stringtranslate.com

болезнь Хантингтона

Болезнь Гентингтона ( БГ ), также известная как хорея Гентингтона , является неизлечимым нейродегенеративным заболеванием [7] , которое в основном передается по наследству . [8] Самыми ранними симптомами часто являются едва заметные проблемы с настроением или умственными/психическими способностями. [9] [1] Часто следуют общее отсутствие координации и неустойчивая походка . [2] Это также заболевание базальных ганглиев, вызывающее гиперкинетическое двигательное расстройство, известное как хорея . [10] [11] По мере прогрессирования болезни нескоординированные, непроизвольные движения тела при хорее становятся более очевидными. [1] Физические способности постепенно ухудшаются, пока координированные движения не станут затруднительными, и человек не сможет говорить. [1] [2] Умственные способности обычно снижаются до слабоумия , депрессии, апатии и временами импульсивности. [9] [12] [3] Конкретные симптомы несколько различаются у разных людей. [1] Симптомы обычно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет и могут проявиться в любом возрасте, но обычно проявляются около 40 лет. [12] [9] [3] [4] Заболевание может развиваться раньше в каждом последующем поколении . [1] Около восьми процентов случаев начинаются до 20 лет и известны как ювенильная болезнь Паркинсона , которая обычно проявляется симптомами замедления движений, характерными для болезни Паркинсона, а не для хореи. [3]

HD обычно наследуется от пораженного родителя , который несет мутацию в гене хантингтина ( HTT ). [4] Однако до 10% случаев обусловлены новой мутацией. [1] Ген хантингтина обеспечивает генетическую информацию для белка хантингтина (Htt). [1] Расширение CAG-повторов цитозина - аденина - гуанина (известное как расширение тринуклеотидного повтора ) в гене, кодирующем белок хантингтина, приводит к образованию аномального мутантного белка (mHtt), который постепенно повреждает клетки мозга посредством ряда возможных механизмов. [8] [13] Мутантный белок является доминантным , поэтому наличие одного из родителей, являющегося носителем признака, достаточно для того, чтобы вызвать заболевание у их детей. Диагностика проводится с помощью генетического тестирования , которое может быть проведено в любое время, независимо от наличия симптомов. [5] Этот факт поднимает несколько этических споров: возраст, в котором человек считается достаточно зрелым, чтобы выбрать тестирование; имеют ли родители право проводить тестирование своих детей; и управление конфиденциальностью и раскрытием результатов испытаний. [2]

Неизвестно лекарство от HD, и на поздних стадиях требуется постоянный уход. [2] Лечение может облегчить некоторые симптомы, а в некоторых случаях улучшить качество жизни . [3] Лучшим доказательством эффективности лечения проблем с движением является тетрабеназин . [3] HD поражает около 4–15 из 100 000 человек европейского происхождения. [1] [3] Это редкое заболевание среди финнов и японцев, в то время как частота его возникновения в Африке неизвестна. [3] Заболевание поражает мужчин и женщин в равной степени. [3] Осложнения, такие как пневмония , болезни сердца и физические травмы от падений, сокращают продолжительность жизни; хотя фатальная аспирационная пневмония обычно упоминается как конечная причина смерти для людей с этим заболеванием. [14] [12] [3] Самоубийство является причиной смерти примерно в 9% случаев. [3] Смерть обычно наступает через 15–20 лет с момента первого обнаружения заболевания. [4]

Самое раннее известное описание заболевания было сделано в 1841 году американским врачом Чарльзом Оскаром Уотерсом. [15] Состояние было подробно описано в 1872 году американским врачом Джорджем Хантингтоном . [15] Генетическая основа была обнаружена в 1993 году в результате международного сотрудничества под руководством Фонда наследственных заболеваний . [16] [17] Научно-исследовательские и вспомогательные организации начали формироваться в конце 1960-х годов для повышения осведомленности общественности, оказания поддержки отдельным лицам и их семьям и содействия исследованиям. [17] [18] Направления исследований включают определение точного механизма заболевания, улучшение моделей животных для помощи в исследованиях, тестирование лекарств и их доставку для лечения симптомов или замедления прогрессирования заболевания, а также изучение таких процедур, как терапия стволовыми клетками с целью замены поврежденных или утраченных нейронов. [16]

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы болезни Гентингтона чаще всего становятся заметными в возрасте от 30 до 50 лет, но они могут начаться в любом возрасте [4] и проявляться в виде триады двигательных, когнитивных и психиатрических симптомов. [19] При развитии на ранней стадии это известно как ювенильная болезнь Гентингтона. [20] В 50% случаев сначала появляются психиатрические симптомы. [19] Их прогрессирование часто описывается на ранних стадиях, средних стадиях и поздних стадиях с более ранней продромальной фазой. [2] На ранних стадиях возникают едва заметные изменения личности, проблемы с познанием и физическими навыками, раздражительность и перепады настроения, все из которых могут остаться незамеченными, [21] [22] и они обычно предшествуют двигательным симптомам. [23] Почти у всех с HD в конечном итоге проявляются схожие физические симптомы, но начало, прогрессирование и степень когнитивных и поведенческих симптомов значительно различаются у разных людей. [24] [25]

Наиболее характерными начальными физическими симптомами являются судорожные, случайные и неконтролируемые движения, называемые хореей . [10] Многие люди не осознают своих непроизвольных движений или затрудняются ими. [1] Хорея может изначально проявляться как общее беспокойство, небольшие непреднамеренно инициированные или незавершенные движения, отсутствие координации или замедленные саккадические движения глаз . [26] Эти незначительные двигательные нарушения обычно предшествуют более очевидным признакам двигательной дисфункции по крайней мере на три года. [27] Явное проявление симптомов, таких как ригидность, извивающиеся движения или ненормальное положение тела , появляется по мере прогрессирования расстройства. [26] Это признаки того, что система мозга, отвечающая за движение, была затронута. [28] Психомоторные функции становятся все более нарушенными, так что любое действие, требующее мышечного контроля, нарушается. Когда нарушается мышечный контроль, такой как ригидность или мышечная контрактура, это известно как дистония . Дистония — это неврологическое гиперкинетическое двигательное расстройство, которое приводит к скручивающим или повторяющимся движениям, которые могут напоминать тремор. Распространенными последствиями являются физическая нестабильность, ненормальное выражение лица и трудности с жеванием, глотанием и речью . [26] Нарушения сна и потеря веса также являются сопутствующими симптомами. [29] Трудности с приемом пищи обычно вызывают потерю веса и могут привести к недоеданию. [30] [31] Потеря веса распространена у людей с болезнью Хантингтона и прогрессирует вместе с болезнью. Ювенильная болезнь Хантингтона обычно прогрессирует более быстрыми темпами с более выраженным снижением когнитивных способностей, а хорея проявляется ненадолго, если вообще проявляется; вариант Вестфаля с замедленностью движений , ригидностью и тремором более типичен для ювенильной болезни Хантингтона, как и судороги . [26] [29]

Когнитивные способности постепенно ухудшаются и, как правило, переходят в слабоумие . [3] Особенно страдают исполнительные функции , которые включают планирование, когнитивную гибкость, абстрактное мышление , усвоение правил, инициирование соответствующих действий и торможение ненадлежащих действий. Различные когнитивные нарушения включают трудности с концентрацией внимания на задачах, отсутствие гибкости, отсутствие импульса, отсутствие осознания собственного поведения и способностей и трудности с обучением или обработкой новой информации. По мере прогрессирования заболевания, как правило, появляются дефициты памяти . Сообщаемые нарушения варьируются от дефицита кратковременной памяти до трудностей с долговременной памятью , включая дефицит эпизодической (память о своей жизни), процедурной (память тела о том, как выполнять действие) и рабочей памяти . [28]

Сообщаемые нейропсихиатрические признаки включают тревогу , депрессию , сниженное проявление эмоций , эгоцентризм , агрессию и компульсивное поведение , а также галлюцинации и бред . [32] Другие распространенные психиатрические расстройства могут включать обсессивно-компульсивное расстройство , манию , бессонницу и биполярное расстройство . Также наблюдались трудности с распознаванием негативных выражений других людей. [ 28] Распространенность этих симптомов сильно различается между исследованиями, при этом предполагаемые показатели распространенности психических расстройств в течение жизни составляют от 33 до 76%. [32] Для многих больных и их семей эти симптомы являются одними из самых тревожных аспектов заболевания, часто влияющими на повседневное функционирование и являющимися причиной для помещения в лечебницу . [32] Ранние поведенческие изменения при HD приводят к повышенному риску самоубийства. [10] Часто у людей снижается осведомленность о хорее, когнитивных и эмоциональных нарушениях. [33]

Мутантный хантингтин экспрессируется по всему телу и связан с аномалиями в периферических тканях, которые напрямую вызваны такой экспрессией вне мозга. Эти аномалии включают атрофию мышц , сердечную недостаточность , нарушение толерантности к глюкозе , потерю веса , остеопороз и атрофию яичек . [34]

Генетика

У каждого человека есть две копии гена хантингтина ( HTT ), который кодирует белок хантингтина (Htt). HTT также называют геном HD и геном IT15 (интересный транскрипт 15). Часть этого гена представляет собой повторяющийся участок, называемый расширением тринуклеотидного повтора – короткий повтор , длина которого варьируется у разных людей и может изменяться между поколениями. Если повтор присутствует в здоровом гене, динамическая мутация может увеличить количество повторов и привести к дефектному гену. Когда длина этого повторяющегося участка достигает определенного порога, он производит измененную форму белка, называемую мутантным белком хантингтина (mHtt). Различные функции этих белков являются причиной патологических изменений, которые, в свою очередь, вызывают симптомы заболевания. Мутация болезни Хантингтона является генетически доминантной и почти полностью пенетрантной ; мутация любого из аллелей HTT человека вызывает заболевание. Оно наследуется не по полу, а по длине повторяющегося участка гена; следовательно, на его тяжесть может влиять пол пораженного родителя. [26]

Генетическая мутация

HD является одним из нескольких нарушений тринуклеотидных повторов , которые вызваны длиной повторяющегося участка гена, превышающей нормальный диапазон. [26] Ген HTT расположен на коротком плече хромосомы 4 [26] в 4p16.3. HTT содержит последовательность из трех оснований ДНК — цитозин-аденин-гуанин (CAG), — повторяющуюся многократно (т. е. ... CAGCAGCAG ...), известную как тринуклеотидный повтор. [26] CAG — это трехбуквенный генетический код ( кодон ) для аминокислоты глутамина , поэтому их серия приводит к образованию цепи глутамина, известной как полиглутаминовый тракт (или тракт полиQ), и повторяющейся части гена, области полиQ . [35]

График, показывающий вверху нормальный диапазон повторов и диапазон повторов, вызывающих заболевания.

Обычно у людей в области полиQ имеется менее 36 повторяющихся глутаминов, что приводит к образованию цитоплазматического белка хантингтина. [26] Однако последовательность из 36 или более глутаминов приводит к образованию белка с другими характеристиками. [26] Эта измененная форма, называемая мутантным хантингтином (mHtt), увеличивает скорость распада определенных типов нейронов . Области мозга имеют разное количество и зависимость от этих типов нейронов и соответственно страдают. [26] Как правило, количество повторов CAG связано с тем, насколько сильно затронут этот процесс, и составляет около 60% вариации возраста появления симптомов. Оставшаяся вариация приписывается окружающей среде и другим генам, которые изменяют механизм HD. [26] Около 36–39 повторов приводят к форме заболевания со сниженной пенетрантностью, с гораздо более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. В некоторых случаях начало может быть настолько поздним, что симптомы никогда не замечаются. [26] При очень большом количестве повторов (более 60) начало HD может произойти в возрасте до 20 лет, известном как ювенильная HD. Ювенильная HD обычно относится к варианту Вестфаля, который характеризуется замедленностью движений, ригидностью и тремором. Это составляет около 7% носителей HD. [36] [37]

Наследование

Диаграмма, показывающая отца, несущего ген, и здоровую мать, что приводит к тому, что некоторые из их потомков оказываются больными; больные также показаны с некоторыми больными потомками; у здоровых нет больных потомков
Болезнь Хантингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Вероятность того, что каждый потомок унаследует пораженный ген, составляет 50%. Наследование не зависит от пола, и фенотип не пропускает поколения.

Болезнь Хантингтона имеет аутосомно-доминантный тип наследования, что означает, что пораженный человек обычно наследует одну копию гена с расширенным тринуклеотидным повтором (мутантный аллель ) от пораженного родителя. [26] Поскольку пенетрантность мутации очень высока, те, у кого есть мутировавшая копия гена, будут иметь заболевание. При этом типе наследования каждый потомок пораженного человека имеет 50% риск унаследовать мутантный аллель, поэтому они поражены расстройством (см. рисунок). Эта вероятность не зависит от пола. [38] Гены, зависящие от пола или сцепленные с полом, представляют собой признаки, которые находятся на X- или Y-хромосомах. [39]

Тринуклеотидные CAG-повторы, насчитывающие более 28, нестабильны во время репликации , и эта нестабильность увеличивается с числом присутствующих повторов. [26] Обычно это приводит к новым расширениям по мере смены поколений ( динамические мутации ) вместо воспроизведения точной копии тринуклеотидного повтора. [26] Это приводит к изменению числа повторов в последовательных поколениях, так что непораженный родитель с «промежуточным» числом повторов (28–35) или «пониженной пенетрантностью» (36–40) может передать копию гена с увеличенным числом повторов, что приводит к полностью пенетрантному HD. [26] Более ранний возраст начала и большая тяжесть заболевания в последовательных поколениях из-за увеличения числа повторов известны как генетическое антиципирование . [1] Нестабильность сильнее в сперматогенезе , чем в оогенезе ; [26] аллели, унаследованные по материнской линии, обычно имеют одинаковую длину повторов, тогда как аллели, унаследованные по отцовской линии, имеют более высокую вероятность увеличения длины. [26] [40] Редко болезнь Гентингтона вызывается новой мутацией , когда ни у одного из родителей нет более 36 повторов CAG. [41]

В редких случаях, когда у обоих родителей есть расширенный ген HD, риск увеличивается до 75%, а когда у одного из родителей есть две расширенные копии, риск составляет 100% (все дети будут поражены). Люди с обоими пораженными генами встречаются редко. Некоторое время HD считалось единственным заболеванием, при котором наличие второго мутировавшего гена не влияет на симптомы и прогрессирование, [42], но с тех пор было обнаружено, что это может влиять на фенотип и скорость прогрессирования. [26] [43]

Механизмы

Белок Хантингтин взаимодействует с более чем 100 другими белками и, по-видимому, имеет множество функций. [44] Поведение мутировавшего белка (mHtt) не полностью изучено, но он токсичен для определенных типов клеток, особенно клеток мозга . Раннее повреждение наиболее очевидно в подкорковых базальных ганглиях , первоначально в полосатом теле , но по мере прогрессирования заболевания поражаются и другие области мозга, включая области коры головного мозга . Ранние симптомы связаны с функциями полосатого тела и его корковых связей, а именно с контролем движения, настроения и высшей когнитивной функции. [26] Метилирование ДНК также, по-видимому, изменяется при HD. [45]

Функция Хантингтина

Htt экспрессируется во всех клетках, причем самые высокие концентрации обнаружены в мозге и яичках , а умеренные количества — в печени , сердце и легких . Его функции неясны, но он взаимодействует с белками, участвующими в транскрипции , клеточной сигнализации и внутриклеточной транспортировке . [46] У животных, генетически модифицированных для проявления HD, было выявлено несколько функций Htt. [47] У этих животных Htt важен для эмбрионального развития, поскольку его отсутствие связано с эмбриональной смертью. Считается, что каспаза , фермент, который играет роль в катализе апоптоза , активируется мутировавшим геном посредством повреждения системы убиквитин-протеаза. Он также действует как антиапоптотический агент, предотвращая запрограммированную гибель клеток , и контролирует выработку нейротрофического фактора, полученного из мозга , белка, который защищает нейроны и регулирует их создание во время нейрогенеза . Htt также облегчает синаптическую везикулярную транспортировку и синаптическую передачу , а также контролирует транскрипцию нейронных генов. [47] Если экспрессия Htt увеличивается, выживаемость клеток мозга улучшается, а эффекты mHtt уменьшаются, тогда как когда экспрессия Htt уменьшается, полученные характеристики больше похожи на те, которые наблюдаются при наличии mHtt. [47] Соответственно, считается, что заболевание вызвано не недостаточным производством Htt, а токсическим усилением функции mHtt в организме. [26]

Клеточные изменения

Более детальное изображение нейрона, имеющего большое центральное ядро ​​с несколькими ответвлениями, некоторые из которых снова разветвляются; ядро ​​содержит оранжевый шарик размером примерно в четверть его диаметра.
Микроскопическое изображение нейрона с тельцем включения (окрашено в оранжевый цвет), вызванным HD, ширина изображения 250  мкм

Токсическое действие mHtt может проявляться и вызывать патологию HD посредством множественных клеточных изменений. [48] [49] В своей мутантной (полиглутаминовой) форме белок более склонен к расщеплению, что создает более короткие фрагменты, содержащие полиглутаминовую экспансию. [48] Эти белковые фрагменты имеют склонность подвергаться неправильному сворачиванию и агрегации, образуя фибриллярные агрегаты, в которых ненативные полиглутаминовые β-нити из нескольких белков связаны вместе водородными связями. [13] Эти агрегаты имеют ту же фундаментальную перекрестную бета- амилоидную архитектуру, что и при других заболеваниях отложения белков . [50] Со временем агрегаты накапливаются, образуя тельца включения внутри клеток, в конечном итоге нарушая функцию нейронов. [13] [48] Тельца включения были обнаружены как в ядре клетки , так и в цитоплазме . [48] ​​Тельца включения в клетках мозга являются одним из самых ранних патологических изменений, и некоторые эксперименты показали, что они могут быть токсичными для клетки, но другие эксперименты показали, что они могут образовываться как часть защитного механизма организма и помогать защищать клетки. [48]

Было выявлено несколько путей, посредством которых mHtt может вызывать гибель клеток. К ним относятся воздействие на белки-шапероны , которые помогают сворачивать белки и удалять неправильно свернутые; взаимодействие с каспазами , которые играют роль в процессе удаления клеток ; токсическое воздействие глутамина на нервные клетки ; нарушение выработки энергии внутри клеток; и воздействие на экспрессию генов. [13] [51]

Было обнаружено, что мутантный белок хантингтин играет ключевую роль в дисфункции митохондрий . [46] Нарушение митохондриального транспорта электронов может привести к более высоким уровням окислительного стресса и высвобождению активных форм кислорода . [52]

Известно, что глутамин является эксайтотоксичным , когда присутствует в больших количествах, что может вызвать повреждение многочисленных клеточных структур. Избыток глутамина не обнаруживается при HD, но взаимодействие измененного белка хантингтина с многочисленными белками в нейронах приводит к повышенной уязвимости к глутамину. Считается, что повышенная уязвимость приводит к эксайтотоксичным эффектам от нормальных уровней глутамина. [13]

Макроскопические изменения

Схема вида сбоку головного мозга и части спинного мозга, передняя часть мозга находится слева, в центре находятся красные и синие массы, красная масса в значительной степени перекрывает синюю и имеет ответвление, которое начинается в ее самой левой области и образует спираль, немного сужающуюся и заканчивающуюся узлом непосредственно под основной массой.
Областью мозга, наиболее повреждаемой при ранней болезни Гентингтона, является дорсальный полосатый участок, состоящий из хвостатого ядра и скорлупы .

Первоначально повреждение мозга является регионально-специфическим, при этом в первую очередь поражается дорсальный стриатум в подкорковых базальных ганглиях , а затем вовлекается кора во всех областях. [53] [54] Другие пораженные области базальных ганглиев включают черную субстанцию ; вовлечение коры включает корковые слои 3, 5 и 6 ; также очевидно вовлечение гиппокампа , клеток Пуркинье в мозжечке , латеральных туберальных ядер гипоталамуса и частей таламуса . [ 26] Эти области поражаются в соответствии с их структурой и типами нейронов, которые они содержат, уменьшаясь в размере по мере потери клеток. [26] Наиболее уязвимы средние шиповатые нейроны полосатого тела , особенно те, которые имеют проекции к внешнему бледному шару , при этом интернейроны и шиповатые клетки, проецирующиеся к внутреннему бледному шару , поражаются меньше. [26] [55] HD также вызывает аномальное увеличение астроцитов и активацию иммунных клеток мозга, микроглии . [56]

Базальные ганглии играют ключевую роль в контроле движений и поведения. Их функции до конца не изучены, но теории предполагают, что они являются частью когнитивной исполнительной системы [28] и двигательного контура. [57] Базальные ганглии обычно подавляют большое количество контуров, которые генерируют определенные движения. Чтобы инициировать определенное движение, кора головного мозга посылает сигнал в базальные ганглии, который вызывает снятие торможения. Повреждение базальных ганглиев может привести к тому, что снятие или восстановление торможения будет беспорядочным и неконтролируемым, что приводит к неловкому началу движения или движениям, которые непреднамеренно инициируются или к остановке движения до или после его предполагаемого завершения. Накапливающееся повреждение этой области вызывает характерные беспорядочные движения, связанные с HD, известные как хорея, дискинезия . [ 57] Из-за неспособности базальных ганглиев подавлять движения, люди, страдающие от нее, неизбежно испытывают снижение способности производить речь и глотать пищу и жидкости (дисфагия). [58]

Нарушение регуляции транскрипции

CREB-связывающий белок (CBP), транскрипционный корегулятор, необходим для функционирования клеток, поскольку, выступая в качестве коактиватора значительного числа промоторов, он активирует транскрипцию генов для путей выживания. [51] CBP содержит домен ацетилтрансферазы , с которым HTT связывается через свой домен, содержащий полиглутамин. [59] В аутопсийном мозге тех, кто страдал болезнью Гентингтона, также было обнаружено невероятно сниженное количество CBP. [60] Кроме того, когда CBP сверхэкспрессируется, снижается гибель, вызванная полиглутамином, что еще раз доказывает, что CBP играет важную роль в болезни Гентингтона и нейронах в целом. [51]

Диагноз

Диагностика начала HD может быть сделана после появления физических симптомов, характерных для этого заболевания. [26] Генетическое тестирование может быть использовано для подтверждения физического диагноза, если семейный анамнез HD отсутствует. Даже до появления симптомов генетическое тестирование может подтвердить, несет ли человек или эмбрион расширенную копию тринуклеотидного повтора (CAG) в гене HTT , который вызывает заболевание. Генетическое консультирование доступно для предоставления советов и рекомендаций на протяжении всей процедуры тестирования и относительно последствий подтвержденного диагноза. Эти последствия включают влияние на психологию человека, карьеру, решения по планированию семьи, родственников и отношения. Несмотря на доступность предсимптоматического тестирования, только 5% из тех, кто подвержен риску наследования HD, решают сделать это. [26]

Клинический

Поперечное сечение мозга, на котором видны волнистые ткани с зазорами между ними; два больших зазора равномерно распределены по центру.
Коронарное сечение МРТ- сканирования головного мозга пациента с болезнью Гентингтона, показывающее атрофию головок хвостатых ядер , увеличение передних рогов боковых желудочков (гидроцефалия ex vacuo ) и генерализованную корковую атрофию [61]

Физическое обследование , иногда в сочетании с психологическим обследованием , может определить, началось ли начало заболевания. [26] Чрезмерные непреднамеренные движения любой части тела часто являются причиной обращения за медицинской консультацией. Если они резкие и имеют случайное время и распределение, они предполагают диагноз HD. Когнитивные или поведенческие симптомы редко являются первыми диагностируемыми симптомами; они обычно распознаются только задним числом или при дальнейшем развитии. Насколько далеко продвинулось заболевание, можно измерить с помощью унифицированной шкалы оценки болезни Хантингтона, которая предоставляет общую систему оценок, основанную на двигательных, поведенческих, когнитивных и функциональных оценках. [62] [63] Медицинская визуализация , такая как КТ или МРТ , может показать атрофию хвостатых ядер на ранней стадии заболевания, как показано на иллюстрации справа, но эти изменения сами по себе не являются диагностическими для HD. Церебральная атрофия может наблюдаться на поздних стадиях заболевания. Методы функциональной нейровизуализации , такие как функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), могут показать изменения в активности мозга до появления физических симптомов, но они являются экспериментальными инструментами и не используются в клинической практике. [26]

Прогностическое генетическое тестирование

Поскольку HD наследуется по аутосомно-доминантному типу, у людей, которые подвержены риску наследования этого заболевания, существует сильная мотивация обратиться за диагностикой. Генетический тест на HD состоит из анализа крови, который подсчитывает количество повторов CAG в каждом из аллелей HTT . [64] Пороговые значения указаны следующим образом:

Тестирование до появления симптомов — это событие, которое меняет жизнь, и очень личное решение. [26] Основной причиной, по которой выбирают тест на болезнь Хантингтона, является помощь в принятии решений, касающихся карьеры и семьи. [26] Прогностическое тестирование на болезнь Хантингтона стало доступно с помощью анализа сцепления (который требует тестирования нескольких членов семьи) с 1986 года и с помощью прямого анализа мутаций с 1993 года. [66] В то время опросы показали, что 50–70% людей из группы риска были бы заинтересованы в прохождении тестирования, но с тех пор, как было предложено прогностическое тестирование, гораздо меньше людей решили пройти тестирование. [67] Более 95% людей из группы риска по наследованию болезни Хантингтона не продолжают тестирование, в основном потому, что оно не поддается лечению. [26] Ключевой проблемой является беспокойство, которое человек испытывает из-за того, что не знает, разовьется ли у него в конечном итоге болезнь Хантингтона, по сравнению с влиянием положительного результата. [26] Независимо от результата, уровень стресса ниже через два года после тестирования, но риск самоубийства увеличивается после положительного результата теста. [26] Лица, у которых не было выявлено наследственного заболевания, могут испытывать чувство вины выжившего по отношению к членам семьи, которые были затронуты. [26] Другие факторы, принимаемые во внимание при рассмотрении вопроса о тестировании, включают возможность дискриминации и последствия положительного результата, что обычно означает, что у родителя есть пораженный ген, и что братья и сестры этого человека будут подвержены риску унаследовать его. [26] В одном исследовании генетическая дискриминация была обнаружена у 46% лиц, подверженных риску болезни Хантингтона. Она встречалась чаще в личных отношениях, чем в сфере медицинского страхования или трудовых отношений. [68] Генетическое консультирование при болезни Хантингтона может предоставить информацию, советы и поддержку для первоначального принятия решения, а затем, если выбрано, на всех этапах процесса тестирования. [69] Из-за последствий этого теста пациенты, желающие пройти тестирование, должны пройти три сеанса консультирования, на которых предоставляется информация о болезни Хантингтона. [70]

Консультации и рекомендации по использованию генетического тестирования на HD стали моделями для других генетических заболеваний, таких как аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия . [26] [71] [72] Пресимптоматическое тестирование на HD также повлияло на тестирование на другие заболевания с генетическими вариантами, такими как поликистозная болезнь почек, семейная болезнь Альцгеймера и рак молочной железы . [71] Европейская сеть качества молекулярной генетики опубликовала ежегодную внешнюю схему оценки качества для молекулярно-генетического тестирования на это заболевание и разработала рекомендации по передовой практике для генетического тестирования на HD, чтобы помочь в тестировании и сообщении результатов. [73]

Преимплантационная генетическая диагностика

Эмбрионы, полученные с помощью экстракорпорального оплодотворения , могут быть генетически протестированы на HD с помощью предимплантационной генетической диагностики . Этот метод, при котором одна или две клетки извлекаются из эмбриона, как правило, из 4-8-клеточного, а затем тестируются на генетическую аномалию, может затем использоваться для гарантии того, что эмбрионы, пораженные генами HD, не будут имплантированы, поэтому ни одно потомство не унаследует заболевание. Некоторые формы предимплантационной генетической диагностики — тестирование с неразглашением или исключение — позволяют людям из группы риска иметь потомство без HD, не раскрывая свой собственный родительский генотип, не давая никакой информации о том, суждено ли им самим развить HD. При тестировании с исключением ДНК эмбриона сравнивается с ДНК родителей и бабушек и дедушек, чтобы избежать наследования хромосомной области, содержащей ген HD, от пораженного бабушки или дедушки. При тестировании с неразглашением в матку помещаются только эмбрионы без заболеваний, в то время как родительский генотип и, следовательно, родительский риск HD никогда не раскрываются. [74] [75]

Пренатальное тестирование

Также возможно проведение пренатальной диагностики эмбриона или плода в утробе матери с использованием генетического материала плода, полученного с помощью биопсии ворсин хориона . Амниоцентез может быть выполнен, если беременность на более позднем сроке, в пределах 14–18 недель. Эта процедура исследует амниотическую жидкость, окружающую ребенка, на наличие признаков мутации HD. [76] Это также может сочетаться с исключающим тестированием, чтобы избежать раскрытия родительского генотипа. Пренатальное тестирование может быть проведено, когда родителям был поставлен диагноз HD, когда у них было генетическое тестирование, показывающее расширение гена HTT , или когда у них есть 50% вероятность унаследовать заболевание. Родителей можно проконсультировать об их вариантах, которые включают прерывание беременности , и о трудностях ребенка с идентифицированным геном. [77] [78]

Кроме того, при беременностях с высоким риском из-за партнера-мужчины неинвазивная пренатальная диагностика может быть проведена путем анализа бесклеточной ДНК плода в образце крови, взятом у матери (путем венепункции ) между 6 и 12 неделями беременности. [65] Она не имеет риска выкидыша, связанного с процедурой. [65]

Дифференциальная диагностика

Около 99% диагнозов HD, основанных на типичных симптомах и семейном анамнезе заболевания, подтверждаются генетическим тестированием на наличие расширенного тринуклеотидного повтора, который вызывает HD. Большинство оставшихся называются HD-подобными (HDL) синдромами . [26] [79] Причина большинства заболеваний HDL неизвестна, но те, причины которых известны, обусловлены мутациями в гене прионного белка (HDL1), гене юнктофилина 3 (HDL2), рецессивно наследуемом неизвестном гене (HDL3 — обнаружен только в двух семьях и плохо изучен), и гене, кодирующем белок, связывающий ТАТА-бокс ( SCA17, иногда называемый HDL4 ). Другие аутосомно-доминантные заболевания, которые могут быть ошибочно диагностированы как HD, — это дентаторубро-паллидолуизианская атрофия и нейроферритинопатия . Кроме того, некоторые аутосомно-рецессивные расстройства напоминают спорадические случаи HD. К ним относятся хорея-акантоцитоз и пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация . Одним из таких заболеваний, сцепленных с Х- хромосомой, является синдром Маклеода . [79]

Управление

Иллюстрация из отчета о клиническом случае 1977 года с болезнью Гентингтона.

Существуют методы лечения, позволяющие уменьшить тяжесть некоторых симптомов HD. [80] Для многих из этих методов лечения доказательства, подтверждающие их эффективность в лечении симптомов HD, являются неполными. [26] [81] По мере прогрессирования заболевания способность заботиться о себе снижается, и тщательно контролируемый многопрофильный уход становится все более необходимым. [26] Хотя относительно небольшое количество исследований упражнений и методов лечения показали свою полезность для реабилитации когнитивных симптомов HD, некоторые данные показывают полезность физиотерапии , трудотерапии и логопедии . [26]

Терапия

Потеря веса и проблемы с приемом пищи из-за дисфагии и других мышечных нарушений являются обычным явлением, что делает управление питанием все более важным по мере прогрессирования заболевания. [26] Загустители могут быть добавлены в жидкости, так как более густые жидкости легче и безопаснее глотать. [26] Напоминание больному человеку о необходимости есть медленно и брать в рот более мелкие кусочки пищи также может быть полезным для предотвращения удушья. [26] Если прием пищи становится слишком опасным или неудобным, доступна возможность использования чрескожной эндоскопической гастростомии . Эта зонд для кормления, постоянно прикрепленный через живот в желудок , снижает риск аспирации пищи и обеспечивает лучшее управление питанием. [82] Рекомендуется оценка и управление логопедами с опытом работы с болезнью Гентингтона. [26]

Люди с болезнью Хантингтона могут обратиться к физиотерапевту для неинвазивных и немедикаментозных способов управления физическими симптомами. Физиотерапевты могут проводить оценку и профилактику риска падения, а также укрепляющие, растягивающие и сердечно-сосудистые упражнения. При необходимости могут быть назначены вспомогательные средства для ходьбы . Физиотерапевты также назначают дыхательные упражнения и методы очистки дыхательных путей при развитии респираторных проблем. [83] Европейская сеть HD разработала консенсусные рекомендации по физиотерапии при болезни Хантингтона. [83] Целями ранних реабилитационных вмешательств являются профилактика потери функции. Участие в программах реабилитации на ранней и средней стадиях заболевания может быть полезным, поскольку оно приводит к долгосрочному поддержанию двигательной и функциональной работоспособности. Реабилитация на поздней стадии направлена ​​на компенсацию двигательных и функциональных потерь. [84] Для долгосрочного независимого лечения терапевт может разработать программы домашних упражнений для соответствующих людей. [85]

Кроме того, все больше людей с болезнью Гентингтона обращаются за паллиативной помощью , которая направлена ​​на улучшение качества жизни посредством лечения симптомов и стресса, вызванных серьезным заболеванием, в дополнение к другим видам лечения. [86]

Лекарства

диаграмма, показывающая 19 атомов углерода, 27 атомов водорода, 3 атома кислорода и 1 атом азота, связанных вместе
Химическая структура тетрабеназина , одобренного соединения для лечения хореи при болезни Гентингтона

Тетрабеназин был одобрен в 2000 году для лечения хореи при болезни Гентингтона в ЕС и в 2008 году в США. [87] Хотя другие препараты использовались « не по назначению », тетрабеназин был первым одобренным средством для лечения болезни Гентингтона в США. Это соединение известно с 1950-х годов. Альтернативой тетрабеназину является амантадин , но имеются ограниченные доказательства его безопасности и эффективности. [88]

Другие препараты, помогающие уменьшить хорею, включают антипсихотики и бензодиазепины . [22] Гипокинезию и ригидность, особенно в ювенильных случаях, можно лечить противопаркинсоническими препаратами, а миоклонический гиперкинез можно лечить вальпроевой кислотой . [22] Предварительные данные показали, что этилэйкозапентаеновая кислота улучшает двигательные симптомы в течение одного года. [89] В 2017 году FDA одобрило деутетрабеназин , более тяжелую форму тетрабеназина для лечения хореи при HD. [90] Он продается как Austedo.

Психиатрические симптомы можно лечить с помощью лекарств, аналогичных тем, которые используются для населения в целом. [26] [81] Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и миртазапин рекомендуются при депрессии, в то время как атипичные антипсихотики рекомендуются при психозе и поведенческих проблемах. [81] Рекомендуется участие специалиста-нейропсихиатра, поскольку людям может потребоваться длительное лечение с использованием нескольких лекарств в комбинации. [26]

Лекарства на растительной основе

В аюрведической медицине экспериментировало множество альтернативных методов лечения с использованием растительных продуктов, хотя ни один из них не предоставил убедительных доказательств эффективности. Недавнее исследование показало, что стромальная процессинговая пептидаза (SPP), синтетический фермент, обнаруженный в растительных хлоропластах , предотвращает агрегацию белков, связанных с болезнью Хантингтона. [91] Однако для подтверждения ее истинного терапевтического потенциала необходимы повторные исследования и клиническая проверка.

Образование

Семьи людей и общество в целом, которые унаследовали или подвержены риску унаследовать болезнь Гентингтона, имеют поколения опыта болезни Гентингтона, но могут не знать о недавних прорывах в понимании болезни и о доступности генетического тестирования. Генетическое консультирование приносит пользу этим людям, обновляя их знания, стремясь развеять любые необоснованные убеждения, которые у них могут быть, и помогая им рассмотреть свои будущие варианты и планы. Программа обучения пациентов по болезни Гентингтона была создана, чтобы помочь обучать членов семьи, лиц, осуществляющих уход, и тех, у кого диагностирована болезнь Гентингтона. [92] Также рассматривается информация о вариантах планирования семьи, управлении уходом и других соображениях. [26] [93]

Прогноз

Длина тринуклеотидного повтора составляет 60% вариации возраста появления симптомов и скорости их прогрессирования. Более длинный повтор приводит к более раннему возрасту появления и более быстрому прогрессированию симптомов. [26] [94] У людей с более чем шестьюдесятью повторами заболевание часто развивается до 20 лет, в то время как у тех, у кого менее 40 повторов, симптомы могут оставаться бессимптомными. [95] Оставшаяся вариация обусловлена ​​факторами окружающей среды и другими генами, которые влияют на механизм заболевания. [26]

Ожидаемая продолжительность жизни при HD обычно составляет около 10–30 лет после появления видимых симптомов. [26] При болезни Хантингтона у юношей продолжительность жизни составляет 10 лет после появления видимых симптомов. Большинство опасных для жизни осложнений возникают из-за мышечной координации и, в меньшей степени, из-за поведенческих изменений, вызванных снижением когнитивной функции. Наибольший риск представляет собой пневмония , которая приводит к смерти трети людей с HD. Поскольку способность синхронизировать движения ухудшается, трудности с очисткой легких и повышенный риск аспирации пищи или питья увеличивают риск заражения пневмонией . Вторым по величине риском является болезнь сердца , которая является причиной почти четверти смертельных случаев у людей с HD. [96] Самоубийство является третьей по значимости причиной смертельных случаев, при этом 7,3% людей с HD кончают жизнь самоубийством, а до 27% пытаются это сделать. Неясно, в какой степени суицидальные мысли зависят от поведенческих симптомов, поскольку они означают желание избежать более поздних стадий заболевания. [97] [98] [99] Самоубийство является самым большим риском этого заболевания до постановки диагноза и на средних стадиях развития в течение болезни. Другие сопутствующие риски включают удушье; из-за неспособности глотать, физические травмы от падений и недоедания. [96] [20]

Эпидемиология

Позднее начало болезни Хантингтона означает, что она обычно не влияет на репродуктивную функцию. [26] Распространенность болезни Хантингтона во всем мире составляет 5–10 случаев на 100 000 человек, [100] [101], но сильно варьируется географически в результате этнической принадлежности, местной миграции и прошлых иммиграционных схем. [26] Распространенность одинакова для мужчин и женщин. Частота возникновения самая высокая у людей западноевропейского происхождения, в среднем около семи на 100 000 человек, и ниже в остальном мире; например, один на миллион человек азиатского и африканского происхождения. Эпидемиологическое исследование распространенности болезни Хантингтона в Великобритании, проведенное в 2013 году в период с 1990 по 2010 год, показало, что средняя распространенность для Великобритании составила 12,3 на 100 000. [26] [102] Кроме того, в некоторых локализованных районах распространенность намного выше, чем в среднем по региону. [26] Один из самых высоких показателей заболеваемости наблюдается в изолированных популяциях региона озера Маракайбо в Венесуэле , где HD поражает до 700 человек на 100 000 человек. [26] [103] Другие области высокой локализации были обнаружены в Тасмании и определенных регионах Шотландии , Уэльса и Швеции . [99] Повышенная распространенность в некоторых случаях происходит из-за локального эффекта основателя , исторической миграции носителей в область географической изоляции . [99] [104] Некоторые из этих носителей были прослежены на сотни лет назад с помощью генеалогических исследований. [99] Генетические гаплотипы также могут дать подсказки для географических вариаций распространенности. [99] [105] Исландия , напротив, имеет довольно низкую распространенность - 1 на 100 000, несмотря на то, что исландцы как народ произошли от ранних германских племен Скандинавии, которые также дали начало шведам ; все случаи, за исключением одного, который датируется почти двумя столетиями ранее и произошел от потомства пары, жившей в начале 19 века. [106] В Финляндии также наблюдается низкий уровень заболеваемости — всего 2,2 на 100 000 человек. [107]

До открытия генетического теста статистика могла включать только клинический диагноз, основанный на физических симптомах и семейной истории HD, исключая тех, кто умер от других причин до постановки диагноза. Эти случаи теперь могут быть включены в статистику; и, поскольку тест становится более доступным, оценки распространенности и заболеваемости расстройством, вероятно, возрастут. [99] [108]

История

Справа — молодой человек в костюме и галстуке, с усами и пучком волос на подбородке; слева — верхняя часть медицинского журнала под названием «Медицинский и хирургический репортер».
В 1872 году Джордж Хантингтон описал это расстройство в своей первой статье «О хорее» в возрасте 22 лет. [109]

В прошлые века различные виды хореи порой называли такими именами, как пляска святого Витта , при этом в каждом случае причины или типа хореи были мало изучены или вообще не изучены.

Первое определенное упоминание о БХ было в письме Чарльза Оскара Уотерса (1816–1892), опубликованном в первом издании « Практики медицины» Робли Данглисона в 1842 году. [110] Уотерс описал «форму хореи, в просторечии называемую магрумс», включая точные описания хореи, ее прогрессирования и сильной наследственности заболевания. [111] В 1846 году Чарльз Роллин Горман (1817–1879) наблюдал, как более высокая распространенность, по-видимому, наблюдалась в локализованных регионах. [112] [111] Независимо от Гормана и Уотерса, студентов Данглисона в Медицинском колледже Джефферсона в Филадельфии, [113] Йохан Кристиан Лунд  [нет] (1830–1906) также создал раннее описание в 1860 году. [111] Он особо отметил, что в Сетесдалене , уединенной горной долине в Норвегии , высокая распространенность деменции была связана с моделью расстройств судорожных движений, которые передавались по наследству. [114]

Первое подробное описание заболевания было дано Джорджем Хантингтоном в 1872 году. Изучая объединенную историю болезни нескольких поколений семьи, проявляющих схожие симптомы, он понял, что их состояния должны быть связаны; он представил свое подробное и точное определение заболевания в своей первой статье. Хантингтон описал точную схему наследования аутосомно-доминантного заболевания за годы до повторного открытия учеными менделевского наследования .

Наследственной природы. Когда один или оба родителя проявляют проявления болезни... один или несколько потомков почти всегда страдают от этой болезни... Но если по какой-либо случайности эти дети пройдут через жизнь без нее, нить прерывается, и внуки и правнуки первоначальных шейкеров могут быть уверены, что они свободны от этой болезни. [109] [115]

Сэр Уильям Ослер интересовался расстройством и хореей в целом и был впечатлен статьей Хантингтона, в которой говорилось: «В истории медицины мало случаев, когда болезнь была описана более точно, более наглядно или более кратко». [116] [111] [117] Постоянный интерес Ослера к HD, в сочетании с его влиянием в области медицины, помог быстро распространить осведомленность и знания об этом расстройстве во всем медицинском сообществе. [111] Большой интерес проявили ученые в Европе, включая Луи Теофиля Жозефа Ландузи , Дезире-Маглуара Бурневиля , Камилло Гольджи и Жозефа Жюля Дежерина , и до конца века большая часть исследований HD была европейского происхождения. [111] К концу 19 века исследования и отчеты о HD были опубликованы во многих странах, и болезнь была признана всемирным заболеванием. [111]

Во время повторного открытия менделевского наследования на рубеже 20-го века болезнь HD использовалась в качестве примера аутосомно-доминантного наследования. [111] Английский биолог Уильям Бейтсон использовал родословные затронутых семей, чтобы установить, что болезнь HD имеет аутосомно-доминантный тип наследования. [118] [113] Сильный тип наследования побудил нескольких исследователей, включая Смита Эли Джеллиффа , попытаться отследить и связать членов семей предыдущих исследований. [111] Джеллифф собрал информацию по всему Нью-Йорку и опубликовал несколько статей, касающихся генеалогии болезни HD в Новой Англии . [119] Исследования Джеллиффа вызвали интерес его друга по колледжу Чарльза Дэвенпорта , который поручил Элизабет Манси провести первое полевое исследование семей с болезнью HD на Восточном побережье Соединенных Штатов и составить их родословные. [120] Дэвенпорт использовал эту информацию, чтобы задокументировать различный возраст начала и диапазон симптомов болезни HD; он утверждал, что большинство случаев HD в США можно проследить до нескольких человек. [120] Это исследование было дополнительно приукрашено в 1932 году П. Р. Весси, который популяризировал идею о том, что три брата, покинувшие Англию в 1630 году и направлявшиеся в Бостон, были прародителями HD в США. [121] Утверждение о том, что самые ранние прародители были установлены, и евгеническая предвзятость работы Манси, Дэвенпорта и Весси способствовали недопониманию и предрассудкам относительно HD. [113] Манси и Дэвенпорт также популяризировали идею о том, что в прошлом некоторые люди с HD могли считаться одержимыми духами или жертвами колдовства , и иногда избегались или изгонялись обществом. [122] [123] Эта идея не была доказана. Исследователи нашли противоположные доказательства; например, сообщество семьи, изученное Джорджем Хантингтоном, открыто принимало тех, у кого проявлялись симптомы HD. [113] [122]

Поиски причины этого состояния значительно активизировались в 1968 году, когда Милтон Векслер , психоаналитик из Лос-Анджелеса , штат Калифорния , создал Фонд наследственных заболеваний (HDF) , жена которого Леонора Сабин в начале того же года получила диагноз болезни Гентингтона. [124] У трех братьев жены Векслера также была эта болезнь.

Фонд участвовал в наборе более 100 ученых в совместный проект США и Венесуэлы по болезни Хантингтона, который в течение 10 лет с 1979 года работал над определением генетической причины. [125] Это было достигнуто в 1983 году, когда был приблизительно определен причинный ген, [104] а в 1993 году ген был точно локализован на хромосоме 4 (4p16.3). [126] Исследование было сосредоточено на населении двух изолированных венесуэльских деревень, Барранкитас и Лагунетас, где наблюдалась необычно высокая распространенность HD, и охватило более 18 000 человек, в основном из одной большой семьи, и привело к тому, что HD стал первым аутосомным локусом заболевания, обнаруженным с помощью анализа генетического сцепления . [126] [127] Среди других инноваций проект разработал методы маркировки ДНК , которые стали важным шагом на пути к реализации проекта «Геном человека» . [125]

В то же время были сделаны ключевые открытия, касающиеся механизмов этого расстройства, включая выводы исследовательской группы Аниты Хардинг о влиянии длины гена. [128]

Моделирование заболевания на различных типах животных, таких как трансгенная мышь, созданная в 1996 году, позволило проводить более масштабные эксперименты. Поскольку у этих животных более быстрый метаболизм и гораздо более короткая продолжительность жизни, чем у людей, результаты экспериментов поступают раньше, что ускоряет исследования. Открытие в 1997 году того, что фрагменты mHtt неправильно сворачиваются, привело к открытию ядерных включений, которые они вызывают. Эти достижения привели к все более обширным исследованиям белков, связанных с заболеванием, потенциальных лекарственных средств, методов ухода и самого гена. [111] [129]

Сети ухода и поддержки, которые были созданы в Венесуэле и Колумбии во время исследовательских проектов там в 1970-х - 2000-х годах, в конечном итоге были подорваны различными силами, такими как продолжающийся кризис в Венесуэле и смерть ведущего исследователя в Колумбии (Хорхе Даса Баррига). [130] Врачи работают над возрождением этих сетей, потому что люди, которые внесли вклад в науку о болезни Гентингтона, участвуя в этих исследованиях, заслуживают адекватного последующего ухода; общества в других частях мира, которые получают выгоду от научных достижений, достигнутых таким образом, обязаны по крайней мере этим тем, кто участвовал в исследовании. [130]

Ранее это состояние называлось хореей Гентингтона, но этот термин был заменен на болезнь Гентингтона, поскольку не у всех пациентов развивается хорея, а также из-за важности когнитивных и поведенческих проблем. [131]

Общество и культура

Этика

Генетическое тестирование на болезнь Хантингтона подняло несколько этических проблем. Проблемы генетического тестирования включают определение того, насколько зрелым должен быть человек, прежде чем его будут считать подходящим для тестирования, обеспечение конфиденциальности результатов и следует ли разрешать компаниям использовать результаты теста для принятия решений о трудоустройстве, страховании жизни или других финансовых вопросах. Возникли разногласия, когда Чарльз Дэвенпорт в 1910 году предложил использовать обязательную стерилизацию и иммиграционный контроль для людей с определенными заболеваниями, включая болезнь Хантингтона, в рамках евгенического движения. [132] Экстракорпоральное оплодотворение имеет некоторые проблемы, связанные с использованием эмбрионов. Некоторые исследования болезни Хантингтона имеют этические проблемы из-за использования испытаний на животных и эмбриональных стволовых клеток . [133] [134]

Разработка точного диагностического теста на болезнь Хантингтона вызвала социальные, правовые и этические опасения по поводу доступа к результатам человека и их использования. [135] [136] Многие руководства и процедуры тестирования имеют строгие процедуры раскрытия и конфиденциальности, чтобы позволить людям решать, когда и как получать свои результаты, а также кому они будут предоставлены. [26] Страховые компании и предприятия сталкиваются с вопросом, использовать ли результаты генетических тестов при оценке человека, например, для страхования жизни или трудоустройства. Страховые компании Соединенного Королевства договорились с Департаментом здравоохранения и социального обеспечения , что до 2017 года клиентам не нужно будет раскрывать им результаты предиктивных генетических тестов, но это соглашение явно исключало одобренный правительством тест на болезнь Хантингтона при оформлении полисов на сумму более 500 000 фунтов стерлингов . [137] [138] Как и в случае с другими неизлечимыми генетическими заболеваниями с более поздним началом, этически сомнительно проводить предсимптоматическое тестирование у ребенка или подростка, поскольку это не принесет никакой медицинской пользы для этого человека. Существует консенсус относительно тестирования только тех лиц, которые считаются когнитивно зрелыми, хотя есть контраргумент, что родители имеют право принимать решение от имени своего ребенка. При отсутствии эффективного лечения тестирование человека, не достигшего совершеннолетия , который не считается дееспособным, в большинстве случаев считается неэтичным. [49] [139] [140]

Существуют этические проблемы, связанные с пренатальным генетическим тестированием или преимплантационной генетической диагностикой, чтобы гарантировать, что ребенок не родится с данным заболеванием. [141] Например, пренатальное тестирование поднимает вопрос селективного аборта, выбор, который некоторые считают неприемлемым. [141] Поскольку это доминирующее заболевание, существуют трудности в ситуациях, когда родитель не хочет знать свой собственный диагноз. Это потребовало бы сохранения частей процесса в тайне от родителя. [141]

Организации поддержки

Черно-белая фотография, сделанная в помещении, на которой Вуди Гатри одет в полосатые брюки, клетчатую рубашку с расстегнутой верхней пуговицей и кепку. Он сидит, играет на шестиструнной акустической гитаре, которую держит на одном колене, и, кажется, поет. «Эта машина убивает фашистов» написано заглавными буквами на прямоугольной наклейке, которая прикреплена к гитаре.
Смерть Вуди Гатри привела к созданию Комитета по борьбе с болезнью Хантингтона.

В 1968 году, столкнувшись с болезнью HD в семье своей жены, доктор Милтон Векслер был вдохновлен идеей создания Фонда наследственных заболеваний (HDF) с целью лечения генетических заболеваний путем координации и поддержки исследований. [17] Фонд и дочь Векслера, Нэнси Векслер , были ключевыми участниками исследовательской группы в Венесуэле, которая открыла ген HD. [17]

Примерно в то же время, когда был сформирован HDF, Марджори Гатри помогла основать комитет по борьбе с болезнью Хантингтона (ныне Американское общество борьбы с болезнью Хантингтона ), после того как ее муж, фолк-певец и автор песен Вуди Гатри , умер от осложнений болезни Хантингтона. [18]

С тех пор во многих странах мира сформировались организации поддержки и исследования, которые помогли повысить осведомленность общественности о HD. Некоторые из них сотрудничают в зонтичных организациях, таких как Международная ассоциация Хантингтона и Европейская сеть HD. [142] Многие организации поддержки проводят ежегодные мероприятия по повышению осведомленности о HD, некоторые из которых были одобрены их соответствующими правительствами. Например, 6 июня объявлено Сенатом США «Национальным днем ​​осведомленности о болезни Хантингтона» . [143] Существует множество организаций, поддерживающих и информирующих людей, страдающих HD, включая Ассоциацию по болезни Хантингтона в Великобритании. Крупнейшим спонсором исследований является Фонд инициативы по лечению болезни Хантингтона (CHDI). [144]

Направления исследований

Исследования механизма HD сосредоточены на выявлении функционирования Htt, того, как mHtt отличается или мешает ему, и патологии мозга, которую вызывает заболевание. [145] Исследования проводятся с использованием методов in vitro , генетически модифицированных животных (также называемых трансгенными животными-моделями ) и людей-добровольцев. Животные модели имеют решающее значение для понимания фундаментальных механизмов, вызывающих заболевание, и для поддержки ранних стадий разработки лекарств . [129] Идентификация причинного гена позволила разработать множество генетически модифицированных организмов, включая нематод (круглых червей), плодовых мушек Drosophila и генетически модифицированных млекопитающих, включая мышей, крыс, овец, свиней и обезьян, которые экспрессируют мутантный гентингтин и развивают прогрессирующую нейродегенерацию и симптомы, подобные HD. [129]

Исследования проводятся с использованием многих подходов, чтобы либо предотвратить болезнь Хантингтона, либо замедлить ее прогрессирование. [145] Стратегии модификации болезни можно в целом сгруппировать в три категории: снижение уровня мутантного белка хантингтина (включая сплайсинг генов и подавление генов ); подходы, направленные на улучшение выживания нейронов путем снижения вреда, наносимого белком определенным клеточным путям и механизмам (включая гомеостаз белков и ингибирование гистондеацетилазы ); и стратегии замены потерянных нейронов. Кроме того, разрабатываются новые методы лечения для улучшения функционирования мозга; они стремятся производить симптоматическую, а не модифицирующую болезнь терапию и включают ингибиторы фосфодиэстеразы . [146] [147]

Фонд CHDI финансирует множество исследовательских инициатив, предоставляя множество публикаций. [148] Фонд CHDI является крупнейшим спонсором исследований болезни Гентингтона во всем мире и ставит своей целью поиск и разработку препаратов, которые замедлят прогрессирование HD. [144] [149] Ранее CHDI был известен как High Q Foundation. В 2006 году он потратил 50 миллионов долларов на исследования болезни Гентингтона. [144] CHDI сотрудничает со многими академическими и коммерческими лабораториями по всему миру и занимается надзором и управлением исследовательскими проектами, а также финансированием. [150]

Сокращение производства хантингтина

Подавление генов направлено на снижение выработки мутантного белка, поскольку HD вызывается одним доминирующим геном, кодирующим токсичный белок. Эксперименты по подавлению генов на моделях мышей показали, что при снижении экспрессии mHtt симптомы улучшаются. [151] Безопасность методов РНК-интерференции и аллель-специфических олигонуклеотидных (ASO) подавления генов была продемонстрирована на мышах и мозге более крупных приматов-макак. [152] [153] Аллель-специфическое подавление пытается подавить мутантный htt, оставляя Htt дикого типа нетронутым. Одним из способов достижения этого является выявление полиморфизмов, присутствующих только в одном аллеле, и создание препаратов для подавления генов, которые нацелены на полиморфизмы только в мутантном аллеле. [154] Первое испытание подавления генов с участием людей с HD началось в 2015 году, проверяя безопасность IONIS-HTTRx, производимого Ionis Pharmaceuticals и возглавляемого Институтом неврологии UCL . [155] [156] Мутантный хантингтин был впервые обнаружен и количественно определен в спинномозговой жидкости у носителей мутации болезни Хантингтона в 2015 году с использованием нового иммуноанализа с «подсчетом отдельных молекул» , [157] обеспечивающего прямой способ оценки того, достигают ли методы лечения, снижающие уровень хантингтина, желаемого эффекта. [158] [159] Испытание фазы 3 этого соединения, переименованного в томинерсен и спонсируемого Roche Pharmaceuticals , началось в 2019 году, но было остановлено в 2021 году после того, как совет по мониторингу безопасности пришел к выводу, что баланс риска и пользы был неблагоприятным. [160] Испытание генной терапии, снижающей уровень хантингтина, проводимое Uniqure, началось в 2019 году, и было объявлено о нескольких испытаниях перорально вводимых соединений-модуляторов сплайсинга, снижающих уровень хантингтина. [161] Методы сплайсинга генов изучаются, чтобы попытаться восстановить геном с ошибочным геном, который вызывает HD, используя такие инструменты, как CRISPR/Cas9 . [147] PTC Therapeutics оценивает малые молекулы, которые вызывают включение ядовитого экзона в транскрипт HTT , в качестве терапевтической стратегии для снижения экспрессии HTT . [162] [163]

Увеличение клиренса охотничьего олова

Другая стратегия снижения уровня мутантного хантингтина заключается в увеличении скорости, с которой клетки способны его очищать. [164] Поскольку mHtt (и многие другие белковые агрегаты ) разрушаются аутофагией , увеличение скорости аутофагии имеет потенциал для снижения уровня mHtt и, таким образом, улучшения течения болезни. [165] Фармакологические и генетические индукторы аутофагии были протестированы на различных моделях болезни Хантингтона; было показано, что многие из них снижают уровень mHtt и уменьшают токсичность. [164]

Улучшение выживаемости клеток

Среди подходов, направленных на улучшение выживаемости клеток в присутствии мутантного хантингтина, можно назвать коррекцию транскрипционной регуляции с использованием ингибиторов гистондеацетилазы , модуляцию агрегации хантингтина, улучшение метаболизма и функции митохондрий и восстановление функции синапсов . [151]

Замена нейронов

Терапия стволовыми клетками используется для замены поврежденных нейронов путем трансплантации стволовых клеток в пораженные области мозга. Эксперименты на животных моделях (только крысы и мыши) дали положительные результаты. [166]

Каким бы ни был их будущий терапевтический потенциал, стволовые клетки уже сейчас являются ценным инструментом для изучения болезни Гентингтона в лабораторных условиях. [167]

Ферроптоз

Ферроптоз — это форма регулируемой гибели клеток, характеризующаяся железозависимым накоплением гидроперекисей липидов до летальных уровней. Ферроптоз, опосредованный ALOX5, действует как путь гибели клеток при окислительном стрессе при болезни Хантингтона. [168] Ингибиторы ферроптоза оказывают защитное действие в моделях дегенеративных заболеваний мозга, включая болезни Паркинсона, Хантингтона и Альцгеймера. [168]

Клинические испытания

В 2020 году было проведено 197 клинических испытаний, связанных с различными методами лечения и биомаркерами болезни Гентингтона, которые были указаны как текущие, набирающие участников или недавно завершенные. [169] Испытанные соединения , которые не смогли предотвратить или замедлить прогрессирование болезни Гентингтона, включают ремацемид , коэнзим Q10 , рилузол , креатин , миноциклин , этил-ЭПК , фенилбутират и димебон . [170]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijkl Dayalu P, Albin RL (февраль 2015 г.). «Болезнь Хантингтона: патогенез и лечение». Neurologic Clinics . 33 (1): 101–114. doi :10.1016/j.ncl.2014.09.003. PMID  25432725.
  2. ^ abcdefg Кэрон Н.С., Райт Дж.Э., Хайден М.Р. (2020). Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). «Болезнь Хантингтона». Джин Обзоры . ПМИД  20301482.
  3. ^ abcdefghijklm Frank S (январь 2014). «Лечение болезни Гентингтона». Neurotherapeutics . 11 (1): 153–160. doi :10.1007/s13311-013-0244-z. PMC 3899480 . PMID  24366610. 
  4. ^ abcdefgh "Страница информации о болезни Хантингтона". Национальный институт неврологических расстройств и инсульта . Архивировано из оригинала 13 декабря 2020 г. Получено 14 декабря 2020 г.
  5. ^ ab Durr A, Gargiulo M, Feingold J (ноябрь 2012 г.). «Предсимптоматическая фаза болезни Хантингтона». Revue Neurologique . 168 (11): 806–808. doi :10.1016/j.neurol.2012.07.003. PMID  22902173.
  6. ^ Ферри ФФ (2010). Дифференциальная диагностика Ферри: практическое руководство по дифференциальной диагностике симптомов, признаков и клинических расстройств (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier/Mosby. стр. Глава H. ISBN 978-0-323-07699-9.
  7. ^ "Болезнь Хантингтона - Лечение и поддержка". Национальная служба здравоохранения Великобритании . 23 октября 2017 г. Архивировано из оригинала 6 мая 2023 г. Получено 6 мая 2023 г.
  8. ^ ab Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Вигонт В.А., Селиверстов Ю.А., Казначеева Е.В. (сентябрь 2018 г.). «Молекулярный патогенез болезни Гентингтона». Биохимия. Биохимия . 83 (9): 1030–1039. дои : 10.1134/S0006297918090043. PMID  30472941. S2CID  26471825. Архивировано из оригинала 13 ноября 2020 г. Проверено 8 ноября 2020 г. - через протеин.био.мсу.ру.
  9. ^ abc Судхакар В., Ричардсон Р. М. (январь 2019 г.). «Генная терапия нейродегенеративных заболеваний». Neurotherapeutics . 16 (1): 166–175. doi :10.1007/s13311-018-00694-0. PMC 6361055 . PMID  30542906. 
  10. ^ abc Kumar, Abbas A, Aster J (2018). Базовая патология Роббинса (Десятое изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier. стр. 879. ISBN 978-0-323-35317-5.
  11. ^ Purves D (2012). Neuroscience (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 415. ISBN 978-0-87893-695-3.
  12. ^ abc Saudou F, Humbert S (март 2016 г.). «Биология хантингтина». Neuron . 89 (5): 910–926. doi : 10.1016/j.neuron.2016.02.003 . PMID  26938440. S2CID  8272667.
  13. ^ abcde Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR и др. (апрель 2015 г.). "Болезнь Хантингтона". Nature Reviews. Disease Primers . 1 : 15005. doi : 10.1038/nrdp.2015.5. PMID  27188817. S2CID  25759303.
  14. ^ "Аспирационная пневмония: что это такое, причины, диагностика, лечение". Клиника Кливленда . Архивировано из оригинала 12 июня 2023 г. Получено 12 июня 2023 г.
  15. ^ ab Vale TC, Cardoso F (2015). «Хорея: путешествие сквозь историю». Тремор и другие гиперкинетические движения . 5. doi :10.7916/D8WM1C98 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMC 4454991. PMID  26056609 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  16. ^ ab "О болезни Хантингтона". Genome.gov . Архивировано из оригинала 9 января 2021 г. . Получено 13 января 2021 г. .
  17. ^ abcd "История HDF". Фонд наследственных заболеваний. Архивировано из оригинала 19 ноября 2015 г. Получено 18 ноября 2015 г.
  18. ^ ab "История и генетика болезни Хантингтона | Американское общество болезни Хантингтона". Март 2019 г. Архивировано из оригинала 1 декабря 2020 г. Получено 14 декабря 2020 г.
  19. ^ ab Jensen RN, Bolwig T, Sørensen SA (март 2018 г.). «[Психические симптомы у пациентов с болезнью Гентингтона]». Ugeskrift для Laeger (на датском языке). 180 (13). ПМИД  29587954.
  20. ^ ab "Болезнь Хантингтона - Симптомы и причины". Mayo Clinic . Архивировано из оригинала 5 марта 2018 года . Получено 13 декабря 2022 года .
  21. ^ "Болезнь Хантингтона". www.nhsinform.scot. Архивировано из оригинала 12 июля 2020 г. Получено 12 июля 2020 г.
  22. ^ abc Caron NS, Wright GE, Hayden MR (июнь 2020 г.). «Болезнь Хантингтона». Genereviews Bookshelf . Вашингтонский университет. PMID  20301482. Архивировано из оригинала 10 февраля 2009 г. Получено 22 ноября 2020 г.
  23. ^ Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам: DSM-5 (5-е изд.). Арлингтон, Вирджиния: Американская психиатрическая ассоциация. 2013. стр. 639. ISBN 978-0-89042-554-1.
  24. ^ Кремер Б. (2002). «Клиническая неврология болезни Хантингтона». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона – Третье издание . Оксфорд: Oxford University Press. стр. 28–53. ISBN 978-0-19-851060-4.
  25. ^ Wagle AC, Wagle SA, Marková IS, Berrios GE (2000). «Психиатрическая заболеваемость при болезни Хантингтона». Неврология, психиатрия и исследования мозга (8): 5–16.
  26. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh Walker FO (январь 2007 г.). «Болезнь Хантингтона». Ланцет . 369 (9557): 218–228. дои : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID  17240289. S2CID  46151626.
  27. ^ Кремер Б. (2002). «Клиническая неврология болезни Хантингтона». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона – Третье издание . Оксфорд: Oxford University Press. стр. 28–53. ISBN 978-0-19-851060-4.
  28. ^ abcd Montoya A, Price BH, Menear M, Lepage M (январь 2006 г.). "Визуализация мозга и когнитивные дисфункции при болезни Хантингтона" (PDF) . Journal of Psychiatry & Neuroscience . 31 (1): 21–29. PMC 1325063 . PMID  16496032. Архивировано из оригинала (PDF) 23 марта 2016 г. . Получено 17 сентября 2008 г. . 
  29. ^ ab Dickey AS, La Spada AR (апрель 2018 г.). «Разработка терапии болезни Хантингтона: от текущих стратегий к новым возможностям». American Journal of Medical Genetics. Часть A. 176 ( 4): 842–861. doi :10.1002/ajmg.a.38494. PMC 5975251. PMID  29218782 . 
  30. ^ Азиз Н.А., ван дер Марк М.А., Пейл Х., Олде Риккерт М.Г., Блум Б.Р., Роос Р.А. (декабрь 2008 г.). «Потеря веса при нейродегенеративных заболеваниях». Журнал неврологии . 255 (12): 1872–1880. дои : 10.1007/s00415-009-0062-8. PMID  19165531. S2CID  26109381.
  31. ^ "Буклет Общества Хантингтона Канады" (PDF) . Справочник для лиц, осуществляющих уход за больными с болезнью Хантингтона на поздней стадии . Общество HD Канады. 11 апреля 2007 г. Архивировано из оригинала (PDF) 25 июня 2008 г. . Получено 10 августа 2008 г.
  32. ^ abc van Duijn E, Kingma EM, van der Mast RC (2007). «Психопатология у подтвержденных носителей гена болезни Хантингтона». Журнал нейропсихиатрии и клинических нейронаук . 19 (4): 441–448. doi :10.1176/appi.neuropsych.19.4.441. PMID  18070848.
  33. ^ Мюррей Э.Д., Баттнер Н., Прайс Б.Х. (2012). «Депрессия и психоз в неврологической практике». В Брэдли WG, Дарофф Р.Б., Фенихель Г.М., Янкович Дж. (ред.). Неврология Брэдли в клинической практике (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier/Saunders. стр. 108. ISBN 978-1-4377-0434-1.
  34. ^ van der Burg JM, Björkqvist M, Brundin P (август 2009). «За пределами мозга: распространенная патология при болезни Хантингтона». The Lancet. Neurology . 8 (8): 765–774. doi :10.1016/S1474-4422(09)70178-4. PMID  19608102. S2CID  14419437.
  35. ^ Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Tanaka F, et al. (Май 2008). «Молекулярная генетика и биомаркеры полиглутаминовых заболеваний». Current Molecular Medicine . 8 (3): 221–234. doi :10.2174/156652408784221298. PMID  18473821.
  36. ^ Squitieri F, Frati L, Ciarmiello A, Lastoria S, Quarrell O (февраль 2006 г.). «Ювенильная болезнь Хантингтона: отличается ли патогенный механизм «доза-эффект» от классической взрослой болезни?». Механизмы старения и развития . 127 (2): 208–212. doi :10.1016/j.mad.2005.09.012. PMID  16274727. S2CID  20523093.
  37. ^ Nance MA, Myers RH (2001). «Юношеская болезнь Гентингтона — клинические и исследовательские перспективы». Обзоры исследований умственной отсталости и нарушений развития . 7 (3): 153–157. doi :10.1002/mrdd.1022. PMID  11553930.
  38. ^ Пассарж Э (2001). Цветной атлас генетики (2-е изд.). Тиме. п. 142. ИСБН 978-0-86577-958-7.
  39. ^ "Sex Linked". Genome.gov . Архивировано из оригинала 14 апреля 2022 г. Получено 13 декабря 2022 г.
  40. ^ Ridley RM, Frith CD, Crow TJ, Conneally PM (сентябрь 1988 г.). «Предвосхищение болезни Хантингтона наследуется по мужской линии, но может возникнуть и по женской». Journal of Medical Genetics . 25 (9): 589–595. doi :10.1136/jmg.25.9.589. PMC 1051535 . PMID  2972838. 
  41. ^ Semaka A, Creighton S, Warby S, Hayden MR (октябрь 2006 г.). «Прогностическое тестирование на болезнь Хантингтона: интерпретация и значение промежуточных аллелей». Clinical Genetics . 70 (4): 283–294. doi :10.1111/j.1399-0004.2006.00668.x. PMID  16965319. S2CID  26007984.
  42. ^ Wexler NS, Young AB, Tanzi RE, Travers H, Starosta-Rubinstein S, Penney JB и др. (1987). «Гомозиготы по болезни Хантингтона». Nature . 326 (6109): 194–197. Bibcode :1987Natur.326..194W. doi :10.1038/326194a0. hdl : 2027.42/62543 . PMID  2881213. S2CID  4312171.
  43. ^ Squitieri F, Gellera C, Cannella M, Mariotti C, Cislaghi G, Rubinsztein DC и др. (апрель 2003 г.). «Гомозиготность по мутации CAG при болезни Хантингтона связана с более тяжелым клиническим течением». Brain . 126 (Pt 4): 946–955. doi : 10.1093/brain/awg077 . PMID  12615650.
  44. ^ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U и др. (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона». Molecular Cell . 15 (6): 853–865. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . PMID  15383276.
  45. ^ Glajch KE, Sadri-Vakili G (2015). «Эпигенетические механизмы, вовлеченные в патогенез болезни Хантингтона». Журнал болезни Хантингтона . 4 (1): 1–15. doi : 10.3233/JHD-159001 . PMID  25813218.
  46. ^ ab Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов до клинических приложений». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2017 : 2525967. doi : 10.1155/2017/2525967 . PMC 5529664. PMID  28785371 . 
  47. ^ abc Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (декабрь 2005 г.). «Нормальная функция хантингтина: альтернативный подход к болезни Гентингтона». Обзоры природы. Нейронаука . 6 (12): 919–930. дои : 10.1038/nrn1806. PMID  16288298. S2CID  10119487.
  48. ^ abcde Rubinsztein DC, Carmichael J (август 2003 г.). «Болезнь Хантингтона: молекулярная основа нейродегенерации». Expert Reviews in Molecular Medicine . 5 (20): 1–21. doi :10.1017/S1462399403006549. PMID  14585171. S2CID  28435830.
  49. ^ ab Bloch M, Hayden MR (январь 1990 г.). «Мнение: прогностическое тестирование на болезнь Гентингтона в детстве: проблемы и последствия». American Journal of Human Genetics . 46 (1): 1–4. PMC 1683548. PMID  2136787 . 
  50. ^ Matlahov I, van der Wel PC (декабрь 2019 г.). «Конформационные исследования патогенных расширенных полиглутаминовых белковых отложений при болезни Хантингтона». Experimental Biology and Medicine . 244 (17): 1584–1595. doi :10.1177/1535370219856620. PMC 6920524. PMID 31203656.  S2CID 189944779  . 
  51. ^ abc Sadri-Vakili G, Cha JH (июнь 2006 г.). «Механизмы заболевания: модификации гистонов при болезни Хантингтона». Nature Clinical Practice. Neurology . 2 (6): 330–338. doi :10.1038/ncpneuro0199. PMID  16932577. S2CID  12474262.
  52. ^ Кумар А, Ратан РР (октябрь 2016 г.). «Окислительный стресс и болезнь Хантингтона: хорошее, плохое и ужасное». Журнал болезни Хантингтона . 5 (3): 217–237. doi :10.3233/JHD-160205. PMC 5310831. PMID  27662334 . 
  53. ^ Nopoulos PC (март 2016 г.). «Болезнь Хантингтона: дегенеративное заболевание полосатого тела, вызванное одним геном». Dialogues in Clinical Neuroscience . 18 (1): 91–98. doi :10.31887/DCNS.2016.18.1/pnopoulos. PMC 4826775. PMID  27069383 . 
  54. ^ McColgan P, Tabrizi SJ (январь 2018 г.). «Болезнь Хантингтона: клинический обзор». European Journal of Neurology . 25 (1): 24–34. doi : 10.1111/ene.13413 . PMID  28817209.
  55. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO и др. (2001). «Модуляция движения базальными ганглиями – цепи в системе базальных ганглиев». В Purves D (ред.). Neuroscience (2-е изд.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4. Архивировано из оригинала 18 февраля 2009 . Получено 1 апреля 2009 .
  56. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (ноябрь 2007 г.). «Глиальные клетки как внутренние компоненты неклеточно-автономных нейродегенеративных заболеваний». Nature Neuroscience . 10 (11): 1355–1360. doi :10.1038/nn1988. PMC 3110080 . PMID  17965655. 
  57. ^ ab Crossman AR (май 2000). «Функциональная анатомия двигательных расстройств». Журнал анатомии . 196 (ч. 4): 519–525. doi :10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. PMC 1468094. PMID  10923984 . 
  58. ^ Даффи Дж. (2013). Нарушения моторной речи: субстраты, дифференциальная диагностика и лечение (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Elsevier. С. 196–7.
  59. ^ Steffan JS, Bodai L, Pallos J, Poelman M, McCampbell A, Apostol BL, et al. (октябрь 2001 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы останавливают полиглутаминзависимую нейродегенерацию у дрозофилы». Nature . 413 (6857): 739–743. Bibcode :2001Natur.413..739S. doi :10.1038/35099568. PMID  11607033. S2CID  4419980. Архивировано из оригинала 1 августа 2020 г. Получено 28 июня 2019 г.
  60. ^ Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (февраль 1998 г.). «Анализ проскальзывания нитей в расширениях ДНК-полимеразы триплетных повторов CAG/CTG, связанных с нейродегенеративными заболеваниями». Журнал биологической химии . 273 (9): 5204–5210. doi : 10.1074/jbc.273.9.5204 . PMID  9478975.
  61. ^ Gaillard F (1 мая 2007 г.). «Болезнь Гентингтона». Радиологическая картина дня . www.radpod.org. Архивировано из оригинала 22 октября 2007 г. Получено 24 июля 2009 г.
  62. ^ Rao AK, Muratori L, Louis ED, Moskowitz CB, Marder KS (апрель 2009 г.). «Клиническое измерение нарушений подвижности и равновесия при болезни Хантингтона: валидность и отзывчивость». Походка и осанка . 29 (3): 433–436. doi :10.1016/j.gaitpost.2008.11.002. PMID  19111470.
  63. ^ "Унифицированная шкала оценки болезни Хантингтона (UHDRS)". UHDRS и база данных . HSG. 1 февраля 2009 г. Архивировано из оригинала 11 августа 2015 г. Получено 14 апреля 2009 г.
  64. ^ Myers RH (апрель 2004 г.). «Генетика болезни Хантингтона». NeuroRx . 1 (2): 255–262. doi :10.1602/neurorx.1.2.255. PMC 534940 . PMID  15717026. 
  65. ^ abcdefg de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (май 2013 г.). «Репродуктивные возможности для потенциальных родителей в семьях с болезнью Хантингтона: клинические, психологические и этические размышления». Human Reproduction Update . 19 (3): 304–315. doi : 10.1093/humupd/dms058 . PMID  23377865. de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (2013). «Репродуктивные возможности для потенциальных родителей в семьях с болезнью Хантингтона: клинические, психологические и этические размышления». Human Reproduction Update . 19 (3): 304–315. doi : 10.1093/humupd/dms058 . PMID  23377865.
  66. ^ Baig SS, Strong M, Rosser E, Taverner NV, Glew R, Miedzybrodzka Z и др. (октябрь 2016 г.). «22 года прогностического тестирования болезни Хантингтона: опыт Консорциума по прогнозированию болезни Хантингтона в Великобритании». European Journal of Human Genetics . 24 (10): 1396–1402. doi :10.1038/ejhg.2016.36. PMC 5027682. PMID  27165004 . 
  67. ^ Форрест Кинан К, Симпсон СА, Медзыбродзка З, Александр ДА, Семпер Дж (июнь 2013 г.). «Как партнеры узнают о риске болезни Хантингтона в парных отношениях?». Журнал генетического консультирования . 22 (3): 336–344. doi :10.1007/s10897-012-9562-2. PMID  23297124. S2CID  15447709.
  68. ^ Erwin C, Williams JK, Juhl AR, Mengeling M, Mills JA, Bombard Y и др. (июль 2010 г.). «Восприятие, опыт и реакция на генетическую дискриминацию при болезни Хантингтона: международное исследование RESPOND-HD». American Journal of Medical Genetics. Часть B, Neuropsychiatric Genetics . 153B (5): 1081–1093. doi :10.1002/ajmg.b.31079. PMC 3593716. PMID  20468061 . 
  69. ^ Burson CM, Markey KR (сентябрь 2001 г.). «Вопросы генетического консультирования в предиктивном генетическом тестировании на семейные неврологические заболевания, возникающие во взрослом возрасте». Семинары по детской неврологии . 8 (3): 177–186. doi :10.1053/spen.2001.26451. PMID  11575847.
  70. ^ Смит JA, Мичи С, Стивенсон М, Куоррелл О (март 2002 г.). «Восприятие риска и процессы принятия решений у кандидатов на генетическое тестирование на болезнь Хантингтона: интерпретационный феноменологический анализ». Журнал психологии здоровья . 7 (2): 131–144. doi :10.1177/1359105302007002398. PMID  22114233. S2CID  40182214.
  71. ^ ab Hayden MR (март 2003 г.). «Прогностическое тестирование на болезнь Гентингтона: универсальная модель?». The Lancet. Неврология . 2 (3): 141–142. doi :10.1016/S1474-4422(03)00317-X. PMID  12849232. S2CID  39581496.
  72. ^ "Руководство по молекулярно-генетическому предиктивному тесту при болезни Гентингтона. Международная ассоциация Гентингтона (IHA) и Всемирная федерация неврологии (WFN) Исследовательская группа по хорее Гентингтона". Неврология . 44 (8): 1533–1536. Август 1994. doi :10.1212/WNL.44.8.1533. PMID  8058167. S2CID  28018134.
  73. ^ Losekoot M, van Belzen MJ, Seneca S, Bauer P, Stenhouse SA, Barton DE (май 2013 г.). «Руководство EMQN/CMGS по передовой практике молекулярно-генетического тестирования болезни Хантингтона». European Journal of Human Genetics . 21 (5): 480–486. doi :10.1038/ejhg.2012.200. PMC 3641377. PMID  22990145 . 
  74. ^ Шульман Дж. Д., Блэк Ш. Хэндисайд А., Нэнс У. Э. (февраль 1996 г.). «Преимплантационное генетическое тестирование на болезнь Хантингтона и некоторые другие доминантно наследуемые заболевания». Клиническая генетика . 49 (2): 57–58. doi :10.1111/j.1399-0004.1996.tb04327.x. PMID  8740912. S2CID  45703511.
  75. ^ Stern HJ, Harton GL, Sisson ME, Jones SL, Fallon LA, Thorsell LP и др. (июнь 2002 г.). «Неразглашающая предимплантационная генетическая диагностика болезни Хантингтона». Пренатальная диагностика . 22 (6): 503–507. doi :10.1002/pd.359. PMID  12116316. S2CID  33967835.
  76. ^ "Predictive Testing for Huntington's Disease". 2011. Архивировано из оригинала 22 января 2013 года . Получено 7 мая 2013 года .
  77. ^ Кулиев А, Верлинский Ю (апрель 2005 г.). «Предимплантационная диагностика: реалистичный вариант вспомогательной репродукции и генетической практики». Current Opinion in Obstetrics & Gynecology . 17 (2): 179–183. doi :10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5. PMID  15758612. S2CID  9382420.
  78. ^ "Руководство по генетическому тестированию на болезнь Хантингтона". Фонд наследственных заболеваний. Архивировано из оригинала 26 июня 2015 г. Получено 7 мая 2013 г.
  79. ^ ab Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP (сентябрь 2007 г.). «Синдромы, похожие на болезнь Гентингтона: что следует учитывать у пациентов с отрицательным тестом на ген болезни Гентингтона». Nature Clinical Practice. Neurology . 3 (9): 517–525. doi :10.1038/ncpneuro0606. PMID  17805246. S2CID  9052603.
  80. ^ Frank S, Jankovic J (март 2010 г.). «Достижения в фармакологическом лечении болезни Хантингтона». Drugs . 70 (5): 561–571. doi :10.2165/11534430-000000000-00000. PMID  20329804. S2CID  42386743. Архивировано из оригинала 8 октября 2011 г.
  81. ^ abc Bonelli RM, Wenning GK, Kapfhammer HP (март 2004 г.). «Болезнь Хантингтона: современные методы лечения и будущие терапевтические методы». Международная клиническая психофармакология . 19 (2): 51–62. doi :10.1097/00004850-200403000-00001. PMID  15076012. S2CID  1956458.
  82. ^ Panagiotakis PH, DiSario JA, Hilden K, Ogara M, Fang JC (2008). «Размещение трубки DPEJ предотвращает аспирационную пневмонию у пациентов с высоким риском». Nutrition in Clinical Practice . 23 (2): 172–175. doi :10.1177/0884533608314537. PMID  18390785.
  83. ^ ab "EHDN Physiotherapy Guidance Document" (PDF) . Европейская рабочая группа по физиотерапии HD Network. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. Получено 15 ноября 2015 г.
  84. ^ Quin L, Busee M (февраль 2012 г.). «Разработка руководства по физиотерапии и классификации на основе лечения для людей с болезнью Хантингтона». Neurodegenerative Disease Management . 2 (1): 21–31. doi :10.2217/nmt.11.86. Архивировано из оригинала 9 августа 2020 г. Получено 10 мая 2012 г.
  85. ^ Халил Х., Куинн Л., ван Дёрсен Р., Мартин Р., Россер А., Буссе М. (январь 2012 г.). «Соблюдение правил использования DVD-дисков с домашними упражнениями у людей с болезнью Хантингтона: взгляды участников». Физическая терапия . 92 (1): 69–82. doi : 10.2522/ptj.20100438 . PMID  21960468.
  86. ^ Travers E, Jones K, Nichol J (март 2007 г.). «Оказание паллиативной помощи при болезни Хантингтона». Международный журнал паллиативного ухода . 13 (3): 125–130. doi :10.12968/ijpn.2007.13.3.23274. PMID  17505405.
  87. ^ "FDA одобряет первый препарат для лечения хореи при болезни Хантингтона". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 15 августа 2008 г. Архивировано из оригинала 21 августа 2008 г. Получено 10 августа 2008 г.
  88. ^ Коппен EM, Роос RA (январь 2017). «Современные фармакологические подходы к снижению хореи при болезни Хантингтона». Drugs . 77 (1): 29–46. doi :10.1007/s40265-016-0670-4. PMC 5216093 . PMID  27988871. 
  89. ^ Morsy S, Khalil SM, Doheim MF, Kamel MG, El-Basiony DS, Ahmed Hassan HI и др. (август 2019 г.). «Эффективность этил-EPA в качестве лечения болезни Хантингтона: систематический обзор и метаанализ». Acta Neuropsychiatrica . 31 (4): 175–185. doi :10.1017/neu.2019.11. hdl : 10069/39427 . PMID  30890195. S2CID  84183892.
  90. ^ Центр исследований по оценке лекарственных средств (17 июля 2019 г.). «В поисках поздней дискинезии: прорывное обозначение и одобрение валбеназина». FDA . Архивировано из оригинала 3 декабря 2020 г. Получено 15 ноября 2020 г.
  91. ^ Llamas E, Koyuncu S, Lee HJ, Wehrmann M, Gutierrez-Garcia R, Dunken N и др. (ноябрь 2023 г.). «In planta экспрессия человеческого полиQ-расширенного фрагмента хантингтина выявляет механизмы предотвращения агрегации белков, связанной с заболеваниями». Nature Aging . 3 (11): 1345–1357. doi :10.1038/s43587-023-00502-1. PMC 10645592 . PMID  37783816. 
  92. ^ А'Кампо Л.Е., Сплиетхофф-Камминга Н.Г., Роос Р.А. (2012). «Программа обучения пациентов по поводу болезни Хантингтона (ПКП-ГД)». Дж. Хантингтонс Дис . 1 (1): 47–56. дои : 10.3233/JHD-2012-120002 . ПМИД  25063190.
  93. ^ Harper P (2002). «Генетическое консультирование и пресимптоматическое тестирование». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона – Третье издание . Оксфорд: Oxford University Press. стр. 198–242. ISBN 978-0-19-851060-4.
  94. ^ Harper PS (июнь 1999). «Болезнь Хантингтона: клиническая, генетическая и молекулярная модель расстройств полиглутаминовых повторов». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 354 (1386): 957–61. doi :10.1098/rstb.1999.0446. PMC 1692597. PMID  10434293 . 
  95. ^ Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Telenius H, Theilmann J, Adam S и др. (август 1993 г.). «Взаимосвязь между длиной тринуклеотидного (CAG) повтора и клиническими признаками болезни Хантингтона». Nature Genetics . 4 (4): 398–403. doi :10.1038/ng0893-398. PMID  8401589. S2CID  20645822.
  96. ^ ab Walker FO (январь 2007 г.). «Болезнь Гентингтона». Lancet . 369 (9557): 218–28. doi :10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID  17240289. S2CID  46151626.
  97. ^ Crauford D, Snowden J (2002). «Нейропсихологические и нейропсихиатрические аспекты болезни Хантингтона». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона – Третье издание . Оксфорд: Oxford University Press. стр. 62–87. ISBN 978-0-19-851060-4.
  98. ^ Ди Майо Л., Сквитьери Ф., Наполитано Дж., Кампанелла Дж., Трофаттер Дж. А., Коннелли П. М. (апрель 1993 г.). «Риск самоубийства при болезни Хантингтона». Журнал медицинской генетики . 30 (4): 293–5. дои : 10.1136/jmg.30.4.293. ПМЦ 1016335 . ПМИД  8487273. 
  99. ^ abcdef Harper P (2002). "Эпидемиология болезни Хантингтона". В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона – Третье издание . Оксфорд: Oxford University Press. стр. 159–189. ISBN 978-0-19-851060-4.
  100. ^ Sharon I, Sharon R, Wilkens JP, Ersan T (2010). "Деменция при болезни Хантингтона". emedicine, WebMD . Medscape. Архивировано из оригинала 5 марта 2010 года . Получено 16 мая 2010 года .
  101. ^ Driver-Dunckley E, Caviness JN (2007). «Болезнь Хантингтона». В Schapira AH (ред.). Неврология и клиническая нейронаука . Mosby Elsevier. стр. 879–885. ISBN 978-0-323-03354-1.
  102. ^ Evans SJ, Douglas I, Rawlins MD, Wexler NS, Tabrizi SJ, Smeeth L (октябрь 2013 г.). «Распространенность болезни Хантингтона у взрослых в Великобритании на основе диагнозов, зарегистрированных в записях общей практики». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 84 (10): 1156–60. doi :10.1136/jnnp-2012-304636. PMC 3786631. PMID  23482661 . 
  103. ^ Avila-Giróo R (1973). «Медицинские и социальные аспекты хореи Гентингтона в штате Сулия, Венесуэла». Advances in Neurology . 1 : 261–6. ISSN  0091-3952. NAID 10021247802.
  104. ^ ab Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, Naylor SL, Anderson MA, Tanzi RE и др. (1983). «Полиморфный ДНК-маркер, генетически связанный с болезнью Хантингтона». Nature . 306 (5940): 234–8. Bibcode :1983Natur.306..234G. doi :10.1038/306234a0. PMID  6316146. S2CID  4320711.
  105. ^ Squitieri F, Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Spence N, Zeisler J, et al. (декабрь 1994 г.). «Анализ гаплотипа ДНК болезни Хантингтона раскрывает ключи к происхождению и механизмам расширения CAG и причинам географических вариаций распространенности». Human Molecular Genetics . 3 (12): 2103–14. doi :10.1093/hmg/3.12.2103. PMID  7881406.
  106. ^ Sveinsson O, Halldórsson S, Olafsson E (июль 2012 г.). «Необычно низкая распространенность болезни Хантингтона в Исландии». European Neurology . 68 (1): 48–51. doi :10.1159/000337680. PMID  22722209. S2CID  207551998.
  107. ^ Сипиля Д.О., Хиетала М., Сиитонен А., Пяйваринта М., Маямаа К. (январь 2015 г.). «Эпидемиология болезни Гентингтона в Финляндии». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 21 (1): 46–9. doi :10.1016/j.parkreldis.2014.10.025. ПМИД  25466405.
  108. ^ Almqvist EW, Elterman DS, MacLeod PM, Hayden MR (сентябрь 2001 г.). «Высокий уровень заболеваемости и отсутствие семейного анамнеза у четверти пациентов с впервые диагностированной болезнью Хантингтона в Британской Колумбии». Clinical Genetics . 60 (3): 198–205. doi :10.1034/j.1399-0004.2001.600305.x. PMID  11595021. S2CID  19786394.
  109. ^ ab Huntington G (1872). "О хорее". Medical and Surgical Reporter of Philadelphia . 26 (15): 317–321. ISBN 978-90-6186-011-2. Архивировано из оригинала 21 апреля 2022 г. . Получено 21 апреля 2022 г. .
  110. ^ Данглисон Р. (1842). Практика медицины ... Том 2. Филадельфия, Пенсильвания, США: Lea & Blanchard. стр. 312–313. Архивировано из оригинала 20 апреля 2022 г. Получено 20 апреля 2022 г.
  111. ^ abcdefghij Харпер П. (2002). «Болезнь Хантингтона: историческая справка». В Бейтс Г., Харпер П., Джонс Л. (ред.). Болезнь Хантингтона – Третье издание . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. стр. 3–24. ISBN 978-0-19-851060-4.
  112. ^ Горман CR (1846). Об одной форме хореи, в просторечии называемой Magrums (диссертация доктора медицины). Филадельфия: Медицинский колледж Джефферсона.
    • «Каталог Медицинского колледжа Джефферсона в Филадельфии: сессия 1846-7 гг.». стр. 14. Архивировано из оригинала 26 июня 2022 г.
    • Данглисон Р. (1848). Практика медицины... Т. 2 (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания, США: Lea & Blanchard. стр. 218.
    • Boyd WA (6 ноября 1913 г.). «Наследственная хорея с сообщением о случае». Boston Medical and Surgical Journal . 169 (19): 680–685. doi :10.1056/NEJM191311061691904. Архивировано из оригинала 2 августа 2023 г. Получено 21 апреля 2022 г.См. стр. 680.
  113. ^ abcd Векслер А., Векслер Н. (2008). Женщина, которая вошла в море. Болезнь Хантингтона и создание генетического заболевания . Издательство Йельского университета. стр. 288. ISBN 978-0-300-10502-5. Получено 15 ноября 2015 г.
  114. ^ Лунд Дж.К. (1860). «Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag of Distriktslæge JC Lunds Medicinalberetning за 1860 год». Беретнинг Ом Сундхедстильстанден : 137–138.
  115. ^ Lanska DJ (апрель 2000 г.). «Джордж Хантингтон (1850–1916) и наследственная хорея». Журнал истории нейронаук . 9 (1): 76–89. doi :10.1076/0964-704X(200004)9:1;1-2;FT076. PMID  11232352. S2CID  22659368.
  116. ^ Osler W (1908). «Исторические заметки о наследственной хорее». Нейрографы . 1 (2): 113–116. Архивировано из оригинала 21 апреля 2022 г. Получено 21 апреля 2022 г.См. стр. 115.
    • См. также: Osler W (февраль 1893 г.). «Замечания о разновидностях хронической хореи и отчет о двух семьях наследственной формы с одним вскрытием». Журнал нервных и психических заболеваний . 20 (2): 97–111. Архивировано из оригинала 21 апреля 2022 г. Получено 21 апреля 2022 г.См. стр. 97.
  117. ^ Броди IA, Уилкинс RH (сентябрь 1967). "Хорея Гентингтона". Архивы неврологии . 17 (3): 331. doi :10.1001/archneur.1967.00470270109013. PMID  4228262.
  118. ^ Бейтсон В. (1909). Принципы наследственности Менделя. Кембридж, Англия: Cambridge University Press. стр. 229. Бейтсон называет «болезнь Гентингтона» «наследственной хореей».
  119. ^ Jelliffe SE, Muncey EB, Davenport CB (1913). «Хорея Хантингтона: исследование наследственности». Журнал нервных и психических заболеваний . 40 (12): 796–799. doi :10.1097/00005053-191312000-00010. Архивировано из оригинала 5 апреля 2022 г. Получено 19 сентября 2020 г.
  120. ^ ab Davenport CB, Muncey EB (1916). «Хорея Хантингтона в связи с наследственностью и евгеникой». American Journal of Insanity . 73 (2): 195–222. doi :10.1176/ajp.73.2.195.
  121. ^ Vessie PR (1932). «О передаче хореи Гентингтона в течение 300 лет – группа семьи Берес». Nervous and Mental Disease . 76 (6): 553–573. doi :10.1097/00005053-193212000-00001. S2CID  147656032. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 1 апреля 2009 г.
  122. ^ ab Wexler AR (2002). «Хорея и сообщество в городе девятнадцатого века». Бюллетень истории медицины . 76 (3): 495–527. doi :10.1353/bhm.2002.0150. PMID  12486915. S2CID  30791504.
  123. ^ Conneally PM (май 1984). «Болезнь Хантингтона: генетика и эпидемиология». American Journal of Human Genetics . 36 (3): 506–26. PMC 1684448. PMID  6233902 . 
  124. ^ Wexler NS (2012). «Болезнь Хантингтона: пропаганда, движущая науку». Annual Review of Medicine . 63 : 1–22. doi : 10.1146/annurev-med-050710-134457 . PMID  22248319.
  125. ^ ab "Проект Венесуэльская болезнь Хантингтона". Веб-сайт Фонда наследственных заболеваний . Фонд наследственных заболеваний. 2008. Архивировано из оригинала 10 августа 2015 г. Получено 8 сентября 2008 г.
  126. ^ ab "Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширен и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Группа совместных исследований болезни Хантингтона". Cell . 72 (6): 971–983. Март 1993. doi :10.1016/0092-8674(93)90585-E. hdl : 2027.42/30901 . PMID  8458085. S2CID  802885.
  127. ^ Bertram L, Tanzi RE (июнь 2005 г.). «Генетическая эпидемиология нейродегенеративных заболеваний». Журнал клинических исследований . 115 (6): 1449–1457. doi :10.1172/JCI24761. PMC 1137006. PMID  15931380 . 
  128. ^ La Spada AR, Roling DB, Harding AE, Warner CL, Spiegel R, Hausmanowa-Petrusewicz I и др. (декабрь 1992 г.). «Мейотическая стабильность и корреляция генотипа и фенотипа тринуклеотидного повтора при Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Nature Genetics . 2 (4): 301–4. doi :10.1038/ng1292-301. PMID  1303283. S2CID  6603129.
  129. ^ abc Ross CA, Tabrizi SJ (январь 2011 г.). «Болезнь Хантингтона: от молекулярного патогенеза к клиническому лечению». The Lancet. Неврология . 10 (1): 83–98. doi :10.1016/S1474-4422(10)70245-3. PMID  21163446. S2CID  17488174.
  130. ^ ab Smith JE, Cordero C (23 мая 2023 г.). «Sought Out by Science, and Then Forgotten». The New York Times . Архивировано из оригинала 23 мая 2023 г. Получено 23 мая 2023 г.
  131. ^ "Что такое HD?". Ассоциация с болезнью Хантингтона. Архивировано из оригинала 13 декабря 2011 г. Получено 18 декабря 2011 г.
  132. ^ Davenport CB (май 1915 г.). «Хорея Хантингтона в связи с наследственностью и евгеникой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 1 (5): 283–5. Bibcode :1915PNAS....1..283D. doi : 10.1073/pnas.1.5.283 . PMC 1090803 . PMID  16575999. 
  133. ^ Роллин BE (2006). «Регулирование исследований животных и возникновение этики животных: концептуальная история» (PDF) . Теоретическая медицина и биоэтика . 27 (4): 285–304. doi :10.1007/s11017-006-9007-8. PMID  16937023. S2CID  18620094. Архивировано из оригинала (PDF) 8 октября 2020 г. . Получено 1 декабря 2019 г. .
  134. ^ Doerflinger RM (февраль 2008 г.). «Проблема обмана в исследовании эмбриональных стволовых клеток». Cell Proliferation . 41 (Suppl 1): 65–70. doi :10.1111/j.1365-2184.2008.00492.x. PMC 6496399 . PMID  18181947. 
  135. ^ Chapman MA (июль 1990 г.). «Прогностическое тестирование на генетические заболевания, возникающие у взрослых: этические и правовые последствия использования анализа сцепления для болезни Хантингтона». American Journal of Human Genetics . 47 (1): 1–3. PMC 1683745. PMID  2140926 . 
  136. ^ Huggins M, Bloch M, Kanani S, Quarrell OW, Theilman J, Hedrick A и др. (июль 1990 г.). «Этические и правовые дилеммы, возникающие во время предиктивного тестирования на заболевание, возникающее у взрослых: опыт болезни Хантингтона». American Journal of Human Genetics . 47 (1): 4–12. PMC 1683755. PMID  1971997 . 
  137. ^ "Insurance Genetics Moratorium extended to 2017" (пресс-релиз). Ассоциация британских страховщиков. 5 апреля 2011 г. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Получено 13 января 2016 г.
  138. ^ "Эксперт поддерживает раскрытие результатов генного теста". Статья BBC. 7 июня 2007 г. Архивировано из оригинала 26 февраля 2008 г.
  139. ^ Binedell J, Soldan JR, Scourfield J, Harper PS (ноябрь 1996 г.). «Прогностическое тестирование болезни Хантингтона: аргументы в пользу подхода к оценке запросов от подростков». Журнал медицинской генетики . 33 (11): 912–8. doi :10.1136/jmg.33.11.912. PMC 1050784. PMID  8950670 . 
  140. ^ Борри П., Гоффин Т., Нис Х., Дириккс К. (2008). «Прогностическое генетическое тестирование у несовершеннолетних на предмет генетических заболеваний, начинающихся во взрослом возрасте». Медицинский журнал Mount Sinai, Нью-Йорк . 75 (3): 287–96. doi :10.1002/msj.20038. PMID  18704981.
  141. ^ abc Braude PR, De Wert GM, Evers-Kiebooms G, Pettigrew RA, Geraedts JP (декабрь 1998 г.). «Неразглашение преимплантационной генетической диагностики болезни Хантингтона: практические и этические дилеммы». Пренатальная диагностика . 18 (13): 1422–6. doi :10.1002/(SICI)1097-0223(199812)18:13<1422::AID-PD499>3.0.CO;2-R. PMID  9949442. S2CID  39977672.
  142. ^ "Международная ассоциация Хантингтона". Международная ассоциация Хантингтона. 2013. Архивировано из оригинала 18 апреля 2009 года . Получено 3 апреля 2009 года .
  143. ^ "US Senate s. resolution 531". S. Res. 531 . US Senate. 6 апреля 2008 г. Архивировано из оригинала 17 ноября 2015 г. Получено 10 августа 2008 г.
  144. ^ abc Odling-Smee L (17 мая 2007 г.). "Биомедицинская филантропия: денежное дерево". Nature . 447 (7142): 251. Bibcode :2007Natur.447..251.. doi : 10.1038/447251a . S2CID  4357517.
  145. ^ ab "Болезнь Хантингтона: надежда через исследования". www.ninds.nih.gov . Архивировано из оригинала 25 октября 2020 г. Получено 16 ноября 2020 г.
  146. ^ Wild EJ, Tabrizi SJ (сентябрь 2014 г.). «Цели будущих клинических испытаний при болезни Хантингтона: что в разработке?». Расстройства движения . 29 (11): 1434–45. doi :10.1002/mds.26007. PMC 4265300. PMID  25155142 . 
  147. ^ ab Solomon S (3 мая 2017 г.). «Taube профинансирует исследование болезни Хантингтона стоимостью 3 млн долларов в США». The Times of Israel . Архивировано из оригинала 3 мая 2017 г. Получено 5 мая 2017 г.
  148. ^ "Scientific Publications | CHDI Foundation". chdifoundation.org . Архивировано из оригинала 12 декабря 2021 г. . Получено 12 декабря 2021 г. .
  149. ^ "CHDI Foundation". chdifoundation.org . Архивировано из оригинала 14 ноября 2020 г. . Получено 13 ноября 2020 г. .
  150. ↑ Check E (май 2007 г.). «Биомедицинская филантропия: любовь или деньги». Nature . 447 (7142): 252–3. Bibcode :2007Natur.447..252C. doi : 10.1038/447252a . PMID  17507955. S2CID  4318384.
  151. ^ ab Munoz-Sanjuan I, Bates GP (февраль 2011 г.). «Важность интеграции фундаментальных и клинических исследований в целях разработки новых методов лечения болезни Хантингтона». Журнал клинических исследований . 121 (2): 476–83. doi :10.1172/JCI45364. PMC 3026740. PMID  21285520 . 
  152. ^ McBride JL, Pitzer MR, Boudreau RL, Dufour B, Hobbs T, Ojeda SR и др. (декабрь 2011 г.). «Доклиническая безопасность подавления HTT с помощью РНК-интерференции у макак-резусов в качестве потенциальной терапии болезни Хантингтона». Molecular Therapy . 19 (12): 2152–62. doi :10.1038/mt.2011.219. PMC 3242667 . PMID  22031240. 
  153. ^ Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, Mazur C, McAlonis MM, Pytel KA и др. (июнь 2012 г.). «Устойчивое терапевтическое обращение болезни Хантингтона путем временного подавления синтеза хантингтина». Neuron . 74 (6): 1031–44. doi :10.1016/j.neuron.2012.05.009. PMC 3383626 . PMID  22726834. 
  154. ^ Barnes DW, Whitley RJ (февраль 1987). «Противовирусная терапия и легочные заболевания». Chest . 91 (2): 246–51. doi :10.1378/chest.91.2.246. PMID  3026739.
  155. ^ "Начался судебный процесс над Лэндмарком Хантингтоном". Архивировано из оригинала 21 октября 2015 г. Получено 19 октября 2015 г.
  156. ^ "Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика IONIS-HTTRx у пациентов с ранней манифестной болезнью Хантингтона - полный текстовый просмотр". ClinicalTrials.gov. Архивировано из оригинала 29 сентября 2015 г. Получено 18 апреля 2016 г.
  157. ^ Wild EJ, Boggio R, Langbehn D, Robertson N, Haider S, Miller JR и др. (май 2015 г.). «Количественная оценка мутантного белка хантингтина в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Хантингтона». Журнал клинических исследований . 125 (5): 1979–86. doi :10.1172/jci80743. PMC 4463213. PMID  25844897 . 
  158. ^ Chase A (май 2015 г.). «Болезнь Хантингтона: спинномозговая жидкость и биомаркеры МРТ для продромальной HD». Nature Reviews Neurology . 11 (5): 245. doi :10.1038/nrneurol.2015.63. PMID  25896083. S2CID  38300571.
  159. ^ Keiser MS, Kordasiewicz HB, McBride JL (апрель 2016 г.). «Стратегии подавления генов при доминантно наследуемых нейродегенеративных заболеваниях: уроки болезни Хантингтона и спиноцеребеллярной атаксии». Human Molecular Genetics . 25 (R1): R53–64. doi :10.1093/hmg/ddv442. PMC 4802374 . PMID  26503961. 
  160. ^ Kwon D (6 апреля 2021 г.). «Генетическая терапия предлагает новую надежду против неизлечимых заболеваний мозга». Nature . 592 (7853): 180–183. Bibcode :2021Natur.592..180K. doi :10.1038/d41586-021-00870-x. PMID  33824521. S2CID  233173862.
  161. ^ Harding R (26 апреля 2021 г.). Fox L (ред.). «Обзор клинических испытаний болезни Хантингтона». HDBuzz . Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Получено 5 мая 2021 г.
  162. ^ Bhattacharyya A, Trotta CR, Narasimhan J, Wiedinger KJ, Li W, Effenberger KA и др. (15 декабря 2021 г.). «Модификаторы сплайсинга малых молекул с системной активностью, снижающей HTT». Nature Communications . 12 (1): 7299. Bibcode :2021NatCo..12.7299B. doi :10.1038/s41467-021-27157-z. ISSN  2041-1723. PMC 8674292 . PMID  34911927. 
  163. ^ «Исследование по оценке безопасности и эффективности PTC518 у пациентов с болезнью Гентингтона (БГ)».
  164. ^ ab Djajadikerta A, Keshri S, Pavel M, Prestil R, Ryan L, Rubinsztein DC (апрель 2020 г.). "Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия при нейродегенеративных заболеваниях". Журнал молекулярной биологии . Аутофагия при нейродегенеративных заболеваниях. 432 (8): 2799–2821. doi : 10.1016/j.jmb.2019.12.035. PMID  31887286. S2CID  209518157. Архивировано из оригинала 23 мая 2022 г. Получено 20 июня 2023 г.
  165. ^ Равикумар Б., Вашер К., Бергер З., Дэвис ДЖ., Луо С., Ороз Л. Г. и др. (июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR индуцирует аутофагию и снижает токсичность полиглутаминовых расширений в моделях болезни Хантингтона на мухах и мышах». Nature Genetics . 36 (6): 585–595. doi : 10.1038/ng1362 . PMID  15146184. S2CID  7749825.
  166. ^ Holley SM, Kamdjou T, Reidling JC, Fury B, Coleal-Bergum D, Bauer G и др. (апрель 2018 г.). «Терапевтические эффекты стволовых клеток в моделях болезни Хантингтона на грызунах: обзор и электрофизиологические данные». CNS Neuroscience & Therapeutics . 24 (4). Wiley: 329–342. doi :10.1111/cns.12839. PMC 6489814 . PMID  29512295. 
  167. ^ Cundiff PE, Anderson SA (июнь 2011 г.). «Влияние индуцированных плюрипотентных стволовых клеток на изучение заболеваний центральной нервной системы». Current Opinion in Genetics & Development . 21 (3): 354–61. doi :10.1016/j.gde.2011.01.008. PMC 3932563. PMID  21277194 . 
  168. ^ ab Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, Dixon SJ и др. (октябрь 2017 г.). «Ферроптоз: регулируемая связь клеточной смерти, связывающая метаболизм, окислительно-восстановительную биологию и заболевания». Cell . 171 (2): 273–285. doi :10.1016/j.cell.2017.09.021. PMC 5685180 . PMID  28985560. 
  169. ^ "Поиск: Болезнь Хантингтона - Список результатов - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Архивировано из оригинала 11 ноября 2021 г. . Получено 16 ноября 2020 г. .
  170. ^ "Completed Clinical Trials". Huntington Study Group. Архивировано из оригинала 28 июня 2012 года . Получено 4 февраля 2012 года .

Внешние ссылки