Дезире, барон Коллен (родился в Синт-Трюйдене , Бельгия , 21 июня 1943 года) — бельгийский врач , химик , предприниматель в области биотехнологий и инвестор в области биологических наук . [1] [2] Он сделал несколько открытий в области тромбоза , гемостаза и сосудистой биологии, во многих из которых значительную роль сыграла случайность. Его главным достижением стала роль в разработке тканевого активатора плазминогена ( t-PA ) от лабораторной концепции до жизненно важного препарата для растворения тромбов, вызывающих острый инфаркт миокарда или острый ишемический инсульт . Рекомбинантный t-PA производился и продавался компанией Genentech Inc под названием Activase и компанией Boehringer Ingelheim GmbH под названием Actilyse и считается первым биотехнологическим препаратом, спасающим жизни. [3]
В 2008 году Коллен достиг пенсионного возраста в 65 лет в качестве профессора медицинского факультета Левенского университета (Бельгия), где он занимал должность директора Центра тромбозов и сосудистых исследований (ныне Центр молекулярной и сосудистой биологии) и VIB. Отделение трансгенных технологий и генной терапии (ныне ВИБ-КУ Левенский центр биологии рака). [4] Он является автором и соавтором более 650 научных статей в рецензируемых международных журналах, которые цитировались более 70 000 раз, и 39 патентов США. Он вошел в число 100 наиболее цитируемых научных авторов 1980-х годов по версии Current Contents [5] и в число 100 ведущих ныне живущих авторов биотехнологий по опросам, проведенным Reed Elsevier в 2005 году. [6] В 2012 году SciTech Strategies поместила его в число 400 лучших авторов. наиболее влиятельных ученых в области биомедицинских исследований за период 1996–2011 гг. [7]
В 1988 году Дезире Коллен основала компанию «D. Collen Research Foundation vzw', [8] некоммерческая организация, миссией которой является инвестирование мэрской части гонораров, полученных от Genentech за патент t-PA, в научные исследования. В 2007 году Фонд был переименован в Life Sciences Research Partners vzw, законным председателем которого Коллен оставался до 2019 года.
В 1991 году он выделил компанию Thromb-X nv из Левенского университета в Бельгии. Основное внимание Thromb-X было сосредоточено на сердечно-сосудистой сфере, с первоначальной попыткой разработать стафилокиназу как более доступное тромболитическое лекарство по сравнению с t-PA («t-PA для бедняков»). С учреждением ThromboGenics Ltd в Ирландии в 1998 году компания расширила сферу своих исследований и разработок, включив в нее программы сердечно-сосудистой, онкологической и офтальмологической медицины. Компания ThromboGenics разработала окриплазмин , усеченную форму плазмина , для лечения витреомакулярной тракции глаза. [9] [10] Разочарованный, по его мнению, неадекватным стратегическим и коммерческим управлением компанией, Коллен покинул ThromboGenics с поста председателя и члена правления в декабре 2013 года.
С помощью Криса Бьюса, его финансового директора и «попутчика» в течение 7 лет работы в ThromboGenics, он софинансировал запуск Fund + , постоянно зеленого инвестиционного фонда, который в настоящее время управляет более чем 200 миллионами евро. Fund + — это частный фонд для долгосрочных инвестиций в акции инновационных медико-биологических компаний с сильным подходом, ориентированным на пациентов, направленным как на финансовую прибыль, так и на ощутимое социальное воздействие. [11]
Король Бельгии Альберт II наградил Дезире Коллена потомственным дворянством с личным званием барона в 2013 году. Он также был лауреатом премии Бельгийского франка в 1984 году, премии Луи-Жанте в области медицины в 1986 году, премии Бристоль-Майерс Сквибб за сердечно-сосудистые исследования в области сердечно-сосудистой системы. 1994 г., премия Interbrew-Baillet Latour Health в 2005 г., премия Insead Innovator в 2009 г., медаль Роберта П. Гранта Международного общества тромбозов и гемостаза в 2011 г., премия Бельгийско-американской торговой палаты (BelCham) за выдающиеся заслуги в 2013 г., и Премия Scrip за выдающиеся достижения в 2013 году. Он получил почетную докторскую степень Университета Эразма в Роттердаме , Нидерланды , в 1988 году; Свободный университет Брюсселя (VUB), Брюссель , Бельгия, 1994 г.; Университет Нотр-Дам , Нотр-Дам , Индиана, США , 1995 г.; и Университет Средиземноморья , Марсель , Франция , в 1999 году.
Дезире Коллен родился 21 июня 1943 года во фламандском городе Синт-Трюйден и был первым из двух детей Франса Коллена и Марии Хёбрехс. В 1961 году начал обучение на медицинском факультете Левенского университета ( KU Leuven ). Начиная с третьего курса В рамках семилетней учебной программы он совмещал учебу с исследованиями: сначала в лаборатории бельгийского физиолога Жозефа П. Букерта, а со следующего года — в Лаборатории свертывания крови под руководством Марка Верстраете. Под руководством молодого гастроэнтеролога Гвидо Титгата и биохимика Рене Де Врекера он изучил скорость, с которой белки свертывания крови фибриноген и плазминоген выводятся из кровообращения. Этот ранний опыт работы в биохимических лабораториях вдохновил Дезире Коллена стать исследователем , а не практикующим врачом общей практики или медицинским специалистом . Понимая, что его познания в химии недостаточны, он совмещал свое медицинское образование с академическими занятиями по химии. Он окончил Левенский университет со степенью доктора медицины в 1968 году и магистра («Licentiaat») химии в 1969 году.
В середине 1968 года Дезире Коллен стала научным сотрудником Бельгийского национального фонда научных исследований в лаборатории Марка Верстраете. Одновременно он работал на кафедре физической химии под руководством Лео К. М. Де Майера . Он начал исследовательский проект по факторам, влияющим на полимеризацию фибриногена в фибрин . Всего несколько месяцев спустя он опубликовал свою первую, хотя и очень короткую, научную статью в журнале Nature . [12]
В 1971–1972 годах он отправился в качестве младшего научного сотрудника Национального института здравоохранения ( США ) в Медицинский центр Нью-Йоркского университета, чтобы работать с Аланом Джонсоном. В 1972–1973 годах работал в лаборатории Биргера Бломбека [13] Каролинского института в Стокгольме ( Швеция ) в качестве научного сотрудника НАТО. После получения докторской степени по химии в Левенском университете в 1974 году и прохождения обязательной военной службы Дезире Коллен был назначен в 1976 году преподавателем (доцентом) медицинского факультета Левенского университета и заместителем руководителя клиники в отделении кровотечений и сосудистых заболеваний. Заболевания в отделении внутренних болезней Университетской клиники Левена .
Научная деятельность Дезире Коллена в период с 1968 по 2011 год включает 667 рецензируемых научных статей в международных журналах, 172 обзорных статей и 39 выданных патентов США. Его публикации цитировались в научной литературе более 70 000 раз. [4] Он внес плодотворный вклад в области тромбоза , гемостаза и сосудистой биологии. [4] Его главным достижением стала разработка тканевого активатора плазминогена ( t-PA ) от лабораторной концепции до первого биотехнологического препарата, спасающего жизни. Рекомбинантный t-PA в основном использовался для растворения тромбов, вызывающих острый инфаркт миокарда или острый ишемический инсульт . [3]
Т-ПА — это протеаза , которая превращает неактивный плазминоген в активный плазмин , который, в свою очередь, расщепляет фибрин , основной компонент сгустков крови. При расщеплении длинных нитей фибрина плазмином сгусток распадается и растворяется. В период с августа 1977 года по сентябрь 1978 года Дезире Коллен и Бьорн Виман выяснили, что превращение плазминогена в плазмин происходит, когда оба белка связываются с фибрином в сгустке крови. [14] [15] [16] Эта молекулярная модель регуляции и контроля фибринолиза была представлена в 1979 году во время приглашенной пленарной лекции (Лекция памяти Эдварда Ковальского) на VII Международном конгрессе по тромбозу и гемостазу в Лондоне . Письменный отчет об этой презентации был процитирован в научной литературе более 1200 раз. [17]
В тот же период Коллен сотрудничал с профессором Альфонсом Биллиау из Института медицинских исследований Рега в Левене , Бельгия , над ингибированием активаторов плазминогена , секретируемых злокачественными клетками в культуре, выдвигая гипотезу о том, что синтетические ингибиторы могут подавлять злокачественный фенотип этих клеток. Чтобы иметь источник этих «злокачественных активаторов плазминогена», в конце 1978 года у профессора Дэниела Рифкина из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке была получена линия клеток меланомы Боуза. активатор плазминогена с молекулярной массой 70 000 дальтон и высоким сродством к фибрину , характерным для активатора плазминогена тканевого типа человека ( t-PA ), тогда как большинство других злокачественных клеток продуцируют активатор плазминогена с молекулярной массой 54 000 дальтон без сродства к фибрину. , что характерно для проурокиназы . Это судьбоносное, хотя и тривиальное случайное наблюдение, сделанное 9 февраля 1979 г. [1] , изменило курс тромболитической терапии .
Чтобы произвести достаточное количество t-PA для дальнейших биохимических и доклинических исследований, научный сотрудник Дингеман (Дик) Райкен, постдокторант, сумел выделить достаточное количество чистого и гомогенного t-PA из кондиционированной культуральной среды линии клеток меланомы Боуза. [18] [19] Этот очищенный белок был использован научным сотрудником Осаму Мацуо для оценки тромболитического потенциала t-PA у кроликов, страдающих от экспериментальной тромбоэмболии легочной артерии . [20] В результате исследования был получен ключевой патент (US4752603) под названием «Активатор плазминогена и фармацевтическая композиция, обладающая тромболитической активностью» [21] , который был впервые подан в Нидерландах 11 июня 1980 года.
12 июня 1980 года, через день после подачи заявки на патент, Коллен представил результаты на Пятом конгрессе по фибринолизу в Мальмё ( Швеция ) в присутствии Дайан Пенника, молодого ученого из биотехнологической компании Genentech Inc, базирующейся в Южном Сан-Франциско . Франциско . Коллен , К.У. Левен и Genentech договорились о сотрудничестве в производстве рекомбинантной версии t-PA (rt-PA), приступив к новой модели разработки лекарств: академическое и биотехнологическое сотрудничество, сегодня рутинное, но в то время новое модус. операнди. [1] В течение 18 месяцев Пенника и ее команда клонировали кДНК ( комплементарную ДНК ) информационной РНК t-PA человека и производили rt-PA в культурах клеток яичника китайского хомячка . [22]
Терапевтический потенциал r t-PA и его функциональная идентичность с природным t-PA были доказаны в сотрудничестве со Стивеном Р. Бергманом и Бертоном Собелом ( Медицинский факультет Вашингтонского университета , Сент-Луис ), Франсом Ван де Верфом ( KU Leuven ). и Герман «Чип» Голд и Цунехори Ясуда ( Массачусетская больница общего профиля , Гарвардская медицинская школа , Бостон ) использовали собачьи модели коронарного тромбоза . [23] [24] [25]
Также в 1981 году, после дискуссии с Альфонсом Бийо на научном конгрессе в Амстердаме , голландский нефролог Виллем Веймар из больницы Дейкзигт в Роттердаме впервые лечил пациента т-АП , очищенным из линии клеток меланомы Боуза. Пациентка, 29-летняя женщина, страдала от тромбоза вен почечного трансплантата и была успешно вылечена, что привело к выживанию на протяжении десятилетий. [26] Кардиологи Франс Ван де Верф и Бертон Собел протестировали t-PA в 1983 году в пилотном клиническом исследовании на пациентах с острым инфарктом миокарда . [27] Также в 1983 году в трех больницах США состоялось первое проспективное рандомизированное плацебо - контролируемое исследование рекомбинантного t-PA . [28]
Последующие исследования NIH по тромболизису при остром инфаркте миокарда (TIMI) под руководством Юджина Браунвальда ( Больница имени Бригама и женщин , Гарвардская школа медицины , Бостон ) [29] [30] [31] [32] и исследования Европейской кооперативной исследовательской группы привели к Марком Верстраете ( KU Leuven ) [33] [34] завершилось окончательным одобрением rt -PA в качестве тромболитического агента FDA 13 ноября 1987 года. [35] Genentech немедленно начала продавать препарат в США под торговой маркой название Activase ®, [36], в то время как Boehringer Ingelheim будет распространять препарат в остальном мире (кроме Японии) как Actilyse ®.
Споры о том, превосходит ли более дорогой р - т - ПА клинический эффект над стрептокиназой в качестве тромболитического агента , достигли апогея в научной прессе в период с 1988 по 1992 год . (Глобальное использование стрептокиназы и t-PA для лечения окклюзированных коронарных артерий) - прямое сравнение r t-PA и стрептокиназы . В исследовании GUSTO 41 021 пациент с сердечным приступом проходил лечение в 1081 больнице в 15 странах. Координировали исследование кардиолог Эрик Тополь из Кливлендской клиники (США), кардиолог / статистик Роберт Калифф из Медицинского центра Университета Дьюка (США) и Дэвид Стамп из Genentech . В абсолютных цифрах 30-дневная смертность в группе р- т-ПА была на 1% ниже (или в относительных цифрах на 14%) по сравнению со смертностью в группе стрептокиназы . [41] [42] [43] После исследований GUSTO р -т-ПА стал тромболитическим препаратом выбора для большинства кардиологов в западном мире и спас жизни многих десятков тысяч пациентов с сердечным приступом . [3]
В настоящее время кардиологи сходятся во мнении, что своевременно выполненное чрескожное коронарное вмешательство ( ЧКВ ), также известное как « ангиопластика » и « стентирование », является предпочтительной стратегией лечения острого инфаркта миокарда вместо тромболизиса . ЧКВ связано с меньшей смертностью в краткосрочной перспективе (7% против 9% при тромболизисе ), меньшим риском повторного инфаркта (3% против 7%) и меньшей частотой кровоизлияний в мозг (1% против 2%). Кроме того, в течение более длительного периода времени ЧКВ приводит к снижению уровня смертности . [44]
Однако, поскольку во многих странах доступ к инвазивным средствам ограничен, тромболитическая терапия по-прежнему применяется во многих центрах по всему миру для лечения острого инфаркта миокарда . [45] Более того, тромболизис на основе r -t-PA по-прежнему является важной стратегией лечения ишемического инсульта [46] [47] и, в меньшей степени, легочной эмболии [48] [49] и тромбоза глубоких вен; [50] его даже использовали для восстановления кровотока в окклюзированных центральных венозных портах и в отмороженных конечностях альпинистов, что приводило к впечатляющему снижению частоты ампутаций. [51]
Во многих случаях Дезире Коллен выражал разочарование тем, что жизни гораздо большего числа людей могли бы быть спасены, если бы t-PA был более доступен, в том числе для людей, которые не жили в богатом западном мире. [1] Поэтому он вложил часть роялти Genentech t -PA в поиск «t-PA для бедных».
В начале 1990-х годов вместе с Роджером Лийненом ( К.У. Левен ) и Осаму Мацуо ( Университет Киндай , Осака , Япония ) Коллен начал оценивать, может ли стафилокиназа (STAR), бактериальный профибринолитический агент с высокой специфичностью к фибрину , быть действенной альтернативой r t-PA на менее богатых территориях. [52] Создав дочернюю компанию Thromb-X, Коллен поставил перед собой четкую цель - продолжить разработку стафилокиназы на этапах доклинических и клинических исследований вплоть до ее вывода на рынок. Хотя стафилокиназа дикого типа и варианты со сниженной иммуногенностью и сохраненной литической активностью были успешно протестированы на людях, [53] [54] ее дальнейшее развитие зашло в тупик из-за непомерно высоких затрат на GUSTO-подобное клиническое исследование со смертностью. конечная точка, которая стала стандартом на Западе. Даже выдача лицензий на дальнейшую клиническую разработку, производство и коммерциализацию стафилокиназы компаниям в развивающихся странах (где для большинства людей r t-PA практически не доступен) не может спасти этот проект.
С созданием Фламандского института биотехнологии ( Vlaams Instituut voor Biotechnologie – VIB) Коллен смог расширить возможности своих академических исследовательских лабораторий в Левене. Он стал директором отделения VIB трансгенных технологий и генной терапии (ныне VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology) на базе кампуса Gasthuisberg KU Leuven . Совместно с профессором Питером Кармелиетом и его коллегами был внесен знаковый вклад в области сосудистой биологии, биологии опухолей и нейробиологии , например, в период с 1995 по 2008 год кафедра провела прорывное исследование роли фактора роста эндотелия сосудов ( VEGF ) и плацентарного фактора роста ( PlGF ) при ангиогенезе , [55] [56] [57] раке [ 58] и боковом амиотрофическом склерозе ( АЛС ). [59] [60]
С 1981 по 2008 год Дезире Коллен была профессором медицинского факультета Левенского университета в Бельгии . В период с 1998 по 2002 год он временно ушел в отставку, чтобы заняться разработкой тромбогеники, но остался «выдающимся профессором» (Buitengewoon hoogleraar). В 2008 году он достиг возраста обязательного выхода на пенсию в бельгийских университетах. [1]
Дезире Коллен также был профессором биохимии и медицины на кафедре Кеннета Г. Манна в Медицинском колледже Университета Вермонта , Берлингтон, Вермонт , США (1984–2005), приглашенным профессором медицины в группе Германа «Чипа» Голда. Массачусетской больницы общего профиля Гарвардской школы медицины , Бостон , Массачусетс, США (1987–1994), консультант по медицине Массачусетской больницы общего профиля , Бостон , Массачусетс, США (1987–2005) и приглашенный профессор отделения хирургии и анестезии Кевина Бернанда в Объединенной медицинской и стоматологической школах больниц Гая и Святого Томаса , Лондон , Великобритания (1999–2002). [1]
Дезире Коллен был директором Центра молекулярной и сосудистой биологии медицинского факультета Левенского университета с 1994 по 2008 год, руководителем отдела исследований белка Отдела исследований и разработок Левенского университета с 1976 по 1998 год и директором Отдел трансгенных технологий и генной терапии Флаамского института биотехнологий (VIB) с 1994 по 2008 год. [1]
2 июля 1988 года Исследовательский фонд Д. Коллена был основан Дезире Колленом, Роджером Диллемансом Роджером Диллемансом, ректором Левенского университета , Карелом Тавернье, генеральным директором Левенского университета , Жаком Вандером Экеном, председателем Левенского отдела исследований и разработок, и Лоуренсом Фуракером. , бывший декан Гарвардской школы бизнеса, представляющий Гарвардскую медицинскую школу . [1] Миссия Фонда заключалась в том, чтобы направить большую часть доходов от роялти от r t-PA на «проведение, продвижение и поддержку научных исследований в целом, а также биомедицинских и биотехнологических исследований в частности, путем предоставления доступа к исследованиям». гранты, исследовательские должности, стипендии на поездки, организуя научные конгрессы и симпозиумы, обеспечивая финансовую поддержку публикаций и всей связанной с ними деятельности, способствующей развитию науки». При поддержке Фонда более 100 молодых исследователей смогли получить дальнейшую специализацию за рубежом; спонсировались многочисленные конгрессы и симпозиумы, две академические кафедры, при финансовой поддержке Фонда были построены 9-й этаж исследовательского корпуса в исследовательском кампусе Гастхейсберг и гостевой дом в кампусе Грут-Бегейнхоф. В этих зданиях в течение многих лет размещались Центр тромбозов и сосудистых исследований и Отделение трансгенных технологий и генной терапии ВИБ и их постдокторанты соответственно. [1]
В 2007 году Исследовательский фонд Д. Коллена был переименован в Life Sciences Research Partners vzw. Он продолжил деятельность Исследовательского фонда Д. Коллена, но также начал инвестировать в медико-биологические компании, такие как Celyad, Ogeda, Amakem, Bone Therapeutics и другие.
В 1991 году Дезире Коллен выделил Thromb-X nv из Университета Левена с первоначальной миссией по разработке стафилокиназы как столь же эффективного, но менее дорогого преемника r t-PA . С основанием ThromboGenics Ltd в Ирландии в 1998 году компания расширила сферу своих исследований и разработок, включив в нее различные сердечно-сосудистые, онкологические и офтальмологические программы, лицензированные KU Leuven и Vlaams Instituut voor Biotechnologie (Фламандский институт биотехнологий – VIB). Коллен был генеральным директором и председателем правления ThromboGenics с 1998 по 2008 год. В 2008 году его сменил на посту генерального директора Патрик Де Хаес.
После успешного IPO в 2006 году на основе расширенного портфеля исследований и разработок компания, тем не менее, сузила сферу своей деятельности до клинической разработки окриплазмина , усеченной формы плазмина для офтальмологических показаний, кульминацией чего стало завершение ключевой программы III фазы в 2010 году. [61] [62] После одобрения FDA 14 января 2013 года компания ThromboGenics запустила в США окриплазмин под торговой маркой Jetrea ® для лечения симптоматической витреомакулярной адгезии (ВМА). [63] Три месяца спустя Европейская комиссия одобрила окриплазмин , [64] и это решение открыло Alcon путь к запуску продукта по лицензии ThromboGenics. Разочарованный, по его мнению, неадекватным стратегическим и коммерческим управлением компанией, Коллен ушел с поста председателя и члена совета директоров в декабре 2013 года. [65]
В мае 2015 года Дезире Коллен через частный фонд Désiré Collen Stichting и некоммерческую организацию Life Sciences Research Partners основал Fund + , председателем которого он был до 2019 года и является почетным председателем с 2019 года. Fund + будет инвестировать в инновационные науки о жизни. компании, желающие получить финансирование серии A или B и имеющие подтверждение концепции в области терапии, диагностики или медицинского оборудования. [11] Целью Fund + является получение привлекательной финансовой прибыли для своих инвесторов, а также социальной выгоды. Фонд + хочет внести устойчивый вклад в улучшение экосистемы биотехнологических компаний. Поэтому его основным географическим фокусом будет Бельгия. Фонд + привлек более 200 миллионов евро финансовых обязательств. Предполагаемый размер инвестиций на каждую компанию составит от 5 до 15 миллионов евро, распределенных по различным этапам.
Дезире Коллен был удостоен премии Бельгийского Франки в области биологических и медицинских наук в 1984 году. Он получил премию Луи-Жанте в области медицины (Фонд Л. Жанте, Женева, Швейцария ) в 1986 году, премию Бристоль-Майерс Сквибб за сердечно-сосудистые исследования (Нью-Йорк). , Нью-Йорк, США) совместно с Марком Верстрате в 1994 г., премия Interbrew-Baillet Latour Health Prize ( Бельгия ) совместно с Питером Кармелиетом в 2005 г., Гарвардская премия за лидерство от Гарвардского клуба Бельгии в 2007 г., премия Insead Innovator Prize в 2009 г. Медаль Роберта П. Гранта от Международного общества тромбозов и гемостаза в 2011 году, Премия Белчама (Нью-Йорк, США) за заслуги перед жизнью в 2013 году и Премия Scrip за заслуги перед жизнью ( Лондон, Великобритания) в 2013 году.
Он стал Эребургером (Почетным гражданином) своего родного города Синт-Трюйден ( Бельгия ) в 2013 году и Выпускником года 2014 года Alfagen KU Leuven . В 2013 году Его Величество король Бельгии Альберт II присвоил ему потомственный дворянский статус (личный титул барона ).
Кроме того, он получил почетные докторские степени Университета Эразма , Роттердам ( Нидерланды ) в 1988 году, Свободного университета Брюсселя ( VUB ), Брюссель ( Бельгия ) в 1994 году, Университета Нотр-Дам , Нотр-Дам (Индиана, США) в 1995 году и Университета де la Méditerranée , Марсель (Франция) в 1999 году.
Мемуары Коллена (на голландском языке) «Een hart voor onderzoek en ondernemen» были опубликованы в 2009 году издательством VandenBroele ( ISBN 978-90-496-0056-3 ). Дезире Коллен, биотехнолог (на голландском языке), была опубликована в 2018 году издательством LannooCampus ( ISBN 978-94-014-5353-0 ).