stringtranslate.com

Коагуляция

Коагуляция , также известная как свертывание , представляет собой процесс, при котором кровь переходит из жидкого состояния в гель , образуя сгусток крови . Это приводит к гемостазу , прекращению потери крови из поврежденного сосуда с последующим восстановлением. Процесс коагуляции включает активацию , адгезию и агрегацию тромбоцитов , а также отложение и созревание фибрина .

Коагуляция начинается почти мгновенно после повреждения эндотелия , выстилающего кровеносный сосуд . Воздействие крови на субэндотелиальное пространство инициирует два процесса: изменения в тромбоцитах и ​​воздействие на субэндотелиальный тромбоцитарный тканевой фактор фактора коагуляции VII , что в конечном итоге приводит к образованию сшитого фибрина . Тромбоциты немедленно образуют пробку в месте повреждения; это называется первичным гемостазом. Вторичный гемостаз происходит одновременно: дополнительные факторы коагуляции помимо фактора VII (перечисленные ниже) реагируют каскадом, образуя нити фибрина, которые укрепляют тромбоцитарную пробку . [1]

Коагуляция в высокой степени консервативна на протяжении всей биологии. У всех млекопитающих коагуляция включает как клеточные компоненты (тромбоциты), так и белковые компоненты (факторы коагуляции или свертывания). [2] [3] Путь у людей был наиболее подробно исследован и лучше всего понят. [4] Нарушения коагуляции могут привести к проблемам с кровотечением , синяками или тромбозом . [5]

Список факторов свертывания крови

Существует 13 традиционных факторов свертывания крови, перечисленных ниже [6], а также другие вещества, необходимые для коагуляции:

Физиология

Взаимодействие vWF и GP1b альфа. Рецептор GP1b на поверхности тромбоцитов позволяет тромбоцитам связываться с vWF, который обнажается при повреждении сосудистой сети. Домен vWF A1 (желтый) взаимодействует с внеклеточным доменом GP1ba (синий).

Физиология свертывания крови основана на гемостазе , нормальном телесном процессе, который останавливает кровотечение. Коагуляция является частью интегрированной серии гемостатических реакций, включающих плазму, тромбоциты и сосудистые компоненты. [13]

Гемостаз состоит из четырех основных этапов:

После образования фибринового сгустка происходит ретракция сгустка , а затем начинается разрешение сгустка, и эти два процесса вместе называются «третичным гемостазом». Активированные тромбоциты сокращают свои внутренние актиновые и миозиновые фибриллы в своем цитоскелете, что приводит к сокращению объема сгустка. Активаторы плазминогена , такие как тканевой активатор плазминогена (t-PA), активируют плазминоген в плазмин, который способствует лизису фибринового сгустка; это восстанавливает поток крови в поврежденных/закупоренных кровеносных сосудах. [22]

Вазоконстрикция

При повреждении кровеносного сосуда эндотелиальные клетки могут выделять различные сосудосуживающие вещества, такие как эндотелин [23] и тромбоксан [24] , чтобы вызвать сокращение гладких мышц стенки сосуда. Это помогает уменьшить приток крови к месту повреждения и ограничить кровотечение.

Активация тромбоцитов и образование тромбоцитарной пробки

При повреждении эндотелия обычно изолированный лежащий в основе коллаген подвергается воздействию циркулирующих тромбоцитов, которые напрямую связываются с коллагеном с помощью коллаген-специфических гликопротеиновых рецепторов Ia/IIa . Эта адгезия еще больше усиливается фактором фон Виллебранда (vWF), который высвобождается из эндотелия и тромбоцитов; vWF образует дополнительные связи между гликопротеином Ib/IX/V тромбоцитов и доменом A1. Эта локализация тромбоцитов во внеклеточном матриксе способствует взаимодействию коллагена с гликопротеином VI тромбоцитов . Связывание коллагена с гликопротеином VI запускает каскад сигналов, который приводит к активации интегринов тромбоцитов. Активированные интегрины опосредуют прочное связывание тромбоцитов с внеклеточным матриксом. Этот процесс прикрепляет тромбоциты к месту повреждения. [25]

Активированные тромбоциты высвобождают содержимое хранящихся гранул в плазму крови. Гранулы включают АДФ , серотонин , фактор активации тромбоцитов (PAF), vWF , тромбоцитарный фактор 4 и тромбоксан A 2 (TXA 2 ), которые, в свою очередь, активируют дополнительные тромбоциты. Содержимое гранул активирует каскад рецепторов G q -связанного белка , что приводит к повышению концентрации кальция в цитозоле тромбоцитов. Кальций активирует протеинкиназу C , которая, в свою очередь, активирует фосфолипазу A 2 (PLA 2 ). Затем PLA 2 модифицирует гликопротеин IIb/IIIa мембраны интегрина , увеличивая его сродство к связыванию фибриногена . Активированные тромбоциты меняют форму со сферической на звездчатую, а фибриноген сшивается с гликопротеином IIb/IIIa, способствуя агрегации соседних тромбоцитов, образуя тромбоцитарную пробку и тем самым завершая первичный гемостаз). [26]

Коагуляционный каскад

Классический путь свертывания крови [27]
Современный путь коагуляции. Нарисованный вручную составной рисунок из похожих рисунков, представленных профессором Дзунгом Ле, доктором медицины и доктором философии, на конференциях по клинической химии Калифорнийского университета в Сан-Диего 14 и 21 октября 2014 г. Оригинальная схема из «Введения в гематологию» Сэмюэля И. Рапапорта. 2-е изд.; Липпенкотт: 1987. Доктор Ле добавил часть фактора XI на основе статьи примерно 2000 года. Похожие рисунки доктора Ле представляли развитие этого каскада в 6 кадрах, как комикс.

Коагуляционный каскад вторичного гемостаза имеет два начальных пути, которые приводят к образованию фибрина . Это путь контактной активации (также известный как внутренний путь) и путь тканевого фактора (также известный как внешний путь), которые оба приводят к одним и тем же фундаментальным реакциям, которые производят фибрин. Ранее считалось, что два пути коагуляционного каскада имеют одинаковое значение, но теперь известно, что основным путем для инициации свертывания крови является путь тканевого фактора (внешний). Пути представляют собой серию реакций, в которых зимоген (неактивный предшественник фермента) сериновой протеазы и ее гликопротеиновый кофактор активируются, чтобы стать активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, в конечном итоге приводя к поперечно-сшитому фибрину. Факторы свертывания обычно обозначаются римскими цифрами с добавлением строчной буквы a для указания активной формы. [27]

Факторы коагуляции, как правило, представляют собой ферменты, называемые сериновыми протеазами , которые действуют путем расщепления белков ниже по течению. Исключением являются тканевой фактор, FV, FVIII, FXIII. [28] Тканевой фактор, FV и FVIII являются гликопротеинами, а фактор XIII является трансглутаминазой . [27] Факторы коагуляции циркулируют как неактивные зимогены . Таким образом, каскад коагуляции классически делится на три пути. Пути тканевого фактора и контактной активации активируют «конечный общий путь» фактора X, тромбина и фибрина. [29]

Путь тканевого фактора (внешний)

Основная роль пути тканевого фактора (TF) заключается в создании «тромбинового взрыва», процесса, при котором тромбин , наиболее важный компонент каскада коагуляции с точки зрения его роли активации обратной связи, высвобождается очень быстро. FVIIa циркулирует в большем количестве, чем любой другой активированный фактор коагуляции. Процесс включает следующие этапы: [27]

  1. После повреждения кровеносного сосуда FVII покидает циркуляцию и вступает в контакт с тканевым фактором, экспрессируемым на клетках, несущих тканевой фактор ( стромальные фибробласты и лейкоциты), образуя активированный комплекс (TF-FVIIa).
  2. TF-FVIIa активирует FIX и FX.
  3. Сам FVII активируется тромбином, FXIa, FXII и FXa.
  4. Активация FX (с образованием FXa) посредством TF-FVIIa почти немедленно ингибируется ингибитором пути тканевого фактора (TFPI).
  5. FXa и его кофактор FVa образуют протромбиназный комплекс, который активирует протромбин в тромбин.
  6. Затем тромбин активирует другие компоненты каскада коагуляции, включая FV и FVIII (который образует комплекс с FIX), а также активирует и освобождает FVIII от связи с vWF.
  7. FVIIIa является кофактором FIXa, и вместе они образуют комплекс « теназа », который активирует FX; и таким образом цикл продолжается. («Теназа» — это сокращение от «ten» и суффикса «-аза», используемого для ферментов.)

Контактный путь активации (внутренний)

Путь контактной активации начинается с образования первичного комплекса на коллагене с помощью высокомолекулярного кининогена (HMWK), прекалликреина и FXII (фактор Хагемана) . Прекалликреин преобразуется в калликреин , а FXII становится FXIIa. FXIIa преобразует FXI в FXIa. Фактор XIa активирует FIX, который вместе со своим кофактором FVIIIa образует комплекс теназы , который активирует FX в FXa. Незначительную роль, которую путь контактной активации играет в инициировании образования тромба, можно проиллюстрировать тем фактом, что у людей с тяжелым дефицитом FXII, HMWK и прекалликреина нет нарушений свертываемости крови. Вместо этого система контактной активации, по-видимому, больше участвует в воспалении [27] и врожденном иммунитете. [30] Несмотря на это, вмешательство в путь может обеспечить защиту от тромбоза без значительного риска кровотечения. [30]

Окончательный общий путь

Разделение коагуляции на два пути является произвольным и происходит из лабораторных тестов, в которых время свертывания измерялось либо после того, как свертывание было инициировано стеклом, внутренний путь; либо свертывание было инициировано тромбопластином (смесь тканевого фактора и фосфолипидов), внешний путь. [31]

Далее, окончательная схема общего пути подразумевает, что протромбин преобразуется в тромбин только при воздействии внутренних или внешних путей, что является чрезмерным упрощением. Фактически, тромбин генерируется активированными тромбоцитами при инициировании тромбоцитарной пробки, что в свою очередь способствует большей активации тромбоцитов. [32]

Тромбин не только преобразует фибриноген в фибрин, он также активирует факторы VIII и V и их ингибиторный белок C (в присутствии тромбомодулина ). Активируя фактор XIII, образуются ковалентные связи , которые сшивают полимеры фибрина, которые образуются из активированных мономеров. [27] Это стабилизирует сеть фибрина. [33]

Каскад коагуляции поддерживается в протромботическом состоянии за счет постоянной активации FVIII и FIX для формирования комплекса теназы до тех пор, пока он не будет подавлен антикоагулянтными путями. [27]

Клеточная схема коагуляции

Новая модель механизма коагуляции объясняет сложную комбинацию клеточных и биохимических событий, которые происходят во время процесса коагуляции in vivo . Наряду с прокоагулянтными и антикоагулянтными белками плазмы, нормальная физиологическая коагуляция требует присутствия двух типов клеток для формирования коагуляционных комплексов: клеток, которые экспрессируют тканевой фактор (обычно внесосудистый), и тромбоцитов. [34]

Процесс коагуляции происходит в две фазы. Первая — это фаза инициации, которая происходит в клетках, экспрессирующих тканевой фактор. Затем следует фаза распространения, которая происходит на активированных тромбоцитах . Фаза инициации, опосредованная воздействием тканевого фактора, протекает по классическому внешнему пути и вносит вклад примерно в 5% продукции тромбина. Усиленная продукция тромбина происходит по классическому внутреннему пути в фазе распространения; около 95% вырабатываемого тромбина будет во время этой второй фазы. [35]

Фибринолиз

В конце концов, тромбы реорганизуются и рассасываются в процессе, называемом фибринолизом . Основным ферментом, ответственным за этот процесс, является плазмин , который регулируется активаторами и ингибиторами плазмина . [36]

Роль в иммунной системе

Система коагуляции пересекается с иммунной системой . Коагуляция может физически задерживать вторгающиеся микробы в сгустках крови. Кроме того, некоторые продукты системы коагуляции могут способствовать врожденной иммунной системе своей способностью увеличивать проницаемость сосудов и действовать как хемотаксические агенты для фагоцитарных клеток . Кроме того, некоторые продукты системы коагуляции являются непосредственно противомикробными . Например, бета-лизин , аминокислота, вырабатываемая тромбоцитами во время коагуляции, может вызывать лизис многих грамположительных бактерий , действуя как катионный детергент. [37] Многие белки острой фазы воспаления участвуют в системе коагуляции. Кроме того, патогенные бактерии могут секретировать агенты, которые изменяют систему коагуляции, например, коагулазу и стрептокиназу . [ 38]

Иммуногемостаз — это интеграция иммунной активации в адаптивное образование сгустка. Иммунотромбоз — это патологический результат перекрестных помех между иммунитетом, воспалением и коагуляцией. Медиаторы этого процесса включают молекулярные паттерны, связанные с повреждением , и молекулярные паттерны, связанные с патогеном , которые распознаются толл-подобными рецепторами , запуская прокоагулянтные и провоспалительные реакции, такие как образование нейтрофильных внеклеточных ловушек . [39]

Кофакторы

Для правильного функционирования каскада коагуляции необходимы различные вещества:

Кальций и фосфолипиды

Кальций и фосфолипиды (составные части мембраны тромбоцитов ) необходимы для функционирования комплексов теназы и протромбиназы. [40] Кальций опосредует связывание комплексов через терминальные остатки гамма-карбокси на факторе Xa и факторе IXa с фосфолипидными поверхностями, экспрессируемыми тромбоцитами, а также прокоагулянтными микрочастицами или микровезикулами, сбрасываемыми с них. [41] Кальций также необходим в других точках каскада коагуляции. Ионы кальция играют важную роль в регуляции каскада коагуляции, который имеет первостепенное значение для поддержания гемостаза. Помимо активации тромбоцитов, ионы кальция отвечают за полную активацию нескольких факторов коагуляции, включая фактор коагуляции XIII. [42]

Витамин К

Витамин К является необходимым фактором для печеночной гамма-глутамилкарбоксилазы , которая добавляет карбоксильную группу к остаткам глутаминовой кислоты на факторах II, VII, IX и X, а также протеине S , протеине C и протеине Z. При добавлении гамма-карбоксильной группы к остаткам глутамата на незрелых факторах свертывания крови витамин К сам окисляется. Другой фермент, эпоксидредуктаза витамина К (VKORC), восстанавливает витамин К обратно в его активную форму. Эпоксидредуктаза витамина К фармакологически важна как цель антикоагулянтных препаратов варфарина и родственных кумаринов , таких как аценокумарол , фенпрокумон и дикумарол . Эти препараты создают дефицит восстановленного витамина К, блокируя VKORC, тем самым подавляя созревание факторов свертывания крови. Дефицит витамина К, вызванный другими причинами (например, при мальабсорбции ) или нарушение метаболизма витамина К при заболеваниях (например, при печеночной недостаточности ) приводят к образованию PIVKA (белков, образующихся при отсутствии витамина К), которые частично или полностью не являются гамма-карбоксилированными, что влияет на способность факторов свертывания крови связываться с фосфолипидами. [43]

Регуляторы

Коагуляция со стрелками для отрицательной и положительной обратной связи.

Несколько механизмов контролируют активацию тромбоцитов и каскад коагуляции. [44] Отклонения могут привести к повышенной тенденции к тромбозу:

Протеин C и Протеин S

Протеин C является основным физиологическим антикоагулянтом. Это фермент сериновой протеазы, зависящий от витамина K , который активируется тромбином в активированный белок C (APC). Протеин C активируется в последовательности, которая начинается с связывания белка C и тромбина с белком клеточной поверхности тромбомодулином . Тромбомодулин связывает эти белки таким образом, что активирует белок C. Активированная форма вместе с белком S и фосфолипидом в качестве кофакторов разрушает FVa и FVIIIa. Количественный или качественный дефицит любого из них (белка C или белка S) может привести к тромбофилии (тенденции к развитию тромбоза). Нарушенное действие белка C (резистентность к активированному белку C), например, при наличии варианта «Лейден» фактора V или высоких уровнях FVIII, также может привести к тромботической тенденции. [44]

Антитромбин

Антитромбин — ингибитор сериновой протеазы ( серпин ), который разрушает сериновые протеазы: тромбин, FIXa, FXa, FXIa и FXIIa. Он постоянно активен, но его адгезия к этим факторам увеличивается в присутствии гепарансульфата ( гликозаминогликана ) или при введении гепаринов (различные гепариноиды увеличивают сродство к FXa, тромбину или обоим). Количественный или качественный дефицит антитромбина (врожденный или приобретенный, например, при протеинурии ) приводит к тромбофилии. [44]

Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI)

Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) ограничивает действие тканевого фактора (TF). Он также подавляет чрезмерную активацию FVII и FX, опосредованную TF. [45]

Плазмин

Плазмин образуется в результате протеолитического расщепления плазминогена, белка плазмы, синтезируемого в печени. Это расщепление катализируется тканевым активатором плазминогена (t-PA), который синтезируется и секретируется эндотелием. Плазмин протеолитически расщепляет фибрин на продукты деградации фибрина, которые ингибируют избыточное образование фибрина. [ необходима цитата ]

Простациклин

Простациклин (PGI 2 ) высвобождается эндотелием и активирует рецепторы тромбоцитов, связанные с белком G s . Это, в свою очередь, активирует аденилатциклазу , которая синтезирует цАМФ. цАМФ ингибирует активацию тромбоцитов, снижая цитозольные уровни кальция и, таким образом, ингибирует высвобождение гранул, которые могут привести к активации дополнительных тромбоцитов и каскаду коагуляции. [36]

Медицинская оценка

Для оценки функции системы свертывания крови используются многочисленные медицинские тесты: [3] [46]

Контактный активационный (внутренний) путь инициируется активацией контактной активационной системы и может быть измерен с помощью теста активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). [48]

Путь тканевого фактора (внешний) инициируется высвобождением тканевого фактора (специфического клеточного липопротеина) и может быть измерен с помощью теста на протромбиновое время (ПВ). [49] Результаты ПВ часто сообщаются как отношение ( значение МНО ) для контроля дозировки пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин . [50]

Количественный и качественный скрининг фибриногена измеряется тромбиновым временем свертывания (TCT). Измерение точного количества фибриногена, присутствующего в крови, обычно выполняется с помощью анализа фибриногена Клауса . [47] Многие анализаторы способны измерять уровень «производного фибриногена» из графика протромбинового времени сгустка.

Если фактор коагуляции является частью пути контактной активации или тканевого фактора, дефицит этого фактора повлияет только на один из тестов: Таким образом, гемофилия А , дефицит фактора VIII, который является частью пути контактной активации, приводит к аномально пролонгированному тесту АЧТВ, но нормальному тесту ПВ. Дефициты факторов общего пути протромбина, фибриногена, FX и FV удлиняют как АЧТВ, так и ПВ. Если присутствует аномальное ПВ или АЧТВ, будет проведено дополнительное тестирование, чтобы определить, какой (если таковой имеется) фактор присутствует в аномальных концентрациях.

Дефицит фибриногена (количественный или качественный) приводит к удлинению ПВ, АЧТВ, тромбинового времени и рептилазного времени .

Роль в заболевании

Дефекты коагуляции могут вызвать кровотечение или тромбоз, а иногда и то и другое, в зависимости от характера дефекта. [51]

Комплекс рецепторов GP1b-IX. Этот комплекс белковых рецепторов находится на поверхности тромбоцитов и в сочетании с GPV позволяет тромбоцитам прилипать к месту повреждения. Мутации в генах, связанных с комплексом гликопротеина Ib-IX-V, характерны для синдрома Бернара–Сулье .

Нарушения тромбоцитов

Тромбоцитарные расстройства бывают врожденными и приобретенными. Примерами врожденных тромбоцитарных расстройств являются тромбастения Гланцмана , синдром Бернара-Сулье (аномальный комплекс гликопротеина Ib-IX-V ), синдром серых тромбоцитов (дефицит альфа-гранул ) и дефицит пула хранения дельта (дефицит плотных гранул ). Большинство из них встречаются редко. Они предрасполагают к кровотечению. Болезнь Виллебранда обусловлена ​​дефицитом или аномальной функцией фактора Виллебранда и приводит к похожему характеру кровотечения; ее более легкие формы встречаются относительно часто. [ необходима цитата ]

Снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) обусловлено недостаточной продукцией (например, миелодиспластический синдром или другие заболевания костного мозга), разрушением иммунной системой ( иммунная тромбоцитопеническая пурпура ) или потреблением (например, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура , гемолитико-уремический синдром , пароксизмальная ночная гемоглобинурия , диссеминированное внутрисосудистое свертывание , гепарин-индуцированная тромбоцитопения ). [52] Увеличение количества тромбоцитов называется тромбоцитозом , что может привести к образованию тромбоэмболий ; однако тромбоцитоз может быть связан с повышенным риском тромбоза или кровотечения у пациентов с миелопролиферативными неоплазмами . [53]

Нарушения фактора свертывания крови

Наиболее известными нарушениями факторов свертывания являются гемофилии . Три основные формы — гемофилия А (дефицит фактора VIII), гемофилия В (дефицит фактора IX или «болезнь Кристмаса») и гемофилия С (дефицит фактора XI, легкая склонность к кровотечениям). [54]

Болезнь Виллебранда (которая ведет себя скорее как тромбоцитарное расстройство, за исключением тяжелых случаев) является наиболее распространенным наследственным нарушением свертываемости крови и характеризуется как наследуемое аутосомно-рецессивное или доминантное. При этом заболевании наблюдается дефект фактора Виллебранда (vWF), который опосредует связывание гликопротеина Ib (GPIb) с коллагеном. Это связывание помогает опосредовать активацию тромбоцитов и формирование первичного гемостаза. [ медицинская цитата необходима ]

При острой или хронической печеночной недостаточности наблюдается недостаточная выработка факторов свертывания крови, что может увеличить риск кровотечения во время операции. [55]

Тромбоз — это патологическое развитие тромбов. Эти тромбы могут отрываться и становиться подвижными, образуя эмбол , или вырастать до таких размеров, что закупоривают сосуд, в котором он образовался. Говорят, что эмболия происходит, когда тромб (сгусток крови) становится подвижным эмболом и мигрирует в другую часть тела, мешая кровообращению и, следовательно, нарушая функцию органа ниже по течению от окклюзии. Это вызывает ишемию и часто приводит к ишемическому некрозу ткани. Большинство случаев венозного тромбоза обусловлены приобретенными состояниями (пожилой возраст, операция, рак, неподвижность). Неспровоцированный венозный тромбоз может быть связан с наследственными тромбофилиями (например, фактор V Лейдена , дефицит антитромбина и различные другие генетические дефициты или варианты), особенно у молодых пациентов с семейным анамнезом тромбоза; однако тромботические события более вероятны, когда приобретенные факторы риска накладываются на наследственное состояние. [56]

Фармакология

Прокоагулянты

Использование адсорбирующих химикатов, таких как цеолиты и другие гемостатические агенты, также используется для быстрой герметизации тяжелых травм (например, при травматическом кровотечении, вторичном по отношению к огнестрельным ранениям). Тромбин и фибриновый клей используются хирургически для лечения кровотечений и тромбирования аневризм. Гемостатический порошок-спрей TC-325 используется для лечения желудочно-кишечных кровотечений. [ необходима цитата ]

Десмопрессин используется для улучшения функции тромбоцитов путем активации рецептора аргинин-вазопрессина 1А . [57]

Концентраты факторов свертывания крови используются для лечения гемофилии , для устранения эффектов антикоагулянтов и для лечения кровотечений у людей с нарушенным синтезом факторов свертывания крови или повышенным потреблением. Концентрат протромбинового комплекса , криопреципитат и свежезамороженная плазма являются обычно используемыми продуктами факторов свертывания крови. Рекомбинантный активированный человеческий фактор VII иногда используется для лечения сильных кровотечений.

Транексамовая кислота и аминокапроновая кислота подавляют фибринолиз и приводят к фактическому снижению частоты кровотечений. До его отмены апротинин использовался в некоторых формах крупных хирургических операций для снижения риска кровотечений и потребности в продуктах крови.

Препарат ривароксабан, связанный с фактором свертывания крови Xa . Препарат предотвращает активацию этим белком пути свертывания крови путем ингибирования его ферментативной активности .

Антикоагулянты

Антикоагулянты и антитромбоцитарные агенты (вместе «антитромботические средства») являются одними из наиболее часто используемых лекарств. Антитромбоцитарные агенты включают аспирин , дипиридамол , тиклопидин , клопидогрель , тикагрелор и прасугрель ; парентеральные ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa используются во время ангиопластики . Из антикоагулянтов наиболее часто используются варфарин (и родственные кумарины ) и гепарин . Варфарин влияет на факторы свертывания крови, зависящие от витамина К (II, VII, IX, X), а также протеин C и протеин S, тогда как гепарин и родственные соединения усиливают действие антитромбина на тромбин и фактор Xa. Новый класс препаратов, прямые ингибиторы тромбина , находится в стадии разработки; некоторые представители уже находятся в клиническом использовании (например, лепирудин , аргатробан , бивалирудин и дабигатран ). Также в клинической практике используются другие низкомолекулярные соединения, которые напрямую влияют на ферментативное действие определенных факторов свертывания крови ( пероральные антикоагулянты прямого действия : дабигатран , ривароксабан , апиксабан и эдоксабан ). [58]

История

Первые открытия

Теории о свертывании крови существуют с древних времен. Физиолог Иоганнес Мюллер (1801–1858) описал фибрин, вещество тромба . Его растворимый предшественник, фибриноген , был назван так Рудольфом Вирховом (1821–1902) и выделен химическим путем Проспером Сильвеном Дени (1799–1863). Александр Шмидт предположил, что превращение фибриногена в фибрин является результатом ферментативного процесса, и назвал гипотетический фермент « тромбин », а его предшественника « протромбин ». [59] [60] В 1890 году Артюс открыл, что кальций необходим для коагуляции. [61] [62] Тромбоциты были идентифицированы в 1865 году, а их функция была выяснена Джулио Биццоцеро в 1882 году. [63]

Теория о том, что тромбин генерируется при наличии тканевого фактора, была подтверждена Полом Моравицем в 1905 году. [64] На этом этапе было известно, что тромбокиназа/тромбопластин (фактор III) высвобождается поврежденными тканями, реагируя с протромбином (II), который вместе с кальцием (IV) образует тромбин , который превращает фибриноген в фибрин (I). [65]

Факторы свертывания крови

Остальные биохимические факторы процесса коагуляции были в основном открыты в 20 веке. [ необходима цитата ]

Первым ключом к пониманию реальной сложности системы коагуляции стало открытие проакцелерина (первоначально и позднее названного фактором V) Полом Оуреном  [no] (1905–1990) в 1947 году. Он также предположил, что его функция заключается в образовании акцелерина (фактора VI), который позже оказался активированной формой V (или Va); следовательно, VI в настоящее время активно не используется. [65]

Фактор VII (также известный как ускоритель превращения сывороточного протромбина или проконвертин , осаждаемый сульфатом бария) был обнаружен у молодой пациентки в 1949 и 1951 годах разными группами.

Фактор VIII оказался дефицитным при клинически распознаваемой, но этиологически неуловимой гемофилии А ; он был идентифицирован в 1950-х годах и его также называют антигемофильным глобулином из-за его способности корректировать гемофилию А. [65]

Фактор IX был открыт в 1952 году у молодого пациента с гемофилией B по имени Стивен Кристмас (1947–1993). Его дефицит был описан доктором Розмари Биггс и профессором Р. Г. Макфарлейном в Оксфорде, Великобритания. Поэтому фактор называется Кристмас-фактором. Кристмас жил в Канаде и выступал за безопасность переливания крови, пока не умер от СПИДа, связанного с переливанием , в возрасте 46 лет. Альтернативное название фактора — плазменный тромбопластиновый компонент , данное независимой группой в Калифорнии. [65]

Фактор Хагемана, теперь известный как фактор XII, был идентифицирован в 1955 году у бессимптомного пациента с длительным временем кровотечения по имени Джон Хагеман. Фактор X, или фактор Стюарта-Прауэра, последовал в 1956 году. Этот белок был идентифицирован у г-жи Одри Прауэр из Лондона, которая всю жизнь имела склонность к кровотечениям. В 1957 году американская группа идентифицировала тот же фактор у г-на Руфуса Стюарта. Факторы XI и XIII были идентифицированы в 1953 и 1961 годах соответственно. [65]

Мнение о том, что процесс коагуляции представляет собой «каскад» или «водопад», было высказано почти одновременно Макфарлейном [66] в Великобритании и Дэви и Ратноффом [67] в США соответственно.

Номенклатура

Использование римских цифр вместо эпонимов или систематических названий было согласовано на ежегодных конференциях (начиная с 1955 года) экспертов по гемостазу. В 1962 году был достигнут консенсус по нумерации факторов I–XII. [68] Этот комитет превратился в современный Международный комитет по тромбозу и гемостазу (ICTH). Присвоение цифр прекратилось в 1963 году после присвоения имени фактору XIII. Названия фактор Флетчера и фактор Фицджеральда были даны другим белкам, связанным со свертыванием крови, а именно прекалликреину и высокомолекулярным кининогену соответственно. [65]

Фактор VI [ необходима ссылка ] не назначен, поскольку было обнаружено, что акцелерин активирует фактор V.

Другие виды

У всех млекопитающих чрезвычайно тесно связан процесс свертывания крови, использующий комбинированный процесс клеточной и сериновой протеазы. [ необходима цитата ] Любой фактор свертывания крови млекопитающего может «расщепить» свою эквивалентную цель у любого другого млекопитающего. [ необходима цитата ] Единственное известное животное, не являющееся млекопитающим, которое использует сериновые протеазы для свертывания крови, — это мечехвост . [69] Примером тесной связи между свертыванием и воспалением является то, что мечехвост имеет примитивную реакцию на травму, осуществляемую клетками, известными как амебоциты (или гемоциты ), которые выполняют как гемостатические, так и иммунные функции. [39] [70]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Фьюри, Барбара С.; Фьюри, Брюс (декабрь 2005 г.). «Образование тромба in vivo». Журнал клинических исследований . 115 (12): 3355–62. doi :10.1172/JCI26987. PMC  1297262. PMID  16322780 .
  2. ^ Тромбоциты . 2007. doi :10.1016/B978-0-12-369367-9.X5760-7. ISBN 978-0-12-369367-9.[ нужна страница ]
  3. ^ ab "Тесты на факторы свертывания крови". Медицинский тест MedlinePlus . Получено 27 апреля 2024 г.
  4. ^ Шмайер, Элвин Х.; Лазарус, Хиллард М. (2011). Краткое руководство по гематологии . Чичестер, Западный Сассекс, Великобритания: Wiley-Blackwell. стр. 91. ISBN 978-1-4051-9666-6. OCLC  779160978.
  5. ^ Lillicrap, D.; Key, Nigel; Makris, Michael; Denise, O'Shaughnessy (2009). Практический гемостаз и тромбоз . Wiley-Blackwell. С. 1–5. ISBN 978-1-4051-8460-1.
  6. ^  В этой статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0. Беттс, Дж. Гордон; Десэ, Питер; Джонсон, Эдди; Джонсон, Джоди Э.; Король, Оксана; Круз, Дин; По, Брэндон; Уайз, Джеймс; Уомбл, Марк Д.; Янг, Келли А. (28 июля 2023 г.). "§18.5 Гомеостаз". Анатомия и физиология . Хьюстон: OpenStax CNX. ISBN 978-1-947172-04-3.
  7. ^ "Протромбиновая тромбофилия". MedlinePlus . Архивировано из оригинала 12 сентября 2023 г. . Получено 11 сентября 2023 г. .
  8. ^ ab Waller, Derek G.; Sampson, Anthony P. (2018). «Гемостаз». Медицинская фармакология и терапия . стр. 175–190. doi :10.1016/B978-0-7020-7167-6.00011-7. ISBN 978-0-7020-7167-6.
  9. ^ Блаунт, Закари Д. (25 марта 2015 г.). «Неисчерпаемый потенциал E. coli». eLife . 4 : e05826. doi : 10.7554/eLife.05826 . PMC 4373459 . PMID  25807083. 
  10. ^ «Коагуляционный каскад: что это такое, этапы и многое другое | Осмос». www.osmosis.org . Архивировано из оригинала 8 сентября 2023 г. . Получено 8 сентября 2023 г. .
  11. ^ "VWF gene: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov . Архивировано из оригинала 11 мая 2023 г. Получено 8 сентября 2023 г.
  12. ^ Гордон, СГ; Милицки, ВП (март 1997). «Прокоагулянт рака: активатор фактора X, маркер опухоли и фактор роста злокачественной ткани». Свертывание крови и фибринолиз . 8 (2): 73–86. doi :10.1097/00001721-199703000-00001. ISSN  0957-5235. PMID  9518049.
  13. ^ Bloom, AL (1990). «Физиология свертывания крови». Гемостаз . 20 (Приложение 1): 14–29. doi :10.1159/000216159. ISSN  0301-0147. PMID  2083865.
  14. ^ Абелес, Арье М.; Пиллингер, Майкл Х.; Абрамсон, Стивен Б. (2015). «Воспаление и его медиаторы». Ревматология . С. 169–182. doi :10.1016/B978-0-323-09138-1.00023-1. ISBN 978-0-323-09138-1.
  15. ^ Чаро, ИФ; Бекерт, Л.С.; Филлипс, Д.Р. (июль 1987 г.). «Тробоцитарные гликопротеиновые белки IIb-IIIa-подобные опосредуют прикрепление эндотелиальных клеток к адгезивным белкам и внеклеточному матриксу». Журнал биологической химии . 262 (21): 9935–9938. doi : 10.1016/S0021-9258(18)61053-1 . PMID  2440865.
  16. ^ Уотсон, Стив (апрель 2009 г.). «Активация тромбоцитов белками внеклеточного матрикса при гемостазе и тромбозе». Current Pharmaceutical Design . 15 (12): 1358–1372. doi :10.2174/138161209787846702. PMID  19355974.
  17. ^ Вагнер, ДД; Урбан-Пикеринг, М.; Мардер, ВДж (январь 1984 г.). «Белок фон Виллебранда связывается с внеклеточными матрицами независимо от коллагена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (2): 471–5. Bibcode : 1984PNAS...81..471W. doi : 10.1073/pnas.81.2.471 . ISSN  0027-8424. PMC 344699. PMID 6320190  . 
  18. ^ Вермилен, Джос; Верстрате, Марк; Фустер, Валентин (1 декабря 1986 г.). «Роль активации тромбоцитов и образования фибрина в тромбогенезе». Журнал Американского колледжа кардиологии . Симпозиум по тромбозу и антитромботической терапии — 1986. 8 (6, Приложение 2): 2B–9B. doi : 10.1016/S0735-1097(86)80002-X . ISSN  0735-1097. PMID  3537069. S2CID  23789418.
  19. ^ Blanchette, VS; Brandão, LR; Breakey, VR; Revel-Vilk, S. (22 декабря 2016 г.). «Первичный и вторичный гемостаз, регуляторы коагуляции и фибринолиз: понимание основ». Справочник SickKids по тромбозу и гемостазу у детей. Karger Medical and Scientific Publishers. ISBN 978-3-318-03026-6.
  20. ^ «Коагуляционный каскад: что это такое, этапы и многое другое». www.osmosis.org . Архивировано из оригинала 8 сентября 2023 г. . Получено 15 октября 2023 г. .
  21. ^ ab Weisel, John W.; Litvinov, Rustem I. (2017). "Образование, структура и свойства фибрина". Фибриллярные белки: структуры и механизмы . Субклеточная биохимия. Т. 82. С. 405–456. doi :10.1007/978-3-319-49674-0_13. ISBN 978-3-319-49672-6. ISSN  0306-0225. PMC  5536120 . PMID  28101869.
  22. ^ ЛаПелуса, Эндрю; Дэйв, Хиранш Д. (2024). «Физиология, гемостаз». StatPearls . StatPearls Publishing. PMID  31424847.
  23. ^ Лоскальцо, Дж. (1995). «Эндотелиальное повреждение, вазоконстрикция и его профилактика». Журнал Техасского института сердца . 22 (2): 180–4. PMC 325239. PMID  7647603 . 
  24. ^ Яу, Джонатан В.; Тео, Хви; Верма, Субодх (19 октября 2015 г.). «Контроль тромбоза эндотелиальными клетками». BMC Cardiovascular Disorders . 15 : 130. doi : 10.1186/s12872-015-0124-z . ISSN  1471-2261. PMC 4617895. PMID 26481314  . 
  25. ^ Найджел Кей; Майкл Макрис и др. (2009). Практический гемостаз и тромбоз . Wiley-Blackwell. стр. 2. ISBN 978-1-4051-8460-1.
  26. ^ Уотсон, М.С.; Паллистер, К.Дж. (2010). Гематология (2-е изд.). Scion Publishing. стр. 334–6. ISBN 978-1-904842-39-2. OCLC  1023165019.
  27. ^ abcdefg Pallister CJ, Watson MS (2010). Гематология . Scion Publishing. стр. 336–347. ISBN 978-1-904842-39-2.
  28. ^ "Coagulation Factor". Clotbase.bicnirrh.res.in . Архивировано из оригинала 11 декабря 2016 года . Получено 20 мая 2018 года .
  29. ^ Хоффбранд, А.В.; Петтит, Дж. Э; Мосс, ПАУ (2002). Основная гематология (4-е изд.). Лондон: Blackwell Science. стр. 241–3. ISBN 978-0-632-05153-3. OCLC  898998816.
  30. ^ ab Long AT, Kenne E, Jung R, Fuchs TA, Renné T (март 2016 г.). «Контактная система снова: интерфейс между воспалением, коагуляцией и врожденным иммунитетом». Журнал тромбоза и гемостаза . 14 (3): 427–437. doi : 10.1111/jth.13235 . PMID  26707513.
  31. ^ Troisi R, Balasco N, Autiero I, Sica F, Vitagliano L (август 2023 г.). «Новый взгляд на традиционную модель каскада коагуляции и его регуляцию: иллюстрированный обзор трехмерного представления». Исследования и практика в области тромбоза и гемостаза . 7 (6): 102160. doi :10.1016/j.rpth.2023.102160. PMC 10506138. PMID  37727847 . 
  32. ^ Хоффман М (сентябрь 2003 г.). «Клеточная модель коагуляции и роль фактора VIIa». Blood Rev. 17 ( Suppl 1): S1–5. doi :10.1016/s0268-960x(03)90000-2. PMID  14697207.
  33. ^ Moroi M, Induruwa I, Farndale RW, Jung SM (март 2022 г.). «Фактор XIII — недавно идентифицированный связывающий партнер для рецептора коллагена тромбоцитов GPVI-димера — взаимодействие, которое может модулировать сшивание фибрина». Res Pract Thromb Haemost . 6 (3): e12697. doi :10.1002/rth2.12697. PMC 9035508. PMID  35494504 . 
  34. ^ Хоффман ММ, Монро ДМ (сентябрь 2005 г.). «Переосмысление каскада коагуляции». Curr Hematol Rep . 4 (5): 391–6. PMID  16131441.
  35. ^ Хоффман, М. (август 2003 г.). «Ремоделирование каскада свертывания крови». Журнал тромбоза и тромболизиса . 16 (1–2): 17–20. doi :10.1023/B:THRO.0000014588.95061.28. PMID  14760207. S2CID  19974377.
  36. ^ ab Hoffbrand, AV (2002). Essential hematology . Oxford: Blackwell Science. стр. 243–5. ISBN 978-0-632-05153-3.
  37. ^ Mayer, Gene (2011). "Гл. 1. Врожденный (неспецифический) иммунитет". Иммунология . Секция иммунологии микробиологии и иммунологии онлайн. Университет Южной Каролины. Архивировано из оригинала 21 октября 2014 г.
  38. ^ Peetermans M, Vanassche T, Liesenborghs L, Lijnen RH, Verhamme P (ноябрь 2016 г.). «Бактериальные патогены активируют плазминоген, чтобы преодолеть тканевые барьеры и избежать врожденного иммунитета». Crit Rev Microbiol . 42 (6): 866–82. doi :10.3109/1040841X.2015.1080214. PMID  26485450.
  39. ^ ab Yong, J; Toh, CH (21 декабря 2023 г.). «Переосмысление коагуляции: от ферментативного каскада и клеточных реакций к конвергентной модели, включающей врожденную иммунную активацию». Blood . 142 (25): 2133–45. doi : 10.1182/blood.2023021166 . PMID  37890148.
  40. ^ Палта, А.; Палта, С.; Сароа, Р. (2014). «Обзор системы свертывания крови». Индийский журнал анестезии . 58 (5): 515–523. дои : 10.4103/0019-5049.144643 . ISSN  0019-5049. ПМК 4260295 . ПМИД  25535411. 
  41. ^ Синьорелли, Сальваторе Санто; Оливери Конти, Хеа; Фиоре, Мария; Канджано, Федерика; Зуккарелло, Пьетро; Гаудио, Агостино; Ферранте, Маргарита (26 ноября 2020 г.). «Микрочастицы тромбоцитарного происхождения (МП) и скорость образования тромбина при тромбозе глубоких вен (ТГВ): результаты исследования случай-контроль». Сосудистое здоровье и управление рисками . 16 : 489–495. дои : 10.2147/VHRM.S236286 . ISSN  1176-6344. ПМЦ 7705281 . ПМИД  33273818. 
  42. ^ Сингх, С.; Додт, Дж; Волкерс, П.; Хетершоу, Э.; Филиппу, Х.; Ивашкявичюс, В.; Имхоф, Д.; Ольденбург, Дж.; Бисвас, А. (5 августа 2019 г.). «Структурно-функциональное понимание связывания кальция во время активации фактора свертывания крови XIII A». Научные отчеты . 9 (1): 11324. Бибкод : 2019NatSR...911324S. дои : 10.1038/s41598-019-47815-z. ISSN  2045-2322. ПМК 6683118 . ПМИД  31383913. 
  43. ^ Paulus, MC; Drent, M; Kouw, IWK; Balvers, MGJ; Bast, A; van Zanten, ARH (1 июля 2024 г.). «Витамин K: потенциальное недостающее звено в критических заболеваниях — обзорный обзор». Critical Care . 28 (1): 212. doi : 10.1186/s13054-024-05001-2 . PMC 11218309. PMID  38956732 . 
  44. ^ abc Dicks, AB; Moussallem, E; Stanbro, M; Walls, J; Gandhi, S; Gray, BH (9 января 2024 г.). «Комплексный обзор факторов риска и оценки тромбофилии при венозной тромбоэмболии». Журнал клинической медицины . 13 (2): 362. doi : 10.3390/jcm13020362 . PMC 10816375. PMID  38256496 . 
  45. ^ Maroney SA, Mast AE (июнь 2015 г.). «Новые взгляды на биологию ингибитора пути тканевого фактора». J Thromb Haemost . 13 (Suppl 1): S200–7. doi :10.1111/jth.12897. PMC 4604745 . PMID  26149025. 
  46. ^ Дэвид Лилликрап; Найджел Ки; Майкл Макрис; Дениз О'Шонесси (2009). Практический гемостаз и тромбоз . Wiley-Blackwell. С. 7–16. ISBN 978-1-4051-8460-1.
  47. ^ ab Stang, LJ; Mitchell, LG (2013). "Фибриноген". Гемостаз . Методы в молекулярной биологии. Т. 992. С. 181–92. doi :10.1007/978-1-62703-339-8_14. ISBN 978-1-62703-338-1. PMID  23546714.
  48. ^ Rasmussen KL, Philips M, Tripodi A, Goetze JP (июнь 2020 г.). «Неожиданное, изолированное активированное частичное удлинение тромбопластинового времени: практический мини-обзор». Eur J Haematol . 104 (6): 519–525. doi :10.1111/ejh.13394. PMID  32049377.
  49. ^ "Тест на протромбиновое время и МНО (PT/INR): медицинский тест MedlinePlus". medlineplus.gov . Получено 28 апреля 2024 г. .
  50. ^ Dorgalaleh A, Favaloro EJ, Bahraini M, Rad F (февраль 2021 г.). «Стандартизация протромбинового времени/международного нормализованного отношения (PT/INR)». Int J Lab Hematol . 43 (1): 21–28. doi :10.1111/ijlh.13349. PMID  32979036.
  51. ^ Хьюз-Джонс, NC; Викрамасингхе, SN; Хаттон, Крис (2008). Гематология (8-е изд.). Wiley-Blackwell Publishers. стр. 145–166. ISBN 978-1-4051-8050-4. OCLC  1058077604.
  52. ^ "Диссеминированное внутрисосудистое свертывание". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Архивировано из оригинала 12 июля 2021 г. Получено 12 июля 2021 г.
  53. ^ Андрееску М, Андрееску Б (март 2024 г.). «Обзор оценки риска кровотечения и тромбоза у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями, которым назначена операция». Cureus . 16 (3): e56008. doi : 10.7759/cureus.56008 . PMC 11007487 . PMID  38606222. 
  54. ^ Demoy M, Labrousse J, Grand F, Moyrand S, Tuffigo M, Lamarche S, Macchi L (июнь 2024 г.). «[Дефицит фактора XI: актуальность и обзор литературы]». Ann Biol Clin (Париж) (на французском языке). 82 (2): 225–236. doi :10.1684/abc.2024.1884. PMID  38702892.
  55. ^ Huber J, Stanworth SJ, Doree C, Fortin PM, Trivella M, Brunskill SJ и др. (Ноябрь 2019 г.). Cochrane Hematology Group (ред.). «Профилактическое переливание плазмы пациентам без наследственных нарушений свертываемости крови или приема антикоагулянтов, перенесшим некардиологическое хирургическое вмешательство или инвазивные процедуры». Cochrane Database of Systematic Reviews . 2019 (11): CD012745. doi :10.1002/14651858.CD012745.pub2. PMC 6993082. PMID  31778223. 
  56. ^ Мидделдорп С., Ньюлаат Р., Бауманн Кройцигер Л., Коппенс М., Хоутон Д., Джеймс А.Х., Ланг Э., Молл С., Майерс Т., Бхатт М., Чай-Адисаксофа С., Колунга-Лозано Л.Е., Карам С.Г., Чжан Ю., Верчиох В. , Шунеманн Х.Дж., Иорио А. (ноябрь 2023 г.). «Руководство Американского гематологического общества 2023 г. по лечению венозной тромбоэмболии: тестирование на тромбофилию». Кровь Адв . 7 (22): 7101–38. doi : 10.1182/bloodadvances.2023010177. ПМЦ 10709681 . ПМИД  37195076. 
  57. ^ Кауфманн, Дж. Э.; Вишер, У. М. (апрель 2003 г.). «Клеточные механизмы гемостатического действия десмопрессина (DDAVP)». Журнал тромбоза и гемостаза . 1 (4): 682–689. doi :10.1046/j.1538-7836.2003.00190.x. PMID  12871401.
  58. ^ Soff GA (март 2012). «Новое поколение пероральных прямых антикоагулянтов». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 32 (3): 569–574. doi : 10.1161/ATVBAHA.111.242834 . PMID  22345595.
  59. ^ Шмидт А (1872). «Neue Untersuchungen über die Faserstoffgerinnung». Pflügers Archiv für die Gesamte Physiologie . 6 : 413–538. дои : 10.1007/BF01612263. S2CID  37273997.
  60. ^ Шмидт А. Цур Блютлер. Лейпциг: Фогель, 1892.
  61. ^ Артюс М., Пажес С (1890). «Новая химическая теория коагуляции пения». Арх Физиол Норм Патол . 5 : 739–746.
  62. ^ Шапиро СС (октябрь 2003 г.). «Лечение тромбоза в 21 веке». The New England Journal of Medicine . 349 (18): 1762–4. doi :10.1056/NEJMe038152. PMID  14585945.
  63. ^ Brewer DB (май 2006). «Макс Шульце (1865), Г. Биццозеро (1882) и открытие тромбоцитов». British Journal of Haematology . 133 (3): 251–8. doi : 10.1111/j.1365-2141.2006.06036.x . PMID  16643426.
  64. ^ Моравиц П. (1905). «Die Chemie der Blutgerinnung». Эргебн Физиол . 4 : 307–422. дои : 10.1007/BF02321003. S2CID  84003009.
  65. ^ abcdef Giangrande PL (июнь 2003 г.). «Шесть персонажей в поисках автора: история номенклатуры факторов свертывания крови». British Journal of Haematology . 121 (5): 703–712. doi :10.1046/j.1365-2141.2003.04333.x. PMID  12780784. S2CID  22694905.
  66. ^ Macfarlane RG (май 1964). «Ферментный каскад в механизме свертывания крови и его функция как биохимического усилителя». Nature . 202 (4931): 498–9. Bibcode :1964Natur.202..498M. doi :10.1038/202498a0. PMID  14167839. S2CID  4214940.
  67. ^ Davie EW, Ratnoff OD (сентябрь 1964). «Водопадная последовательность для внутреннего свертывания крови». Science . 145 (3638): 1310–2. Bibcode :1964Sci...145.1310D. doi :10.1126/science.145.3638.1310. PMID  14173416. S2CID  34111840.
  68. ^ Райт И.С. (февраль 1962 г.). «Номенклатура факторов свертывания крови». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 86 (8): 373–4. PMC 1848865. PMID  14008442 . 
  69. ^ Osaki T, Kawabata S (июнь 2004 г.). «Структура и функция коагулогена, свертываемого белка у мечехвостов». Cellular and Molecular Life Sciences . 61 (11): 1257–65. doi :10.1007/s00018-004-3396-5. PMC 11138774 . PMID  15170505. S2CID  24537601. 
  70. ^ Иванага, С. (май 2007 г.). «Биохимический принцип теста Limulus для обнаружения бактериальных эндотоксинов». Труды Японской академии. Серия B, Физические и биологические науки . 83 (4): 110–9. Bibcode : 2007PJAB...83..110I. doi : 10.2183/pjab.83.110. PMC 3756735. PMID  24019589. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки