stringtranslate.com

Пенициллин

Пенициллины ( P , PCN или PEN ) представляют собой группу β-лактамных антибиотиков, первоначально полученных из плесневых грибов Penicillium , в основном P. chrysogenum и P. rubens . Большинство пенициллинов, используемых в клинической практике, синтезируются P. chrysogenum с использованием глубокой ферментации [2] и затем очищаются. [3] [4] Было обнаружено несколько природных пенициллинов, но только два очищенных соединения используются в клинической практике: пенициллин G ( для внутримышечного или внутривенного введения ) и пенициллин V (для приема внутрь). Пенициллины были одними из первых лекарств, которые оказались эффективными против многих бактериальных инфекций, вызываемых стафилококками и стрептококками . Они по-прежнему широко используются сегодня для лечения различных бактериальных инфекций, хотя многие типы бактерий выработали резистентность после интенсивного использования.

Десять процентов населения заявляют об аллергии на пенициллин , но поскольку частота положительных результатов кожных тестов уменьшается на 10% с каждым годом избегания, 90% этих пациентов в конечном итоге могут переносить пенициллин. Кроме того, те, у кого есть аллергия на пенициллин, обычно могут переносить цефалоспорины (еще одна группа β-лактамов), поскольку перекрестная реактивность иммуноглобулина E (IgE) составляет всего 3%. [5]

Пенициллин был открыт в 1928 году шотландским ученым Александром Флемингом как сырой экстракт P. rubens . [6] Студент Флеминга Сесил Джордж Пейн был первым, кто успешно использовал пенициллин для лечения глазной инфекции ( неонатального конъюнктивита ) в 1930 году. Очищенное соединение (пенициллин F) было выделено в 1940 году исследовательской группой под руководством Говарда Флори и Эрнста Бориса Чейна в Оксфордском университете. Флеминг впервые использовал очищенный пенициллин для лечения стрептококкового менингита в 1942 году. [7] Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года разделили Чейн, Флеминг и Флори.

Некоторые полусинтетические пенициллины эффективны против более широкого спектра бактерий: к ним относятся антистафилококковые пенициллины , аминопенициллины и антисинегнойные пенициллины .

Номенклатура

Термин «пенициллин» определяется как натуральный продукт плесени Penicillium с антимикробной активностью. [8] Он был придуман Александром Флемингом 7 марта 1929 года, когда он открыл антибактериальное свойство Penicillium rubens . [9] Флеминг объяснил в своей статье 1929 года в British Journal of Experimental Pathology , что «чтобы избежать повторения довольно громоздкой фразы «фильтрат плесневого бульона», будет использоваться название «пенициллин». [10] Таким образом, название относится к научному названию плесени, как описано Флемингом в его Нобелевской лекции в 1945 году:

Меня часто спрашивали, почему я придумал название «Пенициллин». Я просто следовал совершенно ортодоксальным линиям и придумал слово, которое объясняло, что вещество пенициллин было получено из растения рода Penicillium, так же как много лет назад слово « Digitalin » было придумано для вещества, полученного из растения Digitalis . [11]

В современном использовании термин пенициллин используется более широко для обозначения любого β-лактамного противомикробного препарата, который содержит тиазолидиновое кольцо, слитое с β-лактамным ядром, и может быть или не быть натуральным продуктом. [12] Как и большинство натуральных продуктов, пенициллин присутствует в плесени Penicillium в виде смеси активных компонентов ( гентамицин является еще одним примером натурального продукта, который представляет собой плохо определенную смесь активных компонентов). [8] Основные активные компоненты Penicillium перечислены в следующей таблице: [13] [14]

Другие второстепенные активные компоненты Penicillium включают пенициллин O , [20] [21] пенициллин U1 и пенициллин U6. Другие названные компоненты природного Penicillium , такие как пенициллин A, впоследствии были обнаружены не обладающими антибиотической активностью и химически не связаны с антибиотиками пенициллинами. [8]

Точный состав извлеченного пенициллина зависит от вида используемой плесени Penicillium и от питательной среды, используемой для культивирования плесени. [8] Исходный штамм Penicillium rubens Флеминга производит в основном пенициллин F, названный в честь Флеминга. Но пенициллин F нестабилен, его трудно выделить, и плесень производит его в небольших количествах. [8]

Основной коммерческий штамм Penicillium chrysogenum (штамм Peoria) продуцирует пенициллин G в качестве основного компонента, когда в качестве питательной среды используется кукурузный экстракт. [8] Когда в питательную среду добавляют феноксиэтанол или феноксиуксусную кислоту, плесень продуцирует пенициллин V в качестве основного пенициллина. [8]

6-Аминопенициллановая кислота (6-APA) — это соединение, полученное из пенициллина G. 6-APA содержит бета-лактамное ядро ​​пенициллина G, но с удаленными боковыми цепями; 6-APA — полезный предшественник для производства других пенициллинов. Существует много полусинтетических пенициллинов, полученных из 6-APA, и они делятся на три группы: антистафилококковые пенициллины, пенициллины широкого спектра действия и антисинегнойные пенициллины. Все полусинтетические пенициллины называются пенициллинами, потому что все они в конечном итоге получены из пенициллина G.

Единицы пенициллина

Использование единиц для назначения пенициллина является исторической случайностью и в значительной степени устарело за пределами США. Поскольку оригинальный пенициллин представлял собой плохо определенную смесь активных соединений (аморфный желтый порошок), эффективность каждой партии пенициллина варьировалась от партии к партии. Поэтому было невозможно назначить 1 г пенициллина, поскольку активность 1 г пенициллина из одной партии отличалась бы от активности из другой партии. После производства каждая партия пенициллина должна была быть стандартизирована по известной единице пенициллина: каждый стеклянный флакон затем заполнялся требуемым количеством единиц. В 1940-х годах стандартным был флакон на 5000 Оксфордских единиц [24] , но в зависимости от партии мог содержать от 15 мг до 20 мг пенициллина. Позже стандартным стал флакон на 1 000 000 международных единиц, который мог содержать от 2,5 г до 3 г натурального пенициллина (смеси пенициллина I, II, III и IV и природных примесей). С появлением чистых препаратов пенициллина G (белый кристаллический порошок) стало мало оснований назначать пенициллин в единицах.

«Единица» пенициллина имела три предыдущих определения, и каждое определение выбиралось как приблизительно эквивалентное предыдущему.

Для пенициллина V существует более старая единица измерения, которая не эквивалентна текущей единице измерения пенициллина V. Причина в том, что FDA США ошибочно предположило, что эффективность пенициллина V такая же, как и у пенициллина G (моль в моль). На самом деле пенициллин V менее эффективен, чем пенициллин G, и текущая единица измерения пенициллина V отражает этот факт.

Аналогичный стандарт был установлен и для пенициллина К. [32]

Типы

Пенициллины состоят из отчетливого 4-членного бета-лактамного кольца, а также тиазолидного кольца и боковой цепи R. Главной отличительной чертой между вариантами внутри этого семейства является заместитель R.

Эта боковая цепь связана с остатком 6-аминопенициллановой кислоты и приводит к различиям в антимикробном спектре, стабильности и восприимчивости к бета-лактамазам каждого типа.

Натуральные пенициллины

Пенициллин G (бензилпенициллин) был впервые получен из грибка рода Penicillium , который встречается в природе. Штамм грибка, используемый сегодня для производства пенициллина G, был создан с помощью генной инженерии для повышения выхода в процессе производства. Ни один из других природных пенициллинов (F, K, N, X, O, U1 или U6) в настоящее время не используется в клинической практике.

Полусинтетический пенициллин

Пенициллин V (феноксиметилпенициллин) получают путем добавления прекурсора феноксиуксусной кислоты в среду, в которой культивируется генетически модифицированный штамм [ сомнительный – обсудить ] грибка пеницилла .

Антибиотики, созданные из 6-АПК

Существуют три основные группы других полусинтетических антибиотиков, родственных пенициллинам. Они синтезируются путем добавления различных боковых цепей к предшественнику 6 -APA , который выделяется из пенициллина G. Это антистафилококковые антибиотики, антибиотики широкого спектра действия и антисинегнойные антибиотики.

Антистафилококковые антибиотики

Антистафилококковые антибиотики так называются, потому что они устойчивы к расщеплению стафилококковой пенициллиназой . Поэтому их также называют пенициллиназоустойчивыми.

Антибиотики широкого спектра действия

Эта группа антибиотиков называется «широкого спектра», поскольку они активны против широкого спектра грамотрицательных бактерий, таких как Escherichia coli и Salmonella typhi , для которых пенициллин не подходит. Однако резистентность у этих организмов в настоящее время является обычным явлением.

Существует много предшественников ампициллина. Это неактивные соединения, которые расщепляются в кишечнике, высвобождая ампициллин. Ни один из этих пролекарств ампициллина в настоящее время не используется:

Эпициллин — аминопенициллин, который никогда не находил широкого клинического применения.

Антибиотики против синегнойной палочки

Грамотрицательный вид Pseudomonas aeruginosa обладает естественной устойчивостью ко многим классам антибиотиков. В 1960-х и 1970-х годах было предпринято много попыток разработать антибиотики, которые были бы активны против видов Pseudomonas . В этой группе есть два химических класса: карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Все они вводятся инъекционно: ни один из них нельзя принимать внутрь.

Карбоксипенициллины
Уреидопенициллины

ингибиторы β-лактамазы

Медицинское использование

Термин «пенициллин», используемый сам по себе, может относиться к одному из двух химических соединений : пенициллину G или пенициллину V.

Пенициллин G

Пенициллин G разрушается под действием желудочной кислоты, поэтому его нельзя принимать внутрь, но можно вводить дозы до 2,4 г (намного выше, чем пенициллин V). Его вводят внутривенно или внутримышечно. Он может быть сформулирован как нерастворимая соль, и в настоящее время используются две такие формулы: прокаин пенициллин и бензатин бензилпенициллин . Когда необходимо поддерживать высокую концентрацию в крови, пенициллин G следует вводить с относительно частыми интервалами, поскольку он довольно быстро выводится из кровотока почками.

Пенициллин G лицензирован для использования при лечении септицемии , эмпиемы , пневмонии , перикардита , эндокардита и менингита, вызванных восприимчивыми штаммами стафилококков и стрептококков. Препарат также лицензирован для лечения сибирской язвы , актиномикоза , шейно-лицевых заболеваний, заболеваний органов грудной клетки и брюшной полости, клостридиальных инфекций , ботулизма , газовой гангрены (с сопутствующей хирургической обработкой и/или хирургическим вмешательством по показаниям), столбняка (в качестве дополнительной терапии к человеческому противостолбнячному иммуноглобулину), дифтерии (в качестве дополнительной терапии к антитоксину и для профилактики носительства), рожистого эндокардита, фузоспирохетоза (тяжелых инфекций ротоглотки, нижних дыхательных путей и области половых органов), листериозных инфекций, менингита, эндокардита, инфекций Pasteurella , включая бактериемию и менингит, лихорадки Хаверхилла , лихорадки от укусов крыс и диссеминированных гонококковых инфекций , менингококкового менингита и/или септицемии, вызванных пенициллин-чувствительными организмами, и сифилиса. [33]

Пенициллин V

Пенициллин V можно принимать внутрь, поскольку он относительно устойчив к желудочной кислоте. Дозы выше 500 мг не полностью эффективны из-за плохой абсорбции. Он используется при тех же бактериальных инфекциях, что и пенициллин G, и является наиболее широко используемой формой пенициллина. [34] Однако он не используется при таких заболеваниях, как эндокардит , при которых требуется высокий уровень пенициллина в крови.

Бактериальная восприимчивость

Поскольку резистентность к пенициллину сейчас так распространена, другие антибиотики теперь являются предпочтительным выбором для лечения. Например, пенициллин раньше был лечением первой линии при инфекциях Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis , но больше не рекомендуется для лечения этих инфекций. Устойчивость к пенициллину сейчас очень распространена у Staphylococcus aureus , что означает, что пенициллин не следует использовать для лечения инфекций, вызванных инфекцией S. aureus , если только не известно, что инфицирующий штамм восприимчив.

Побочные эффекты

Распространенные (≥ 1% людей) побочные реакции на лекарства, связанные с использованием пенициллинов, включают диарею , гиперчувствительность , тошноту , сыпь , нейротоксичность , крапивницу и суперинфекцию (включая кандидоз ). Редкие побочные эффекты (0,1–1% людей) включают лихорадку , рвоту , эритему , дерматит , ангионевротический отек , судороги (особенно у людей с эпилепсией ) и псевдомембранозный колит . [35] Пенициллин также может вызывать сывороточную болезнь или реакцию, подобную сывороточной болезни, у некоторых людей. Сывороточная болезнь — это реакция гиперчувствительности III типа , которая возникает через одну-три недели после воздействия лекарств, включая пенициллин. Это не истинная лекарственная аллергия, потому что аллергии являются реакциями гиперчувствительности I типа , но повторное воздействие вызывающего агента может привести к анафилактической реакции. [36] [37] Аллергия возникает у 1–10% людей, проявляясь в виде кожной сыпи после воздействия. Анафилаксия , опосредованная IgE , возникает примерно у 0,01% пациентов. [38] [35]

Боль и воспаление в месте инъекции также распространены при парентеральном введении бензатина бензилпенициллина, бензилпенициллина и, в меньшей степени, прокаина бензилпенициллина. Это состояние известно как ливедоидный дерматит или синдром Николау. [39] [40]

Структура

Химическая структура пенициллина G. Сера и азот пятичленного тиазолидинового кольца показаны желтым и синим цветом соответственно. Изображение показывает, что тиазолидиновое кольцо и конденсированный четырехчленный β -лактам не находятся в одной плоскости .

Термин « пенам » используется для описания общего скелета ядра члена пенициллинов. Это ядро ​​имеет молекулярную формулу RC 9 H 11 N 2 O 4 S, где R — это переменная боковая цепь, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молярную массу 243 г/моль, при этом более крупные пенициллины имеют молярную массу около 450 — например, клоксациллин имеет молярную массу 436 г/моль. 6-APA (C 8 H 12 N 2 O 3 S) образует основную структуру пенициллинов. Он состоит из закрытого дипептида, образованного конденсацией L -цистеина и D -валина . Это приводит к образованию β-лактамных и тиазолидиновых колец. [41]

Ключевой структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; эта структурная часть необходима для антибактериальной активности пенициллина. β-лактамное кольцо само по себе слито с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец делает β-лактамное кольцо более реактивным, чем моноциклические β-лактамы, поскольку два слитых кольца искажают амидную связь β-лактама и, следовательно, устраняют резонансную стабилизацию, обычно присутствующую в этих химических связях. [42] Боковая цепь ацильной стороны, присоединенная к β-лактамному кольцу. [43]

Различные β-лактамные антибиотики были получены в результате химической модификации структуры 6-APA во время синтеза, в частности, путем химических замен в ацильной боковой цепи. Например, первый химически измененный пенициллин, метициллин, имел замены метоксигруппами в положениях 2' и 6' бензольного кольца 6-APA из пенициллина G. [41] Это различие делает метициллин устойчивым к активности β-лактамазы , фермента, благодаря которому многие бактерии естественным образом невосприимчивы к пенициллинам. [44]

Фармакология

Проникновение в бактерии

Пенициллин может легко проникать в бактериальные клетки в случае грамположительных видов . Это происходит потому, что грамположительные бактерии не имеют внешней клеточной мембраны и просто заключены в толстую клеточную стенку . [45] Молекулы пенициллина достаточно малы, чтобы проходить через пространства гликопротеинов в клеточной стенке. По этой причине грамположительные бактерии очень восприимчивы к пенициллину (что впервые было подтверждено открытием пенициллина в 1928 году [46] ). [47]

Пенициллин или любая другая молекула проникает в грамотрицательные бактерии другим способом. У бактерий более тонкие клеточные стенки, но внешняя поверхность покрыта дополнительной клеточной мембраной, называемой внешней мембраной. Внешняя мембрана представляет собой липидный слой ( липополисахаридная цепь), который блокирует прохождение водорастворимых ( гидрофильных ) молекул, таких как пенициллин. Таким образом, она действует как первая линия защиты от любого токсичного вещества, что является причиной относительной устойчивости к антибиотикам по сравнению с грамположительными видами. [48] Но пенициллин все еще может проникать в грамотрицательные виды, диффундируя через водные каналы, называемые поринами (белки внешней мембраны), которые распределены среди жирных молекул и могут переносить питательные вещества и антибиотики в бактерии. [49] Порины достаточно велики, чтобы обеспечить диффузию большинства пенициллинов, но скорость диффузии через них определяется конкретным размером молекул препарата. Например, пенициллин G большой и проникает через порины медленно; в то время как ампициллин и амоксициллин меньшего размера диффундируют гораздо быстрее. [50] Напротив, большой ванкомицин не может проходить через порины и, таким образом, неэффективен для грамотрицательных бактерий. [51] Размер и количество поринов различны у разных бактерий. В результате двух факторов — размера пенициллина и порина — грамотрицательные бактерии могут быть невосприимчивы или иметь различную степень восприимчивости к определенному пенициллину. [52]

Механизм действия

Грамотрицательные бактерии, которые пытаются расти и делиться в присутствии пенициллина, не могут этого сделать и вместо этого сбрасывают свои клеточные стенки. [53]
Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют путем ингибирования пенициллинсвязывающих белков , которые обычно катализируют сшивание клеточных стенок бактерий.

Пенициллин убивает бактерии, ингибируя завершение синтеза пептидогликанов , структурного компонента клеточной стенки бактерий . Он специфически ингибирует активность ферментов, которые необходимы для сшивания пептидогликанов на последнем этапе биосинтеза клеточной стенки. Он делает это, связываясь с пенициллинсвязывающими белками с β-лактамным кольцом, структурой, обнаруженной в молекулах пенициллина. [54] [55] Это приводит к ослаблению клеточной стенки из-за меньшего количества поперечных связей и означает, что вода неконтролируемо поступает в клетку, поскольку она не может поддерживать правильный осмотический градиент. Это приводит к лизису клетки и ее смерти.

Бактерии постоянно реконструируют свои пептидогликановые клеточные стенки, одновременно создавая и разрушая части клеточной стенки по мере роста и деления. На последних стадиях биосинтеза пептидогликана образуется пентапептид уридиндифосфат- N -ацетилмурамовой кислоты (UDP-MurNAc), в котором четвертая и пятая аминокислоты являются D -аланил- D -аланином. Перенос D -аланина осуществляется (катализируется) ферментом DD - транспептидазой ( пенициллинсвязывающие белки являются таким типом). [50] Структурная целостность бактериальной клеточной стенки зависит от перекрестного связывания UDP-MurNAc и N -ацетилглюкозамина. [56] Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют как аналог D -аланина- D -аланина (дипептида) в UDP-MurNAc из-за конформационного сходства. Затем DD -транспептидаза связывает четырехчленное β-лактамное кольцо пенициллина вместо UDP-MurNAc. [50] В результате DD -транспептидаза инактивируется, блокируется образование поперечных связей между UDP-MurNAc и N - ацетилглюкозамином, в результате чего возникает дисбаланс между образованием и деградацией клеточной стенки, что приводит к быстрой гибели клетки. [57]

Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана, продолжают функционировать, даже если те, которые образуют такие поперечные связи, не работают. Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что в конечном итоге приводит к гибели клетки ( цитолизу ). Кроме того, накопление предшественников пептидогликана запускает активацию гидролаз и аутолизинов бактериальной клеточной стенки, которые дополнительно переваривают пептидогликаны клеточной стенки. Небольшой размер пенициллинов увеличивает их эффективность, позволяя им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это контрастирует с гликопептидными антибиотиками ванкомицином и тейкопланином , которые оба намного больше пенициллинов. [58]

Грамположительные бактерии называются протопластами , когда они теряют свои клеточные стенки. Грамотрицательные бактерии не теряют свои клеточные стенки полностью и называются сферопластами после обработки пенициллином. [53]

Пенициллин проявляет синергический эффект с аминогликозидами , поскольку ингибирование синтеза пептидогликана позволяет аминогликозидам легче проникать в клеточную стенку бактерий, что позволяет им нарушать синтез бактериального белка внутри клетки. Это приводит к снижению MBC для восприимчивых организмов. [59]

Пенициллины, как и другие β -лактамные антибиотики, блокируют не только деление бактерий, включая цианобактерии , но и деление цианелл, фотосинтетических органелл глаукофитов и деление хлоропластов бриофитов . Напротив , они не оказывают никакого влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений . Это подтверждает эндосимбиотическую теорию эволюции деления пластид у наземных растений. [60 ]

Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, которые разрушают β-лактамное кольцо, называемые β-лактамазами , которые делают бактерии устойчивыми к пенициллину. Поэтому некоторые пенициллины модифицируются или назначаются с другими препаратами для использования против бактерий, устойчивых к антибиотикам, или у пациентов с ослабленным иммунитетом. Использование клавулановой кислоты или тазобактама, ингибиторов β-лактамазы, вместе с пенициллином придает пенициллину активность против бактерий, продуцирующих β-лактамазу. Ингибиторы β-лактамазы необратимо связываются с β-лактамазой, не давая ей разрушать бета-лактамные кольца на молекуле антибиотика. Альтернативно, флуклоксациллин является модифицированным пенициллином, который обладает активностью против бактерий, продуцирующих β-лактамазу, благодаря ацильной боковой цепи, которая защищает бета-лактамное кольцо от β-лактамазы. [38]

Фармакокинетика

Пенициллин имеет низкую связываемость с белками в плазме. Биодоступность пенициллина зависит от типа: пенициллин G имеет низкую биодоступность, ниже 30%, тогда как пенициллин V имеет более высокую биодоступность, между 60 и 70%. [61]

Пенициллин имеет короткий период полураспада и выводится через почки. [61] Это означает, что его необходимо вводить не менее четырех раз в день, чтобы поддерживать адекватный уровень пенициллина в крови. Поэтому ранние руководства по применению пенициллина рекомендовали делать инъекции пенициллина каждые три часа, а дозирование пенициллина описывалось как нечто похожее на попытку наполнить ванну с вынутой пробкой. [8] Это больше не требуется, поскольку гораздо большие дозы пенициллина дешевы и легкодоступны; однако некоторые специалисты рекомендуют использовать непрерывные инфузии пенициллина по этой причине. [62]

Сопротивление

Когда Александр Флеминг открыл неочищенный пенициллин в 1928 году, одним из важных наблюдений, которые он сделал, было то, что многие бактерии не были подвержены воздействию пенициллина. [46] Это явление было осознано Эрнстом Чейном и Эдвардом Абрахамом, когда они пытались точно определить пенициллин. В 1940 году они обнаружили, что невосприимчивые бактерии, такие как Escherichia coli, вырабатывают специфические ферменты, которые могут расщеплять молекулы пенициллина, тем самым делая их устойчивыми к антибиотику. Они назвали фермент пенициллиназой . [63] Пенициллиназа теперь классифицируется как член ферментов, называемых β-лактамазами. Эти β-лактамазы естественным образом присутствуют во многих других бактериях, и многие бактерии вырабатывают их при постоянном воздействии антибиотиков. У большинства бактерий устойчивость может быть обусловлена ​​тремя различными механизмами — снижением проницаемости у бактерий, снижением связывающей аффинности пенициллинсвязывающих белков (PBP) или разрушением антибиотика посредством экспрессии β-лактамазы. [64] При использовании любого из этих методов бактерии обычно развивают устойчивость к различным антибиотикам, явление, называемое множественной лекарственной устойчивостью .

Фактический процесс механизма резистентности может быть очень сложным. В случае сниженной проницаемости у бактерий механизмы различаются между грамположительными и грамотрицательными бактериями. У грамположительных бактерий блокировка пенициллина обусловлена ​​изменениями в клеточной стенке. Например, резистентность к ванкомицину у S. aureus обусловлена ​​дополнительным синтезом пептидогликана, который делает клеточную стенку намного толще, препятствуя эффективному проникновению пенициллина. [47] Устойчивость у грамотрицательных бактерий обусловлена ​​мутационными изменениями в структуре и количестве поринов. [52] У бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa , наблюдается снижение количества поринов; тогда как у бактерий, таких как виды Enterobacter , Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae , существуют модифицированные порины, такие как неспецифические порины (такие как группы OmpC и OmpF), которые не могут транспортировать пенициллин. [65]

Устойчивость из-за изменений PBP сильно варьируется. Распространенный случай обнаружен у Streptococcus pneumoniae , где есть мутация в гене PBP, и мутантные PBP имеют сниженную аффинность связывания с пенициллинами. [66] Существует шесть мутантных PBP у S. pneumoniae , из которых PBP1a, PBP2b, PBP2x и иногда PBP2a отвечают за сниженную аффинность связывания. [67] S. aureus может активировать скрытый ген, который производит другой PBP, PBD2, который имеет низкую аффинность связывания с пенициллинами. [68] Существует другой штамм S. aureus, называемый метициллин-резистентным S. aureus (MRSA), который устойчив не только к пенициллину и другим β-лактамам, но и к большинству антибиотиков. Бактериальный штамм развился после введения метициллина в 1959 году. [44] В MRSA мутации в генах ( система mec ) для PBP производят вариант белка, называемого PBP2a (также называемый PBP2'), [69] при создании четырех нормальных PBP. PBP2a имеет плохое сродство к связыванию с пенициллином, а также не имеет активности гликозилтрансферазы, необходимой для полного синтеза пептидогликана (который осуществляется четырьмя нормальными PBP). [67] В Helicobacter cinaedi существует несколько мутаций в разных генах, которые создают варианты PBP. [70]

Ферментативное разрушение β-лактамазами является наиболее важным механизмом устойчивости к пенициллину [71] и описывается как «наибольшая угроза использованию [пенициллинов]». [72] Это был первый обнаруженный механизм устойчивости к пенициллину. Во время экспериментов по очистке и тестированию биологической активности пенициллина в 1940 году было обнаружено, что E. coli невосприимчива. [73] Причина была обнаружена как продукция фермента пенициллиназы (следовательно, первой известной β-лактамазы) в E. coli , которая легко разрушает пенициллин. [63] Существует более 2000 типов β-лактамаз, каждый из которых имеет уникальную аминокислотную последовательность и, следовательно, ферментативную активность. [72] Все они способны гидролизовать β-лактамные кольца, но их точные целевые участки различны. [74] Они секретируются на поверхности бактерий в больших количествах у грамположительных бактерий, но в меньших количествах у грамотрицательных видов. Поэтому при смешанной бактериальной инфекции грамположительные бактерии могут защищать в противном случае восприимчивые к пенициллину грамотрицательные клетки. [50]

У P. aeruginosa существуют необычные механизмы , при которых может наблюдаться резистентность, опосредованная биопленкой, и формирование устойчивых к множеству лекарств персистирующих клеток . [75]

История

Открытие

Образец плесени пенициллина , подаренный Александром Флемингом Дугласу Маклеоду, 1935 г.

Начиная с конца 19 века появились сообщения об антибактериальных свойствах плесени Penicillium , но ученые не могли определить, какой процесс вызывал этот эффект. [76] Шотландский врач Александр Флеминг из больницы Святой Марии в Лондоне (ныне часть Имперского колледжа ) был первым, кто показал, что Penicillium rubens обладает антибактериальными свойствами. [77] 3 сентября 1928 года он случайно заметил, что грибковое загрязнение бактериальной культуры ( Staphylococcus aureus ), по-видимому, убивает бактерии. Он подтвердил это наблюдение новым экспериментом 28 сентября 1928 года. [78] [79] Он опубликовал свой эксперимент в 1929 году и назвал антибактериальное вещество (грибковой экстракт) пенициллином. [46]

CJ La Touche идентифицировал грибок как Penicillium rubrum (позже переклассифицированный Чарльзом Томом как P. notatum и P. chrysogenum , но позже исправленный как P. rubens ). [80] Флеминг выразил первоначальный оптимизм относительно того, что пенициллин будет полезным антисептиком из-за его высокой эффективности и минимальной токсичности по сравнению с другими антисептиками того времени, и отметил его лабораторную ценность при выделении Bacillus influenzae (теперь называемого Haemophilus influenzae ). [81] [82]

Флеминг никого не убедил в важности своего открытия. [81] Во многом это произошло потому, что пенициллин было так трудно выделить, что его разработка в качестве лекарства казалась невозможной. Предполагается, что если бы Флемингу удалось заинтересовать других ученых своей работой, пенициллин, возможно, был бы разработан на несколько лет раньше. [81]

Важность его работы была признана путем помещения его в качестве Международного исторического химического памятника в Музее лаборатории Александра Флеминга в Лондоне 19 ноября 1999 года. [83]

Разработка и медицинское применение

Говард Флори (на фото), Александр Флеминг и Эрнст Чейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 году за работу над пенициллином.

В 1930 году Сесил Джордж Пейн, патологоанатом Королевской больницы в Шеффилде , успешно вылечил офтальмию новорожденных , гонококковую инфекцию у младенцев, с помощью пенициллина (экстракта грибка) 25 ноября 1930 года. [84] [85] [86]

В 1940 году австралийский ученый Говард Флори (позже барон Флори) и группа исследователей ( Эрнст Чейн , Эдвард Абрахам , Артур Дункан Гарднер , Норман Хитли , Маргарет Дженнингс , Джин Орр-Юинг и Артур Гордон Сандерс) в Школе патологии сэра Уильяма Данна Оксфордского университета добились прогресса в создании концентрированного пенициллина из грибкового культурального бульона, который продемонстрировал бактерицидное действие как in vitro , так и in vivo . [87] [88] В 1941 году они лечили полицейского Альберта Александра с тяжелой инфекцией лица; его состояние улучшилось, но затем запасы пенициллина закончились, и он умер. Впоследствии несколько других пациентов были успешно вылечены. [89] В декабре 1942 года выжившие после пожара в Коконат-Гроув в Бостоне стали первыми пациентами с ожогами, которых успешно вылечили пенициллином. [90]

Первое успешное использование чистого пенициллина произошло в 1942 году, когда Флеминг вылечил Гарри Ламберта от инфекции нервной системы (стрептококковый менингит ), которая в противном случае была бы смертельной. К тому времени команда Оксфорда могла произвести лишь небольшое количество. Флори охотно отдал единственный доступный образец Флемингу. Ламберт показал улучшение уже на следующий день лечения и полностью выздоровел в течение недели. [91] [92] Флеминг опубликовал свое клиническое испытание в The Lancet в 1943 году. [7] После медицинского прорыва британский военный кабинет 5 апреля 1943 года создал Комитет по пенициллину, что привело к проектам по массовому производству . [93] [94]

Массовое производство

Когда медицинское применение было установлено, команда Оксфорда обнаружила, что невозможно производить пригодные для использования количества в их лаборатории. [89] Не сумев убедить британское правительство, Флори и Хитли отправились в США в июне 1941 года со своими образцами плесени, чтобы заинтересовать правительство США в крупномасштабном производстве. [95] Они обратились в Северную региональную исследовательскую лабораторию Министерства сельского хозяйства США (NRRL, теперь Национальный центр исследований сельскохозяйственного использования ) в Пеории, штат Иллинойс, где были созданы мощности для крупномасштабной ферментации. [96] Сразу же последовало массовое культивирование плесени и поиск лучших плесеней. [95]

14 марта 1942 года первый пациент был вылечен от стрептококкового сепсиса пенициллином американского производства компании Merck & Co. [97] Половина от общего объема поставок, произведенных в то время, была использована для лечения этой единственной пациентки, Энн Миллер. [98] К июню 1942 года американского пенициллина было достаточно для лечения десяти пациентов. [99] В июле 1943 года Совет по военному производству составил план массового распределения запасов пенициллина среди войск союзников, сражающихся в Европе. [100] Результаты исследований ферментации кукурузного экстракта в NRRL позволили Соединенным Штатам произвести 2,3 миллиона доз к моменту вторжения в Нормандию весной 1944 года. После всемирного поиска в 1943 году было обнаружено, что заплесневелая дыня на рынке Пеории, штат Иллинойс, содержала лучший штамм плесени для производства с использованием процесса кукурузного экстракта. [101] Ученый компании Pfizer Джаспер Х. Кейн предложил использовать метод глубокой ферментации для производства больших количеств пенициллина фармацевтического класса. [102] [26] : 109  Крупномасштабное производство стало результатом разработки завода по глубокой ферментации инженером-химиком Маргарет Хатчинсон Руссо . [103] В результате войны и деятельности Совета по военному производству к июню 1945 года ежегодно производилось более 646 миллиардов единиц. [100]

G. Raymond Rettew внес значительный вклад в американские военные усилия своими методами производства коммерческих количеств пенициллина, в которых он объединил свои знания о грибном мицелии с функцией сепаратора Шарплза. [104] К 1943 году лаборатория Реттью производила большую часть мирового пенициллина. Во время Второй мировой войны пенициллин сыграл важную роль в количестве смертей и ампутаций, вызванных инфицированными ранами среди войск союзников , спасая, по оценкам, 12–15 % жизней. [105] Однако его доступность была серьезно ограничена сложностью производства больших количеств пенициллина и быстрым почечным клиренсом препарата, что требовало частого дозирования. Методы массового производства пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в 1945 году. [106] [107] [108] Флори не запатентовал пенициллин, получив совет от сэра Генри Дейла , что это было бы неэтично. [89]

Пенициллин активно выводится, и около 80% дозы пенициллина выводится из организма в течение трех-четырех часов после приема. Действительно, в раннюю эру пенициллина препарат был настолько редким и так высоко ценился, что стало обычным собирать мочу у пациентов, проходивших лечение, чтобы пенициллин в моче можно было выделить и повторно использовать. [109] Это не было удовлетворительным решением, поэтому исследователи искали способ замедлить выведение пенициллина. Они надеялись найти молекулу, которая могла бы конкурировать с пенициллином за транспортер органической кислоты, ответственный за выведение, так что транспортер предпочтительно вывел бы конкурирующую молекулу, а пенициллин сохранился бы. Урикозурический агент пробенецид оказался подходящим. Когда пробенецид и пенициллин вводятся вместе, пробенецид конкурентно ингибирует выведение пенициллина, увеличивая концентрацию пенициллина и продлевая его активность. В конце концов, появление технологий массового производства и полусинтетических пенициллинов решило проблемы с поставками, поэтому использование пробенецида сократилось. [109] Однако пробенецид по-прежнему полезен при некоторых инфекциях, требующих особенно высоких концентраций пенициллинов. [110]

После Второй мировой войны Австралия стала первой страной, которая сделала препарат доступным для гражданского использования. В США пенициллин стал доступен широкой публике 15 марта 1945 года. [111]

Флеминг, Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года за разработку пенициллина.

Определение структуры и полный синтез

Модель структуры пенициллина Дороти Ходжкин.

Химическая структура пенициллина была впервые предложена Эдвардом Абрахамом в 1942 году [87] и позднее подтверждена в 1945 году с помощью рентгеновской кристаллографии Дороти Кроуфут Ходжкин , которая также работала в Оксфорде. [112] Позднее, в 1964 году, она получила Нобелевскую премию по химии за это и другие определения структуры.

Химик Джон К. Шихан из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году. [113] [114] [115] Шихан начал свои исследования по синтезу пенициллина в 1948 году и в ходе этих исследований разработал новые методы синтеза пептидов , а также новые защитные группы — группы, которые маскируют реакционную способность определенных функциональных групп. [115] [116] Хотя первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходил для массового производства пенициллинов, одним из промежуточных соединений в синтезе Шихана была 6-аминопенициллановая кислота (6-APA), ядро ​​пенициллина. [113] [114] [115] [117]

6-APA был открыт исследователями из Beecham Research Laboratories (позже Beecham Group ) в Суррее в 1957 году (опубликовано в 1959 году). [118] Присоединение различных групп к «ядру» 6-APA пенициллина позволило создать новые формы пенициллинов, которые более универсальны и обладают лучшей активностью. [119]

Разработки пенициллина

Узкий спектр излечимых заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с низкой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина, которые могли бы лечить более широкий спектр инфекций. Выделение 6-APA, ядра пенициллина, позволило приготовить полусинтетические пенициллины с различными улучшениями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, переносимость).

Первой крупной разработкой стал ампициллин в 1961 году. Он предлагал более широкий спектр активности, чем любой из исходных пенициллинов. Дальнейшая разработка дала β-лактамазоустойчивые пенициллины, включая флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Они были значимы для своей активности против β-лактамазопродуцирующих бактериальных видов, но были неэффективны против метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые появились впоследствии. [120]

Другим развитием линии истинных пенициллинов стали антипсевдомонадные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин, полезные своей активностью против грамотрицательных бактерий. Однако полезность β-лактамного кольца была такова, что родственные антибиотики, включая мециллинамы, карбапенемы и, что наиболее важно, цефалоспорины, все еще сохраняют его в центре своих структур. [121]

Производство

Ферментер (биореактор) 1957 года, использовавшийся для выращивания плесени Penicillium .

Пенициллин вырабатывается путем ферментации различных видов сахара грибком Penicillium rubens . [122] Процесс ферментации производит пенициллин как вторичный метаболит , когда рост грибка подавляется стрессом. [122] Описанный ниже биосинтетический путь испытывает ингибирование по принципу обратной связи, включающее побочный продукт L -лизин, ингибирующий фермент гомоцитратсинтазу . [123]

α-кетоглутарат + AcCoA → гомоцитрат → L -α-аминоадипиновая кислота → L -лизин + β-лактам

Клетки Penicillium выращиваются с использованием метода, называемого культурой с подпиткой , в которой клетки постоянно подвергаются стрессу, который необходим для индукции производства пенициллина. В то время как использование глюкозы в качестве источника углерода подавляет ферменты биосинтеза пенициллина, лактоза не оказывает никакого эффекта, а щелочные уровни pH перекрывают эту регуляцию. Избыток фосфата , доступный кислород и использование аммония в качестве источника азота подавляют производство пенициллина, в то время как метионин может действовать как единственный источник азота/серы со стимулирующим эффектом. [124]

Биотехнологический метод направленной эволюции был применен для получения большого количества штаммов Penicillium путем мутации . Эти методы включают в себя подверженную ошибкам ПЦР , перетасовку ДНК , ITCHY и ПЦР с перекрытием цепей .

Биосинтез

Биосинтез пенициллина G

В целом, биосинтез пенициллина G (бензилпенициллина) состоит из трех основных и важных этапов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Walling AD (15 сентября 2006 г.). «Советы из других журналов – Использование антибиотиков во время беременности и лактации». American Family Physician . 74 (6): 1035. Архивировано из оригинала 15 декабря 2016 г. Получено 25 сентября 2015 г.
  2. ^ "Национальные исторические химические достопримечательности Американского химического общества. Производство пенициллина методом глубокой ферментации". Американское химическое общество . 2008-06-12. Архивировано из оригинала 2020-10-24 . Получено 2022-06-15 .
  3. ^ Barreiro C, García-Estrada C (апрель 2019 г.). «Протеомика и Penicillium chrysogenum: раскрытие секретов производства пенициллина». Journal of Proteomics . 198. Elsevier: 119–31. doi : 10.1016/j.jprot.2018.11.006. PMID  30414515. S2CID  53250114.
  4. ^ Мештрович Т (29.08.2018). "Производство пенициллина". Новости медицинских наук о жизни . Архивировано из оригинала 04.04.2023 . Получено 15.06.2022 .
  5. ^ Wanat M, Anthierens S, Butler CC, Savic L, Savic S, Pavitt SH и др. (июнь 2021 г.). «Лечение аллергии на пенициллин в первичной медицинской помощи: качественное исследование с участием пациентов и врачей первичной медицинской помощи». BMC Family Practice . 22 (1): 112. doi : 10.1186/s12875-021-01465-1 . PMC 8194168. PMID  34116641. 
  6. ^ Лалчхандама К (2020). «Переоценка соплей и плесени Флеминга». Science Vision . 20 (1): 29–42. doi : 10.33493/scivis.20.01.03 .
  7. ^ ab Fleming A (1943). «Стрептококковый менингит лечится пенициллином». The Lancet . 242 (6267): 434–38. doi :10.1016/S0140-6736(00)87452-8.
  8. ^ abcdefgh Робинсон ФА (июль 1947). «Химия пенициллина». The Analyst . 72 (856): 274–76. Bibcode : 1947Ana....72..274R. doi : 10.1039/an9477200274. PMID  20259048.
  9. ^ Diggins FW (1999). «Истинная история открытия пенициллина с опровержением дезинформации в литературе». British Journal of Biomedical Science . 56 (2): 83–93. PMID  10695047.
  10. ^ Крылов АК (1929). "[Гастроэнтерологические аспекты клиники внутренних болезней]". Терапевтический Архив . 63 (2): 139–41. ПМЦ 2041430. ПМИД  2048009 . ; Перепечатано как Fleming A (1979). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым акцентом на их использование при изоляции B. influenzae». British Journal of Experimental Pathology . 60 (1): 3–13. JSTOR  4452419. PMC 2041430 . 
  11. ^ Флеминг А. (1945). «Нобелевская лекция». www.nobelprize.org . Архивировано (PDF) из оригинала 31 марта 2018 г. . Получено 19 июля 2020 г. .
  12. ^ Патрик ГЛ (2017). Медицинская химия (6-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Oxford University Press. стр. 425. ISBN 978-0198749691.
  13. ^ ab "Рекомендации Международной конференции по пенициллину". Science . 101 (2611): 42–43. 1945-01-12. Bibcode :1945Sci...101...42.. doi :10.1126/science.101.2611.42. PMID  17758593.
  14. ^ Комитет по медицинским исследованиям, Совет по медицинским исследованиям (1945). «Химия пенициллина». Science . 102 (2660). Американская ассоциация содействия развитию науки: 627–29. Bibcode :1945Sci...102..627M. doi :10.1126/science.102.2660.627. ISSN  0036-8075. JSTOR  1673446. PMID  17788243. Архивировано из оригинала 9 мая 2022 г. . Получено 9 мая 2022 г. .
  15. ^ Eagle H (июль 1946 г.). «Относительная активность пенициллинов F, G, K и X против спирохет и стрептококков in vitro». Журнал бактериологии . 52 (1): 81–88. doi :10.1128/JB.52.1.81-88.1946. PMC 518141. PMID  16561156 . 
  16. ^ "Пенициллин F". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 2021-05-07 . Получено 2020-12-26 .
  17. ^ "Пенициллин G". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 2020-12-25 . Получено 2020-12-26 .
  18. ^ "Пенициллин X". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 2021-05-05 . Получено 2020-12-26 .
  19. ^ "Пенициллин К". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 2021-05-06 . Получено 2020-12-26 .
  20. ^ "Пенициллин О". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 2021-05-05 . Получено 2020-12-26 .
  21. ^ Fishman LS, Hewitt WL (сентябрь 1970 г.). «Природные пенициллины». The Medical Clinics of North America . 54 (5): 1081–99. doi :10.1016/S0025-7125(16)32579-2. PMID  4248661.
  22. ^ Genus Pharmaceuticals (2020-11-30). "Бензилпенициллин натрия 1200 мг порошок для инъекций". Электронный сборник лекарственных средств . Datapharm Ltd. Архивировано из оригинала 2021-01-15 . Получено 2020-12-28 .
  23. ^ Sandoz GmbH. "Пенициллин-ВК" (PDF) . US FDA. Архивировано (PDF) из оригинала 2021-01-21 . Получено 2020-12-28 .
  24. ^ "Пенициллин, 5000 Оксфордских единиц". Национальный музей американской истории . Центр Беринга, Вашингтон, округ Колумбия. Архивировано из оригинала 2021-05-06 . Получено 2020-12-28 .
  25. ^ Robinson GL (февраль 1947). «Пенициллин в общей практике». Postgraduate Medical Journal . 23 (256): 86–92. doi :10.1136/pgmj.23.256.86. PMC 2529492. PMID  20284177 . 
  26. ^ ab Greenwood D (2008). Антимикробные препараты: хроника медицинского триумфа двадцатого века . Оксфорд, Великобритания: Oxford University Press. стр. 107. ISBN 978-0-19-953484-5.
  27. ^ Абрахам EP, Чейн E, Флетчер CM, Гарднер AD, Хитли NG, Дженнингс MA и др. (1941). «Дальнейшие наблюдения за пенициллином». Lancet . 238 (6155): 177–189. doi :10.1016/S0140-6736(00)72122-2.
  28. ^ ab Foster JW, Woodruff HB (август 1943 г.). «Микробиологические аспекты пенициллина: I. Методы анализа». Журнал бактериологии . 46 (2): 187–202. doi :10.1128/JB.46.2.187-202.1943. PMC 373803. PMID  16560688 . 
  29. ^ Hartley P (июнь 1945 г.). «Мировой стандарт и единица измерения пенициллина». Science . 101 (2634): 637–38. Bibcode :1945Sci...101..637H. doi :10.1126/science.101.2634.637. PMID  17844083.
  30. ^ Humphrey JH, Musset MV, Perry WL (1953). «Второй международный стандарт пенициллина». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 9 (1): 15–28. PMC 2542105. PMID  13082387 . 
  31. ^ Хамфри Дж. Х., Лайтбоун Дж. В., Муссетт М. В. (1959). «Международный стандарт феноксиметилпенициллина». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 20 (6): 1221–27. PMC 2537888. PMID 14405369  . 
  32. ^ Хамфри Дж. Х., Лайтбоун Дж. В. (1954). «Международный эталонный препарат пенициллина К». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 10 (6): 895–99. PMC 2542178. PMID  13199652 . 
  33. ^ "Penicillin G Potassium Injection, USP" (PDF) . US FDA. Июль 2016 г. Архивировано (PDF) из оригинала 2021-04-01 . Получено 2020-12-28 .
  34. ^ Pandey N, Cascella M (2020), "Бета-лактамные антибиотики", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  31424895, заархивировано из оригинала 2020-12-15 , извлечено 2021-01-05
  35. ^ ab Rossi S, ed. (2006). Australian Medicines Handbook . Аделаида: Australian Medicines Handbook. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  36. ^ Bhattacharya S (январь 2010 г.). «Факты об аллергии на пенициллин: обзор». Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research . 1 (1): 11–17. doi : 10.4103/2231-4040.70513 . PMC 3255391. PMID  22247826 . 
  37. ^ Blumenthal KG, Peter JG, Trubiano JA, Phillips EJ (январь 2019 г.). «Аллергия на антибиотики». Lancet . 393 (10167): 183–98. doi :10.1016/S0140-6736(18)32218-9. PMC 6563335 . PMID  30558872. 
  38. ^ ab Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2015). 100 лучших лекарств: клиническая фармакология и практическое назначение лекарств . Churchill Livingstone. стр. 174–81. ISBN 978-0-7020-5516-4.
  39. ^ Ким КК, Чае ДС (2015). «Синдром Николау: обзор литературы». Всемирный журнал дерматологии . 4 (2): 103. doi : 10.5314/wjd.v4.i2.103 .
  40. ^ Saputo V, Bruni G (1998). "[Синдром Николау, вызванный препаратами пенициллина: обзор литературы в поисках потенциальных факторов риска]". La Pediatria Medica e Chirurgica . 20 (2): 105–23. PMID  9706633.
  41. ^ ab Fernandes R, Amador P, Prudêncio C (2013). "β-Лактамы: химическая структура, способ действия и механизмы устойчивости". Обзоры по медицинской микробиологии . 24 (1): 7–17. doi : 10.1097/MRM.0b013e3283587727 . hdl : 10400.22/7041 .
  42. ^ Николау (1996), стр. 43.
  43. ^ Фишер Дж. Ф., Мобашери С. (октябрь 2009 г.). «Три десятилетия ацил-фермента бета-лактамазы класса А». Current Protein & Peptide Science . 10 (5): 401–07. doi :10.2174/138920309789351967. PMC 6902449. PMID  19538154 . 
  44. ^ ab Morell EA, Balkin DM (декабрь 2010 г.). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк: широко распространенный патоген подчеркивает необходимость разработки новых противомикробных препаратов». Йельский журнал биологии и медицины . 83 (4): 223–33. PMC 3002151. PMID  21165342 . 
  45. ^ Silhavy TJ, Kahne D, Walker S (май 2010 г.). «Оболочка бактериальной клетки». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (5): a000414. doi :10.1101/cshperspect.a000414. PMC 2857177. PMID 20452953  . 
  46. ^ abc Флеминг А (1929). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым акцентом на их использовании при выделении B. influenzæ». British Journal of Experimental Pathology . 10 (3): 226–36. PMC 2048009 . Перепечатано как Fleming A (1980). «Классика инфекционных заболеваний: об антибактериальном действии культур пеницилла, с особой ссылкой на их использование при изоляции B. influenzae Александра Флеминга, перепечатано из British Journal of Experimental Pathology 10:226–36, 1929». Reviews of Infectious Diseases . 2 (1): 129–39. doi :10.1093/clinids/2.1.129. PMC 2041430 . PMID  6994200. 
  47. ^ ab Lambert PA (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями». Журнал прикладной микробиологии . 92 (Suppl): 46S–54S. doi :10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x. PMID  12000612. S2CID  24067247.
  48. ^ Vergalli J, Bodrenko IV, Masi M, Moynié L, Acosta-Gutiérrez S, Naismith JH и др. (март 2020 г.). «Порины и транслокация малых молекул через наружную мембрану грамотрицательных бактерий» (PDF) . Nature Reviews. Microbiology . 18 (3): 164–76. doi :10.1038/s41579-019-0294-2. PMID  31792365. S2CID  208520700. Архивировано (PDF) из оригинала 22.10.2021 . Получено 30.07.2021 .
  49. ^ Masi M, Winterhalter M, Pagès JM (2019). «Порины внешней мембраны». Бактериальные клеточные стенки и мембраны . Субклеточная биохимия. Т. 92. С. 79–123. doi :10.1007/978-3-030-18768-2_4. ISBN 978-3-030-18767-5. PMID  31214985. S2CID  195066847.
  50. ^ abcd Soares GM, Figueiredo LC, Faveri M, Cortelli SC, Duarte PM, Feres M (2012). «Механизмы действия системных антибиотиков, используемых при лечении пародонтита, и механизмы устойчивости бактерий к этим препаратам». Journal of Applied Oral Science . 20 (3): 295–309. doi :10.1590/s1678-77572012000300002. PMC 3881775 . PMID  22858695. 
  51. ^ Antonoplis A, Zang X, Wegner T, Wender PA, Cegelski L (сентябрь 2019 г.). «Конъюгат ванкомицина-аргинина подавляет рост устойчивой к карбапенемам E. coli и нацеливает синтез клеточной стенки». ACS Chemical Biology . 14 (9): 2065–70. doi :10.1021/acschembio.9b00565. PMC 6793997 . PMID  31479234. 
  52. ^ ab Breijyeh Z, Jubeh B, Karaman R (март 2020 г.). «Устойчивость грамотрицательных бактерий к современным антибактериальным агентам и подходы к ее решению». Molecules . 25 (6): 1340. doi : 10.3390/molecules25061340 . PMC 7144564 . PMID  32187986. 
  53. ^ ab Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (декабрь 2016 г.). «Морфологические и ультраструктурные изменения в бактериальных клетках как показатель антибактериального механизма действия». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (23): 4471–92. doi :10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMC 11108400 . PMID  27392605. S2CID  2065821. Архивировано из оригинала 2017-10-07 . Получено 2019-10-10 . 
  54. ^ Yocum RR, Rasmussen JR, Strominger JL (май 1980). «Механизм действия пенициллина. Пенициллин ацилирует активный сайт D-аланинкарбоксипептидазы Bacillus stearothermophilus». Журнал биологической химии . 255 (9): 3977–86. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85621-1 . PMID  7372662.
  55. ^ "Бензилпенициллин". www.drugbank.ca . Архивировано из оригинала 23 января 2019 . Получено 22 января 2019 .
  56. ^ DeMeester KE, Liang H, Jensen MR, Jones ZS, D'Ambrosio EA, Scinto SL и др. (август 2018 г.). «Синтез функционализированных N-ацетилмурамовых кислот для исследования рециркуляции и биосинтеза бактериальной клеточной стенки». Журнал Американского химического общества . 140 (30): 9458–65. doi :10.1021/jacs.8b03304. PMC 6112571. PMID  29986130 . 
  57. ^ Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O (июнь 2000 г.). «Кристаллическая структура пенициллин-связывающего белка 2x из Streptococcus pneumoniae и его ацильной формы фермента: влияние на лекарственную устойчивость». Journal of Molecular Biology . 299 (2): 477–85. doi :10.1006/jmbi.2000.3740. PMID  10860753.
  58. ^ Van Bambeke F, Lambert D, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens P (1999). Механизм действия (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 2022-01-25 . Получено 2014-03-13 .
  59. ^ Winstanley TG, Hastings JG (февраль 1989). «Синергия пенициллина и аминогликозидов и постантибиотический эффект для энтерококков». Журнал антимикробной химиотерапии . 23 (2): 189–99. doi :10.1093/jac/23.2.189. PMID  2708179.
  60. ^ Kasten B, Reski R (30 марта 1997 г.). "β-лактамные антибиотики подавляют деление хлоропластов у мха (Physcomitrella patens), но не у томата (Lycopersicon esculentum)". Journal of Plant Physiology . 150 (1–2): 137–40. Bibcode :1997JPPhy.150..137K. doi :10.1016/S0176-1617(97)80193-9. Архивировано из оригинала 21 июля 2011 г. Получено 30 марта 2009 г.
  61. ^ ab Levison ME, Levison JH (декабрь 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных средств». Infectious Disease Clinics of North America . 23 (4): 791–815, vii. doi :10.1016/j.idc.2009.06.008. PMC 3675903. PMID  19909885 . 
  62. ^ Walton AL, Howden BP, Grayson LM, Korman TM (май 2007 г.). «Непрерывная инфузионная терапия пенициллином в домашних условиях при серьезных инфекциях, вызванных патогенами, чувствительными к пенициллину». International Journal of Antimicrobial Agents . 29 (5): 544–48. doi :10.1016/j.ijantimicag.2006.10.018. PMID  17398076.
  63. ^ ab Abraham EP, Chain E (1940). "Фермент бактерий, способный разрушать пенициллин. 1940". Reviews of Infectious Diseases . 10 (4): 677–78. Bibcode : 1940Natur.146..837A. doi : 10.1038/146837a0 . PMID  3055168. S2CID  4070796.
  64. ^ Райс Л. Б. (февраль 2012 г.). «Механизмы резистентности и клиническая значимость резистентности к β-лактамам, гликопептидам и фторхинолонам». Mayo Clinic Proceedings . 87 (2): 198–208. doi :10.1016/j.mayocp.2011.12.003. PMC 3498059. PMID 22305032  . 
  65. ^ Pagès JM, James CE, Winterhalter M (декабрь 2008 г.). «Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер у грамотрицательных бактерий» (PDF) . Nature Reviews. Microbiology . 6 (12): 893–903. doi :10.1038/nrmicro1994. PMID  18997824. S2CID  6969441. Архивировано (PDF) из оригинала 23.11.2018 . Получено 30.07.2021 .
  66. ^ Jacobs MR (май 1999). «Лекарственно-устойчивый Streptococcus pneumoniae: рациональный выбор антибиотиков». The American Journal of Medicine . 106 (5A): 19S–25S, обсуждение 48S–52S. doi :10.1016/s0002-9343(98)00351-9. PMID  10348060.
  67. ^ ab Zapun A, Contreras-Martel C, Vernet T (март 2008 г.). «Пенициллино-связывающие белки и устойчивость к бета-лактамам». FEMS Microbiology Reviews . 32 (2): 361–85. doi : 10.1111/j.1574-6976.2007.00095.x . PMID  18248419.
  68. ^ Peacock SJ, Paterson GK (2015). «Механизмы устойчивости к метициллину у Staphylococcus aureus» (PDF) . Annual Review of Biochemistry . 84 : 577–601. doi :10.1146/annurev-biochem-060614-034516. PMID  26034890.
  69. ^ Reygaert W (2009). «Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): molecular aspects of antimicrobial resist and virulent». Clinical Laboratory Science . 22 (2): 115–19. PMID  19534446. Архивировано из оригинала 2021-01-12 . Получено 2021-01-08 .
  70. ^ Римбара Э., Мори С., Ким Х., Сузуки М., Шибаяма К. (февраль 2018 г.). «Мутации в генах, кодирующих белки, связывающие пенициллин, и эффлюксные насосы играют роль в устойчивости к β-лактамам у Helicobacter cinaedi». Антимикробные агенты и химиотерапия . 62 (2): e02036-17. doi :10.1128/AAC.02036-17. PMC 5786776. PMID 29203490  . 
  71. ^ Tooke CL, Hinchliffe P, Bragginton EC, Colenso CK, Hirvonen VH, Takebayashi Y и др. (август 2019 г.). «β-лактамазы и ингибиторы β-лактамаз в 21 веке». Журнал молекулярной биологии . 431 (18): 3472–3500. doi :10.1016 / j.jmb.2019.04.002. PMC 6723624. PMID  30959050. 
  72. ^ ab Bonomo RA (январь 2017 г.). «β-Лактамазы: фокус на текущих проблемах». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 7 (1): a025239. doi :10.1101/cshperspect.a025239. PMC 5204326. PMID  27742735 . 
  73. ^ Дэвис Дж., Дэвис Д. (сентябрь 2010 г.). «Происхождение и эволюция устойчивости к антибиотикам». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 74 (3): 417–33. doi :10.1128/MMBR.00016-10. PMC 2937522. PMID  20805405 . 
  74. ^ Буш К. (октябрь 2018 г.). «Прошлые и настоящие перспективы β-лактамаз». Антимикробные агенты и химиотерапия . 62 (10): e01076-18. doi :10.1128/AAC.01076-18. PMC 6153792. PMID  30061284 . 
  75. ^ Pang Z, Raudonis R, Glick BR, Lin TJ, Cheng Z (2019). «Устойчивость к антибиотикам у Pseudomonas aeruginosa: механизмы и альтернативные терапевтические стратегии». Biotechnology Advances . 37 (1): 177–92. doi : 10.1016/j.biotechadv.2018.11.013 . PMID  30500353.
  76. ^ Догерти Т.Дж., Пуччи М.Дж. (2011). Открытие и разработка антибиотиков . Springer Science & Business Media. С. 79–80.
  77. ^ Ландау Р., Ахилладелис Б., Скрябин А. (1999). Фармацевтические инновации: революция в здравоохранении человека . Фонд химического наследия. стр. 162.
  78. ^ Haven KF (1994). Чудеса науки: 50 увлекательных 5-минутных чтений . Литтлтон, Колорадо: Libraries Unlimited. стр. 182. ISBN 978-1-56308-159-0.
  79. ^ Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN и др. (июнь 2013 г.). «10 x '20 Progress – development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America». Clinical Infectious Diseases . 56 (12): 1685–94. doi :10.3201/eid2305.161556. PMC 5403050 . PMID  23599308. 
  80. ^ Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA (июнь 2011 г.). «Штамм пенициллина Флеминга — это не Penicillium chrysogenum, а P. rubens». IMA Fungus . 2 (1): 87–95. doi :10.5598/imafungus.2011.02.01.12. PMC 3317369. PMID  22679592 . 
  81. ^ abc Lax E (2004). Плесень в пальто доктора Флори: История пенициллинового чуда. Holt Paperbacks. ISBN 978-0-8050-7778-0.
  82. ^ Крылов АК (1991). "[Гастроэнтерологические аспекты клиники внутренних болезней]". Терапевтический Архив . 63 (2): 139–41. ПМИД  2048009.
  83. ^ "Открытие и разработка пенициллина". Международные исторические химические памятники . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 28 июня 2019 г. Получено 21 августа 2018 г.
  84. ^ Wainwright M, Swan HT (январь 1986). «CG Paine и самые ранние сохранившиеся клинические записи о терапии пенициллином». История медицины . 30 (1): 42–56. doi :10.1017/S0025727300045026. PMC 1139580. PMID  3511336 . 
  85. ^ Howie J (июль 1986 г.). «Пенициллин: 1929-40». British Medical Journal . 293 (6540): 158–59. doi : 10.1136/bmj.293.6540.158. PMC 1340901. PMID  3089435. 
  86. ^ Wainwright M (январь 1987). «История терапевтического использования неочищенного пенициллина». Medical History . 31 (1): 41–50. doi :10.1017/s0025727300046305. PMC 1139683. PMID  3543562 . 
  87. ^ ab Jones DS, Jones JH (2014-12-01). "Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 г. – 9 мая 1999 г.". Биографические мемуары членов Королевского общества . 60 : 5–22. doi :10.1098/rsbm.2014.0002. ISSN  0080-4606. S2CID  71557916. Архивировано из оригинала 26 ноября 2023 г. Получено 10 мая 2017 г.
  88. ^ "Эрнст Б. Чейн – Нобелевская лекция: Химическая структура пенициллинов". www.nobelprize.org . Архивировано из оригинала 2017-04-30 . Получено 2017-05-10 .
  89. ^ abc "Making Penicillin Possible: Norman Heatley Remembers". ScienceWatch . Thomson Scientific . 2007. Архивировано из оригинала 21 февраля 2007 г. Получено 13 февраля 2007 г.
  90. ^ Levy SB (2002). Парадокс антибиотиков: как неправильное использование антибиотиков разрушает их лечебные свойства . Da Capo Press. С. 5–7. ISBN 978-0-7382-0440-6.
  91. ^ Bennett JW, Chung KT (2001). "Александр Флеминг и открытие пенициллина". Advances in Applied Microbiology . 49. Elsevier: 163–84. doi :10.1016/s0065-2164(01)49013-7. ISBN 978-0-12-002649-4. PMID  11757350.
  92. ^ Cairns H, Lewin WS, Duthie ES, Smith H (1944). «Пневмококковый менингит, леченный пенициллином». The Lancet . 243 (6299): 655–59. doi :10.1016/S0140-6736(00)77085-1.
  93. ^ Mathews JA (2008). «Рождение эры биотехнологии: пенициллин в Австралии, 1943–80». Prometheus . 26 (4): 317–33. doi :10.1080/08109020802459306. S2CID  143123783.
  94. ^ Baldry P (1976). Битва с бактериями: свежий взгляд. Архив CUP. стр. 115. ISBN 978-0-521-21268-7. Архивировано из оригинала 2021-05-05 . Получено 2020-12-31 .
  95. ^ ab Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN и др. (июнь 2013 г.). «10 x '20 Progress — разработка новых препаратов, активных против грамотрицательных бацилл: обновление от Американского общества инфекционных заболеваний». Клинические инфекционные заболевания . 56 (12): 1685–94. doi :10.1093/cid/cit152. PMC 3707426. PMID  23599308 . 
  96. ^ Кэрролл А (2014-06-02). "Here is Where: Penicillin Comes to Peoria". HistoryNet . Архивировано из оригинала 2021-01-07 . Получено 2021-01-04 .
  97. ^ Grossman CM (июль 2008 г.). «Первое использование пенициллина в Соединенных Штатах». Annals of Internal Medicine . 149 (2): 135–36. doi :10.7326/0003-4819-149-2-200807150-00009. PMID  18626052. S2CID  40197907.
  98. ^ Ротман Л. (14 марта 2016 г.). «История пенициллина: что случилось с первым американским пациентом». Время . Архивировано из оригинала 17 марта 2019 г. Получено 12 марта 2019 г.
  99. ↑ Mailer JS, Mason B. «Пенициллин: чудо-лекарство военного времени и его производство в Пеории, штат Иллинойс». lib.niu.edu. Архивировано из оригинала 7 октября 2018 г. Получено 11 февраля 2008 г.
  100. ^ ab Parascandola J (1980). История антибиотиков: симпозиум . Американский институт истории фармации № 5. ISBN 978-0-931292-08-8.
  101. ^ "История пенициллина и антибиотиков". ThoughtCo . Архивировано из оригинала 2023-04-08 . Получено 2024-06-09 .
  102. ^ Лерер С. (2006). Исследователи тела: драматические прорывы в медицине от древних времен до современной науки (2-е изд.). Нью-Йорк: iUniverse. С. 329–30. ISBN 978-0-595-40731-6.
  103. ^ Мадхаван Г. (20 августа 2015 г.). Думай как инженер. Oneworld Publications. стр. 83–85, 91–93. ISBN 978-1-78074-637-1. Архивировано из оригинала 23 марта 2017 . Получено 20 ноября 2016 .
  104. ^ "G. Raymond Rettew Historical Marker". ExplorePAhistory.com . Архивировано из оригинала 5 января 2020 г. . Получено 27 июня 2019 г. .
  105. ^ Goyotte D (2017). «Хирургическое наследие Второй мировой войны. Часть II: Эпоха антибиотиков» (PDF) . The Surgical Technologist . 109 : 257–64. Архивировано (PDF) из оригинала 2021-05-05 . Получено 2021-01-08 .
  106. ↑ US 2442141, Moyer AJ, «Метод производства пенициллина», выдан 25 марта 1948 г., передан Министерству сельского хозяйства США. 
  107. ↑ US 2443989, Moyer AJ, «Метод производства пенициллина», выдан 22 июня 1948 г., передан Министерству сельского хозяйства США. 
  108. ↑ US 2476107, Moyer AJ, «Метод производства пенициллина», выдан 12 июля 1949 г., передан Министерству сельского хозяйства США. 
  109. ^ ab Silverthorn DU (2004). Физиология человека: комплексный подход (3-е изд.). Upper Saddle River (NJ): Pearson Education. ISBN 978-0-8053-5957-2.
  110. ^ Luque Paz D, Lakbar I, Tattevin P (март 2021 г.). «Обзор современных стратегий лечения инфекционного эндокардита». Expert Review of Anti-Infective Therapy . 19 (3): 297–307. doi :10.1080/14787210.2020.1822165. PMID  32901532. S2CID  221572394.
  111. ^ "Открытие и разработка пенициллина". Американское химическое общество . 1999. Архивировано из оригинала 2015-01-03 . Получено 2015-01-04 .
  112. ^ "Нобелевская премия по химии 1964 года". NobelPrize.org . Архивировано из оригинала 2017-07-16 . Получено 9 мая 2022 .
  113. ^ ab Sheehan JC, Henery-Logan KR (5 марта 1957 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 79 (5): 1262–63. doi :10.1021/ja01562a063.
  114. ^ ab Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 июня 1959 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 81 (12): 3089–94. doi :10.1021/ja01521a044.
  115. ^ abc Corey EJ , Roberts JD . «Биографические мемуары: Джон Кларк Шиэн». The National Academy Press. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 года . Получено 28 января 2013 года .
  116. ^ Nicolaou KC , Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (январь 2000 г.). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID  10649349.
  117. ^ "Профессор Джон С. Шихан умер в возрасте 76 лет". MIT News . 1 апреля 1992 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2008 г. Получено 28 января 2013 г.
  118. ^ Batchelor FR, Doyle FP, Nayler JH, Rolinson GN (январь 1959). «Синтез пенициллина: 6-аминопенициллановая кислота в ферментациях пенициллина». Nature . 183 (4656): 257–58. Bibcode :1959Natur.183..257B. doi :10.1038/183257b0. PMID  13622762. S2CID  4268993.
  119. ^ Rolinson GN, Geddes AM (январь 2007 г.). «50-я годовщина открытия 6-аминопенициллановой кислоты (6-APA)». Международный журнал антимикробных агентов . 29 (1): 3–8. doi :10.1016/j.ijantimicag.2006.09.003. PMID  17137753.
  120. ^ Colley EW, Mcnicol MW, Bracken PM (март 1965). «Метициллин-резистентные стафилококки в больнице общего профиля». Lancet . 1 (7385): 595–97. doi :10.1016/S0140-6736(65)91165-7. PMID  14250094.
  121. ^ Джеймс CW, Гурк-Тернер C (январь 2001). «Перекрестная реактивность бета-лактамных антибиотиков». Труды . 14 (1): 106–07. doi :10.1080/08998280.2001.11927741. PMC 1291320. PMID  16369597 . 
  122. ^ ab Kosalková K, Sánchez-Orejas IC, Cueto L, García-Estrada C (2021). "Penicillium chrysogenum Fermentation and Analysis of Benzylpenicillin by Bioassay and HPLC". В Barreiro C, Barredo JL (ред.). Antimicrobial Therapies . Methods in Molecular Biology. Vol. 2296. New York, NY: Springer US. pp. 195–207. doi :10.1007/978-1-0716-1358-0_11. ISBN 978-1-0716-1357-3. PMID  33977449.
  123. ^ Луэнго Х.М., Ревилла Г., Лопес М.Дж., Вильянуэва Х.Р., Мартин Х.Ф. (декабрь 1980 г.). «Ингибирование и репрессия гомоцитратсинтазы лизином в Penicillium chrysogenum». Журнал бактериологии . 144 (3): 869–76. дои : 10.1128/jb.144.3.869-876.1980. ПМЦ 294747 . ПМИД  6777369. 
  124. ^ Озченгиз Г, Демейн АЛ (2013-03-01). «Последние достижения в области биосинтеза пенициллинов, цефалоспоринов и клавамов и его регуляции». Biotechnology Advances . 31 (2): 287–311. doi :10.1016/j.biotechadv.2012.12.001. PMID  23228980.
  125. ^ abc Al-Abdallah Q, Brakhage AA, Gehrke A, Plattner H, Sprote P, Tuncher A (2004). "Регулирование биосинтеза пенициллина в нитчатых грибах". В Brakhage AA (ред.). Молекулярная биотехнология грибковых бета-лактамных антибиотиков и родственных пептидсинтетаз . Достижения в области биохимической инженерии/биотехнологии. Т. 88. С. 45–90. doi :10.1007/b99257. ISBN 978-3-540-22032-9. PMID  15719552.
  126. ^ ab Brakhage AA (сентябрь 1998 г.). «Молекулярная регуляция биосинтеза бета-лактама у нитчатых грибов». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 62 (3): 547–85. doi : 10.1128/MMBR.62.3.547-585.1998. PMC 98925. PMID  9729600. 
  127. ^ Schofield CJ, Baldwin JE, Byford MF, Clifton I, Hajdu J, Hensgens C и др. (декабрь 1997 г.). «Белки пути биосинтеза пенициллина». Current Opinion in Structural Biology . 7 (6): 857–64. doi :10.1016/s0959-440x(97)80158-3. PMID  9434907.
  128. ^ ab Martín JF, Gutiérrez S, Fernández FJ, Velasco J, Fierro F, Marcos AT, et al. (сентябрь 1994 г.). «Экспрессия генов и обработка ферментов для биосинтеза пенициллинов и цефалоспоринов». Antonie van Leeuwenhoek . 65 (3): 227–43. doi :10.1007/BF00871951. PMID  7847890. S2CID  25327312.
  129. ^ Baker WL, Lonergan GT (декабрь 2002 г.). «Химия некоторых производных флуорескамина–амина, имеющих отношение к биосинтезу бензилпенициллина путем ферментации». Журнал химической технологии и биотехнологии . 77 (12): 1283–88. Bibcode : 2002JCTB...77.1283B. doi : 10.1002/jctb.706.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Антибиотики пенициллинового ряда» .