Мутаген

Физический или химический агент, увеличивающий скорость генетических мутаций.

Международная пиктограмма для химических веществ , которые оказывают сенсибилизирующее, мутагенное, канцерогенное или токсичное воздействие на репродуктивную функцию

В генетике мутаген — это физический или химический агент, который постоянно изменяет генетический материал , обычно ДНК , в организме и, таким образом, увеличивает частоту мутаций выше естественного фонового уровня. Поскольку многие мутации могут вызывать рак у животных, такие мутагены могут быть канцерогенами , хотя не все обязательно являются таковыми. Все мутагены имеют характерные мутационные сигнатуры , при этом некоторые химические вещества становятся мутагенными через клеточные процессы.

Процесс изменения ДНК называется мутагенезом . Не все мутации вызваны мутагенами: так называемые «спонтанные мутации» происходят из-за спонтанного гидролиза , ошибок в репликации ДНК , репарации и рекомбинации .

Открытие

Первыми идентифицированными мутагенами были канцерогены , вещества, которые, как было показано, связаны с раком . Опухоли были описаны более чем за 2000 лет до открытия хромосом и ДНК ; в 500 году до нашей эры греческий врач Гиппократ назвал опухоли, напоминающие краба, karkinos (от которого через латынь произошло слово «рак»), что означает краб. ^[1] В 1567 году швейцарский врач Парацельс предположил, что неопознанное вещество в добытой руде ( в наше время идентифицированное как радоновый газ) вызывает изнуряющую болезнь у шахтеров, ^[2] а в Англии, в 1761 году, Джон Хилл впервые напрямую связал рак с химическими веществами, отметив, что чрезмерное употребление нюхательного табака может вызвать рак носа. ^[3] В 1775 году сэр Персиваль Потт написал статью о высокой частоте рака мошонки у трубочистов и предположил, что причиной рака мошонки является сажа из дымоходов. ^[4] В 1915 году Ямагава и Итикава показали, что многократное нанесение каменноугольной смолы на уши кроликов вызывает злокачественную опухоль. ^[5] Впоследствии, в 1930-х годах, канцерогенный компонент в каменноугольной смоле был идентифицирован как полиароматический углеводород (ПАУ), бензо[a]пирен . ^{[2] [6]} Полиароматические углеводороды также присутствуют в саже, которая, как предполагалось, является возбудителем рака более 150 лет назад.

Связь между воздействием радиации и раком была замечена еще в 1902 году, через шесть лет после открытия рентгеновских лучей Вильгельмом Рентгеном и радиоактивности Анри Беккерелем . ^[7] Георгий Надсон и Герман Филиппов были первыми, кто создал мутанты грибов под действием ионизирующего излучения в 1925 году. ^{[8] [9]} Мутагенное свойство мутагенов было впервые продемонстрировано в 1927 году, когда Герман Мюллер обнаружил, что рентгеновские лучи могут вызывать генетические мутации у плодовых мушек , производя фенотипические мутанты, а также наблюдаемые изменения в хромосомах, ^{[10] [11]} видимые из-за наличия увеличенных «политенных» хромосом в слюнных железах плодовых мушек. ^[12] Его коллега Эдгар Альтенбург также продемонстрировал мутационный эффект УФ-излучения в 1928 году. ^[13] Мюллер продолжил использовать рентгеновские лучи для создания мутантов Drosophila , которых он использовал в своих исследованиях генетики . ^[14] Он также обнаружил, что рентгеновские лучи не только мутируют гены у плодовых мушек, ^[10] но и оказывают влияние на генетический состав людей. ^{[15] [ необходим лучший источник ]} Похожая работа Льюиса Штадлера также показала мутационный эффект рентгеновских лучей на ячмень в 1928 году, ^[16] и ультрафиолетового (УФ) излучения на кукурузу в 1936 году. ^[17] Влияние солнечного света ранее было отмечено в девятнадцатом веке, когда было обнаружено, что сельские рабочие на открытом воздухе и моряки более подвержены раку кожи. ^[18]

Химические мутагены не были продемонстрированы как вызывающие мутации до 1940-х годов, когда Шарлотта Ауэрбах и Дж. М. Робсон обнаружили, что горчичный газ может вызывать мутации у плодовых мушек. ^[19] С тех пор было идентифицировано большое количество химических мутагенов, особенно после разработки теста Эймса в 1970-х годах Брюсом Эймсом , который выявляет мутагены и позволяет предварительно идентифицировать канцерогены. ^{[20] [21]} Ранние исследования Эймса показали, что около 90% известных канцерогенов могут быть идентифицированы в тесте Эймса как мутагенные (более поздние исследования, однако, дали более низкие цифры), ^{[22] [23] [24]} и ~80% мутагенов, идентифицированных с помощью теста Эймса, также могут быть канцерогенами. ^{[24] [25]}

Разница между мутагенами и канцерогенами

Мутагены не обязательно являются канцерогенами, и наоборот. Например, азид натрия может быть мутагенным (и высокотоксичным), но не было показано, что он является канцерогенным. ^[26] Между тем, соединения, которые не являются напрямую мутагенными, но стимулируют рост клеток, что может снизить эффективность восстановления ДНК и косвенно увеличить вероятность мутаций, а следовательно, и рака. ^[27] Одним из примеров этого могут быть анаболические стероиды , которые стимулируют рост предстательной железы и увеличивают риск рака простаты среди прочего. ^[28] Другие канцерогены могут вызывать рак посредством различных механизмов, не вызывая мутаций, таких как стимулирование опухоли , иммуносупрессия , которая снижает способность бороться с раковыми клетками или патогенами, которые могут вызывать рак, нарушение эндокринной системы (например, при раке молочной железы), тканеспецифическая токсичность и воспаление (например, при колоректальном раке). ^[29]

Разница между мутагенами и агентами, повреждающими ДНК

Агент , повреждающий ДНК, — это агент, который вызывает изменение структуры ДНК, которая сама по себе не реплицируется при репликации ДНК . ^[30] Примерами повреждения ДНК являются химическое добавление или разрушение нуклеотидного основания в ДНК (генерация аномального нуклеотида или нуклеотидного фрагмента) или разрыв одной или обеих цепей ДНК. Когда реплицируется дуплексная ДНК, содержащая поврежденное основание, неправильное основание может быть вставлено в недавно синтезированную цепь напротив поврежденного основания в комплементарной цепи-матрице, и это может стать мутацией в следующем раунде репликации. Также разрыв двухцепочечной ДНК может быть восстановлен неточным процессом, приводящим к измененной паре оснований, мутации. Однако мутации и повреждения ДНК различаются фундаментальным образом: мутации, в принципе, могут реплицироваться при репликации ДНК, тогда как повреждения ДНК не обязательно реплицируются. Таким образом, агенты, повреждающие ДНК, часто вызывают мутации как вторичное последствие, но не все повреждения ДНК приводят к мутации, и не все мутации возникают из-за повреждения ДНК. ^[30] Термин «генотоксичный» означает токсичный (повреждающий) ДНК.

Эффекты

Мутагены могут вызывать изменения в ДНК и, следовательно, являются генотоксичными . Они могут влиять на транскрипцию и репликацию ДНК, что в тяжелых случаях может привести к гибели клетки. Мутаген вызывает мутации в ДНК, а вредная мутация может привести к аберрантной, нарушенной или утраченной функции определенного гена, а накопление мутаций может привести к раку. Поэтому мутагены могут быть также канцерогенами. Однако некоторые мутагены оказывают свое мутагенное действие через свои метаболиты, и, следовательно, то, становятся ли такие мутагены фактически канцерогенными, может зависеть от метаболических процессов организма, и соединение, которое, как было показано, является мутагенным в одном организме, не обязательно может быть канцерогенным в другом. ^[31]

Различные мутагены действуют на ДНК по-разному. Мощные мутагены могут приводить к хромосомной нестабильности, ^[32] вызывая хромосомные разрывы и перестройки хромосом, такие как транслокация , делеция и инверсия . Такие мутагены называются кластогенами .

Мутагены также могут изменять последовательность ДНК; изменения в последовательностях нуклеиновых кислот из-за мутаций включают замену пар нуклеотидных оснований и вставки и делеции одного или нескольких нуклеотидов в последовательностях ДНК. Хотя некоторые из этих мутаций являются летальными или вызывают серьезные заболевания, многие имеют незначительные эффекты, поскольку они не приводят к изменениям остатков, которые оказывают значительное влияние на структуру и функцию белков . Многие мутации являются молчаливыми мутациями , не вызывая вообще никаких видимых эффектов, либо потому, что они происходят в некодирующих или нефункциональных последовательностях, либо они не изменяют последовательность аминокислот из-за избыточности кодонов . ^[33] Некоторые мутагены могут вызывать анеуплоидию и изменять количество хромосом в клетке. Они известны как анеуплоидогены. [ ^34]

В тесте Эймса, где в тесте используются различные концентрации химического вещества, полученная кривая доза-реакция почти всегда линейна, что говорит о том, что порога для мутагенеза может не быть. Аналогичные результаты получены также в исследованиях с радиацией, что указывает на то, что безопасного порога для мутагенов может не быть. Однако модель без порога оспаривается некоторыми, выступающими за порог мутагенеза, зависящий от мощности дозы . ^{[35] [10]} Некоторые предполагают, что низкий уровень некоторых мутагенов может стимулировать процессы репарации ДНК и, следовательно, не обязательно может быть вредным. Более поздние подходы с чувствительными аналитическими методами показали, что могут быть нелинейные или билинейные дозозависимые реакции для генотоксических эффектов, и что активация путей репарации ДНК может предотвратить возникновение мутации, возникающей из-за низкой дозы мутагена. ^[36]

Типы

Мутагены могут быть физического, химического или биологического происхождения. Они могут действовать непосредственно на ДНК, вызывая прямое повреждение ДНК, и чаще всего приводят к ошибке репликации. Однако некоторые могут действовать на механизм репликации и хромосомное разделение. Многие мутагены сами по себе не являются мутагенными, но могут образовывать мутагенные метаболиты через клеточные процессы, например, через активность системы цитохрома P450 и других оксигеназ, таких как циклооксигеназа . ^[37] Такие мутагены называются промутагенами. ^[38]

Физические мутагены

• Ионизирующие излучения , такие как рентгеновские лучи , гамма-лучи и альфа-частицы, вызывают разрывы ДНК и другие повреждения. Наиболее распространенные лабораторные источники включают кобальт-60 и цезий-137 .
• Ультрафиолетовое излучение с длиной волны более 260 нм сильно поглощается основаниями, образуя пиримидиновые димеры , которые могут привести к ошибке репликации, если их не исправить.
• Радиоактивный распад , например, ^14С в ДНК , который распадается на азот .

Химические мутагены

ДНК -аддукт (в центре) мутагенного метаболита бензо [ a ]пирена из табачного дыма

Химические мутагены напрямую или косвенно повреждают ДНК. По этому признаку они бывают 2 типов:

Химические мутагены прямого действия

Они напрямую повреждают ДНК, но могут подвергаться метаболизму с образованием промутагенов (метаболитов, которые могут обладать более высоким мутагенным потенциалом, чем их субстраты), а могут и не подвергаться.

• Активные формы кислорода (ROS) – это могут быть супероксид , гидроксильные радикалы и перекись водорода , и большое количество этих высокореактивных видов генерируется нормальными клеточными процессами, например, как побочные продукты митохондриального транспорта электронов или перекисного окисления липидов . В качестве примера последнего, 15-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота, естественный продукт клеточных циклооксигеназ и липоксигеназ, распадается с образованием 4-гидрокси-2( E )-ноненаля, 4-гидроперокси-2( E )-ноненаля, 4-оксо-2( E )-ноненаля и цис -4,5-эпокси-2( E )-деканаля; эти бифункциональные электрофилы являются мутагенными в клетках млекопитающих и могут способствовать развитию и/или прогрессированию рака у человека (см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). ^[39] Ряд мутагенов также могут генерировать эти ROS. Эти ROS могут приводить к образованию множества базовых аддуктов, а также разрывов и сшивок цепей ДНК.
• Дезаминирующие агенты, например, азотистая кислота , которая может вызывать переходные мутации, превращая цитозин в урацил .
• Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) при активации до диол-эпоксидов могут связываться с ДНК и образовывать аддукты.
• Алкилирующие агенты, такие как этилнитрозомочевина . Соединения переносят метильную или этильную группу на основания или фосфатные группы основной цепи. Гуанин при алкилировании может неправильно спаряться с тимином. Некоторые из них могут вызывать сшивание и разрывы ДНК. Нитрозамины являются важной группой мутагенов, обнаруженных в табаке, а также могут образовываться в копченом мясе и рыбе посредством взаимодействия аминов в пище с нитритами, добавленными в качестве консервантов. Другие алкилирующие агенты включают горчичный газ и винилхлорид .
• Ароматические амины и амиды связывают с канцерогенезом с 1895 года, когда немецкий врач Людвиг Рен наблюдал высокую заболеваемость раком мочевого пузыря среди рабочих немецкой промышленности по производству синтетических ароматических аминов. 2-Ацетиламинофлуорен , изначально использовавшийся в качестве пестицида, но также встречающийся в приготовленном мясе, может вызывать рак мочевого пузыря, печени, ушей, кишечника, щитовидной железы и груди.
• Алкалоид из растений, таких как виды Vinca , ^[40] может быть преобразован в результате метаболических процессов в активный мутаген или канцероген.
• Бром и некоторые соединения, содержащие бром в своей химической структуре. ^[41]
• Азид натрия — азидная соль, которая является распространенным реагентом в органическом синтезе и компонентом многих систем подушек безопасности автомобилей.
• Псорален в сочетании с ультрафиолетовым излучением вызывает сшивание ДНК и, следовательно, разрыв хромосом.
• Бензол — промышленный растворитель и прекурсор в производстве лекарств, пластмасс, синтетического каучука и красителей.
• Триоксид хрома , высокотоксичное и окисляющее вещество, используемое в гальваностегии. ^[42]

Косвенно действующие химические мутагены

Сами по себе они не обязательно являются мутагенными, но в ходе метаболических процессов в клетках они вырабатывают мутагенные соединения — промутагены.

• Полиароматические углеводороды (ПАУ) ^[43]
• Ароматические амины ^[44]
• Бензол ^[45]

Некоторые химические мутагены дополнительно требуют активации ультрафиолетом или видимым светом для своего мутагенного эффекта. Этофотомутагены , в том числе фурокумарины и лиметтин . ^[46]

Базовые аналоги

• Аналог основания , который может заменять основания ДНК во время репликации и вызывать мутации перехода. Некоторые примеры — 5-бромурацил и 2-аминопурин .

Интеркалирующие агенты

• Интеркалирующие агенты , такие как бромистый этидий и профлавин , являются молекулами, которые могут вставляться между основаниями в ДНК, вызывая мутацию сдвига рамки считывания во время репликации. Некоторые из них, такие как даунорубицин , могут блокировать транскрипцию и репликацию, что делает их высокотоксичными для пролиферирующих клеток. ^{[ необходима цитата ]}

Металлы

Многие металлы, такие как мышьяк , кадмий , хром , никель и их соединения, могут быть мутагенными, но они могут действовать, однако, через ряд различных механизмов. ^[47] Мышьяк, хром, железо и никель могут быть связаны с производством ROS, и некоторые из них могут также изменять точность репликации ДНК. Никель также может быть связан с гиперметилированием ДНК и деацетилированием гистонов , в то время как некоторые металлы, такие как кобальт , мышьяк, никель и кадмий, могут также влиять на процессы репарации ДНК, такие как репарация несоответствий ДНК и репарация эксцизии оснований и нуклеотидов . ^[48]

Биологические агенты

• Транспозоны — участок ДНК, который подвергается автономному перемещению фрагментов/умножению. Его вставка в хромосомную ДНК нарушает функциональные элементы генов.
• Онковирусы – ДНК вируса может быть вставлена ​​в геном и нарушает генетическую функцию. Инфекционные агенты были предложены как вызывающие рак еще в 1908 году Вильгельмом Эллерманном и Олуфом Бангом ^[49] и в 1911 году Пейтоном Раусом , который открыл вирус саркомы Рауса . ^[50]
• Бактерии — некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori, вызывают воспаление, во время которого образуются окислительные формы, вызывающие повреждение ДНК и снижающие эффективность систем восстановления ДНК, тем самым увеличивая количество мутаций.

Защита

Фрукты и овощи богаты антиоксидантами.

Антиоксиданты — важная группа антиканцерогенных соединений, которые могут помочь удалить ROS или потенциально вредные химические вещества. Они могут быть найдены в природе во фруктах и ​​овощах . ^[51] Примерами антиоксидантов являются витамин A и его предшественники каротиноидов , витамин C , витамин E , полифенолы и различные другие соединения. β-каротин — это красно-оранжевые соединения, содержащиеся в овощах, таких как морковь и помидоры . Витамин C может предотвращать некоторые виды рака, ингибируя образование мутагенных N-нитрозосоединений (нитрозаминов). Флавоноиды , такие как EGCG в зеленом чае , также, как было показано, являются эффективными антиоксидантами и могут обладать противораковыми свойствами. Эпидемиологические исследования показывают, что диета, богатая фруктами и овощами, связана с более низкой заболеваемостью некоторыми видами рака и более продолжительной продолжительностью жизни, ^[52] однако эффективность антиоксидантных добавок в профилактике рака в целом все еще является предметом некоторых дискуссий. ^{[52] [53]}

Другие химические вещества могут снижать мутагенез или предотвращать рак с помощью других механизмов, хотя для некоторых точный механизм их защитного свойства может быть неопределенным. Селен , который присутствует в овощах как микроэлемент, является компонентом важных антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза. Многие фитонутриенты могут противодействовать эффекту мутагенов; например, было показано, что сульфорафан в овощах, таких как брокколи, защищает от рака простаты . ^[54] Другие, которые могут быть эффективны против рака, включают индол-3-карбинол из крестоцветных овощей и ресвератрол из красного вина. ^[55]

Эффективной мерой предосторожности, которую может предпринять человек, чтобы защитить себя, является ограничение воздействия мутагенов, таких как ультрафиолетовое излучение и табачный дым. В Австралии, где люди с бледной кожей часто подвергаются воздействию сильного солнечного света, меланома является наиболее распространенным видом рака, диагностируемым у людей в возрасте 15–44 лет. ^{[56] [57]}

В 1981 году эпидемиологический анализ человека, проведенный Ричардом Доллом и Ричардом Пето, показал, что курение является причиной 30% случаев рака в США. ^[58] Также считается, что диета является причиной значительного числа случаев рака, и было подсчитано, что около 32% случаев смерти от рака можно было бы избежать, изменив диету. ^[59] Мутагены, обнаруженные в пище, включают микотоксины из пищи, загрязненной грибковыми образованиями, такие как афлатоксины , которые могут присутствовать в загрязненном арахисе и кукурузе; гетероциклические амины, образующиеся в мясе при приготовлении при высокой температуре; ПАУ в обугленном мясе и копченой рыбе, а также в маслах, жирах, хлебе и злаках; ^[60] и нитрозамины, образующиеся из нитритов, используемых в качестве пищевых консервантов в вяленом мясе , таком как бекон ( однако аскорбат , который добавляется в вяленое мясо, снижает образование нитрозаминов). ^[51] Чрезмерно поджаренная крахмалистая пища, такая как хлеб, печенье и картофель, может генерировать акриламид , химическое вещество, которое, как показали исследования на животных, вызывает рак. ^{[61] [62]} Чрезмерное употребление алкоголя также связано с раком; возможные механизмы его канцерогенности включают образование возможного мутагена ацетальдегида и индукцию системы цитохрома P450 , которая, как известно, производит мутагенные соединения из промутагенов. ^[63]

Для контроля некоторых мутагенов, таких как опасные химикаты и радиоактивные материалы, а также инфекционных агентов, вызывающих рак, необходимы государственные законы и регулирующие органы. ^[64]

Тест-системы

Было разработано много различных систем для обнаружения мутагена. ^{[65] [66]} Животные системы могут более точно отражать метаболизм человека, однако они дороги и требуют много времени (на их завершение может потребоваться около трех лет), поэтому их не используют в качестве первого скрининга на мутагенность или канцерогенность.

Бактериальный

• Тест Эймса – это наиболее часто используемый тест, и в этом тесте используются штаммы Salmonella typhimurium, дефицитные по биосинтезу гистидина . Тест проверяет наличие мутантов, которые могут вернуться к дикому типу. Это простой, недорогой и удобный начальный скрининг на мутагены.
• Устойчивость к 8-азагуанину у S. typhimurium — аналогично тесту Эймса, но вместо обратной мутации он проверяет наличие прямой мутации, которая придает устойчивость к 8-азагуанину в штамме, ревертированном к гистидину.
• Системы Escherichia coli – Системы обнаружения как прямой, так и обратной мутации были модифицированы для использования в E. coli . Мутант с дефицитом триптофана используется для обратной мутации, в то время как полезность галактозы или устойчивость к 5-метилтриптофану могут использоваться для прямой мутации.
• Репарация ДНК . Штаммы E. coli и Bacillus subtilis , дефицитные по репарации ДНК, можно использовать для обнаружения мутагенов по их влиянию на рост этих клеток посредством повреждения ДНК.

Дрожжи

Системы, подобные тесту Эймса, были разработаны на дрожжах. Обычно используется Saccharomyces cerevisiae . Эти системы могут проверять прямые и обратные мутации, а также рекомбинантные события.

Дрозофила

Тест на сцепленный с полом рецессивный летальный ген – в этом тесте используются самцы из штамма с желтыми телами. Ген желтого тела находится на Х-хромосоме. Плодовых мушек кормят на диете из тестового химиката, а потомство разделяют по полу. Выживших самцов скрещивают с самками того же поколения, и если во втором поколении самцов с желтыми телами не обнаружено, это будет означать, что произошла летальная мутация на Х-хромосоме.

Анализы растений

Такие растения, как Zea mays , Arabidopsis thaliana и Tradescantia, использовались в различных тестах на мутагенность химических веществ.

Анализ клеточной культуры

Клеточные линии млекопитающих, такие как клетки китайского хомячка V79, клетки яичника китайского хомячка (CHO) или клетки лимфомы мыши, могут быть использованы для проверки на мутагенез. Такие системы включают анализ HPRT на устойчивость к 8-азагуанину или 6-тиогуанину и анализ на устойчивость к уабаину (OUA) .

Первичные гепатоциты крысы также могут быть использованы для измерения восстановления ДНК после повреждения ДНК. Мутагены могут стимулировать незапланированный синтез ДНК, что приводит к более окрашенному ядерному материалу в клетках после воздействия мутагенов.

Системы проверки хромосом

Эти системы проверяют крупномасштабные изменения хромосом и могут использоваться с клеточной культурой или в испытаниях на животных. Хромосомы окрашиваются и наблюдаются на предмет любых изменений. Обмен сестринскими хроматидами представляет собой симметричный обмен хромосомным материалом между сестринскими хроматидами и может быть связан с мутагенным или канцерогенным потенциалом химического вещества. В микроядерном тесте клетки исследуются на наличие микроядер, которые представляют собой фрагменты или хромосомы, оставшиеся в анафазе, и, следовательно, являются тестом на кластогенные агенты, вызывающие разрывы хромосом. Другие тесты могут проверять различные хромосомные аберрации, такие как хроматидные и хромосомные пробелы и делеции, транслокации и плоидность.

Системы испытаний на животных

Грызуны обычно используются в испытаниях на животных . Тестируемые химикаты обычно вводятся в пищу и питьевую воду, но иногда путем нанесения на кожу, через зонд или путем вдыхания и проводятся в течение большей части жизни грызунов. В испытаниях, которые проверяют на канцерогены, сначала определяется максимально переносимая доза, затем диапазон доз дается примерно 50 животным в течение условной продолжительности жизни животного в два года. После смерти животных исследуют на наличие признаков опухолей. Однако различия в метаболизме между крысой и человеком означают, что человек может не реагировать на мутаген точно так же, и дозы, которые вызывают опухоли в испытаниях на животных, также могут быть неоправданно высокими для человека, то есть эквивалентное количество, необходимое для образования опухолей у человека, может намного превышать то, с чем человек может столкнуться в реальной жизни.

Мыши с рецессивными мутациями для видимого фенотипа также могут быть использованы для проверки на мутагены. Самки с рецессивной мутацией, скрещенные с самцами дикого типа, дадут тот же фенотип, что и дикий тип, и любое наблюдаемое изменение фенотипа будет указывать на то, что произошла мутация, вызванная мутагеном.

Мыши также могут использоваться для доминантных летальных анализов , где отслеживаются ранние эмбриональные смерти. Самцов мышей обрабатывают исследуемыми химикатами, спаривают с самками, а затем самок умерщвляют до родов, и ранние эмбриональные смерти подсчитывают в рогах матки .

Трансгенный анализ мышей с использованием штамма мышей, инфицированных вирусным челночным вектором, является еще одним методом тестирования мутагенов. Сначала животных обрабатывают предполагаемым мутагеном, затем выделяют ДНК мыши, а сегмент фага извлекают и используют для заражения E. coli . При использовании метода, аналогичного сине-белому экрану , бляшки, образованные с ДНК, содержащей мутацию, белые, а без нее — синие.

В противораковой терапии

Многие мутагены очень токсичны для пролиферирующих клеток, и их часто используют для уничтожения раковых клеток. Алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и цисплатин , а также интеркалирующие агенты, такие как даунорубицин и доксорубицин, могут использоваться в химиотерапии . Однако из-за их воздействия на другие клетки, которые также быстро делятся, они могут иметь побочные эффекты, такие как выпадение волос и тошнота. Исследования более целенаправленной терапии могут уменьшить такие побочные эффекты. Ионизирующее излучение используется в лучевой терапии .

В художественной литературе

В научной фантастике мутагены часто представляются как вещества, способные полностью изменить форму получателя или предоставить ему сверхспособности. Мощные излучения являются агентами мутации для супергероев в комиксах Marvel Comics «Фантастическая четверка» , «Сорвиголова» и «Халк» , в то время как в франшизе « Черепашки-ниндзя » МУТАГЕН «ил» для Нелюдей мутагеном является Туман Терригена . Мутагены также представлены в видеоиграх, таких как Cyberia , System Shock , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout , Underrail и Maneater . В фильмах о «ядерных монстрах» 1950-х годов ядерное излучение мутирует людей и обычных насекомых, часто до огромных размеров и агрессии; К этим фильмам относятся «Годзилла» , «Они!» , «Атака 50-футовой женщины» , «Тарантул!» и «Удивительный колоссальный человек» .

Смотрите также

• Канцерогенез
• Повреждение ДНК (естественное)
• Линейная беспороговая модель

Ссылки

1. Папаврамиду Н., Папаврамидис Т., Деметриу Т. (март 2010 г.). «Древнегреческие и греко-римские методы в современном хирургическом лечении рака». Annals of Surgical Oncology . 17 (3): 665–7. doi :10.1245/s10434-009-0886-6. PMC  2820670. PMID  20049643 .
2. Luch, A. "Nature and Nurture - Lessons from Chemical Cancerogenesis: Chemical Cancerogens — From Past to Present" . www.medscape.com . Архивировано из оригинала 19 марта 2011 г.
3. Хилл Дж. (1761). Предостережения против неумеренного употребления нюхательного табака: основанные на известных качествах табачного растения: и эффектах, которые он должен производить, когда таким образом попадает в организм: и подкрепленные примерами людей, которые погибли ужасной смертью от болезней, вызванных или ставших неизлечимыми из-за его употребления. Лондон: Напечатано для Болдуина Р. и Джексона Дж.
4. Brown JR, Thornton JL (январь 1957). «Персиваль Потт (1714-1788) и рак мошонки у трубочистов». British Journal of Industrial Medicine . 14 (1): 68–70. doi :10.1136/oem.14.1.68. PMC 1037746. PMID  13396156 . 
5. Ямагава К., Итикава К. (1915). «Экспериментальное исследование патогенеза эпителия». Mitteilungen aus der Medizinischen Fakultät der Kaiserlichen Universität zu Tokyo . 15 : 295–344. дои : 10.11501/1675887.
6. Кук Дж. В., Хьюитт КЛ, Хигер И. (1933). «Выделение углеводорода, вызывающего рак, из каменноугольной смолы». J. Chem. Soc. 24 : 395–405. doi :10.1039/JR9330000395.
7. Kathren RL (декабрь 2002 г.). «Историческое развитие линейной беспороговой модели «доза-реакция» применительно к радиации». University of New Hampshire Law Review . 1 (1).
8. ""Русский след" в открытии структуры ДНК". НАУКА из первых рук . Том 3, №2. ИНФОРМАЦИЯ. 2004. Архивировано из оригинала 18 августа 2017 г.
9. Бёме Х (1961). «Ангевандте Микробиология». В Бюннинг Э., Гауманн Э. (ред.). Bericht über das Jahr 1960 (на немецком языке). Том. 23. Берлин: Springer Verlag. стр. 502–509. дои : 10.1007/978-3-642-94810-7_40. ISBN 978-3-642-94811-4. Bereits kurz nach der Entdeckung der Möglichkeit einer Auslösung von Mutationen durch ionisierende Strahlen (Надсон у. Филиппов 1925, 1928; Мюллер 1927)
10. Calabrese EJ (декабрь 2011 г.). «Нобелевская лекция Мюллера о дозозависимом воздействии ионизирующего излучения: идеология или наука?» (PDF) . Архив токсикологии . 85 (12): 1495–8. doi :10.1007/s00204-011-0728-8. PMID  21717110. S2CID  4708210. Архивировано (PDF) из оригинала 2 августа 2017 г.
11. Muller HJ (июль 1927 г.). «Искусственная трансмутация гена» (PDF) . Science . 66 (1699): 84–7. Bibcode :1927Sci....66...84M. doi :10.1126/science.66.1699.84. PMID  17802387. Архивировано (PDF) из оригинала 30 октября 2012 г.
12. Гриффитс А.Дж., Весслер СР, Кэрролл С.Б., Добли Дж. (2012). Введение в генетический анализ (10-е изд.). WH Freeman. стр. 255. ISBN 978-1-4292-7634-4.
13. Альтенбург Э. (1928). «Предел частоты излучения, эффективной при создании мутаций». Am. Nat. 62 (683): ​​540–545. doi :10.1086/280230. JSTOR  2457052. S2CID  83653780.
14. Кроу Дж. Ф., Абрахамсон С. (декабрь 1997 г.). «Семьдесят лет назад: мутация становится экспериментальной». Генетика . 147 (4): 1491–6. doi :10.1093/genetics/147.4.1491. PMC 1208325. PMID  9409815 . 
15. Campbell NA, Reece JB (2005). Биология (7-е изд.). Сан-Франциско, Калифорния: Pearson Education, Inc. ISBN 978-0-8053-7146-8.
16. Stadler LJ (август 1928). «Мутации в ячмене, вызванные рентгеновскими лучами и радием». Science . 68 (1756): 186–7. Bibcode :1928Sci....68..186S. doi :10.1126/science.68.1756.186. PMID  17774921.
17. Stadler LJ , Sprague GF (октябрь 1936 г.). «Генетические эффекты ультрафиолетового излучения в кукурузе: I. Нефильтрованное излучение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 22 (10): 572–8. Bibcode : 1936PNAS...22..572S. doi : 10.1073/pnas.22.10.572 . PMC 1076819. PMID  16588111 . 
18. Hockberger PE (декабрь 2002 г.). «История ультрафиолетовой фотобиологии для людей, животных и микроорганизмов». Photochemistry and Photobiology . 76 (6): 561–79. doi :10.1562/0031-8655(2002)0760561AHOUPF2.0.CO2. PMID  12511035. S2CID  222100404. Архивировано из оригинала 17 ноября 2011 г.
19. Auerbach C , Robson JM, Carr JG (март 1947). «Химическое производство мутаций». Science . 105 (2723): 243–7. Bibcode :1947Sci...105..243A. doi :10.1126/science.105.2723.243. PMID  17769478.
20. Ames BN, Lee FD, Durston WE (март 1973 г.). «Улучшенная бактериальная тестовая система для обнаружения и классификации мутагенов и канцерогенов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 70 (3): 782–6. Bibcode :1973PNAS...70..782A. doi : 10.1073/pnas.70.3.782 . PMC 433358 . PMID  4577135. 
21. Ames BN (май 1979). «Определение химических веществ окружающей среды, вызывающих мутации и рак». Science . 204 (4393): 587–93. Bibcode :1979Sci...204..587A. doi :10.1126/science.373122. JSTOR  1748159. PMID  373122.
22. McCann J, Choi E, Yamasaki E и др. (декабрь 1975 г.). «Обнаружение канцерогенов как мутагенов в тесте Salmonella/microsome: анализ 300 химических веществ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (12): 5135–9. Bibcode : 1975PNAS...72.5135M. doi : 10.1073/pnas.72.12.5135 . PMC 388891. PMID  1061098 . 
23. McCann J, Gold LS, Horn L, et al. (1988). "Статистический анализ данных испытаний на сальмонеллу и сравнение с результатами испытаний на рак у животных" (PDF) . Mutation Research . 205 (1–4): 183–95. doi :10.1016/0165-1218(88)90017-1. PMID  3285186. Архивировано из оригинала (PDF) 30 октября 2012 г.
24. Dunkel VC, Zeiger E, Brusick D, et al. (1985). "Воспроизводимость анализов микробной мутагенности: II. Тестирование канцерогенов и неканцерогенов в Salmonella typhimurium и Escherichia coli". Экологический мутагенез . 7 Suppl 5 (suppl. 5): 1–248. doi :10.1002/em.2860070902. PMID  3905369.
25. Benigni R, Bossa C (май 2011). «Альтернативные стратегии оценки канцерогенности: эффективный и упрощенный подход, основанный на анализах мутагенности in vitro и клеточной трансформации». Mutagenesis . 26 (3): 455–60. doi : 10.1093/mutage/ger004 . PMID  21398403.
26. "Исследования токсикологии и канцерогенеза азида натрия у крыс F344/N" (PDF) . nih.gov (технический отчет). NIH . 1991. Архивировано (PDF) из оригинала 23 октября 2011 г.
27. Хилл, Джон; МакКрири, Джон (2019). "22.6 Канцерогены и тератогены". Химия для меняющихся времен (15-е изд.). Пирсон . doi :10.1021/ed050pa44.2. ISBN 978-0-13-498863-4.
28. Салерно, Моника; Касчо, Орацио; Бертоцци, Джузеппе; Сесса, Франческо; Мессина, Антониетта; Монда, Винченцо; Чиполлони, Луиджи; Бионди, Антонио; Даниэле, Аврора; Помара, Кристофоро (10 апреля 2018 г.). «Анаболические андрогенные стероиды и канцерогенность с акцентом на клетки Лейдига: обзор литературы». Онкотаргет . 9 (27): 19415–19426. doi : 10.18632/oncotarget.24767. ISSN  1949-2553. ПМК 5922407 . ПМИД  29721213. 
29. Лия Г. Эрнандес; Гарри ван Стиг; Мирьям Луйтен; Ян ван Бентем (2009). «Механизмы негенотоксичных канцерогенов и важность подхода с учетом веса доказательств». Mutation Research/Reviews in Mutation Research . 682 (2–3): 94–109. doi :10.1016/j.mrrev.2009.07.002. PMID  19631282.
30. Бернстайн, К.; Бернстайн, Х. (1991). Старение, секс и восстановление ДНК. стр. 15-16. Сан-Диего: Academic Press. ISBN 978-0-12-092860-6 
31. Allen JW, DeWeese GK, Gibson JB, et al. (январь 1987). «Повреждение синаптонемного комплекса как мера воздействия химических мутагенов на зародышевые клетки млекопитающих». Mutation Research . 190 (1): 19–24. doi :10.1016/0165-7992(87)90076-5. PMID  3099192.
32. Хуан Л., Снайдер А. Р., Морган В. Ф. (сентябрь 2003 г.). «Радиационно-индуцированная геномная нестабильность и ее последствия для радиационного канцерогенеза». Онкоген . 22 (37): 5848–54. doi : 10.1038/sj.onc.1206697 . PMID  12947391.
33. Дурланд, Джастин; Ахмадиан-Могадам, Хамид (19 сентября 2022 г.). «Генетика, мутагенез». StatPearls . Январь 2023 г. Получено 18 ноября 2023 г.
34. Дюсберг П., Расник Д. (октябрь 2000 г.). «Анеуплоидия, соматическая мутация, которая делает рак отдельным видом». Подвижность клеток и цитоскелет . 47 (2): 81–107. doi :10.1002/1097-0169(200010)47:2<81::AID-CM1>3.0.CO;2-#. PMID  11013390.
35. «Калабрезе говорит, что ошибка привела к принятию модели LNT в токсикологии». phys.org . 2017. Архивировано из оригинала 1 августа 2017 г. . Получено 24 января 2019 г. Калабрезе говорит, что ошибка привела к принятию модели LNT в токсикологии.{{cite web}}: CS1 maint: постскриптум ( ссылка )
36. Klapacz J, Pottenger LH, Engelward BP и др. (2016). «Вклад путей восстановления и реагирования на повреждения ДНК в нелинейные генотоксические реакции алкилирующих агентов». Mutation Research/Reviews in Mutation Research . 767 : 77–91. doi :10.1016/j.mrrev.2015.11.001. PMC 4818947. PMID  27036068 . 
37. Ким Д., Гюнгерих Ф. П. (2005). «Активация цитохрома P450 ариламинами и гетероциклическими аминами». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 27–49. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100010. PMID  15822170.
38. «Промутаген — обзор | Темы ScienceDirect».
39. Lee SH, Williams MV, Dubois RN и др. (август 2005 г.). «Повреждение ДНК, опосредованное циклооксигеназой-2». Журнал биологической химии . 280 (31): 28337–46. doi : 10.1074/jbc.M504178200 . PMID  15964853.
40. Lipp HP, Hartmann JT, Stanley A (2005). "45 - Цитостатические препараты". В Aronson JK (ред.). Побочные эффекты лекарств Ежегодник . Т. 28. Elsevier. С. 538–551. doi :10.1016/S0378-6080(05)80467-2. ISBN 978-0-444-51571-1. ISSN  0378-6080. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
41. Henderson JP, Byun J, Williams MV и др. (март 2001 г.). «Производство бромирующих промежуточных продуктов миелопероксидазой. Путь трансгалогенирования для генерации мутагенных азотистых оснований во время воспаления». Журнал биологической химии . 276 (11): 7867–75. doi : 10.1074/jbc.M005379200 . PMID  11096071.
42. Мамырбаев, Арстан Абдраманович; Джаркенов, Тимур Агатаевич; Имангазина, Зина Амангалиевна; Сатыбалдиева, Умит Абулхаировна (2015-04-16). «Мутагенное и канцерогенное действие хрома и его соединений». Environmental Health and Preventive Medicine . 20 (3). Springer Science and Business Media LLC: 159–167. doi :10.1007/s12199-015-0458-2. ISSN  1342-078X. PMC 4434237. PMID 25877777  . 
43. Ю, Хонгтао (ноябрь 2002 г.). «Экологические канцерогенные полициклические ароматические углеводороды: фотохимия и фототоксичность». Журнал «Экологическая наука и здоровье». Часть C, Обзоры экологического канцерогенеза и экотоксикологии . 20 (2): 149–183. doi :10.1081/GNC-120016203. ISSN  1059-0501. PMC 3812823. PMID  12515673 . 
44. Кук, М.; Деннис, А.Дж. (1986-01-01). Полинуклеарные ароматические углеводороды: химия, характеристика и канцерогенез. OSTI  7252502.
45. Нисикава, Такуро; Мияхара, Эмико; Хориучи, Масахиса; Изумо, Кимико; Окамото, Ясухиро; Каваи, Йошичика; Кавано, Йошифуми; Такеучи, Тору (январь 2012 г.). «Метаболит бензола 1,2,4-бензолтриол индуцирует галогенированную ДНК и тирозины, представляющие галогенированный стресс в линии миелоидных клеток человека HL-60». Перспективы охраны окружающей среды и здоровья . 120 (1): 62–67. doi :10.1289/ehp.1103437. ISSN  1552-9924. PMC 3261936. PMID  21859636 . 
46. Raquet, N; Schrenk, D (сентябрь 2009 г.). «Относительная фотомутагенность фурокумаринов и лиметтина в анализе гипоксантинфосфорибозилтрансферазы в клетках V79». Chemical Research in Toxicology . 22 (9): 1639–47. doi :10.1021/tx9002287. PMID  19725558.
47. Valko M, Morris H, Cronin MT (2005). «Металлы, токсичность и окислительный стресс» (PDF) . Current Medicinal Chemistry . 12 (10): 1161–208. CiteSeerX 10.1.1.498.2796 . doi :10.2174/0929867053764635. PMID  15892631. Архивировано (PDF) из оригинала 24 августа 2015 г. 
48. "Руководство по оценке риска для здоровья при использовании металлов – Мутагенность" (PDF) . EBRC . 2007. Архивировано из оригинала (PDF) 12 апреля 2012 г.
49. Эллерманн В.; Банг О. (1908). «Экспериментелле Лейкэмие в Хюнерне». Централбл. Бактериол. Паразитенкд. Инфекцияскр. Гиг. ок. Ориг . 46 : 595–609.
50. Раус П. (апрель 1911 г.). «Саркома домашней птицы, передаваемая агентом, отделяемым от опухолевых клеток». Журнал экспериментальной медицины . 13 (4): 397–411. doi :10.1084/jem.13.4.397. PMC 2124874. PMID 19867421  . 
51. Национальный исследовательский совет, США (1996). Канцерогены и антиканцерогены в рационе человека . Вашингтон, округ Колумбия: National Academy Press. ISBN 978-0-309-05391-4.
52. Dolara P, Bigagli E, Collins A (октябрь 2012 г.). «Антиоксидантные витамины и минеральные добавки, увеличение продолжительности жизни и заболеваемость раком: критический комментарий». European Journal of Nutrition . 51 (7): 769–81. doi :10.1007/s00394-012-0389-2. PMID  22684632. S2CID  36973911.
53. Li K, Kaaks R, Linseisen J, et al. (июнь 2012 г.). «Добавки витаминов/минералов и смертность от рака, сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин в немецкой перспективной когорте (EPIC-Heidelberg)» (PDF) . European Journal of Nutrition . 51 (4): 407–13. doi :10.1007/s00394-011-0224-1. PMID  21779961. S2CID  1692747.
54. Гиббс А., Шварцман Дж., Дэн В. и др. (сентябрь 2009 г.). «Сульфорафан дестабилизирует рецептор андрогена в клетках рака простаты, инактивируя гистондеацетилазу 6». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (39): 16663–8. Bibcode : 2009PNAS..10616663G. doi : 10.1073/pnas.0908908106 . PMC 2757849. PMID  19805354 . 
55. Gullett NP, Ruhul Amin AR, Bayraktar S, et al. (Июнь 2010). «Профилактика рака с помощью природных соединений». Семинары по онкологии . 37 (3): 258–81. doi :10.1053/j.seminoncol.2010.06.014. PMID  20709209.
56. "Skin Cancer Facts and Figures". Cancer Council . Архивировано из оригинала 10 августа 2012 года . Получено 2 июля 2010 года .
57. Callaway, E (2008). «Ген тона кожи может предсказывать риск рака». New Scientist . Архивировано из оригинала 24 апреля 2015 г. Получено 24 января 2019 г.
58. Долл Р., Пето Р. (июнь 1981 г.). «Причины рака: количественные оценки предотвратимых рисков рака в современных Соединенных Штатах». Журнал Национального института рака . 66 (6): 1191–308. doi :10.1093/jnci/66.6.1192. PMID  7017215.
59. Willett WC (ноябрь 1995 г.). «Диета, питание и предотвращаемый рак». Environmental Health Perspectives . 103 (Suppl 8): 165–70. doi :10.1289/ehp.95103s8165. PMC 1518978. PMID  8741778 . 
60. Научный комитет по пищевым продуктам (4 декабря 2002 г.). "Полициклические ароматические углеводороды — наличие в пищевых продуктах, воздействие на организм и последствия для здоровья" (PDF) . Европейская комиссия . Архивировано из оригинала (PDF) 19 мая 2011 г. . Получено 21 августа 2010 г. .
61. Сиддик, Харун (23 января 2017 г.). «Жареный картофель и тосты, которые слишком коричневые, могут вызывать рак, говорят власти». The Guardian . Архивировано из оригинала 23 января 2017 г.
62. Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, Törnqvist M (август 2002 г.). «Анализ акриламида, канцерогена, образующегося при нагревании пищевых продуктов». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 50 (17): 4998–5006. doi :10.1021/jf020302f. PMID  12166997.
63. Pöschl G, Seitz HK (2004). «Алкоголь и рак» (PDF) . Алкоголь и алкоголизм . 39 (3): 155–65. doi :10.1093/alcalc/agh057. PMID  15082451.
64. Milunsky A, Annas GJ (1980). Генетика и право II . Бостон, Массачусетс: Springer US. ISBN 978-1-4613-3080-6.
65. Hodgson E (2004). "Глава 21". Учебник современной токсикологии (3-е изд.). John Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-26508-5.
66. Уильямс ПЛ, Джеймс РК, Робертс СМ (2000). Принципы токсикологии – Экологические и промышленные применения (2-е изд.). John Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-29321-7.