stringtranslate.com

Повреждение ДНК (естественное)

Повреждение ДНК — это изменение химической структуры ДНК , например, разрыв цепи ДНК, отсутствие нуклеинового основания в основной цепи ДНК или химически измененное основание, такое как 8-OHdG . Повреждение ДНК может произойти естественным путем или под воздействием факторов окружающей среды, но оно явно отличается от мутации , хотя оба являются типами ошибок в ДНК . Повреждение ДНК — это аномальная химическая структура ДНК, а мутация — это изменение последовательности пар оснований. Повреждения ДНК вызывают изменения в структуре генетического материала и препятствуют правильному функционированию механизма репликации. [1] Реакция на повреждение ДНК (DDR) представляет собой сложный путь передачи сигнала, который распознает повреждение ДНК и инициирует клеточный ответ на повреждение. [2]

Повреждение и мутация ДНК имеют разные биологические последствия. Хотя большинство повреждений ДНК можно восстановить , такое восстановление не является эффективным на 100%. Невосстановленные повреждения ДНК накапливаются в нереплицирующихся клетках, таких как клетки мозга или мышц взрослых млекопитающих, и могут вызвать старение. [3] [4] [5] (См. также теорию старения, связанную с повреждением ДНК .) В реплицирующихся клетках, таких как клетки, выстилающие толстую кишку, ошибки возникают при репликации прошлых повреждений в матричной цепи ДНК или во время восстановления повреждений ДНК. Эти ошибки могут привести к мутациям или эпигенетическим изменениям. [6] Оба этих типа изменений могут быть воспроизведены и переданы последующим поколениям клеток. Эти изменения могут изменить функцию генов или регуляцию экспрессии генов и, возможно, способствовать прогрессированию рака.

На протяжении всего клеточного цикла существуют различные контрольные точки, гарантирующие, что клетка находится в хорошем состоянии для перехода к митозу. Три основных контрольных точки находятся на G1/s, G2/m и на контрольной точке сборки веретена, регулирующей прохождение анафазы. Контрольные точки G1 и G2 включают сканирование поврежденной ДНК. [7] Во время S-фазы клетка более уязвима к повреждению ДНК, чем в любой другой части клеточного цикла. Контрольная точка G2 проверяет поврежденную ДНК и полноту репликации ДНК.

Типы

Повреждение ДНК, возникающее естественным путем, может быть результатом метаболических или гидролитических процессов. В ходе метаболизма высвобождаются соединения, которые повреждают ДНК, в том числе активные формы кислорода , активные формы азота , активные формы карбонила , продукты перекисного окисления липидов и алкилирующие агенты , в то время как гидролиз расщепляет химические связи в ДНК. [8] Естественные окислительные повреждения ДНК возникают не менее 10 000 раз на клетку в день у людей и до 100 000 раз на клетку в день у крыс [9] , как описано ниже.

Окислительное повреждение ДНК может привести к образованию более 20 типов измененных оснований [10] [11] , а также к одноцепочечным разрывам. [12]

Другие типы эндогенных повреждений ДНК, указанные ниже с указанием частоты их возникновения, включают депуринации , депиримидинации , двухцепочечные разрывы , O6-метилгуанины и дезаминирование цитозина .

ДНК также может быть повреждена факторами окружающей среды. Агенты окружающей среды, такие как ультрафиолетовый свет, ионизирующее излучение и генотоксичные химические вещества. Вилки репликации могут остановиться из-за повреждения ДНК, а двухцепочечные разрывы также являются формой повреждения ДНК. [13]

Частоты

В приведенном ниже списке показаны некоторые частоты, с которыми ежедневно возникают новые естественные повреждения ДНК из-за эндогенных клеточных процессов.

Другим важным эндогенным повреждением ДНК является M1dG , сокращение от (3-(2'-дезокси-бета-D-эритропентофуранозил)пиримидо[1,2-а]-пурин-10(3H)-он). Экскреция M1dG с мочой (вероятно, отражающая частоту встречаемости) может быть в 1000 раз ниже, чем у 8-oxodG. [26] Однако более важным показателем может быть равновесный уровень ДНК, отражающий как скорость возникновения, так и скорость репарации ДНК. Стационарный уровень M1dG выше, чем у 8-oxodG. [27] Это указывает на то, что некоторые повреждения ДНК, возникающие с низкой скоростью, может быть трудно восстановить и оставаться в ДНК на высоком устойчивом уровне. И M1dG [28] , и 8-oxodG [29] являются мутагенными .

Стационарные уровни

Стационарные уровни повреждений ДНК представляют собой баланс между образованием и восстановлением. Охарактеризовано более 100 типов окислительных повреждений ДНК, причем 8-oxodG составляет около 5% стационарных окислительных повреждений ДНК. [18] Хелбок и др. [14] подсчитали, что на клетку у молодых крыс приходится 24 000 окислительных аддуктов ДНК в стационарном состоянии, а у старых крыс — 66 000 аддуктов на клетку. Это отражает накопление повреждений ДНК с возрастом. Накопление повреждений ДНК с возрастом далее описано в теории старения повреждений ДНК .

Свенберг и др. [30] измерили среднее количество выбранных стационарных эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Семь наиболее распространенных повреждений, которые они оценили, показаны в Таблице 1.

Оценивая устойчивые повреждения в конкретных тканях крыс, Накамура и Свенберг [31] показали, что количество абазических участков варьировало от примерно 50 000 на клетку в печени, почках и легких до примерно 200 000 на клетку в мозге.

Биомолекулярные пути

Белки, способствующие эндогенному повреждению ДНК, были идентифицированы в статье 2019 года как белки «повреждения ДНК» (DDP). [32] Механизмы DDP делятся на 3 группы:

Человеческие гомологи DDP широко представлены в известных факторах рака, а их РНК в опухолях предсказывают тяжелый мутагенез и плохой прогноз. [32]

Восстановление поврежденной ДНК

При наличии повреждения ДНК клетка может либо восстановить повреждение, либо вызвать гибель клетки, если повреждение не подлежит восстановлению.

Типы

В этой таблице показаны семь основных типов репарации ДНК и один путь толерантности к повреждениям, повреждения, на которые они направлены, а также точность репарации (или толерантности). Краткое описание этапов восстановления см. в разделе « Механизмы восстановления ДНК» или в разделе «Каждый отдельный путь».

Старение и рак

Повреждение ДНК в нереплицирующихся клетках, если его не восстановить и не накопить, может привести к старению. Повреждение ДНК в реплицирующихся клетках, если его не устранить, может привести либо к апоптозу, либо к раку.

Схематическая диаграмма показывает роль недостаточной репарации ДНК в старении и раке, а также роль апоптоза в профилактике рака. Чрезмерное естественное повреждение ДНК из-за наследственного дефицита определенных ферментов репарации ДНК может вызвать преждевременное старение или повышенный риск развития рака (см. Расстройство, вызванное дефицитом репарации ДНК ). С другой стороны, способность запускать апоптоз при наличии избыточного невосстановленного повреждения ДНК имеет решающее значение для предотвращения рака. [42]

Апоптоз и профилактика рака

Белки репарации ДНК часто активируются или индуцируются, когда ДНК получила повреждение. Однако чрезмерное повреждение ДНК может инициировать апоптоз (т.е. запрограммированную гибель клеток), если уровень повреждения ДНК превышает способность к репарации. Апоптоз может предотвратить мутагенез и развитие рака в клетках с избыточным повреждением ДНК. [43]

Воспаление часто вызывается инфекцией, например, вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV) или Helicobacter pylori . Хроническое воспаление также является центральной характеристикой ожирения. [44] [45] [46] [47] Такое воспаление вызывает окислительное повреждение ДНК. Это связано с индукцией активных форм кислорода (АФК) различными внутриклеточными медиаторами воспаления. [48] ​​[49] [50] Инфекции HBV и HCV, в частности, вызывают 10 000-кратное и 100 000-кратное увеличение внутриклеточной продукции АФК соответственно. [51] Вызванные воспалением АФК, которые вызывают повреждение ДНК, могут вызвать апоптоз, [52] [53] , но также могут вызвать рак, если процессы репарации и апоптоза недостаточно защитны. [45]

Желчные кислоты , хранящиеся в желчном пузыре, высвобождаются в тонкую кишку в ответ на жир в рационе. Более высокие уровни жира вызывают большее высвобождение. [54] Желчные кислоты вызывают повреждение ДНК, включая окислительное повреждение ДНК, двухцепочечные разрывы ДНК, анеуплоидию и разрыв хромосом. [55] Высокие нормальные уровни желчной кислоты, дезоксихолевой кислоты, вызывают апоптоз в клетках толстой кишки человека, [56] , но также могут привести к раку толстой кишки, если восстановление и апоптотическая защита недостаточны. [57]

Апоптоз служит защитным механизмом против онкогенеза. [58] Он предотвращает усиленный мутагенез, который может вызвать избыточное повреждение ДНК при репликации. [59]

По крайней мере 17 белков репарации ДНК, распределенных по пяти путям репарации ДНК, играют «двойную роль» в ответ на повреждение ДНК. При умеренном уровне повреждения ДНК эти белки инициируют или способствуют восстановлению ДНК. Однако, когда присутствуют чрезмерные уровни повреждения ДНК, они запускают апоптоз. [43]

Реакция на повреждение ДНК

Упаковка эукариотической ДНК в хроматин является барьером для всех процессов, происходящих в ДНК, требующих действия ферментов. Для большинства процессов репарации ДНК хроматин должен быть ремоделирован . У эукариот АТФ -зависимые комплексы ремоделирования хроматина и ферменты, модифицирующие гистоны, являются двумя факторами, которые действуют для завершения этого процесса ремоделирования после возникновения повреждения ДНК. [60] Обычно следуют дальнейшие этапы восстановления ДНК, в которых участвуют несколько ферментов. Некоторые из первых реакций на повреждение ДНК и их время описаны ниже. Более полные описания путей репарации ДНК представлены в статьях, описывающих каждый путь. В путях репарации ДНК участвуют по меньшей мере 169 ферментов. [61]

Базовый иссеченный ремонт

Окисленные основания в ДНК образуются в клетках, обработанных красителем Hoechst с последующим микрооблучением светом с длиной волны 405 нм. [62] Такие окисленные основания можно восстановить путем эксцизионного ремонта оснований .

Когда свет с длиной волны 405 нм фокусируется вдоль узкой линии внутри ядра клетки, примерно через 2,5 секунды после облучения, фермент ремоделирования хроматина Alc1 достигает половины максимального рекрутирования на облученную микролинию. [63] Облученная линия хроматина затем расслабляется, расширяясь из стороны в сторону в течение следующих 60 секунд. [63]

В течение 6 секунд после облучения светом с длиной волны 405 нм происходит рекрутирование OGG1 на половину максимального уровня в облученную линию. [62] OGG1 представляет собой фермент, который удаляет из ДНК окислительное повреждение ДНК 8-oxo-dG . Удаление 8-oxo-dG во время иссечения основания происходит с периодом полураспада 11 минут. [18]

Эксцизионная репарация нуклеотидов

Ультрафиолетовый (УФ) свет вызывает образование повреждений ДНК, включая димеры пиримидина (такие как димеры тимина) и 6,4-фотопродукты. Эти типы «объемных» повреждений устраняются путем эксцизионной репарации нуклеотидов .

После облучения УФ-светом DDB2 в комплексе с DDB1 , белком убиквитинлигазы CUL4A и белком ROC1 RING-пальца связывается с участками повреждения внутри хроматина. Полумаксимальная ассоциация происходит за 40 секунд. [64] PARP1 также связывается в этот период. [65] Белок PARP1 прикрепляется как к DDB1, так и к DDB2, а затем PARилирует (создает рибозную цепь поли-АДФ) на DDB2, что привлекает белок ремоделирования ДНК ALC1 . [65] ALC1 расслабляет хроматин в местах повреждения ДНК УФ-излучением. Кроме того, убиквитин Е3-лигазный комплекс DDB1-CUL4A осуществляет убиквитинирование коровых гистонов H2A, H3 и H4, а также репарационного белка XPC, привлеченного к месту повреждения ДНК. [66] XPC при убиквитинировании активируется и инициирует путь эксцизионной репарации нуклеотидов . Несколько позже, через 30 минут после УФ-повреждения, комплекс ремоделирования хроматина INO80 рекрутируется в место повреждения ДНК, и это совпадает со связыванием дальнейших белков эксцизионной репарации нуклеотидов, включая ERCC1 . [67]

Гомологичная рекомбинационная репарация

Двухцепочечные разрывы (DSB) в определенных сайтах могут быть индуцированы путем трансфекции клеток плазмидой, кодирующей эндонуклеазу I-SceI ( домашняя эндонуклеаза ). Множественные DSB можно индуцировать путем облучения сенсибилизированных клеток (меченных 5'-бром-2'-дезоксиуридином и красителем Hoechst) светом с длиной волны 780 нм. Эти DSB можно восстановить с помощью точной гомологичной рекомбинационной репарации или с помощью менее точного пути репарации негомологичного соединения концов . Здесь мы описываем ранние шаги гомологичной рекомбинационной репарации (HRR).

После обработки клеток для введения DSB активируемая стрессом протеинкиназа, N-концевая киназа c-Jun (JNK) , фосфорилирует SIRT6 по серину 10. [68] Эта посттрансляционная модификация облегчает мобилизацию SIRT6 к участкам повреждения ДНК с половиной -Максимальный набор менее чем за секунду. [68] SIRT6 в этом сайте необходим для эффективного привлечения поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 (PARP1) к сайту разрыва ДНК и для эффективной репарации DSB. [68] Белок PARP1 начинает появляться в DSB менее чем за секунду, с полумаксимальным накоплением в течение 1,6 секунды после возникновения повреждения. [69] Это позволяет затем активировать половину максимального количества ферментов репарации ДНК MRE11 в течение 13 секунд и NBS1 в течение 28 секунд. [69] MRE11 и NBS1 выполняют ранние этапы пути HRR.

γH2AX, фосфорилированная форма H2AX , также участвует в ранних этапах репарации DSB. Вариант гистонов H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека. [70] γH2AX (H2AX, фосфорилированный по серину 139) можно обнаружить уже через 20 секунд после облучения клеток (с образованием двухцепочечного разрыва ДНК), а накопление половины максимума γH2AX происходит за одну минуту. [70] Размер хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований в месте двухцепочечного разрыва ДНК. [70] γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение 30 секунд после облучения можно обнаружить белок RNF8 в ассоциации с γH2AX. [71] RNF8 опосредует обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с CHD4 , [72] компонентом ремоделирования нуклеосом и деацетилазного комплекса NuRD .

Пауза для восстановления ДНК

После быстрого ремоделирования хроматина могут быть активированы контрольные точки клеточного цикла , позволяющие завершить восстановление ДНК до того, как клеточный цикл продолжится. Во-первых, две киназы , ATM и ATR , активируются в течение 5 или 6 минут после повреждения ДНК. За этим следует фосфорилирование белка контрольной точки клеточного цикла Chk1 , запускающего его функцию, примерно через 10 минут после повреждения ДНК. [73]

Роль окислительного повреждения гуанина в регуляции генов

Повреждение ДНК 8-оксо-dG не происходит в геноме случайно. В эмбриональных фибробластах мыши 2–5-кратное обогащение 8-оксо-dG было обнаружено в областях генетического контроля, включая промоторы , 5'-нетранслируемые области и 3'-нетранслируемые области, по сравнению с уровнями 8-оксо-dG, обнаруженными в гене . телах и в межгенных регионах . [74] В эндотелиальных клетках легочной артерии крысы, когда 22 414 генов, кодирующих белок, были исследованы на предмет местоположения 8-oxo-dG, большинство 8-oxo-dG (если они присутствовали) были обнаружены в областях промотора, а не внутри тел генов. [75] Среди сотен генов, на уровень экспрессии которых влияла гипоксия, те с недавно приобретенным промотором 8-oxo-dGs были активированы , а те гены, чьи промоторы потеряли 8-oxo-dGs, почти все были подавлены . [75]

Согласно обзору Wang et al., [76] окисленный гуанин, по-видимому, выполняет множество регуляторных ролей в экспрессии генов. В частности, когда окислительный стресс производит 8-оксо-dG в промоторе гена, окислительный стресс может также инактивировать OGG1 , фермент, который нацелен на 8-оксо-dG и обычно инициирует восстановление повреждений 8-оксо-dG. Неактивный OGG1, который больше не вырезает 8-oxo-dG, тем не менее нацеливается на 8-oxo-dG и образует с ним комплексы, вызывая резкий (~70 ° ) изгиб ДНК. Это позволяет собрать комплекс инициации транскрипции, усиливающий транскрипцию соответствующего гена. [76] [77]

Когда 8-оксо-dG образуется в богатой гуанином потенциально образующей G-квадруплекс последовательности (PQS) в кодирующей цепи промотора, активный OGG1 вырезает 8-оксо-dG и генерирует апуриновый/апиримидиновый сайт (AP-сайт). ). Сайт AP позволяет плавить дуплекс, чтобы демаскировать PQS, принимая складку G-квадруплекса (структура/мотив G4), которая играет регуляторную роль в активации транскрипции. [76] [78]

Когда 8-oxo-dG образует комплекс с активным OGG1, он может затем привлекать ремоделеры хроматина для модуляции экспрессии генов. ДНК-связывающий белок 4 хромодомен-хеликазы (CHD4) , компонент комплекса (NuRD) , рекрутируется OGG1 в участки окислительного повреждения ДНК. CHD4 затем привлекает ферменты метилирования ДНК и гистонов, которые подавляют транскрипцию связанных генов. [76]

Роль повреждения ДНК в формировании памяти

Окисление гуанина

Окисление гуанина, особенно в сайтах CpG , может быть особенно важным для обучения и памяти. Метилирование цитозинов происходит в 60–90% CpG-сайтов в зависимости от типа ткани. [79] В мозгу млекопитающих ~62% CpG метилированы. [79] Метилирование сайтов CpG имеет тенденцию к стабильному молчанию генов. [80] Более 500 из этих CpG-сайтов деметилируются в ДНК нейронов во время формирования и консолидации памяти в гиппокампе [81] [82] и поясной коре [82] головного мозга. Как указано ниже, первым шагом деметилирования метилированного цитозина в сайте CpG является окисление гуанина с образованием 8-оксо-dG.

Роль окисленного гуанина в деметилировании ДНК

Инициация деметилирования ДНК по сайту CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. Базовый фермент эксцизионной репарации OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного иссечения. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83]

На рисунке в этом разделе показан сайт CpG, где цитозин метилируется с образованием 5-метилцитозина (5mC), а гуанин окисляется с образованием 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (на рисунке он показан в таутомерной форме 8- ОХдГ). Когда эта структура формируется, основной фермент эксцизионной репарации OGG1 нацеливается на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного иссечения. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83] TET1 является ключевым ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 способен действовать на 5mCpG только в том случае, если гуанин был сначала окислен с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего образовался динуклеотид 5mCp-8-OHdG ( см. рисунок в этом разделе). [83] Это инициирует путь деметилирования метилированного цитозина, что в конечном итоге приводит к образованию неметилированного цитозина (см. « Окисление ДНК» , чтобы узнать о дальнейших этапах образования неметилированного цитозина).

Было установлено, что измененная экспрессия белка в нейронах из-за изменений в метилировании ДНК (вероятно, контролируемая 8-оксо-dG-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейронов) играет центральную роль в формировании памяти. [84]

Роль двухцепочечных разрывов в формировании памяти

Генерация DSB, связанных с нейрональной активностью

Двухцепочечные разрывы (DSB) в областях ДНК, связанных с активностью нейронов, производятся различными механизмами внутри и вокруг генома. Фермент топоизомераза II , или TOPIIβ, играет ключевую роль в образовании DSB, способствуя деметилированию или ослаблению гистонов, обернутых вокруг двойной спирали, чтобы способствовать транскрипции . [85] Как только структура хроматина открыта, DSB с большей вероятностью накапливаются, однако обычно это восстанавливается с помощью TOPIIβ благодаря его внутренней способности к повторному лигированию, которая воссоединяется с расщепленными концами ДНК. [85]

Неспособность TOPIIβ к религазе может иметь серьезные последствия для синтеза белка: по оценкам, «блокирование активности TOPIIβ изменяет экспрессию почти одной трети всех генов, регулируемых развитием», таких как нейронные ранние гены (IEG), участвующие в консолидации памяти. . [85] [86] Быстрая экспрессия egr-1 , c-Fos и Arc IEG наблюдалась в ответ на повышенную активность нейронов в области гиппокампа мозга, где происходит обработка памяти. [87] В качестве профилактической меры против отказа TOPIIβ молекулы репарации DSB рекрутируются двумя разными путями: факторами пути негомологичного соединения концов (NHEJ), которые выполняют функцию повторного лигирования, аналогичную функции TOPIIβ, и гомологичной рекомбинации (HR). путь, который использует неразорванную сестринскую цепь в качестве матрицы для восстановления поврежденной цепи ДНК. [85] [88]

Стимуляция активности нейронов, как упоминалось ранее при экспрессии IEG, является еще одним механизмом генерации DSB. Изменения уровня активности использовались в исследованиях в качестве биомаркера для отслеживания перекрытия между DSB и повышенного метилирования гистона H3K4 в промоторных областях IEG. [85] [88] Другие исследования показали, что мобильные элементы (TE) могут вызывать DSB посредством эндогенной активности, которая включает использование ферментов эндонуклеаз для вставки и расщепления целевой ДНК в случайных сайтах. [89] [90]

DSB и реконсолидация памяти

Хотя накопление DSB обычно препятствует консолидации долговременной памяти , процесс реконсолидации , напротив, зависит от DSB. Реконсолидация памяти включает в себя модификацию существующих воспоминаний, хранящихся в долговременной памяти. [91] Исследования с участием NPAS4 , гена, который регулирует нейропластичность в гиппокампе во время контекстуального обучения и формирования памяти, выявили связь между делециями в кодирующей области и нарушениями воспроизведения воспоминаний о страхе у трансгенных крыс. [85] Более того, фермент H3K4me3, который катализирует деметилирование гистона H3K4, активировался в промоторной области гена NPAS4 во время процесса реконсолидации, в то время как нокдаун (нокдаун гена) того же фермента препятствовал реконсолидации. [85] Аналогичный эффект наблюдался в TOPIIβ, где нокдаун также нарушал реакцию памяти о страхе у крыс, указывая на то, что DSB, наряду с ферментами, которые их регулируют, влияют на формирование памяти на нескольких стадиях.

DSB и нейродегенерация

В более широком смысле, накопление DSB приводит к дегенерации нейронов, нарушая функцию памяти и процессы обучения. Из-за отсутствия деления клеток и высокой метаболической активности нейроны особенно склонны к повреждению ДНК. [88] Кроме того, дисбаланс DSB и молекул репарации ДНК для генов активности нейронов связан с развитием различных нейродегенеративных заболеваний человека , включая болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и боковой амиотрофический склероз (АЛС). [88] У пациентов с болезнью Альцгеймера DSB накапливаются в нейронах на ранних стадиях и являются движущей силой потери памяти, ключевой характеристики заболевания. [88] Другими внешними факторами, которые приводят к повышению уровня зависящих от активности DSB у людей с AD, являются окислительное повреждение нейронов, которое может привести к увеличению количества DSB, когда множественные поражения возникают близко друг к другу. Факторы окружающей среды, такие как вирусы и диета с высоким содержанием жиров, также связаны с нарушением функции молекул восстановления ДНК.

Одна таргетная терапия для лечения пациентов с БА включала подавление гена BRCA1 в мозге человека, первоначально протестированное на трансгенных мышах, где наблюдалось повышение уровня DSB и потеря памяти, что позволяет предположить, что BRCA1 может «служить терапевтической мишенью для БА и деменция, связанная с БА». [88] Аналогичным образом, белок ATM , участвующий в репарации ДНК и эпигенетических модификациях генома, положительно коррелирует с потерей нейронов при болезни Альцгеймера, указывая на то, что этот белок является еще одним ключевым компонентом неразрывно связанных процессов нейродегенерации, производства DSB и формирования памяти. [88]

Роль ATR и ATM

Большую часть повреждений можно устранить без запуска системы реагирования на повреждения, однако более сложные повреждения активируют ATR и ATM, ключевые протеинкиназы в системе реагирования на повреждения. [92] Повреждение ДНК ингибирует M-CDK, которые являются ключевым компонентом перехода в митоз .

Во всех эукариотических клетках ATR и ATM представляют собой протеинкиназы, которые обнаруживают повреждение ДНК. Они связываются с поврежденными участками ДНК и активируют Chk1 , Chk2 и, в клетках животных, p53 . Вместе эти белки составляют систему реагирования на повреждения ДНК. Некоторые повреждения ДНК не требуют привлечения ATR и ATM, только сложные и обширные повреждения требуют ATR и ATM. ATM и ATR необходимы для NHEJ, HR, репарации ICL и NER, а также для стабильности репликационной вилки во время ненарушенной репликации ДНК и в ответ на блоки репликации. [2]

ATR задействуется при различных формах повреждений, таких как повреждение нуклеотидов, остановка вилок репликации и двухцепочечные разрывы. АТМ специально предназначен для реагирования на повреждения при двойных разрывах нитей. Комплекс MRN (состоящий из Mre11, Rad50 и Nbs1) образуется непосредственно в месте двухцепочечного разрыва. Этот комплекс МРН рекрутирует АТМ на место повреждения. ATR и ATM фосфорилируют различные белки, которые способствуют системе восстановления повреждений. Связывание ATR и ATM с участками повреждения ДНК приводит к привлечению Chk1 и Chk2. Эти протеинкиназы посылают сигналы повреждения в систему контроля клеточного цикла, чтобы задержать развитие клеточного цикла. [13]

Функции Chk1 и Chk2

Chk1 приводит к выработке ферментов репарации ДНК. Chk2 приводит к обратимой остановке клеточного цикла. Chk2, а также ATR/ATM могут активировать р53, что приводит к постоянной остановке клеточного цикла или апоптозу.

Роль p53 в системе восстановления повреждений ДНК

Когда происходит слишком большое повреждение, запускается апоптоз, чтобы защитить организм от потенциально вредных клеток.7 p53, также известный как ген-супрессор опухоли, является основным регуляторным белком в системе ответа на повреждение ДНК, который напрямую связывается с промоторами его целевые гены. p53 действует главным образом на контрольной точке G1 (контролируя переход G1 к S), где он блокирует развитие клеточного цикла. [7] Активация р53 может вызвать гибель клеток или необратимую остановку клеточного цикла. p53 также может активировать определенные пути восстановления, такие как NER. [92]

Регуляция р53

При отсутствии повреждений ДНК р53 регулируется Mdm2 и постоянно деградирует. При повреждении ДНК Mdm2 фосфорилируется, что, скорее всего, вызвано АТМ. Фосфорилирование Mdm2 приводит к снижению активности Mdm2, предотвращая тем самым деградацию p53. Нормальная, неповрежденная клетка обычно имеет низкий уровень р53, тогда как клетки, находящиеся в состоянии стресса и повреждения ДНК, будут иметь высокий уровень р53. [13]

p53 служит фактором транскрипции для bax и p21.

p53 служит фактором транскрипции как для bax , проапоптотического белка, так и для p21 , ингибитора CDK. Ингибиторы CDK приводят к остановке клеточного цикла. Арест клетки дает ей время восстановить повреждение, и если повреждение непоправимо, p53 привлекает bax для запуска апоптоза. [92]

Роль DDR и p53 в развитии рака

p53 играет важную роль в росте раковых клеток. Поврежденные клетки ДНК с мутированным р53 подвергаются более высокому риску стать раковыми. Обычные химиотерапевтические методы лечения генотоксичны. Эти методы лечения неэффективны при раковых опухолях с мутацией р53, поскольку у них нет функционирующего р53, способного остановить или убить поврежденную клетку.

Основная проблема на всю жизнь

Одним из признаков того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что процессы восстановления ДНК, позволяющие справиться с повреждениями ДНК, были обнаружены во всех клеточных организмах, в которых исследовалась репарация ДНК. Например, у многих видов бактерий обнаружена регуляторная сеть, направленная на восстановление повреждений ДНК (называемая SOS-реакцией у Escherichia coli ). RecA E. coli , ключевой фермент в пути SOS-ответа, является определяющим членом повсеместно распространенного класса белков обмена цепей ДНК, которые необходимы для гомологичной рекомбинации, пути, который поддерживает целостность генома путем восстановления поврежденной ДНК. [93] Гены, гомологичные RecA и другим центральным генам пути SOS-ответа, обнаружены почти во всех бактериальных геномах, секвенированных на сегодняшний день, охватывающих большое количество типов, что предполагает как древнее происхождение, так и широкое распространение рекомбинационной репарации ДНК. повреждать. [94] Эукариотические рекомбиназы, являющиеся гомологами RecA, также широко распространены в эукариотических организмах. Например, у делящихся дрожжей и человека гомологи RecA способствуют дуплекс-дуплексному обмену цепей ДНК, необходимому для репарации многих типов повреждений ДНК. [95] [96]

Еще одним свидетельством того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что клетки вкладывают большие средства в процессы восстановления ДНК. Как отметил Хоймейкерс, [4] для восстановления только одного двухцепочечного разрыва может потребоваться более 10 000 молекул АТФ , что используется для сигнализации о наличии повреждения, генерации очагов восстановления и образования (у людей) RAD51. нуклеофиламент (промежуточный продукт гомологичной рекомбинационной репарации). (RAD51 является гомологом бактериального RecA.) Если структурная модификация происходит во время фазы G1 репликации ДНК, контрольная точка G1-S останавливает или откладывает продолжение клеточного цикла до того, как продукт перейдет в S-фазу. [1]

Последствия

Дифференцированные соматические клетки взрослых млекопитающих обычно реплицируются нечасто или вообще не реплицируются. Такие клетки, включая, например, нейроны головного мозга и мышечные миоциты, имеют незначительный клеточный оборот или вообще не имеют его. Нереплицирующиеся клетки обычно не вызывают мутаций из-за ошибок репликации, вызванных повреждением ДНК. Эти нереплицирующиеся клетки обычно не вызывают рак, но со временем они накапливают повреждения ДНК, которые, вероятно, способствуют старению ( см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК ). В нереплицирующейся клетке одноцепочечный разрыв или другой тип повреждения транскрибируемой цепи ДНК может блокировать транскрипцию, катализируемую РНК-полимеразой II. [97] Это помешало бы синтезу белка, кодируемого геном, в котором произошла блокировка.

Брашневич и др. [98] суммировали данные, показывающие, что однонитевые разрывы накапливаются с возрастом в мозге (хотя накопление различается в разных областях мозга) и что однонитевые разрывы являются наиболее частыми стационарными повреждениями ДНК в мозге. Как обсуждалось выше, можно ожидать, что эти накопленные однонитевые разрывы будут блокировать транскрипцию генов. В соответствии с этим, согласно обзору Hetman et al., [99] было идентифицировано 182 гена, которые показали снижение транскрипции в мозге людей старше 72 лет по сравнению с транскрипцией в мозге людей моложе 43 лет. Когда в мышцах крыс оценивали 40 конкретных белков, большинство белков показали значительное снижение в процессе старения от 18 месяцев (зрелая крыса) до 30 месяцев (старая крыса). [100]

Было показано, что другой тип повреждения ДНК, двухцепочечный разрыв, вызывает гибель клеток (потерю клеток) в результате апоптоза . [101] Этот тип повреждения ДНК не будет накапливаться с возрастом, поскольку, как только клетка будет потеряна в результате апоптоза, ее двухцепочечные повреждения будут потеряны вместе с ней. Таким образом, поврежденные сегменты ДНК подрывают механизм репликации ДНК, поскольку эти измененные последовательности ДНК не могут быть использованы в качестве настоящих матриц для создания копий генетического материала. [1]

Гены RAD и реакция клеточного цикла на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae

Когда ДНК повреждена, клетка реагирует различными способами, чтобы исправить повреждение и минимизировать воздействие на клетку. Одной из таких реакций, особенно в эукариотических клетках, является задержка клеточного деления: клетка на некоторое время задерживается в фазе G2, прежде чем продолжить остальную часть клеточного цикла. Были проведены различные исследования, чтобы выяснить цель остановки G2, вызванной повреждением ДНК. Исследователи обнаружили, что клетки, которые преждевременно вытеснены из задержки, имеют более низкую жизнеспособность клеток и более высокий уровень повреждения хромосом по сравнению с клетками, которые способны подвергнуться полной остановке G2, предполагая, что цель задержки состоит в том, чтобы дать клетке время для восстановить поврежденные хромосомы, прежде чем продолжить клеточный цикл. [102] Это обеспечивает правильное функционирование митоза.

У разных видов животных наблюдаются сходные механизмы клеточной задержки ответа на повреждение ДНК, которое может быть вызвано воздействием рентгеновского облучения. Почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae были специально изучены, поскольку за развитием клеточного цикла можно легко следить с помощью морфологии ядра. Изучая Saccharomyces cerevisiae, исследователи смогли больше узнать о генах, чувствительных к радиации (RAD), а также о влиянии, которое мутации RAD могут оказывать на типичную реакцию задержки, вызванную повреждением клеточной ДНК. В частности, ген RAD9 играет решающую роль в обнаружении повреждения ДНК и задержании клетки в G2 до тех пор, пока повреждение не будет устранено.

Благодаря обширным экспериментам исследователи смогли пролить свет на роль, которую гены RAD играют в задержке деления клеток в ответ на повреждение ДНК. Когда растущие клетки дикого типа подвергаются различным уровням рентгеновского облучения в течение заданного периода времени, а затем анализируются с помощью анализа микроколоний , можно наблюдать различия в реакции клеточного цикла в зависимости от того, какие гены мутировали в клетках. Например, в то время как необлученные клетки будут нормально развиваться в течение клеточного цикла, клетки, подвергшиеся воздействию рентгеновского облучения, либо навсегда останавливают (становятся нежизнеспособными), либо задерживают фазу G2, прежде чем продолжить деление в митозе, что еще раз подтверждает идею о том, что задержка G2 имеет решающее значение для восстановления ДНК. Однако штаммы, у которых отсутствует репарация ДНК, демонстрируют совершенно иную реакцию. Например, клетки rad52, которые не могут восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, имеют тенденцию к постоянной остановке G2 при воздействии даже очень низких уровней рентгеновского облучения и редко доходят до более поздних стадий клеточного цикла. Это связано с тем, что клетки не могут восстанавливать повреждения ДНК и, следовательно, не вступают в митоз. Различные другие рад-мутанты демонстрируют аналогичные реакции при воздействии рентгеновского облучения.

Однако штамм rad9 демонстрирует совершенно иной эффект. Эти клетки не могут задержать фазу G2 при воздействии рентгеновского облучения и в конечном итоге спокойно проходят клеточный цикл, прежде чем умереть. Это говорит о том, что ген RAD9, в отличие от других генов RAD, играет решающую роль в инициации ареста G2. Для дальнейшего изучения этих результатов были проанализированы клеточные циклы двойных мутантных штаммов. Мутантный штамм rad52 rad9, который дефектен как в репарации ДНК, так и в аресте G2, не может подвергаться остановке клеточного цикла при воздействии рентгеновского облучения. Это говорит о том, что даже если повреждение ДНК невозможно исправить, при отсутствии RAD9 клеточный цикл не будет задерживаться. Таким образом, невосстановленное повреждение ДНК является сигналом, который сообщает RAD9 остановить деление и остановить клеточный цикл в G2. Более того, существует дозозависимая реакция; по мере того, как уровни рентгеновского облучения и последующего повреждения ДНК увеличиваются, все больше клеток, независимо от имеющихся у них мутаций, задерживаются в G2.

Другой и, возможно, более полезный способ визуализировать этот эффект — посмотреть на предметные стекла, полученные при фотомикроскопии. Первоначально на слайдах гаплоидных клеток RAD+ и rad9 в экспоненциальной фазе роста видны простые одиночные клетки, неотличимые друг от друга. Однако слайды выглядят совсем по-другому после 10-часового воздействия рентгеновского облучения. Слайды RAD+ теперь показывают, что клетки RAD+ существуют в основном в виде микроколоний с двумя зачатками, что позволяет предположить, что деление клеток остановлено. Напротив, на слайдах rad9 показаны клетки rad9, существующие в основном в виде от 3 до 8 отпочковавшихся колоний, и они кажутся меньше, чем клетки RAD+. Это еще одно свидетельство того, что мутантные клетки RAD продолжают делиться и им не хватает ареста G2.

Однако есть доказательства того, что, хотя ген RAD9 необходим для индукции ареста G2 в ответ на повреждение ДНК, давая клетке время на восстановление повреждения, на самом деле он не играет прямой роли в восстановлении ДНК. Когда клетки rad9 искусственно задерживаются в G2 с помощью MBC, яда микротрубочек, который предотвращает деление клеток, а затем подвергаются рентгеновскому облучению, клетки способны восстанавливать свою ДНК и, в конечном итоге, проходить клеточный цикл, делясь на жизнеспособные клетки. Таким образом, ген RAD9 не играет никакой роли в реальном восстановлении поврежденной ДНК — он просто обнаруживает поврежденную ДНК и реагирует задержкой деления клеток. Таким образом, задержка обусловлена ​​механизмом контроля, а не физическим повреждением ДНК. [103]

С другой стороны, возможно, существуют механизмы резервного копирования, которые выполняют роль RAD9, когда его нет. Фактически, некоторые исследования показали, что RAD9 действительно играет решающую роль в восстановлении ДНК. В одном исследовании мутантные и нормальные клетки rad9 в экспоненциальной фазе роста подвергались воздействию УФ-облучения и синхронизировались в определенных фазах клеточного цикла. После инкубации для восстановления ДНК степень димеризации пиримидина (которая указывает на повреждение ДНК) оценивалась с использованием чувствительных методов удлинения праймера. Было обнаружено, что удаление фотоповреждений ДНК было гораздо менее эффективным в клетках-мутантах rad9, чем в нормальных клетках, что свидетельствует о том, что RAD9 участвует в репарации ДНК. Таким образом, роль RAD9 в восстановлении повреждений ДНК остается неясной. [104]

Тем не менее, очевидно, что RAD9 необходим для обнаружения повреждения ДНК и остановки деления клеток. Было высказано предположение, что RAD9 обладает 3'-5'-экзонуклеазной активностью, возможно, поэтому он играет роль в обнаружении повреждений ДНК. Предполагается, что при повреждении ДНК RAD9 образует комплекс с RAD1 и HUS1, и этот комплекс рекрутируется в места повреждения ДНК. Именно таким образом RAD9 способен оказывать свое воздействие.

Хотя функция RAD9 в первую очередь изучалась на почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae, многие механизмы контроля клеточного цикла у разных видов схожи. Таким образом, мы можем заключить, что RAD9, вероятно, играет решающую роль в реакции на повреждение ДНК и у людей.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Кёлер К., Феррейра П., Пфандер Б., Боос Д. (2016). «Регуляция инициации репликации ДНК при повреждении ДНК у эукариот». Инициация репликации ДНК у эукариот . Спрингер, Чам. стр. 443–460. дои : 10.1007/978-3-319-24696-3_22. ISBN 9783319246949.
  2. ^ ab Ciccia A, Elledge SJ (октябрь 2010 г.). «Реакция на повреждение ДНК: безопасно играть с ножами». Молекулярная клетка . 40 (2): 179–204. doi :10.1016/j.molcel.2010.09.019. ПМЦ 2988877 . ПМИД  20965415. 
  3. ^ Бернштейн Х, Пейн СМ, Бернштейн С, Гаревал Х, Дворжак К (2008). Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, глава 1, стр. 1–47. открытый доступ, но только для чтения https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247. Архивировано 25 октября 2014 г. в Wayback Machine ISBN 978-1604565812 . 
  4. ^ ab Hoeijmakers JH (октябрь 2009 г.). «Повреждение ДНК, старение и рак». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (15): 1475–85. дои : 10.1056/NEJMra0804615. ПМИД  19812404.
  5. ^ Фрейтас А.А., де Магальяйнс JP (2011). «Обзор и оценка теории старения, связанной с повреждением ДНК». Мутационные исследования . 728 (1–2): 12–22. doi :10.1016/j.mrrev.2011.05.001. ПМИД  21600302.
  6. ^ О'Хаган HM, Мохаммад HP, Бэйлин С.Б. (август 2008 г.). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG». ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ 2491723 . ПМИД  18704159. 
  7. ^ аб "Академия Хана". Ханская академия . Проверено 15 декабря 2017 г.
  8. ^ Де Бонт Р., ван Ларебек Н. (май 2004 г.). «Эндогенное повреждение ДНК у человека: обзор количественных данных». Мутагенез . 19 (3): 169–85. дои : 10.1093/mutage/geh025 . ПМИД  15123782.
  9. ^ abc Эймс Б.Н., Сигенага МК, Хаген ТМ. Оксиданты, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения. Proc Natl Acad Sci, США, 1993, 1 сентября; 90 (17): 7915-22. дои: 10.1073/pnas.90.17.7915. ПМИД 8367443; PMCID: PMC47258.
  10. ^ Ю Ю, Цуй Ю, Нидернхофер Л. Дж., Ван Ю (декабрь 2016 г.). «Происхождение, биологические последствия и значимость для здоровья человека повреждений ДНК, вызванных окислительным стрессом». Химические исследования в токсикологии . 29 (12): 2008–2039. doi : 10.1021/acs.chemrestox.6b00265. ПМК 5614522 . ПМИД  27989142. 
  11. ^ Диздароглу М., Джошкун Э., Яруга П. (май 2015 г.). «Измерение окислительно-индуцированного повреждения ДНК и его восстановления с помощью масс-спектрометрических методов». Свободные радикальные исследования . 49 (5): 525–48. дои : 10.3109/10715762.2015.1014814. PMID  25812590. S2CID  31852987.
  12. ^ Лан Л., Накадзима С., Оохата Ю., Такао М., Окано С., Масутани М. и др. (сентябрь 2004 г.). «Анализ in situ процессов репарации окислительных повреждений ДНК в клетках млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (38): 13738–43. Бибкод : 2004PNAS..10113738L. дои : 10.1073/pnas.0406048101 . ПМК 518826 . ПМИД  15365186. 
  13. ^ abc Морган, Дэвид (2006). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: New Science Press.
  14. ^ abc Хелбок Х.Дж., Бекман К.Б., Сигенага М.К., Уолтер П.Б., Вудалл А.А., Йео Х.К., Эймс Б.Н. (январь 1998 г.). «Окисление ДНК имеет значение: электрохимический анализ ВЭЖХ для обнаружения 8-оксодезоксигуанозина и 8-оксогуанина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 288–93. Бибкод : 1998PNAS...95..288H. дои : 10.1073/pnas.95.1.288 . ПМК 18204 . ПМИД  9419368. 
  15. ^ ab Фоксински М, Розальски Р, Гуз Дж, Рушковска Б, Штуковска П, Пивоварски М и др. (ноябрь 2004 г.). «Выделение продуктов восстановления ДНК с мочой коррелирует со скоростью метаболизма, а также с максимальной продолжительностью жизни различных видов млекопитающих». Свободно-радикальная биология и медицина . 37 (9): 1449–54. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. ПМИД  15454284.
  16. ^ аб Тудек Б, Винчура А, Яник Дж, Сиомек А, Фоксински М, Олински Р (май 2010 г.). «Участие окислительно-поврежденной ДНК и ее восстановление в развитии рака и старении». Американский журнал трансляционных исследований . 2 (3): 254–84. ПМК 2892402 . ПМИД  20589166. 
  17. ^ Фрага К.Г., Сигенага М.К., Парк Дж.В., Деган П., Эймс Б.Н. (июнь 1990 г.). «Окислительное повреждение ДНК при старении: 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин в ДНК органов крыс и моче». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (12): 4533–7. Бибкод : 1990PNAS...87.4533F. дои : 10.1073/pnas.87.12.4533 . ПМЦ 54150 . ПМИД  2352934. 
  18. ^ abc Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер К.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н. и др. (май 2001 г.). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 29 (10): 2117–26. дои : 10.1093/нар/29.10.2117. ПМК 55450 . ПМИД  11353081. 
  19. ^ Линдал Т., Нюберг Б. (сентябрь 1972 г.). «Скорость депуринации нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты». Биохимия . 11 (19): 3610–8. дои : 10.1021/bi00769a018. ПМИД  4626532.
  20. ^ Линдал Т. (апрель 1993 г.). «Нестабильность и распад первичной структуры ДНК». Природа . 362 (6422): 709–15. Бибкод : 1993Natur.362..709L. дои : 10.1038/362709a0. PMID  8469282. S2CID  4283694.
  21. ^ Накамура Дж., Уокер В.Е., Аптон П.Б., Чан С.Ю., Коу Ю.В., Свенберг Дж.А. (январь 1998 г.). «Высокочувствительный анализ апуринового/апиримидинового сайта может обнаружить спонтанное и химически индуцированное депуринирование в физиологических условиях». Исследования рака . 58 (2): 222–5. ПМИД  9443396.
  22. ^ ab Lindahl T. (1977) Ферменты репарации ДНК, действующие на спонтанные повреждения ДНК. В: Николс У.В. и Мерфи Д.Г. (ред.) Процессы восстановления ДНК. Специалисты по симпозиумам, Майами, стр. 225–240. ISBN 088372099X ISBN 978-0883720998   
  23. ^ abcde Тайс, Р.Р. и Сетлоу, Р.Б. (1985)Репарация и репликация ДНК в стареющих организмах и клетках. В: Финч Э.Э. и Шнайдер Э.Л. (ред.) Справочник по биологии старения. Ван Ностранд Рейнхольд, Нью-Йорк. Страницы 173–224. ISBN 0442225296 ISBN 978-0442225292   
  24. ^ Хабер Дж. Э. (июль 1999 г.). «Рекомбинация ДНК: репликационная связь». Тенденции биохимических наук . 24 (7): 271–5. дои : 10.1016/s0968-0004(99)01413-9. ПМИД  10390616.
  25. ^ Виленчик М.М., Кнудсон АГ (октябрь 2003 г.). «Двухцепочечные разрывы эндогенной ДНК: производство, точность восстановления и индукция рака». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12871–6. Бибкод : 2003PNAS..10012871V. дои : 10.1073/pnas.2135498100 . ПМК 240711 . ПМИД  14566050. 
  26. ^ Чан С.В., Дедон ПК (декабрь 2010 г.). «Биологическая и метаболическая судьба продуктов эндогенного повреждения ДНК». Журнал нуклеиновых кислот . 2010 : 929047. doi : 10.4061/2010/929047 . ПМК 3010698 . ПМИД  21209721. 
  27. ^ Кадлубар Ф.Ф., Андерсон К.Е., Хойссерманн С., Ланг Н.П., Бароне Г.В., Томпсон П.А. и др. (сентябрь 1998 г.). «Сравнение уровней аддукта ДНК, связанных с окислительным стрессом в поджелудочной железе человека». Мутационные исследования . 405 (2): 125–33. дои : 10.1016/s0027-5107(98)00129-8. ПМИД  9748537.
  28. ^ ВандерВин Л.А., Хашим М.Ф., Шир Ю., Марнетт Л.Дж. (ноябрь 2003 г.). «Индукция сдвига рамки считывания и замены пар оснований основным аддуктом ДНК эндогенного канцерогена малонового диальдегида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14247–52. Бибкод : 2003PNAS..10014247V. дои : 10.1073/pnas.2332176100 . ПМЦ 283577 . ПМИД  14603032. 
  29. ^ Тан X, Гроллман А.П., Шибутани С. (декабрь 1999 г.). «Сравнение мутагенных свойств повреждений ДНК 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксиаденозина и 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозина в клетках млекопитающих». Канцерогенез . 20 (12): 2287–92. дои : 10.1093/carcin/20.12.2287 . ПМИД  10590221.
  30. ^ Свенберг Дж. А., Лу К., Мёллер BC, Гао Л., Аптон П. Б., Накамура Дж., Старр ТБ (март 2011 г.). «Эндогенные и экзогенные аддукты ДНК: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска». Токсикологические науки . 120 (Приложение 1): С130-45. doi : 10.1093/toxsci/kfq371. ПМК 3043087 . ПМИД  21163908. 
  31. ^ Накамура Дж., Свенберг Дж.А. (июнь 1999 г.). «Эндогенные апуриновые/апиримидиновые сайты в геномной ДНК тканей млекопитающих». Исследования рака . 59 (11): 2522–6. ПМИД  10363965.
  32. ^ abc Ся Дж., Чиу Л.И., Неринг Р.Б., Браво Нуньес М.А., Мэй К., Перес М. и др. (январь 2019 г.). «Белковые сети от бактерий к человеку раскрывают причины эндогенного повреждения ДНК». Клетка . 176 (1–2): 127–143.e24. дои : 10.1016/j.cell.2018.12.008. ПМК 6344048 . ПМИД  30633903. 
  33. ^ Крокан Х.Э., Бьорос М. (апрель 2013 г.). «Базовый иссеченный ремонт». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (4): а012583. doi : 10.1101/cshperspect.a012583. ПМЦ 3683898 . ПМИД  23545420. 
  34. ^ дель Риверо Дж., Кон ЕС (апрель 2017 г.). «Ингибиторы PARP: краеугольный камень терапии, направленной на восстановление ДНК». Онкология . 31 (4): 265–73. ПМИД  28412778.
  35. ^ Шерер ОД (октябрь 2013 г.). «Репарация эксцизией нуклеотидов у эукариот». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (10): а012609. doi : 10.1101/cshperspect.a012609. ПМЦ 3783044 . ПМИД  24086042. 
  36. ^ де Бур Дж., Хоймейкерс Дж. Х. (март 2000 г.). «Нуклеотидная эксцизионная репарация и человеческие синдромы». Канцерогенез . 21 (3): 453–60. дои : 10.1093/carcin/21.3.453 . hdl : 1765/3166 . ПМИД  10688865.
  37. ^ Сато М.С., Джонс С.Дж., Вуд Р.Д., Линдал Т. (июль 1993 г.). «Дефект эксцизионного восстановления ДНК пигментной ксеродермы предотвращает удаление класса основных поражений, вызванных свободными радикалами кислорода». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (13): 6335–9. Бибкод : 1993PNAS...90.6335S. дои : 10.1073/pnas.90.13.6335 . ПМК 46923 . ПМИД  8327515. 
  38. ^ abc Чеккальди Р., Рондинелли Б., Д'Андреа А.Д. (январь 2016 г.). «Выбор пути восстановления и последствия при двухнитевом разрыве». Тенденции в клеточной биологии . 26 (1): 52–64. дои : 10.1016/j.tcb.2015.07.009. ПМЦ 4862604 . ПМИД  26437586. 
  39. ^ Кункель Т.А., Эри Д.А. (2005). «Устранение несоответствия ДНК». Ежегодный обзор биохимии . 74 : 681–710. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133243. ПМИД  15952900.
  40. ^ Йи С, Хе С (январь 2013 г.). «Репарация ДНК путем устранения повреждений ДНК». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (1): а012575. doi : 10.1101/cshperspect.a012575. ПМЦ 3579392 . ПМИД  23284047. 
  41. ^ Леманн АР (февраль 2005 г.). «Репликация поврежденной ДНК путем транслезного синтеза в клетках человека». Письма ФЭБС . 579 (4): 873–6. дои : 10.1016/j.febslet.2004.11.029 . PMID  15680966. S2CID  38747288.
  42. ^ Новшин С., Ян ES (октябрь 2012 г.). «Пересечение между реакцией на повреждение ДНК и путями гибели клеток». Экспериментальная онкология . 34 (3): 243–54. ПМЦ 3754840 . ПМИД  23070009. 
  43. ^ ab Бернштейн С., Бернштейн Х., Пейн СМ, Гаревал Х. (июнь 2002 г.). «Репарация ДНК / проапоптотические белки двойной роли в пяти основных путях репарации ДНК: надежная защита от канцерогенеза». Мутационные исследования . 511 (2): 145–78. дои : 10.1016/s1383-5742(02)00009-1. ПМИД  12052432.
  44. ^ Дэн Т., Лион С.Дж., Бергин С., Калиджури М.А., Сюэ В.А. (май 2016 г.). «Ожирение, воспаление и рак». Ежегодный обзор патологии . 11 : 421–49. doi : 10.1146/annurev-pathol-012615-044359. ПМИД  27193454.
  45. ^ аб Айенгар Н.М., Гукальп А., Данненберг А.Дж., Худис Калифорния (декабрь 2016 г.). «Механизмы ожирения и рака: микроокружение опухоли и воспаление». Журнал клинической онкологии . 34 (35): 4270–4276. дои : 10.1200/JCO.2016.67.4283. ПМК 5562428 . ПМИД  27903155. 
  46. ^ Рамос-Нино МЭ (2013). «Роль хронического воспаления в раке, связанном с ожирением». ISRN онкология . 2013 : 697521. doi : 10.1155/2013/697521 . ПМЦ 3683483 . ПМИД  23819063. 
  47. ^ «Ожирение и рак». 2017.
  48. ^ Куссенс Л.М., Верб Z (2002). «Воспаление и рак». Природа . 420 (6917): 860–7. Бибкод : 2002Natur.420..860C. дои : 10.1038/nature01322. ПМК 2803035 . ПМИД  12490959. 
  49. ^ Тиба Т., Марусава Х., Ушиджима Т. (сентябрь 2012 г.). «Развитие рака органов пищеварения, связанное с воспалением: механизмы и роль генетической и эпигенетической модуляции». Гастроэнтерология . 143 (3): 550–563. doi :10.1053/j.gastro.2012.07.009. hdl : 2433/160134 . PMID  22796521. S2CID  206226588.
  50. ^ Shacter E, Weitzman SA (февраль 2002 г.). «Хроническое воспаление и рак». Онкология . 16 (2): 217–26, 229, обсуждение 230–2. ПМИД  11866137.
  51. ^ Валджимигли М., Валджимигли Л., Трере Д., Гаяни С., Педулли Г.Ф., Грамантьери Л., Болонди Л. (сентябрь 2002 г.). «Измерение ЭПР окислительного стресса в печени человека методом радикального зонда. Корреляция с этиологией, гистологией и пролиферацией клеток». Свободные радикальные исследования . 36 (9): 939–48. дои : 10.1080/107156021000006653. PMID  12448819. S2CID  12061790.
  52. ^ Хардбауэр Д.М., де Сабле Т., Чатурведи Р., Уилсон К.Т. (2013). «Хроническое воспаление и окислительный стресс: дымящийся пистолет для рака желудка, вызванного Helicobacter pylori?». Кишечные микробы . 4 (6): 475–81. doi : 10.4161/gmic.25583. ПМЦ 3928159 . ПМИД  23811829. 
  53. ^ Эрнст П. (март 1999 г.). «Обзорная статья: роль воспаления в патогенезе рака желудка». Алиментарная фармакология и терапия . 13 (Приложение 1): 13–8. дои : 10.1046/j.1365-2036.1999.00003.x . PMID  10209682. S2CID  38496014.
  54. ^ Марчиани Л., Кокс Э.Ф., Хоад К.Л., Тотман Дж.Дж., Костиган С., Сингх Г. и др. (Ноябрь 2013). «Влияние различных пищевых ингредиентов на опорожнение желчного пузыря». Европейский журнал клинического питания . 67 (11): 1182–7. дои : 10.1038/ejcn.2013.168. ПМЦ 3898429 . ПМИД  24045793. 
  55. ^ Пейн СМ, Бернштейн С, Дворжак К, Бернштейн Х (2008). «Гидрофобные желчные кислоты, геномная нестабильность, дарвиновский отбор и канцерогенез толстой кишки». Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология . 1 : 19–47. дои : 10.2147/ceg.s4343 . ПМК 3108627 . ПМИД  21677822. 
  56. ^ Бернштейн С., Бернштейн Х., Гаревал Х., Диннинг П., Джаби Р., Сэмплинер RE и др. (май 1999 г.). «Анализ апоптоза, индуцированного желчной кислотой, на риск рака толстой кишки и связанные с ним исследования контроля качества». Исследования рака . 59 (10): 2353–7. ПМИД  10344743.
  57. ^ Бернштейн С., Голубек Х., Бхаттачария А.К., Нгуен Х., Пейн С.М., Зайтлин Б., Бернштейн Х. (август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты». Архив токсикологии . 85 (8): 863–71. дои : 10.1007/s00204-011-0648-7. ПМК 3149672 . ПМИД  21267546. 
  58. ^ Чжан Л, Ю Дж (декабрь 2013 г.). «Роль апоптоза в биологии, терапии и профилактике рака толстой кишки». Текущие отчеты о колоректальном раке . 9 (4): 331–340. doi : 10.1007/s11888-013-0188-z. ПМЦ 3836193 . ПМИД  24273467. 
  59. ^ Williams GT, Critchlow MR, Hedge VL, O'Hare KB (декабрь 1998 г.). «Молекулярный отказ апоптоза: неправильное выживание клеток и мутагенез?». Письма по токсикологии . 102–103: 485–9. дои : 10.1016/s0378-4274(98)00343-9. ПМИД  10022300.
  60. ^ Лю Б, Ип РК, Чжоу Цз (ноябрь 2012 г.). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение». Современная геномика . 13 (7): 533–47. дои : 10.2174/138920212803251373. ПМЦ 3468886 . ПМИД  23633913. 
  61. ^ «Гены восстановления ДНК человека». www.mdanderson.org .
  62. ^ аб Абду I, Пуарье Г.Г., Хендзель М.Дж., Вайнфельд М. (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как датчик разрыва цепи ДНК в клеточной оркестровке восстановления разрыва цепи ДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 43 (2): 875–92. дои : 10.1093/nar/gku1307. ПМЦ 4333375 . ПМИД  25539916. 
  63. ^ ab Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR и др. (декабрь 2016 г.). «Поли(АДФ-рибоза)-зависимый ремодератор хроматина Alc1 вызывает локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК». Молекулярная биология клетки . 27 (24): 3791–3799. doi :10.1091/mbc.E16-05-0269. ПМК 5170603 . ПМИД  27733626. 
  64. ^ Луийстербург М.С., Гоедхарт Дж., Мозер Дж., Кул Х., Гевертс Б., Хаутсмюллер А.Б. и др. (август 2007 г.). «Динамическое in vivo взаимодействие убиквитинлигазы DDB2 E3 с поврежденной УФ-излучением ДНК не зависит от белка распознавания повреждений XPC». Журнал клеточной науки . 120 (Часть 15): 2706–16. дои : 10.1242/jcs.008367 . ПМИД  17635991.
  65. ^ ab Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M и др. (октябрь 2012 г.). «PARP1 способствует эксцизионному восстановлению нуклеотидов посредством стабилизации DDB2 и рекрутирования ALC1». Журнал клеточной биологии . 199 (2): 235–49. дои : 10.1083/jcb.201112132. ПМЦ 3471223 . ПМИД  23045548. 
  66. ^ Йе Дж.И., Левин А.С., Ду С., Чинте У., Годке Х., Ван Х. и др. (октябрь 2012 г.). «Поврежденная ДНК индуцирует димеризацию ДНК-связывающего белка (UV-DDB), поврежденного УФ-излучением, и его роль в репарации хроматинизированной ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (41): E2737-46. дои : 10.1073/pnas.1110067109 . ПМЦ 3478663 . ПМИД  22822215. 
  67. ^ Цзян Ю, Ван X, Бао С, Го Р, Джонсон Д.Г., Шэнь X, Ли Л (октябрь 2010 г.). «Комплекс ремоделирования хроматина INO80 способствует удалению УФ-повреждений с помощью пути эксцизионной репарации нуклеотидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (40): 17274–9. Бибкод : 2010PNAS..10717274J. дои : 10.1073/pnas.1008388107 . ПМЦ 2951448 . ПМИД  20855601. 
  68. ^ abc Ван Метер М., Саймон М., Томблайн Дж., Мэй А., Морелло Т.Д., Хаббард Б.П. и др. (сентябрь 2016 г.). «JNK фосфорилирует SIRT6, чтобы стимулировать восстановление двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс путем привлечения PARP1 к разрывам ДНК». Отчеты по ячейкам . 16 (10): 2641–2650. doi :10.1016/j.celrep.2016.08.006. ПМК 5089070 . ПМИД  27568560. 
  69. ^ ab Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (январь 2008 г.). «PARP1-зависимая кинетика привлечения белков MRE11 и NBS1 к множественным сайтам повреждения ДНК». Журнал биологической химии . 283 (2): 1197–208. дои : 10.1074/jbc.M706734200 . ПМИД  18025084.
  70. ^ abc Рогаку Е.П., Пилч Д.Р., Орр А.Х., Иванова В.С., Боннер В.М. (март 1998 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК индуцируют фосфорилирование гистона H2AX по серину 139». Журнал биологической химии . 273 (10): 5858–68. дои : 10.1074/jbc.273.10.5858 . ПМИД  9488723.
  71. ^ Майланд Н., Беккер-Йенсен С., Фауструп Х., Меландер Ф., Бартек Дж., Лукас С., Лукас Дж. (ноябрь 2007 г.). «RNF8 убиквитилирует гистоны в местах двухцепочечных разрывов ДНК и способствует сборке репарационных белков». Клетка . 131 (5): 887–900. дои : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID  18001824. S2CID  14232192.
  72. ^ Луийстербург М.С., Акс К., Акерманн Л., Вигант В.В., Беккер-Йенсен С., Ларсен Д.Х. и др. (май 2012 г.). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в развертывании структуры хроматина высшего порядка». Журнал ЭМБО . 31 (11): 2511–27. дои : 10.1038/emboj.2012.104. ПМЦ 3365417 . ПМИД  22531782. 
  73. ^ Джазаери А., Фальк Дж., Лукас С., Бартек Дж., Смит Г.К., Лукас Дж., Джексон С.П. (январь 2006 г.). «АТМ-зависимая от клеточного цикла регуляция ATR в ответ на двухцепочечные разрывы ДНК». Природная клеточная биология . 8 (1): 37–45. дои : 10.1038/ncb1337. PMID  16327781. S2CID  9797133.
  74. ^ Дин Ю, Флеминг AM, Берроуз CJ (февраль 2017 г.). «Секвенирование генома мыши на предмет окислительно модифицированного основания 8-оксо-7,8-дигидрогуанина с помощью OG-Seq». Журнал Американского химического общества . 139 (7): 2569–2572. дои : 10.1021/jacs.6b12604. ПМК 5440228 . ПМИД  28150947. 
  75. ^ аб Пастух В., Робертс Дж.Т., Кларк Д.В., Бардуэлл Г.К., Патель М., Аль-Мехди А.Б. и др. (декабрь 2015 г.). «Механизм окислительного «повреждения» и восстановления ДНК, локализованный в промоторе VEGF, важен для экспрессии мРНК VEGF, индуцированной гипоксией». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 309 (11): L1367-75. дои : 10.1152/ajplung.00236.2015. ПМЦ 4669343 . ПМИД  26432868. 
  76. ^ abcd Ван Р., Хао В., Пан Л., Болдох И., Ба Х (октябрь 2018 г.). «Роль базового фермента эксцизионной репарации OGG1 в экспрессии генов». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 75 (20): 3741–3750. дои : 10.1007/s00018-018-2887-8. ПМК 6154017 . ПМИД  30043138. 
  77. ^ Зайферманн М., Эпе Б (июнь 2017 г.). «Окислительно-генерируемые базовые модификации ДНК: не только канцерогенный фактор риска, но и регуляторный знак?». Свободно-радикальная биология и медицина . 107 : 258–265. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.018. ПМИД  27871818.
  78. ^ Флеминг AM, Берроуз CJ (август 2017 г.). «8-Оксо-7,8-дигидрогуанин, друг и враг: эпигенетический регулятор против инициатора мутагенеза». Восстановление ДНК . 56 : 75–83. doi :10.1016/j.dnarep.2017.06.009. ПМЦ 5548303 . ПМИД  28629775. 
  79. ^ аб Фасолино М, Чжоу З (май 2017 г.). «Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в функции нейронов». Гены . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . ПМК 5448015 . ПМИД  28505093. 
  80. ^ Птица А (январь 2002 г.). «Схемы метилирования ДНК и эпигенетическая память». Гены и развитие . 16 (1): 6–21. дои : 10.1101/gad.947102 . ПМИД  11782440.
  81. ↑ Duke CG, Кеннеди AJ, Гэвин CF, Дэй JJ, Суэтт JD (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта». Обучение и память . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117. ПМК 5473107 . ПМИД  28620075. 
  82. ^ аб Хальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман Р.У., Раджпут А. и др. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Природная неврология . 19 (1): 102–10. дои : 10.1038/nn.4194. ПМК 4700510 . ПМИД  26656643. 
  83. ^ abc Чжоу X, Чжуан Z, Ван W, Хэ L, Ву Х, Цао Y и др. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая сигнализация . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. ПМИД  27251462.
  84. ^ Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти». Природная неврология . 13 (11): 1319–23. дои : 10.1038/nn.2666. ПМК 3130618 . ПМИД  20975755. 
  85. ^ abcdefg Навабпур, Шагай; Роджерс, Джесси; Макфадден, Тейлор; Джером, Тимоти Дж. (26 ноября 2020 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК являются важным регулятором реконсолидации воспоминаний о страхе». Международный журнал молекулярных наук . 21 (23): 8995. doi : 10.3390/ijms21238995 . ISSN  1422-0067. ПМЦ 7730899 . ПМИД  33256213. 
  86. ^ Ли, Сян; Маршалл, Пол Р.; Лейтон, Лаура Дж.; Заячковски, Эсми Л.; Ван, Цзыци; Мадугалле, Сачитрани У.; Инь, Цзяюй; Бреди, Тимоти В.; Вэй, Вэй (06 февраля 2019 г.). «Белок Gadd45γ, связанный с восстановлением ДНК, регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе». Журнал неврологии . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . ISSN  0270-6474. ПМК 6363930 . ПМИД  30545945. 
  87. ^ Минатохара, Кейитиро; Акиёси, Мика; Окуно, Хироюки (5 января 2016 г.). «Роль немедленно-ранних генов в синаптической пластичности и нейронных ансамблях, лежащих в основе следа памяти». Границы молекулярной нейронауки . 8 : 78. doi : 10.3389/fnmol.2015.00078 . ISSN  1662-5099. ПМК 4700275 . ПМИД  26778955. 
  88. ^ abcdefg Тадатил, Нидхиш; Хори, Родерик; Сяо, Цзяньфэн; Хан, Мохаммад Мошахид (декабрь 2019 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК: потенциальная терапевтическая мишень нейродегенеративных заболеваний». Хромосомные исследования . 27 (4): 345–364. дои : 10.1007/s10577-019-09617-x. ISSN  0967-3849. ПМЦ 7934912 . ПМИД  31707536. 
  89. ^ Гасиор, Стивен Л.; Уэйкман, Тимоти П.; Сюй, Бо; Дейнингер, Прескотт Л. (апрель 2006 г.). «Человеческий ретротранспозон LINE-1 создает двухцепочечные разрывы ДНК». Журнал молекулярной биологии . 357 (5): 1383–1393. дои : 10.1016/j.jmb.2006.01.089. ПМЦ 4136747 . ПМИД  16490214. 
  90. ^ Шанбхаг, Нирадж М.; Эванс, Марк Д.; Мао, Вэньцзе; Нана, Алисса Л.; Сили, Уильям В.; Адаме, Энтони; Риссман, Роберт А.; Маслия, Элиэзер; Муке, Леннарт (декабрь 2019 г.). «Раннее накопление в нейронах двухцепочечных разрывов ДНК при болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 77. дои : 10.1186/s40478-019-0723-5 . ISSN  2051-5960. ПМК 6524256 . ПМИД  31101070. 
  91. ^ Тронсон, Натали С.; Тейлор, Джейн Р. (апрель 2007 г.). «Молекулярные механизмы реконсолидации памяти». Обзоры природы Неврология . 8 (4): 262–275. дои : 10.1038/nrn2090. ISSN  1471-003X. PMID  17342174. S2CID  1835412.
  92. ^ abc Джилья-Мари Г, Зоттер А, Вермюлен В (январь 2011 г.). «Реакция на повреждение ДНК». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (1): а000745. doi : 10.1101/cshperspect.a000745. ПМК 3003462 . ПМИД  20980439. 
  93. ^ Белл Дж.К., Планк Дж.Л., Домбровский CC, Ковальчиковски SC (ноябрь 2012 г.). «Прямая визуализация зарождения и роста RecA на одиночных молекулах оцДНК, покрытых SSB». Природа . 491 (7423): 274–8. Бибкод : 2012Natur.491..274B. дои : 10.1038/nature11598. ПМК 4112059 . ПМИД  23103864. 
  94. ^ Эрилл I, Кампой С, Барбе Дж (2007). «Эоны страданий: эволюционный взгляд на бактериальную реакцию SOS». ФЭМС Микробиол. Преподобный . 31 (6): 637–656. дои : 10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x . ПМИД  17883408.
  95. ^ Мураяма Ю, Курокава Ю, Маянаги К, Ивасаки Х (февраль 2008 г.). «Формирование и миграция ветвей соединений Холлидея, опосредованная эукариотическими рекомбиназами». Природа . 451 (7181): 1018–21. Бибкод : 2008Natur.451.1018M. дои : 10.1038/nature06609. PMID  18256600. S2CID  205212254.
  96. ^ Холтхаузен Дж.Т., Вайман С., Канаар Р. (2010). «Регуляция обмена цепей ДНК при гомологичной рекомбинации». Репарация ДНК (Амст) . 9 (12): 1264–1272. дои : 10.1016/j.dnarep.2010.09.014. ПМИД  20971042.
  97. ^ Кэте С.Д., Шен Г.П., Уоллес С.С. (апрель 2004 г.). «Одноцепочечные разрывы ДНК, но не окислительные повреждения оснований ДНК, блокируют элонгацию транскрипции с помощью РНК-полимеразы II в ядерных экстрактах клеток HeLa». Журнал биологической химии . 279 (18): 18511–20. дои : 10.1074/jbc.M313598200 . ПМИД  14978042.
  98. ^ Брашневич И., Хоф П.Р., Штайнбуш Х.В., Шмитц С. (2008). «Накопление повреждений ядерной ДНК или потеря нейронов: молекулярная основа нового подхода к пониманию избирательной уязвимости нейронов при нейродегенеративных заболеваниях». Восстановление ДНК (Амст.) . 7 (7): 1087–1097. дои : 10.1016/j.dnarep.2008.03.010. ПМК 2919205 . ПМИД  18458001. 
  99. ^ Гетман М, Вашишта А, Ремпала Г (2010). «Нейротоксические механизмы повреждения ДНК: фокус на ингибировании транскрипции». Дж. Нейрохем . 114 (6): 1537–1549. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06859.x. ПМЦ 2945429 . ПМИД  20557419. 
  100. ^ Пец I, Листрат А, Аллиот Дж, Шамбон С, Тейлор Р.Г., Беше Д. (июль 2005 г.). «Дифференциальный протеомный анализ старения скелетных мышц крыс». Журнал ФАСЭБ . 19 (9): 1143–5. doi : 10.1096/fj.04-3084fje. PMID  15831715. S2CID  33187815.
  101. ^ Карневейл Дж., Паландер О., Зейфрид Л.А., Дик Ф.А. (март 2012 г.). «Сигналы повреждения ДНК через дифференциально модифицированные молекулы E2F1, вызывающие апоптоз». Молекулярная и клеточная биология . 32 (5): 900–12. дои : 10.1128/MCB.06286-11. ПМК 3295199 . ПМИД  22184068. 
  102. ^ Хиттельман В.Н., Рао П.Н. (1975). «Mutat. Res. 23 1974; 251; AP Rao и PN Rao, J. Natl. Cancer Inst. 57 1976; 1139; WN Hittelman и PN Rao, Cancer Res. 34 1974; 3433;». 35 :3027. {{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )
  103. ^ Вайнерт Т.А., Хартвелл Л.Х. (июль 1988 г.). «Ген RAD9 контролирует реакцию клеточного цикла на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae». Наука . 241 (4863): 317–22. Бибкод : 1988Sci...241..317W. дои : 10.1126/science.3291120. PMID  3291120. S2CID  36645009.
  104. ^ Аль-Мограби Н.М., Аль-Шариф И.С., Абуссехра А. (май 2001 г.). «Ген контрольной точки клеточного цикла RAD9 Saccharomyces cerevisiae необходим для оптимального восстановления димеров пиримидина, индуцированных УФ-излучением, как в G (1), так и в G (2) / M фазах клеточного цикла». Исследования нуклеиновых кислот . 29 (10): 2020–5. дои : 10.1093/нар/29.10.2020. ПМК 55462 . ПМИД  11353070.