus , [48] [49], ранее известного как Vinca rosea . Они связываются с определенными участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды барвинка являются натуральными продуктами , которые включают винкристин и винбластин . [50] [51] [52] [53] После успеха этих препаратов были получены полусинтетические алкалоиды барвинка : винорелбин (используется при лечении немелкоклеточного рака легких [52] [54] [55] ), виндезин и винфлунин . [47] Эти препараты специфичны для клеточного цикла . Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и предотвращают правильное образование микротрубочек, необходимое для M-фазы . [39]
Таксаны — это натуральные и полусинтетические препараты. Первый препарат этого класса, паклитаксел , изначально был извлечен из Taxus brevifolia , тихоокеанского тиса. Теперь этот препарат и другой препарат этого класса, доцетаксел , производятся полусинтетически из химического вещества, обнаруженного в коре другого тиса, Taxus baccata . [56]
Подофиллотоксин — это противоопухолевый лигнан, получаемый в основном из американского майского яблока ( Podophyllum peltatum ) и гималайского майского яблока ( Sinopodophyllum hexandrum ). Он обладает антимикротрубочковой активностью, и его механизм аналогичен механизму действия алкалоидов барвинка , поскольку они связываются с тубулином, ингибируя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозида и тенипозида . [57] [58]
Ингибиторы топоизомеразы — это препараты, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомеразы I и топоизомеразы II . Когда двухцепочечная спираль ДНК раскручивается, например, во время репликации или транскрипции ДНК , соседняя нераскрытая ДНК скручивается сильнее (суперспираль), как будто раскрывается середина скрученной веревки. Напряжение, вызванное этим эффектом, отчасти усиливается ферментами топоизомеразы. Они производят одно- или двухцепочечные разрывы ДНК, уменьшая натяжение в цепи ДНК. Это позволяет нормальному раскручиванию ДНК происходить во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II мешает обоим этим процессам. [59] [60]
Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан , являются полусинтетическими производными камптотецина , который получают из китайского декоративного дерева Camptotheca acuminata . [39] Препараты, воздействующие на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Яды топоизомеразы II вызывают повышение уровня ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы цепей ДНК и приводит к запрограммированной гибели клеток ( апоптоз ). К этим агентам относятся этопозид , доксорубицин , митоксантрон и тенипозид . Вторая группа, каталитические ингибиторы, представляет собой препараты, которые блокируют активность топоизомеразы II и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, поскольку ДНК не может правильно раскручиваться. В эту группу входят новобиоцин , мербарон и акларубицин , которые также имеют другие важные механизмы действия. [61]
Цитотоксические антибиотики представляют собой разнообразную группу препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Общей темой, которую они разделяют в своих показаниях к химиотерапии, является то, что они прерывают деление клеток . Наиболее важной подгруппой являются антрациклины и блеомицины ; другие известные примеры включают митомицин С и актиномицин . [62]
Среди антрациклинов доксорубицин и даунорубицин были первыми, и были получены из бактерии Streptomyces peucetius . [63] Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин . Другие клинически используемые препараты в группе антрациклинов - пирарубицин , акларубицин и митоксантрон . [64] Механизмы действия антрациклинов включают интеркаляцию ДНК (молекулы вставляются между двумя цепями ДНК), генерацию высокореактивных свободных радикалов , которые повреждают межклеточные молекулы, и ингибирование топоизомеразы. [65]
Актиномицин – сложная молекула, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК . [66]
Блеомицин, гликопептид, выделенный из Streptomyces verticillus , также интеркалирует ДНК, но производит свободные радикалы , которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла , становится химически восстановленным и реагирует с кислородом . [67] [6] : 87
Митомицин — цитотоксический антибиотик, способный алкилировать ДНК. [68]
Большая часть химиотерапии вводится внутривенно , хотя ряд препаратов можно вводить перорально (например, мелфалан , бусульфан , капецитабин ). Согласно недавнему (2016) систематическому обзору, пероральная терапия представляет дополнительные трудности для пациентов и бригад по уходу за больными, чтобы поддерживать и поддерживать соблюдение планов лечения. [69]
Существует множество методов внутривенной доставки лекарств, известных как устройства сосудистого доступа. К ним относятся крыльчатое инфузионное устройство , периферический венозный катетер , срединный катетер, периферически вставленный центральный катетер (PICC), центральный венозный катетер и имплантируемый порт . Устройства имеют различные применения в зависимости от продолжительности химиотерапевтического лечения, способа доставки и типов химиотерапевтического агента. [7] : 94–95
В зависимости от человека, рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки внутривенная химиотерапия может проводиться как в стационаре, так и амбулаторно . Для непрерывного, частого или длительного внутривенного введения химиотерапии в сосудистую сеть могут быть хирургически введены различные системы для поддержания доступа. [7] : 113–118 Обычно используются системы Hickman line , Port-a-Cath и PICC line . Они имеют более низкий риск инфицирования, гораздо менее склонны к флебиту или экстравазации и устраняют необходимость повторной установки периферических канюль. [70]
Изолированная перфузия конечностей (часто используемая при меланоме ) [71] или изолированная инфузия химиотерапии в печень [72] или легкое использовались для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов — доставить очень высокую дозу химиотерапии к местам опухоли, не вызывая подавляющего системного повреждения. [73] Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не являются системными и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы . [ требуется цитата ]
Местная химиотерапия, такая как 5-фторурацил , используется для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи . [74]
Если рак затрагивает центральную нервную систему или сопровождается менингеальным заболеванием, может быть назначена интратекальная химиотерапия. [4]
Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых лекарств. Наиболее распространенные лекарства воздействуют в основном на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие рот, желудок и кишечник. Токсичность, связанная с химиотерапией, может возникнуть остро после введения, в течение часов или дней, или хронически, от недель до лет. [6] : 265
Практически все химиотерапевтические режимы могут вызывать угнетение иммунной системы , часто парализуя костный мозг и приводя к снижению количества лейкоцитов , эритроцитов и тромбоцитов . Анемия и тромбоцитопения могут потребовать переливания крови . Нейтропению (снижение количества нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 x 10 9 / литр ) можно улучшить с помощью синтетического G-CSF ( гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, например, филграстим , ленограстим , эфбемаленограстим альфа ). [75]
При очень тяжелой миелосупрессии , которая возникает при некоторых режимах, почти все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые производят белые и красные кровяные клетки ) разрушаются, что означает необходимость аллогенной или аутологичной трансплантации клеток костного мозга . (При аутологичной ТКМ клетки извлекаются у человека до лечения, размножаются, а затем повторно вводятся после; при аллогенной ТКМ источником является донор.) Однако у некоторых людей все равно развиваются заболевания из-за этого вмешательства в костный мозг. [76]
Хотя людям, получающим химиотерапию, рекомендуется мыть руки, избегать больных людей и принимать другие меры по снижению риска заражения, около 85% инфекций вызваны естественными микроорганизмами, которые находятся в желудочно-кишечном тракте человека (включая полость рта ) и на коже. [77] : 130 Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис , или в виде локальных вспышек, таких как Herpes simplex , опоясывающий лишай или другие представители Herpesviridea . [78] Риск заболевания и смерти можно снизить, принимая распространенные антибиотики, такие как хинолоны или триметоприм/сульфаметоксазол, до появления какой-либо лихорадки или признаков инфекции. [79] Хинолоны показывают эффективную профилактику, в основном, при гематологическом раке. [79] Однако, в целом, на каждые пять человек с подавленным иммунитетом после химиотерапии, принимающих антибиотик, можно предотвратить одну лихорадку; на каждые 34, принимающих антибиотик, можно предотвратить одну смерть. [79] Иногда химиотерапевтическое лечение откладывается, поскольку иммунная система подавлена до критически низкого уровня. [ необходима цитата ]
В Японии правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как Trametes versicolor , для противодействия угнетению иммунной системы у людей, проходящих химиотерапию. [80]
Трилациклиб — ингибитор циклинзависимой киназы 4/6, одобренный для профилактики миелосупрессии, вызванной химиотерапией. Препарат назначается перед химиотерапией для защиты функции костного мозга. [81]
Из-за подавления иммунной системы нейтропенический энтероколит (тифлит) является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением химиотерапии». [82] Тифлит — это кишечная инфекция, которая может проявляться такими симптомами, как тошнота , рвота , диарея , вздутие живота , лихорадка , озноб или боли в животе и болезненность. [83]
Тифлит — это неотложное состояние . Прогноз очень плохой , и часто он заканчивается летальным исходом, если его не распознать и не начать активно лечить. [84] Успешное лечение зависит от ранней диагностики, которая обеспечивается высоким индексом подозрительности и использованием КТ, неоперативного лечения в неосложненных случаях, а иногда и плановой правой гемиколэктомии для предотвращения рецидива. [84]
Тошнота , рвота , анорексия , диарея , спазмы в животе и запор являются распространенными побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро делящиеся клетки. [85] Недоедание и обезвоживание могут возникнуть, когда реципиент недостаточно ест или пьет, или когда человек часто рвет из-за повреждения желудочно-кишечного тракта. Это может привести к быстрой потере веса или иногда к увеличению веса, если человек ест слишком много, пытаясь облегчить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Эти побочные эффекты часто можно уменьшить или устранить с помощью противорвотных препаратов. Низкая степень достоверности доказательств также предполагает, что пробиотики могут иметь профилактический и лечебный эффект диареи, связанной с химиотерапией как отдельно, так и с радиотерапией. [86] Однако высокий индекс подозрения уместен, поскольку диарея и вздутие живота также являются симптомами тифлита , очень серьезного и потенциально опасного для жизни неотложного состояния , требующего немедленного лечения. [87]
Анемия может быть комбинированным результатом, вызванным миелосупрессивной химиотерапией и возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение , разрушение клеток крови ( гемолиз ), наследственное заболевание, дисфункция почек, дефицит питательных веществ или анемия хронического заболевания . Лечение для смягчения анемии включает гормоны для повышения выработки крови ( эритропоэтин ), добавки железа и переливание крови . [88] [89] [90] Миелосупрессивная терапия может вызвать тенденцию к легкому кровотечению, что приводит к анемии. Лекарства, которые убивают быстро делящиеся клетки или клетки крови, могут снизить количество тромбоцитов в крови, что может привести к синякам и кровотечению . Чрезвычайно низкие показатели тромбоцитов могут быть временно повышены с помощью переливания тромбоцитов , и разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. [91] [92] [93] [94] Иногда лечение химиотерапией откладывают, чтобы дать возможность восстановиться количеству тромбоцитов.
Усталость может быть следствием рака или его лечения и может длиться месяцы или годы после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургическим вмешательством , радиотерапией , первичным и метастатическим заболеванием или истощением питательных веществ. [95] [96] Было обнаружено, что аэробные упражнения полезны для снижения усталости у людей с солидными опухолями . [97]
Тошнота и рвота являются двумя из самых страшных побочных эффектов, связанных с лечением рака, для людей с раком и их семей. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что люди, получающие химиотерапию, оценивали тошноту и рвоту как первый и второй по тяжести побочные эффекты соответственно. [98] До 20% людей, получающих высокоэметогенные препараты в эту эпоху, откладывали или даже отказывались от потенциально лечебного лечения. [99] Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (CINV), распространены при многих методах лечения и некоторых формах рака. С 1990-х годов было разработано и коммерциализировано несколько новых классов противорвотных средств , которые стали почти универсальным стандартом в режимах химиотерапии и помогли успешно справиться с этими симптомами у многих людей. Эффективное опосредование этих неприятных и иногда изнуряющих симптомов приводит к повышению качества жизни реципиента и более эффективным циклам лечения из-за меньшего количества остановок лечения из-за лучшей переносимости и лучшего общего состояния здоровья. [100]
Выпадение волос (алопеция) может быть вызвано химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки; другие лекарства могут вызывать истончение волос. Чаще всего это временные эффекты: волосы обычно начинают расти снова через несколько недель после последнего лечения, но иногда с изменением цвета, текстуры, толщины или стиля. Иногда волосы имеют тенденцию завиваться после восстановления роста, что приводит к «химическим кудрям». Тяжелая потеря волос чаще всего происходит при приеме таких препаратов, как доксорубицин , даунорубицин , паклитаксел , доцетаксел , циклофосфамид , ифосфамид и этопозид . Постоянное истончение или потеря волос могут быть результатом некоторых стандартных схем химиотерапии. [101]
Выпадение волос, вызванное химиотерапией, происходит по неандрогенному механизму и может проявляться как тотальная алопеция , телогеновая алопеция или реже гнездная алопеция . [102] Обычно это связано с системным лечением из-за высокой скорости митоза волосяных фолликулов и более обратимо, чем андрогенная потеря волос, [103] [104] хотя могут быть и постоянные случаи. [105] Химиотерапия вызывает выпадение волос у женщин чаще, чем у мужчин. [106]
Охлаждение кожи головы является средством предотвращения как постоянной, так и временной потери волос; однако были высказаны опасения по поводу этого метода. [107] [108]
Развитие вторичной неоплазии после успешного лечения химиотерапией или радиотерапией может произойти. Наиболее распространенной вторичной неоплазией является вторичный острый миелоидный лейкоз, который развивается в первую очередь после лечения алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. [109] У людей, переживших детский рак, вероятность получить вторичную неоплазию в течение 30 лет после лечения более чем в 13 раз выше, чем у населения в целом. [110] Не все это увеличение можно отнести к химиотерапии.
Некоторые виды химиотерапии гонадотоксичны и могут вызывать бесплодие . [111] Химиотерапия с высоким риском включает прокарбазин и другие алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. [111] Препараты со средним риском включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. [111] С другой стороны, терапия с низким риском гонадотоксичности включает растительные производные, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил. [111]
Женское бесплодие , вызванное химиотерапией, по-видимому, является вторичным по отношению к преждевременному угасанию функции яичников из-за потери примордиальных фолликулов . [112] Эта потеря не обязательно является прямым эффектом химиотерапевтических агентов, но может быть вызвана повышенной скоростью начала роста для замены поврежденных развивающихся фолликулов. [112]
Люди могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, включая криоконсервацию спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. [113] Поскольку более половины больных раком — пожилые люди, этот неблагоприятный эффект актуален только для меньшинства пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период с 1999 по 2011 год, пришло к выводу, что замораживание эмбрионов перед введением гонадотоксичных агентов женщинам привело к задержке лечения в 34% случаев и живорождению в 27% случаев выживших, которые хотели забеременеть, при этом время наблюдения варьировалось от 1 до 13 лет. [114]
Потенциальные защитные или смягчающие агенты включают аналоги ГнРГ , где несколько исследований показали защитный эффект in vivo у людей, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования апоптотического пути сфингомиелина может также мешать апоптотическому действию химиотерапевтических препаратов. [115]
При использовании химиотерапии в качестве режима кондиционирования при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток исследование людей, которым проводилась только терапия циклофосфамидом при тяжелой апластической анемии, показало, что восстановление яичников произошло у всех женщин моложе 26 лет на момент трансплантации, но только у пяти из 16 женщин старше 26 лет. [116]
Химиотерапия оказывает тератогенное действие во время беременности , особенно в первом триместре , в той степени, что аборт обычно рекомендуется, если беременность в этот период обнаруживается во время химиотерапии. [117] Воздействие во втором и третьем триместре обычно не увеличивает тератогенный риск и неблагоприятные эффекты на когнитивное развитие, но может увеличить риск различных осложнений беременности и фетальной миелосупрессии. [117]
Пациенткам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время химиотерапии и в течение нескольких месяцев после последней дозы (например, 6 месяцев для доксорубицина [118] ).
У мужчин, ранее проходивших химиотерапию или радиотерапию, по-видимому, не наблюдается увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. [117] Использование вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляций может увеличить этот риск. [117] У женщин, ранее проходивших химиотерапию, не увеличивается количество выкидышей и врожденных пороков развития при последующих зачатиях. [117] Однако, когда практикуется экстракорпоральное оплодотворение и криоконсервация эмбрионов между или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и поэтому рекомендуется проводить скрининг младенцев. [117]
От 30 до 40 процентов людей, проходящих химиотерапию, испытывают вызванную химиотерапией периферическую невропатию (CIPN), прогрессирующее, стойкое и часто необратимое состояние, вызывающее боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начинающееся в кистях и стопах и иногда прогрессирующее на руки и ноги. [119] Химиотерапевтические препараты, связанные с CIPN, включают талидомид , эпотилоны , алкалоиды барвинка , таксаны, ингибиторы протеасомы и препараты на основе платины. [119] [120] Возникнет ли CIPN и в какой степени, определяется выбором препарата, продолжительностью использования, общим количеством потребляемого вещества и тем, есть ли у человека уже периферическая невропатия . Хотя симптомы в основном сенсорные, в некоторых случаях поражаются двигательные нервы и вегетативная нервная система . [121] CIPN часто следует за первой дозой химиотерапии и усиливается по мере продолжения лечения, но это прогрессирование обычно выравнивается к завершению лечения. Исключением являются препараты на основе платины; при приеме этих препаратов чувствительность может продолжать ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. [122] Некоторые CIPN кажутся необратимыми. [122] Боль часто можно контролировать с помощью лекарств или другого лечения, но онемение обычно устойчиво к лечению. [123]
Некоторые люди, проходящие химиотерапию, сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредоточиться; это иногда называют когнитивным нарушением после химиотерапии , в популярных и социальных сетях его называют «химическим мозгом». [124]
В особенно крупных опухолях и раковых заболеваниях с высоким содержанием лейкоцитов , таких как лимфомы , тератомы и некоторые лейкемии , у некоторых людей развивается синдром лизиса опухоли . Быстрое разрушение раковых клеток вызывает высвобождение химических веществ из внутренней части клеток. После этого в крови обнаруживаются высокие уровни мочевой кислоты , калия и фосфата . Высокие уровни фосфата вызывают вторичный гипопаратиреоз, что приводит к низкому уровню кальция в крови. [125] Это вызывает повреждение почек, а высокий уровень калия может вызвать сердечную аритмию . Хотя профилактика доступна и часто начинается у людей с большими опухолями, это опасный побочный эффект, который может привести к смерти, если его не лечить. [7] : 202
Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно выражена при использовании антрациклиновых препаратов ( доксорубицин , эпирубицин , идарубицин и липосомальный доксорубицин ). Причиной этого, скорее всего, является образование свободных радикалов в клетке и последующее повреждение ДНК . Другими химиотерапевтическими средствами, которые вызывают кардиотоксичность, но с меньшей частотой, являются циклофосфамид , доцетаксел и клофарабин . [126]
Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитотоксическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими как сам рак, вирусный гепатит , иммуносупрессия и дефицит питания . Повреждение печени может состоять из повреждения клеток печени, печеночного синусоидального синдрома (обструкция вен в печени), холестаза (когда желчь не течет из печени в кишечник) и фиброза печени . [127] [128]
Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли , а также прямым воздействием выведения препарата почками. Различные препараты будут влиять на разные части почек, и токсичность может быть бессимптомной (выявленной только в анализах крови или мочи) или может вызвать острое повреждение почек . [129] [130]
Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является распространенным побочным эффектом препаратов на основе платины, который может вызывать такие симптомы, как головокружение и вертиго . [131] [132] Было обнаружено, что дети, проходящие лечение аналогами платины, подвержены риску развития потери слуха. [133] [134] [135]
Менее распространенные побочные эффекты включают покраснение кожи ( эритема ), сухость кожи, повреждение ногтей, сухость во рту ( ксеростомия ), задержку воды и половое бессилие . Некоторые лекарства могут вызывать аллергические или псевдоаллергические реакции.
Определенные химиотерапевтические агенты связаны с органоспецифической токсичностью, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин ), интерстициальное заболевание легких (например, блеомицин ) и иногда вторичные новообразования (например, терапия MOPP при болезни Ходжкина). [136]
Синдром ладонно-подошвенного синдрома является еще одним побочным эффектом цитотоксической химиотерапии. [137]
Проблемы с питанием также часто наблюдаются у онкологических больных при постановке диагноза и во время химиотерапии. Исследования показывают, что у детей и молодых людей, проходящих лечение рака, парентеральное питание может помочь с этим, что приводит к увеличению веса и увеличению потребления калорий и белка по сравнению с энтеральным питанием. [138]
Химиотерапия не всегда работает, и даже когда она полезна, она может не полностью уничтожить рак. Люди часто не понимают ее ограничений. В одном исследовании людей, которым недавно поставили диагноз неизлечимого рака 4 стадии , более двух третей людей с раком легких и более четырех пятых людей с колоректальным раком все еще верили, что химиотерапия, скорее всего, вылечит их рак. [139]
Гематоэнцефалический барьер является препятствием для доставки химиотерапии в мозг . Это связано с тем, что мозг имеет обширную систему защиты от вредных химических веществ. Транспортеры лекарств могут выкачивать лекарства из мозга и клеток кровеносных сосудов мозга в спинномозговую жидкость и кровообращение. Эти транспортеры выкачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность при лечении опухолей мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты , такие как ломустин или темозоломид, способны пересекать этот гематоэнцефалический барьер. [140] [141] [142]
Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от сосудов в нормальных тканях. По мере роста опухоли опухолевые клетки, наиболее удаленные от кровеносных сосудов, становятся бедными кислородом ( гипоксическими ). Чтобы противодействовать этому, они затем подают сигнал для роста новых кровеносных сосудов. Вновь образованная сосудистая сеть опухоли плохо сформирована и не обеспечивает адекватного кровоснабжения всех областей опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарств, поскольку многие лекарства будут доставляться в опухоль через кровеносную систему . [143]
Резистентность является основной причиной неудачного лечения химиотерапевтическими препаратами. Существует несколько возможных причин резистентности при раке, одной из которых является наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию изнутри клетки наружу. Раковые клетки вырабатывают большое количество этих насосов, известных как p-гликопротеин , чтобы защитить себя от химиотерапии. Исследования p-гликопротеина и других подобных насосов оттока химиотерапии в настоящее время продолжаются. Лекарства для ингибирования функции p-гликопротеина находятся на стадии изучения, но из-за токсичности и взаимодействия с противораковыми препаратами их разработка была затруднена. [144] [145] Другим механизмом резистентности является амплификация гена , процесс, при котором раковые клетки производят несколько копий гена. Это преодолевает эффект лекарств, которые снижают экспрессию генов, участвующих в репликации. При большем количестве копий гена лекарство не может предотвратить всю экспрессию гена, и поэтому клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки также могут вызывать дефекты в клеточных путях апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивают раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет этим клеткам выживать, делая их устойчивыми. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которое может быть восстановлено ферментами в клетке, которые осуществляют репарацию ДНК . Повышение регуляции этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут происходить мутации в генах, которые производят целевые белки лекарств, такие как тубулин , которые не позволяют лекарствам связываться с белком, что приводит к устойчивости к этим типам лекарств. [146] Лекарства, используемые в химиотерапии, могут вызывать клеточный стресс, который может убить раковую клетку; однако при определенных условиях клеточный стресс может вызывать изменения в экспрессии генов, что обеспечивает устойчивость к нескольким типам лекарств. [147] При раке легких считается , что фактор транскрипции NFκB играет роль в устойчивости к химиотерапии через воспалительные пути. [148] [149] [150]
Таргетные терапии — это относительно новый класс противораковых препаратов, которые могут преодолеть многие проблемы, возникающие при использовании цитотоксических препаратов. Они делятся на две группы: малые молекулы и антитела. Огромная токсичность, наблюдаемая при использовании цитотоксических препаратов, обусловлена отсутствием клеточной специфичности препаратов. Они убивают любые быстро делящиеся клетки, опухолевые или нормальные. Таргетные терапии предназначены для воздействия на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. [151] Это позволяет воздействовать на раковые ткани высокой дозой с относительно низкой дозой на другие ткани. Хотя побочные эффекты часто менее серьезны, чем у цитотоксических химиотерапевтических препаратов, могут возникнуть опасные для жизни эффекты. Первоначально предполагалось, что таргетные терапии будут действовать исключительно на один белок. Теперь ясно, что часто существует ряд белковых мишеней, которые может связывать препарат. Примером мишени для таргетной терапии является белок BCR-ABL1, продуцируемый из филадельфийской хромосомы , генетического поражения, часто встречающегося при хроническом миелоидном лейкозе и у некоторых пациентов с острым лимфобластным лейкозом . Этот слитый белок обладает ферментативной активностью, которая может быть ингибирована иматинибом , препаратом с небольшой молекулой . [152] [153] [154] [155]
Рак – это неконтролируемый рост клеток в сочетании со злокачественным поведением: инвазией и метастазированием (среди прочих признаков). [156] Он вызван взаимодействием генетической восприимчивости и факторов окружающей среды. [157] [158] Эти факторы приводят к накоплению генетических мутаций в онкогенах (генах, которые контролируют скорость роста клеток) и генах-супрессорах опухолей (генах, которые помогают предотвратить рак), что придает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост. [159] : 93–94
В широком смысле большинство химиотерапевтических препаратов работают, нарушая митоз ( деление клеток ), эффективно воздействуя на быстро делящиеся клетки . Поскольку эти препараты наносят вред клеткам, их называют цитотоксическими . Они предотвращают митоз различными механизмами, включая повреждение ДНК и ингибирование клеточного аппарата, участвующего в делении клеток. [39] [160] Одна из теорий относительно того, почему эти препараты убивают раковые клетки, заключается в том, что они вызывают запрограммированную форму клеточной смерти, известную как апоптоз . [161]
Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокой скоростью роста (такие как острый миелоидный лейкоз и агрессивные лимфомы , включая болезнь Ходжкина ) более чувствительны к химиотерапии, поскольку большая часть целевых клеток подвергается делению клеток в любое время. Злокачественные опухоли с более медленной скоростью роста, такие как индолентные лимфомы, как правило, реагируют на химиотерапию гораздо скромнее. [4] Гетерогенные опухоли также могут демонстрировать различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли. [162]
Клетки иммунной системы также вносят решающий вклад в противоопухолевые эффекты химиотерапии. [163] Например, химиотерапевтические препараты оксалиплатин и циклофосфамид могут вызывать гибель опухолевых клеток таким образом, который обнаруживается иммунной системой (так называемая иммуногенная гибель клеток ), что мобилизует иммунные клетки с противоопухолевыми функциями. [164] Химиотерапевтические препараты, вызывающие иммуногенную гибель раковых опухолевых клеток, могут сделать невосприимчивые опухоли чувствительными к терапии иммунных контрольных точек . [165]
Некоторые химиотерапевтические препараты используются при заболеваниях, отличных от рака, таких как аутоиммунные расстройства [166] и нераковая дискразия плазматических клеток . В некоторых случаях они часто используются в более низких дозах, что означает, что побочные эффекты сведены к минимуму [166] , в то время как в других случаях используются дозы, аналогичные тем, которые используются для лечения рака. Метотрексат используется при лечении ревматоидного артрита (РА), [167] псориаза [168] анкилозирующего спондилита [169] и рассеянного склероза [170] [171] Считается, что противовоспалительная реакция, наблюдаемая при РА, обусловлена увеличением аденозина , который вызывает иммуносупрессию ; воздействием на иммунорегуляторные пути фермента циклооксигеназы -2; снижением провоспалительных цитокинов ; и антипролиферативными свойствами. [167] Хотя метотрексат используется для лечения как рассеянного склероза, так и анкилозирующего спондилита, его эффективность при этих заболеваниях все еще не определена. [169] [170] [171] Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита , распространенного симптома системной красной волчанки . [172] Дексаметазон вместе с бортезомибом или мелфаланом обычно используется для лечения AL-амилоидоза . Недавно бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал себя многообещающим средством для лечения AL-амилоидоза. Другие препараты, используемые для лечения миеломы, такие как леналидомид, показали себя многообещающими при лечении AL-амилоидоза. [173]
Химиотерапевтические препараты также используются в режимах кондиционирования перед пересадкой костного мозга ( трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ). Режимы кондиционирования используются для подавления иммунной системы реципиента, чтобы позволить трансплантату прижиться. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим препаратом, используемым таким образом, и часто используется в сочетании с общим облучением тела . Химиотерапевтические препараты могут использоваться в высоких дозах для постоянного удаления клеток костного мозга реципиента (миелоаблативное кондиционирование) или в более низких дозах, которые предотвратят постоянную потерю костного мозга (немиелоаблативное и кондиционирование пониженной интенсивности). [174] При использовании в неонкологических условиях лечение по-прежнему называется «химиотерапией» и часто проводится в тех же лечебных центрах, которые используются для людей с раком.
В 1970-х годах противоопухолевые (химиотерапевтические) препараты были определены как опасные, и Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (ASHP) с тех пор ввело концепцию опасных препаратов после публикации в 1983 году рекомендации относительно обращения с опасными препаратами. Адаптация федеральных правил произошла, когда Управление по охране труда и технике безопасности США (OSHA) впервые выпустило свои руководящие принципы в 1986 году, а затем обновило их в 1996, 1999 и, совсем недавно, в 2006 году. [175]
Национальный институт охраны труда (NIOSH) с тех пор проводит оценку на рабочем месте в отношении этих препаратов. Профессиональное воздействие противоопухолевых препаратов было связано с множественными последствиями для здоровья, включая бесплодие и возможные канцерогенные эффекты. Несколько случаев были зарегистрированы в отчете NIOSH, например, один, в котором у женщины-фармацевта был диагностирован папиллярный переходно-клеточный рак. За двенадцать лет до того, как у фармацевта диагностировали это заболевание, она проработала 20 месяцев в больнице, где отвечала за приготовление нескольких противоопухолевых препаратов. [176] У фармацевта не было никаких других факторов риска развития рака, и поэтому ее рак был приписан воздействию противоопухолевых препаратов, хотя причинно-следственная связь в литературе не установлена. Другой случай произошел, когда, как полагают, неисправность в шкафу биологической безопасности подвергла медперсонал воздействию противоопухолевых препаратов. Расследования выявили доказательства наличия генотоксических биомаркеров через два и девять месяцев после этого воздействия.
Противоопухолевые препараты обычно вводятся внутривенно , внутримышечно , интратекально или подкожно . В большинстве случаев перед тем, как лекарство будет введено пациенту, его необходимо подготовить и обработать несколькими работниками. Любой работник, который участвует в обработке, приготовлении или введении лекарств или в работе с чистящими предметами, которые контактировали с противоопухолевыми препаратами, потенциально подвергается воздействию опасных препаратов. [177] Работники здравоохранения подвергаются воздействию препаратов при различных обстоятельствах, например, когда фармацевты и технические специалисты аптек готовят и обрабатывают противоопухолевые препараты, а также когда медсестры и врачи вводят препараты пациентам. Кроме того, те, кто отвечает за утилизацию противоопухолевых препаратов в медицинских учреждениях, также подвергаются риску воздействия. [178]
Считается, что основным путем воздействия является дермальное воздействие, поскольку в перчатках, которые носят медицинские работники, которые готовят, используют и вводят эти препараты, было обнаружено значительное количество противоопухолевых препаратов. Другим заслуживающим внимания путем воздействия является вдыхание паров препаратов. Множество исследований изучали вдыхание как путь воздействия, и хотя пробы воздуха не показали опасных уровней, это все еще потенциальный путь воздействия. Проглатывание через руки в рот является путем воздействия, который менее вероятен по сравнению с другими из-за обязательных гигиенических стандартов в медицинских учреждениях. Тем не менее, это все еще потенциальный путь, особенно на рабочем месте, за пределами медицинского учреждения. Человек также может подвергнуться воздействию этих опасных препаратов через инъекции иглами . Исследования, проведенные в этой области, установили, что профессиональное воздействие происходит путем изучения доказательств в нескольких образцах мочи медицинских работников. [179]
Опасные препараты подвергают работников здравоохранения серьезным рискам для здоровья. Многие исследования показывают, что противоопухолевые препараты могут иметь множество побочных эффектов на репродуктивную систему, таких как потеря плода, врожденные пороки развития и бесплодие. Работники здравоохранения, которые подвергаются воздействию противоопухолевых препаратов во многих случаях, имеют неблагоприятные репродуктивные исходы, такие как самопроизвольные аборты, мертворождения и врожденные пороки развития. Более того, исследования показали, что воздействие этих препаратов приводит к нарушениям менструального цикла. Противоопухолевые препараты также могут повышать риск трудностей в обучении у детей работников здравоохранения, которые подвергаются воздействию этих опасных веществ. [180]
Более того, эти препараты обладают канцерогенными эффектами. За последние пять десятилетий многочисленные исследования показали канцерогенные эффекты воздействия противоопухолевых препаратов. Аналогичным образом, были проведены исследования, которые связывали алкилирующие агенты с развитием лейкемии у людей. Исследования сообщили о повышенном риске рака груди, немеланомного рака кожи и рака прямой кишки среди медсестер, которые подвергались воздействию этих препаратов. Другие исследования показали, что существует потенциальный генотоксический эффект противоопухолевых препаратов для работников в учреждениях здравоохранения. [176]
По состоянию на 2018 год не было установлено пределов профессионального воздействия для противоопухолевых препаратов, т. е. OSHA или Американская конференция государственных промышленных гигиенистов (ACGIH) не установили руководящие принципы безопасности на рабочем месте. [181]
NIOSH рекомендует использовать вентилируемый шкаф , который предназначен для снижения воздействия на работников. Кроме того, он рекомендует обучение всего персонала, использование шкафов, проведение первоначальной оценки методики программы безопасности и ношение защитных перчаток и халатов при открытии упаковки с лекарствами, обращении с флаконами или маркировке. При использовании средств индивидуальной защиты следует осматривать перчатки на предмет физических дефектов перед использованием и всегда надевать двойные перчатки и защитные халаты. Работники здравоохранения также обязаны мыть руки водой с мылом до и после работы с противоопухолевыми препаратами, менять перчатки каждые 30 минут или при каждом проколе и немедленно выбрасывать их в контейнер для отходов химиотерапии. [182]
Используемые халаты должны быть одноразовыми, изготовленными из полипропилена с полиэтиленовым покрытием. При ношении халатов следует убедиться, что халаты закрыты и имеют длинные рукава. После завершения подготовки конечный продукт должен быть полностью запечатан в пластиковый пакет. [183]
Работник здравоохранения также должен протирать все контейнеры для отходов внутри вентилируемого шкафа перед тем, как вынуть их из шкафа. Наконец, работники должны снять всю защитную одежду и положить ее в мешок для утилизации внутри вентилируемого шкафа. [178]
Лекарства следует вводить только с использованием защитных медицинских устройств, таких как списки игл и закрытые системы и методы, такие как заполнение трубок для внутривенного вливания персоналом аптеки внутри проветриваемого шкафа. Работники должны всегда носить средства индивидуальной защиты, такие как двойные перчатки, защитные очки и защитные халаты, при открытии внешнего пакета и сборке системы доставки для доставки препарата пациенту, а также при утилизации всех материалов, используемых при введении препаратов. [181]
Работники больницы никогда не должны вынимать трубки из пакета для внутривенного вливания, содержащего противоопухолевый препарат, а при отсоединении трубки от системы они должны убедиться, что трубка тщательно промыта. После извлечения пакета для внутривенного вливания работники должны поместить его вместе с другими одноразовыми предметами непосредственно в желтый контейнер для отходов химиотерапии с закрытой крышкой. Защитное снаряжение следует снять и положить в одноразовый контейнер для отходов химиотерапии. После этого следует дважды упаковать отходы химиотерапии до или после снятия внутренних перчаток. Кроме того, необходимо всегда мыть руки с мылом и водой перед тем, как покинуть место введения препарата. [184]
Все сотрудники, работа которых в медицинских учреждениях сопряжена с воздействием опасных препаратов, должны пройти обучение. Обучение должно включать персонал, занимающийся доставкой и приемкой, горничных, фармацевтов, помощников и всех лиц, занимающихся транспортировкой и хранением противоопухолевых препаратов. Эти лица должны получать информацию и проходить обучение, чтобы информировать их об опасностях, связанных с препаратами, присутствующими в их рабочих зонах. Они должны быть проинформированы и обучены операциям и процедурам в своих рабочих зонах, где они могут столкнуться с опасностями, различным методам, используемым для обнаружения наличия опасных препаратов, и тому, как эти опасности высвобождаются, а также физическим и медицинским опасностям, связанным с препаратами, включая их репродуктивный и канцерогенный потенциал опасности. Кроме того, они должны быть проинформированы и обучены мерам, которые они должны принимать, чтобы избегать и защищать себя от этих опасностей. Эта информация должна предоставляться, когда работники здравоохранения контактируют с препаратами, то есть выполняют первоначальное задание в рабочей зоне с опасными препаратами. Более того, обучение должно также предоставляться при появлении новых опасностей, а также при внедрении новых препаратов, процедур или оборудования. [181]
При выполнении уборки и деконтаминации рабочей зоны, где используются противоопухолевые препараты, следует убедиться в наличии достаточной вентиляции для предотвращения накопления концентрации препарата в воздухе. При уборке рабочей поверхности работники больницы должны использовать дезактивирующие и чистящие средства до и после каждого вида деятельности, а также в конце своей смены. Уборку всегда следует проводить с использованием двойных защитных перчаток и одноразовых халатов. После того, как сотрудники закончат уборку, они должны утилизировать предметы, использованные в этой деятельности, в желтом контейнере для отходов химиотерапии, не снимая защитных перчаток. После снятия перчаток они должны тщательно вымыть руки с мылом и водой. Все, что соприкасается или имеет следы противоопухолевых препаратов, например, иглы, пустые флаконы, шприцы, халаты и перчатки, следует помещать в контейнер для отходов химиотерапии. [185]
Необходимо иметь письменную политику на случай разлива противоопухолевых препаратов. Политика должна учитывать возможность разливов различных размеров, а также процедуру и средства индивидуальной защиты, необходимые для каждого размера. Обученный работник должен справиться с большим разливом и всегда утилизировать все материалы для очистки в контейнере для химических отходов в соответствии с правилами Агентства по охране окружающей среды, а не в желтом контейнере для отходов химиотерапии. [186]
Необходимо установить программу медицинского наблюдения . В случае воздействия специалисты по гигиене труда должны запросить подробную историю болезни и провести тщательный медицинский осмотр. Они должны проверить мочу потенциально подвергшегося воздействию работника с помощью тест-полоски или микроскопического исследования, в основном ища кровь, поскольку известно, что несколько противоопухолевых препаратов вызывают повреждение мочевого пузыря. [176]
Мутагенность мочи является маркером воздействия противоопухолевых препаратов, который впервые был использован Фальком и коллегами в 1979 году и использует анализы бактериальной мутагенности. Помимо того, что тест неспецифичен, на него могут влиять внешние факторы, такие как диетическое питание и курение, и поэтому его используют редко. Однако тест сыграл значительную роль в изменении использования горизонтальных боксов на вертикальные боксы биологической безопасности во время приготовления противоопухолевых препаратов, поскольку первые подвергали работников здравоохранения воздействию высоких уровней препаратов. Это изменило обращение с препаратами и эффективно снизило воздействие противоопухолевых препаратов на работников. [176]
Биомаркеры воздействия противоопухолевых препаратов обычно включают мочевую платину , метотрексат , мочевой циклофосфамид и ифосфамид , а также мочевой метаболит 5-фторурацила . В дополнение к этому, существуют другие препараты, используемые для измерения препаратов непосредственно в моче, хотя они используются редко. Измерение этих препаратов непосредственно в моче является признаком высоких уровней воздействия и того, что поглощение препаратов происходит либо через вдыхание, либо через кожу. [176]
Существует обширный список противоопухолевых средств . Было использовано несколько схем классификации для разделения лекарств, используемых для лечения рака, на несколько различных типов. [187] [188]
Первое использование низкомолекулярных препаратов для лечения рака произошло в начале 20-го века, хотя изначально конкретные химические вещества, которые использовались, не были предназначены для этой цели. Горчичный газ использовался в качестве боевого отравляющего вещества во время Первой мировой войны и, как было обнаружено, является мощным подавителем кроветворения (производства крови). [189] Похожее семейство соединений, известных как азотистые иприты, было дополнительно изучено во время Второй мировой войны в Йельской медицинской школе . [190] Было высказано предположение, что агент, который повреждает быстро растущие белые кровяные клетки, может оказывать аналогичное воздействие на рак. [190] Поэтому в декабре 1942 года нескольким людям с запущенными лимфомами (рак лимфатической системы и лимфатических узлов) вводили препарат внутривенно, а не путем вдыхания раздражающего газа. [190] Их улучшение, хотя и временное, было замечательным. [191] Одновременно с этим, во время военной операции во Второй мировой войне, после немецкого авианалета на итальянский порт Бари , несколько сотен человек случайно подверглись воздействию горчичного газа, который был доставлен туда союзными войсками для подготовки к возможному возмездию в случае использования Германией химического оружия. Позже было обнаружено, что у выживших было очень низкое количество лейкоцитов в крови. [192] После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов опыты сошлись воедино и побудили исследователей искать другие вещества, которые могли бы иметь схожие эффекты против рака. Первым химиотерапевтическим препаратом, разработанным в рамках этого направления исследований, был мустин . С тех пор было разработано много других препаратов для лечения рака, и разработка лекарств превратилась в многомиллиардную индустрию, хотя принципы и ограничения химиотерапии, открытые ранними исследователями, все еще применяются. [193]
Слово химиотерапия без модификатора обычно относится к лечению рака, но его историческое значение было шире. Термин был придуман в начале 1900-х годов Полом Эрлихом как обозначающий любое использование химических веществ для лечения любого заболевания ( химио- + -терапия ), например, использование антибиотиков ( антибактериальная химиотерапия ). [194] Эрлих не был оптимистичен в отношении того, что будут найдены эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. [194] Первым современным химиотерапевтическим средством был арсфенамин , соединение мышьяка, открытое в 1907 году и использовавшееся для лечения сифилиса . [ 195] За ним позже последовали сульфаниламиды (сульфапрепараты) и пенициллин . В сегодняшнем использовании смысл «любое лечение болезни лекарствами» часто выражается словом фармакотерапия . С точки зрения метафорического языка, «химиотерапию» можно сравнить с идеей «шторма», поскольку оба они могут вызывать страдания, но впоследствии иметь исцеляющий/очищающий эффект.
Специально направленные средства доставки направлены на увеличение эффективных уровней химиотерапии для опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению уничтожения опухоли или снижению токсичности или и к тому, и к другому. [196]
Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) включают антитело , лекарство и линкер между ними. Антитело будет нацелено на преимущественно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген ) или на клетки, которые опухоль может использовать, такие как эндотелиальные клетки кровеносных сосудов . Они связываются с опухолевым антигеном и интернализуются, где линкер высвобождает лекарство в клетку. Эти специально нацеленные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору цели, но, по сути, все они направлены на увеличение максимальной эффективной дозы, которая может быть доставлена в опухолевые клетки. [197] Сниженная системная токсичность означает, что их также можно использовать для людей, которые больнее, и что они могут переносить новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичны для доставки с помощью традиционных системных подходов. [198]
Первым одобренным препаратом этого типа был гемтузумаб озогамицин (Mylotarg), выпущенный Wyeth (теперь Pfizer ). Препарат был одобрен для лечения острого миелоидного лейкоза . [199] Два других препарата, трастузумаб эмтанзин и брентуксимаб ведотин , оба находятся на поздних стадиях клинических испытаний, и последний получил ускоренное одобрение для лечения рефрактерной лимфомы Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомы . [197]
Наночастицы представляют собой частицы размером 1–1000 нанометров (нм), которые могут способствовать селективности опухоли и помогать в доставке малорастворимых лекарств . Наночастицы могут быть нацелены пассивно или активно. Пассивное нацеливание использует разницу между кровеносными сосудами опухоли и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях «протекают», потому что в них есть зазоры от 200 до 2000 нм, которые позволяют наночастицам проникать в опухоль. Активное нацеливание использует биологические молекулы ( антитела , белки , ДНК и лиганды рецепторов ) для предпочтительного нацеливания наночастиц на опухолевые клетки. Существует много типов систем доставки наночастиц, таких как кремний , полимеры , липосомы [200] и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также могут использоваться для концентрации агентов в местах опухоли с использованием внешнего приложенного магнитного поля. [196] Они появились в качестве полезного средства для магнитной доставки лекарств для плохо растворимых агентов, таких как паклитаксел . [201]
Электрохимиотерапия — это комбинированное лечение, при котором инъекция химиотерапевтического препарата сопровождается применением высоковольтных электрических импульсов локально к опухоли. Лечение позволяет химиотерапевтическим препаратам, которые в противном случае не могут или с трудом проходят через мембрану клеток (например, блеомицин и цисплатин), проникать в раковые клетки. Таким образом, достигается большая эффективность противоопухолевого лечения. [202]
Клиническая электрохимиотерапия успешно применялась для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. [203] [204] Во всех отчетах о клиническом применении электрохимиотерапии этот метод описывался как безопасный, простой и высокоэффективный. Согласно проекту ESOPE (Европейские стандартные операционные процедуры электрохимиотерапии), были подготовлены стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии на основе опыта ведущих европейских онкологических центров по электрохимиотерапии. [205] [206] Недавно были разработаны новые методы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических процедур, эндоскопических путей или чрескожных подходов для получения доступа к зоне лечения. [207] [208]
Гипертермическая терапия — это тепловое лечение рака, которое может быть мощным инструментом при использовании в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапией) или облучением для контроля различных видов рака. Тепло может применяться локально в месте опухоли, что расширит кровеносные сосуды в опухоли, что позволит большему количеству химиотерапевтических препаратов проникнуть в опухоль. Кроме того, мембрана опухолевой клетки станет более пористой, что позволит большему количеству химиотерапевтических препаратов проникнуть в опухолевую клетку.
Гипертермия также показала, что помогает предотвратить или обратить вспять «химиорезистентность». Химиотерапевтическая резистентность иногда развивается со временем, поскольку опухоли адаптируются и могут преодолеть токсичность химиопрепаратов. «Преодоление химиорезистентности широко изучалось в прошлом, особенно с использованием клеток, устойчивых к CDDP. Что касается потенциальной выгоды, заключающейся в том, что лекарственно-устойчивые клетки могут быть привлечены для эффективной терапии путем комбинирования химиотерапии с гипертермией, было важно показать, что химиорезистентность против нескольких противораковых препаратов (например, митомицин С, антрациклины, BCNU, мелфалан), включая CDDP, может быть обращена вспять, по крайней мере частично, путем добавления тепла. [209]
Химиотерапия применяется в ветеринарии так же, как и в медицине. [210]
Тошнота и рвота — два самых страшных побочных эффекта, связанных с лечением рака, для онкологических больных и их семей.
Определения из Викисловаря
Медиа из Commons
Данные из Викиданных