stringtranslate.com

Убиквитин

Убиквитин — небольшой (8,6  кДа ) регуляторный белок, обнаруженный в большинстве тканей эукариотических организмов, т. е. он встречается повсеместно. Он был открыт в 1975 году [1] Гидеоном Голдштейном и далее охарактеризован в конце 1970-х и 1980-х годов. [2] Четыре гена в геноме человека кодируют убиквитин: UBB , UBC , UBA52 и RPS27A . [3]

Добавление убиквитина к субстратному белку называется убиквитилированием (или убиквитинированием или убиквитинилированием ). Убиквитилирование влияет на белки многими способами: оно может помечать их для деградации через протеасому , изменять их клеточное расположение , влиять на их активность и способствовать или предотвращать взаимодействия белков . [4] [5] [6] Убиквитилирование включает три основных этапа: активацию, конъюгацию и лигирование, выполняемые ферментами, активирующими убиквитин (E1), ферментами, конъюгирующими убиквитин (E2) и лигазами убиквитина (E3) соответственно. Результатом этого последовательного каскада является связывание убиквитина с остатками лизина на белковом субстрате через изопептидную связь , остатками цистеина через тиоэфирную связь , остатками серина и треонина через эфирную связь или аминогруппой N-конца белка через пептидную связь . [7] [8] [9]

Модификации белка могут быть как одиночным белком убиквитина (моноубиквитилирование), так и цепочкой убиквитина (полиубиквитилирование). Вторичные молекулы убиквитина всегда связаны с одним из семи остатков лизина или N-концевым метионином предыдущей молекулы убиквитина. Эти «связывающие» остатки представлены буквами «K» или «M» ( однобуквенное обозначение аминокислот лизина и метионина соответственно) и числом, указывающим на его положение в молекуле убиквитина, как в K48, K29 или M1. Первая молекула убиквитина ковалентно связана через свою C-концевую карбоксилатную группу с определенным лизином, цистеином, серином, треонином или N-концом целевого белка. Полиубиквитинирование происходит, когда C-конец другого убиквитина связывается с одним из семи остатков лизина или первым метионином на ранее добавленной молекуле убиквитина, создавая цепь. Этот процесс повторяется несколько раз, что приводит к добавлению нескольких убиквитинов. Только полиубиквитинирование определенных лизинов, в основном на K48 и K29, связано с деградацией протеасомой ( называемой «молекулярным поцелуем смерти»), в то время как другие полиубиквитинирования (например, на K63, K11, K6 и M1) и моноубиквитинирования могут регулировать такие процессы, как эндоцитарный трафик , воспаление , трансляция и репарация ДНК . [10]

Открытие того, что цепи убиквитина направляют белки в протеасому, которая расщепляет и перерабатывает белки, было отмечено Нобелевской премией по химии в 2004 году. [8] [11] [12]

Идентификация

Поверхностное представление убиквитина

Убиквитин (первоначально вездесущий иммунопоэтический полипептид ) был впервые идентифицирован в 1975 году [1] как белок массой 8,6 кДа , экспрессируемый во всех эукариотических клетках. Основные функции убиквитина и компоненты пути убиквитилирования были выяснены в начале 1980-х годов в Технионе Аароном Чехановером , Аврамом Гершко и Ирвином Роузом , за что в 2004 году была присуждена Нобелевская премия по химии . [11]

Система убиквитилирования изначально была охарактеризована как АТФ -зависимая протеолитическая система, присутствующая в клеточных экстрактах. Было обнаружено, что термостабильный полипептид , присутствующий в этих экстрактах, АТФ-зависимый протеолизный фактор 1 (APF-1), ковалентно присоединяется к модельному белковому субстрату лизоциму в процессе, зависящем от АТФ и Mg 2+ . [13] Несколько молекул APF-1 были связаны с одной молекулой субстрата изопептидной связью, и было обнаружено, что конъюгаты быстро разрушаются с высвобождением свободного APF-1. Вскоре после того, как была охарактеризована конъюгация APF-1-белок, APF-1 был идентифицирован как убиквитин. Карбоксильная группа С-концевого остатка глицина убиквитина (Gly76) была идентифицирована как фрагмент, конъюгированный с остатками субстрата лизина .

Белок

Убиквитин — это небольшой белок , который существует во всех эукариотических клетках . Он выполняет множество функций посредством конъюгации с большим количеством целевых белков. Может происходить множество различных модификаций. Сам белок убиквитин состоит из 76 аминокислот и имеет молекулярную массу около 8,6 кДа. Основные характеристики включают его C-концевой хвост и 7 остатков лизина . Он высококонсервативный на протяжении всей эволюции эукариот; человеческий и дрожжевой убиквитин имеют 96% идентичности последовательностей . [14]

Гены

Убиквитин кодируется у млекопитающих четырьмя различными генами. Гены UBA52 и RPS27A кодируют одну копию убиквитина, слитую с рибосомальными белками L40 и S27a соответственно. Гены UBB и UBC кодируют белки-предшественники полиубиквитина. [3]

Убиквитилирование

Система убиквитилирования (показана лигаза RING E3)

Убиквитилирование (также известное как убиквитинирование или убиквитинилирование) — это ферментативная посттрансляционная модификация , при которой белок убиквитина присоединяется к субстратному белку . Этот процесс чаще всего связывает последнюю аминокислоту убиквитина ( глицин 76) с остатком лизина на субстрате. Изопептидная связь образуется между карбоксильной группой (COO − ) глицина убиквитина и эпсилон- аминогруппой (ε- NH+
3) лизина субстрата. [15] Расщепление трипсином субстрата, конъюгированного с убиквитином, оставляет диглициновый «остаток», который используется для идентификации места убиквитилирования. [16] [17] Убиквитин также может быть связан с другими сайтами в белке, которые являются богатыми электронами нуклеофилами , что называется «неканоническим убиквитилированием». [9] Впервые это наблюдалось при использовании аминогруппы N-конца белка для убиквитинирования, а не остатка лизина, в белке MyoD [18] и с тех пор наблюдалось в 22 других белках разных видов, [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27 ] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] включая сам убиквитин. [38] [39] Также появляется все больше доказательств того, что нелизиновые остатки являются целями убиквитилирования с использованием неаминогрупп, таких как сульфгидрильная группа на цистеине, [34] [35] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [ 46] [47] и гидроксильная группа на треонине и серине. [34] [35] [40] [46] [47] [48] [49] [50] [51] Конечным результатом этого процесса является добавление одной молекулы убиквитина (моноубиквитилирование) или цепи молекул убиквитина (полиубиквитилирование) к субстратному белку. [52]

Убиквитинирование требует три типа ферментов: убиквитин-активирующие ферменты , убиквитин-конъюгирующие ферменты и убиквитинлигазы , известные как E1, E2 и E3 соответственно. Процесс состоит из трех основных этапов:

  1. Активация : Убиквитин активируется в двухэтапной реакции ферментом E1 , активирующим убиквитин , который зависит от АТФ . Начальный этап включает в себя производство промежуточного продукта убиквитин-аденилата. E1 связывает как АТФ, так и убиквитин и катализирует ацил-аденилирование С-конца молекулы убиквитина. Второй этап переносит убиквитин на остаток цистеина активного центра с высвобождением АМФ . Этот этап приводит к образованию тиоэфирной связи между С-концевой карбоксильной группой убиквитина и сульфгидрильной группой цистеина E1 . [15] [53] Геном человека содержит два гена, которые производят ферменты, способные активировать убиквитин: UBA1 и UBA6 . [54]
  2. Конъюгация : ферменты E2 убиквитин-конъюгации катализируют перенос убиквитина из E1 в активный сайт цистеина E2 через реакцию транс(тио)эстерификации. Для выполнения этой реакции E2 связывается как с активированным убиквитином, так и с ферментом E1. У людей имеется 35 различных ферментов E2, тогда как у других эукариотических организмов их от 16 до 35. Они характеризуются своей высококонсервативной структурой, известной как убиквитин-конъюгирующая каталитическая (UBC) складка. [55]
    Глицин и лизин связаны изопептидной связью. Изопептидная связь выделена желтым цветом.
  3. Лигирование : E3 убиквитинлигазы катализируют последний этап каскада убиквитилирования. Чаще всего они создают изопептидную связь между лизином целевого белка и C-концевым глицином убиквитина. В общем, этот этап требует активности одного из сотен E3. Ферменты E3 функционируют как модули распознавания субстрата системы и способны взаимодействовать как с E2, так и с субстратом. Некоторые ферменты E3 также активируют ферменты E2. Ферменты E3 обладают одним из двух доменов : гомологичным домену карбоксильного конца E6-AP ( HECT ) и домену действительно интересного нового гена ( RING ) (или тесно связанному домену U-box). В этом процессе E3 домена HECT временно связывают убиквитин (с цистеином активного центра E3 образуется обязательный промежуточный тиоэфир), тогда как E3 домена RING катализируют прямой перенос от фермента E2 к субстрату. [56] Комплекс , способствующий анафазе (APC), и комплекс SCF (для белкового комплекса Skp1-Cullin-F-box) являются двумя примерами многосубъединичных E3 , участвующих в распознавании и убиквитилировании специфических целевых белков для деградации протеасомой . [ 57]

В каскаде убиквитилирования E1 может связываться со многими E2, которые могут связываться с сотнями E3 иерархическим образом. Наличие уровней внутри каскада позволяет осуществлять строгую регуляцию механизма убиквитилирования. [7] Другие убиквитин-подобные белки (UBL) также модифицируются через каскад E1–E2–E3, хотя существуют вариации в этих системах. [58]

Ферменты E4, или факторы удлинения убиквитиновой цепи, способны добавлять предварительно сформированные полиубиквитиновые цепи к субстратным белкам. [59] Например, множественное моноубиквитилирование супрессора опухолей p53 с помощью Mdm2 [60] может сопровождаться добавлением полиубиквитиновой цепи с использованием p300 и CBP . [61] [62]

Типы

Убиквитинирование влияет на клеточный процесс, регулируя деградацию белков (через протеасому и лизосому ), координируя клеточную локализацию белков, активируя и инактивируя белки и модулируя белок-белковые взаимодействия . [4] [5] [6] Эти эффекты опосредуются различными типами субстратного убиквитинирования, например, добавлением одной молекулы убиквитина (моноубиквитинирование) или различными типами цепей убиквитина (полиубиквитинирование). [63]

Моноубиквитилирование

Моноубиквитинирование — это добавление одной молекулы убиквитина к одному остатку субстратного белка. Мультимоноубиквитинирование — это добавление одной молекулы убиквитина к нескольким остаткам субстрата. Моноубиквитинирование белка может иметь различные эффекты по сравнению с полиубиквитинированием того же белка. Считается, что добавление одной молекулы убиквитина необходимо перед образованием полиубиквитиновых цепей. [63] Моноубиквитинирование влияет на такие клеточные процессы, как мембранный трафик , эндоцитоз и вирусное почкование . [10] [64]

Полиубиквитиновые цепи

Схема диубиквитина, связанного с лизином 48. Связь между двумя цепями убиквитина показана оранжевым цветом.
Схема диубиквитина , связанного с остатком лизина 63. Связь между двумя цепями убиквитина показана оранжевым цветом.

Полиубиквитинирование — это образование цепи убиквитина на одном остатке лизина на субстратном белке. После добавления одного фрагмента убиквитина к белковому субстрату к первой могут быть добавлены дополнительные молекулы убиквитина, что дает цепь полиубиквитина. [63] Эти цепи получаются путем связывания остатка глицина молекулы убиквитина с лизином убиквитина, связанного с субстратом. Убиквитин имеет семь остатков лизина и N-конец , который служит точками убиквитинирования; это K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63 и M1 соответственно. [8] Цепи, связанные лизином 48, были первыми идентифицированы и являются наиболее охарактеризованным типом цепи убиквитина. Цепи K63 также хорошо охарактеризованы, тогда как функция других цепей лизина, смешанных цепей, разветвленных цепей, линейных цепей, связанных с M1, и гетерологичных цепей (смесей убиквитина и других убиквитин-подобных белков) остается более неясной. [17] [39] [63] [64] [65]

Лизин 48-связанные полиубиквитиновые цепи нацелены на белки для разрушения с помощью процесса, известного как протеолиз . Мультиубиквитиновые цепи длиной не менее четырех молекул убиквитина должны быть присоединены к остатку лизина на осужденном белке, чтобы он был распознан протеасомой 26S . [66] Это бочкообразная структура, включающая центральное протеолитическое ядро, состоящее из четырех кольцевых структур, окруженных двумя цилиндрами, которые избирательно позволяют проникать убиквитинированным белкам. Оказавшись внутри, белки быстро распадаются на небольшие пептиды (обычно длиной 3–25 аминокислотных остатков). Молекулы убиквитина отщепляются от белка непосредственно перед разрушением и перерабатываются для дальнейшего использования. [67] Хотя большинство белковых субстратов убиквитинированы, существуют примеры неубиквитинированных белков, нацеленных на протеасому. [68] Полиубиквитиновые цепи распознаются субъединицей протеасомы: S5a/Rpn10. Это достигается с помощью мотива взаимодействия с убиквитином (UIM), обнаруженного в гидрофобном участке в С-концевой области единицы S5a/Rpn10. [4]

Цепи, связанные с лизином 63, не связаны с протеасомной деградацией субстратного белка. Вместо этого они позволяют координировать другие процессы, такие как эндоцитарный трафик , воспаление , трансляцию и репарацию ДНК . [10] В клетках цепи, связанные с лизином 63, связаны комплексом ESCRT-0 , который предотвращает их связывание с протеасомой. Этот комплекс содержит два белка, Hrs и STAM1, которые содержат UIM, что позволяет ему связываться с цепями, связанными с лизином 63. [69] [70]

Связанные метионином 1 (или линейные) полиубиквитиновые цепи являются еще одним типом недеградирующих убиквитиновых цепей. В этом случае убиквитин связан по принципу «голова к хвосту», что означает, что C-конец последней молекулы убиквитина напрямую связывается с N-концом следующей. Хотя изначально считалось, что он нацелен на белки для протеасомной деградации, [71] позже линейный убиквитин оказался незаменимым для сигнализации NF-kB. [72] В настоящее время известна только одна E3-убиквитинлигаза, генерирующая M1-связанные полиубиквитиновые цепи — линейный комплекс сборки убиквитиновых цепей (LUBAC). [39] [73]

Меньше известно о нетипичных (не связанных лизином 48) цепях убиквитина, но исследования начинают предполагать роль этих цепей. [64] Существуют доказательства того, что нетипичные цепи, связанные лизином 6, 11, 27, 29 и метионином 1, могут вызывать протеасомную деградацию. [68] [74]

Могут образовываться разветвленные цепи убиквитина, содержащие множественные типы связей. [75] Функция этих цепей неизвестна. [8]

Структура

По-разному связанные цепи оказывают специфическое воздействие на белок, к которому они прикреплены, что вызвано различиями в конформациях белковых цепей. Цепи, связанные с K29, K33, [76] K63 и M1, имеют довольно линейную конформацию; они известны как цепи с открытой конформацией. Цепи, связанные с K6, K11 и K48, образуют закрытые конформации. Молекулы убиквитина в цепях с открытой конформацией не взаимодействуют друг с другом, за исключением ковалентных изопептидных связей, связывающих их вместе. Напротив, цепи с закрытой конформацией имеют интерфейсы с взаимодействующими остатками. Изменение конформаций цепей обнажает и скрывает различные части белка убиквитина, и различные связи распознаются белками, которые специфичны для уникальных топологий , присущих связи. Белки могут специфически связываться с убиквитином через убиквитин-связывающие домены (UBD). Расстояния между отдельными единицами убиквитина в цепях различаются между цепями, связанными с лизином 63 и 48. UBD используют это, имея небольшие спейсеры между мотивами, взаимодействующими с убиквитином , которые связывают цепи, связанные с лизином 48 (компактные цепи убиквитина), и более крупные спейсеры для цепей, связанных с лизином 63. Механизм, участвующий в распознавании цепей полиубиквитина, также может различать цепи, связанные с K63, и цепи, связанные с M1, что подтверждается тем фактом, что последние могут вызывать протеасомную деградацию субстрата. [8] [10] [74]

Функция

Система убиквитинирования функционирует в самых разных клеточных процессах, включая: [77]

Мембранные белки

Мульти-моноубиквитилирование может маркировать трансмембранные белки (например, рецепторы ) для удаления из мембран (интернализации) и выполнять несколько сигнальных ролей внутри клетки. Когда трансмембранные молекулы клеточной поверхности помечены убиквитином, субклеточная локализация белка изменяется, часто направляя белок на разрушение в лизосомах. Это служит механизмом отрицательной обратной связи, поскольку часто стимуляция рецепторов лигандами увеличивает их скорость убиквитилирования и интернализации. Подобно моноубиквитилированию, лизин-63-связанные полиубиквитиновые цепи также играют роль в транспортировке некоторых мембранных белков. [10] [63] [66] [79]

Геномное поддержание

Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) — это белок, участвующий в синтезе ДНК . В нормальных физиологических условиях PCNA сумоилируется ( посттрансляционная модификация, аналогичная убиквитинированию). Когда ДНК повреждается ультрафиолетовым излучением или химическими веществами, молекула SUMO , которая присоединена к остатку лизина, заменяется убиквитином. Моноубиквитинированный PCNA привлекает полимеразы , которые могут осуществлять синтез ДНК с поврежденной ДНК; но это очень подвержено ошибкам, что может привести к синтезу мутированной ДНК. Полиубиквитинирование PCNA, связанное с лизином 63, позволяет ему выполнять менее подверженный ошибкам обход мутации, известный как путь переключения шаблона. [6] [80] [81]

Убиквитилирование гистона H2AX участвует в распознавании повреждений ДНК двухцепочечных разрывов ДНК. Полиубиквитиновые цепи, связанные с лизином 63, образуются на гистоне H2AX парой лигаз E2/E3 , Ubc13-Mms2/RNF168. [82] [83] Эта цепь K63, по-видимому, привлекает RAP80, который содержит UIM, а затем RAP80 помогает локализовать BRCA1 . Этот путь в конечном итоге привлекает необходимые белки для гомологичной рекомбинационной репарации . [84]

Регуляция транскрипции

Гистоны могут быть убиквитинированы, обычно в форме моноубиквитинирования, хотя встречаются и полиубиквитинированные формы. Убиквитинирование гистонов изменяет структуру хроматина и обеспечивает доступ ферментов, участвующих в транскрипции. Убиквитин на гистонах также действует как сайт связывания для белков, которые либо активируют, либо ингибируют транскрипцию, а также может вызывать дальнейшие посттрансляционные модификации белка. Все эти эффекты могут модулировать транскрипцию генов. [85] [86]

Деубиквитинирование

Деубиквитинирующие ферменты (деубиквитиназы; DUB) противостоят роли убиквитилирования, удаляя убиквитин из субстратных белков. Это цистеиновые протеазы , которые расщепляют амидную связь между двумя белками. Они высокоспецифичны, как и лигазы E3, которые присоединяют убиквитин, с всего несколькими субстратами на фермент. Они могут расщеплять как изопептидные (между убиквитином и лизином), так и пептидные связи (между убиквитином и N-концом ). Помимо удаления убиквитина из субстратных белков, DUB выполняют много других функций в клетке. Убиквитин либо экспрессируется в виде нескольких копий, соединенных в цепь (полиубиквитин), либо присоединяется к рибосомным субъединицам. DUB расщепляют эти белки, производя активный убиквитин. Они также перерабатывают убиквитин, который был связан с небольшими нуклеофильными молекулами во время процесса убиквитилирования. Моноубиквитин образуется DUB, которые расщепляют убиквитин из свободных полиубиквитиновых цепей, которые были ранее удалены из белков. [87] [88]

Убиквитин-связывающие домены

Убиквитин-связывающие домены (UBD) — это модульные белковые домены, которые нековалентно связываются с убиквитином, эти мотивы контролируют различные клеточные события. Подробные молекулярные структуры известны для ряда UBD, специфичность связывания определяет их механизм действия и регуляции, а также то, как они регулируют клеточные белки и процессы. [89] [90]

Ассоциации болезней

Патогенез

Путь убиквитина участвует в патогенезе широкого спектра заболеваний и расстройств, включая: [91]

Нейродегенерация

Убиквитин участвует в нейродегенеративных заболеваниях, связанных с дисфункцией протеостаза, включая болезнь Альцгеймера , болезнь двигательных нейронов , [92] болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона . [91] Варианты транскрипта, кодирующие различные изоформы убиквилина-1, обнаруживаются в поражениях, связанных с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. [93] Было показано, что более высокие уровни убиквилина в мозге уменьшают пороки развития белка-предшественника амилоида (APP) , который играет ключевую роль в запуске болезни Альцгеймера. [94] И наоборот, более низкие уровни убиквилина-1 в мозге связаны с увеличением пороков развития APP. [94] Мутация со сдвигом рамки считывания в убиквитине B может привести к укороченному пептиду, в котором отсутствует С-концевой глицин . Было показано, что этот аномальный пептид, известный как UBB+1 , избирательно накапливается при болезни Альцгеймера и других тауопатиях .

Инфекция и иммунитет

Убиквитин и убиквитиноподобные молекулы широко регулируют пути передачи иммунного сигнала практически на всех стадиях, включая устойчивое подавление, активацию во время инфекции и ослабление при клиренсе. Без этой регуляции иммунная активация против патогенов может быть дефектной, что приведет к хроническому заболеванию или смерти. В качестве альтернативы иммунная система может стать гиперактивированной, а органы и ткани могут подвергнуться аутоиммунному повреждению .

С другой стороны, вирусы должны блокировать или перенаправлять процессы клетки хозяина, включая иммунитет , чтобы эффективно реплицироваться, однако многие вирусы, имеющие отношение к болезням, имеют информационно ограниченные геномы . Из-за очень большого количества ролей в клетке, манипулирование системой убиквитина представляет собой эффективный способ для таких вирусов блокировать, подрывать или перенаправлять критические процессы клетки хозяина для поддержки собственной репликации. [95]

Белок гена I, индуцируемый ретиноевой кислотой ( RIG-I ), является основным сенсором иммунной системы для вирусных и других инвазивных РНК в клетках человека. [96] Иммунный сигнальный путь RIG-I-подобного рецептора ( RLR ) является одним из наиболее изученных с точки зрения роли убиквитина в регуляции иммунитета. [97]

Генетические нарушения

Диагностическое использование

Иммуногистохимия с использованием антител к убиквитину может выявить аномальные скопления этого белка внутри клеток, что указывает на процесс заболевания. Эти скопления белка называются тельцами включения (это общий термин для любого микроскопически видимого скопления аномального материала в клетке). Вот некоторые примеры:

Связь с раком

Посттрансляционная модификация белков является широко используемым механизмом в сигнализации эукариотических клеток. [99] Убиквитилирование, конъюгация убиквитина с белками , является важнейшим процессом для прогрессирования клеточного цикла , а также пролиферации и развития клеток . Хотя убиквитилирование обычно служит сигналом для деградации белка через протеасому 26S , оно также может служить для других фундаментальных клеточных процессов, [99] при эндоцитозе , [100] ферментативной активации [101] и репарации ДНК. [102] Более того, поскольку убиквитилирование функционирует для жесткой регуляции клеточного уровня циклинов , ожидается, что его неправильная регуляция будет иметь серьезные последствия. Первые доказательства важности пути убиквитин/протеасома в онкогенных процессах были получены из-за высокой противоопухолевой активности ингибиторов протеасом. [103] [104] [105] Различные исследования показали, что дефекты или изменения в процессах убиквитилирования обычно связаны с карциномой человека или присутствуют в ней. [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] Злокачественные новообразования могут развиваться из-за мутации потери функции непосредственно в гене-супрессоре опухоли , повышенной активности убиквитилирования и/или косвенного ослабления убиквитилирования из-за мутации в связанных белках. [114]

Прямая потеря функции мутации убиквитинлигазы E3

Почечно-клеточная карцинома

Ген VHL ( Von Hippel–Lindau ) кодирует компонент убиквитинлигазы E3 . Комплекс VHL нацелен на члена семейства факторов транскрипции, индуцируемых гипоксией (HIF), для деградации путем взаимодействия с доменом кислород-зависимого разрушения в нормоксических условиях. HIF активирует нисходящие мишени, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуя ангиогенезу . Мутации в VHL предотвращают деградацию HIF и, таким образом, приводят к образованию гиперваскулярных поражений и опухолей почек. [106] [114]

Рак молочной железы

Ген BRCA1 — еще один ген-супрессор опухолей у людей, который кодирует белок BRCA1, участвующий в ответе на повреждение ДНК. Белок содержит мотив RING с активностью E3 Ubiquitin Ligase. BRCA1 может образовывать димер с другими молекулами, такими как BARD1 и BAP1 , для его активности убиквитилирования. Мутации, которые влияют на функцию лигазы, часто встречаются и связаны с различными видами рака. [110] [114]

Циклин Е

Поскольку процессы в прогрессии клеточного цикла являются наиболее фундаментальными процессами для клеточного роста и дифференциации и наиболее часто изменяются в человеческих карциномах, ожидается, что белки, регулирующие клеточный цикл, будут находиться под жесткой регуляцией. Уровень циклинов, как следует из названия, высок только в определенный момент времени в течение клеточного цикла. Это достигается путем постоянного контроля циклинов или уровней CDK посредством убиквитинирования и деградации. Когда циклин E взаимодействует с CDK2 и фосфорилируется, связанный с SCF белок F-box Fbw7 распознает комплекс и, таким образом, нацеливает его на деградацию. Мутации в Fbw7 были обнаружены в более чем 30% человеческих опухолей, что характеризует его как белок-супрессор опухолей. [113]

Повышенная активность убиквитинирования

Рак шейки матки

Известно, что онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) захватывают клеточный убиквитин- протеасомный путь для вирусной инфекции и репликации. Белки E6 ВПЧ связываются с N-концом клеточной убиквитинлигазы E6-AP E3, перенаправляя комплекс на связывание p53 , известного гена-супрессора опухолей, инактивация которого обнаружена во многих типах рака. [108] Таким образом, p53 подвергается убиквитинированию и протеасомно-опосредованной деградации. Между тем, E7, еще один из рано экспрессируемых генов ВПЧ, связывается с Rb , также геном-супрессором опухолей, опосредуя его деградацию. [114] Потеря p53 и Rb в клетках позволяет происходить неограниченной пролиферации клеток.

регуляция p53

Усиление гена часто происходит в различных случаях опухолей, включая MDM2 , ген кодирует RING E3 убиквитинлигазу, ответственную за подавление активности p53. MDM2 нацеливает p53 на убиквитинирование и протеасомную деградацию, таким образом, поддерживая его уровень, соответствующий нормальному состоянию клетки. Сверхэкспрессия MDM2 вызывает потерю активности p53 и, следовательно, позволяет клеткам иметь безграничный репликативный потенциал. [109] [114]

стр.27

Другой ген, который является целью амплификации гена, — это SKP2 . SKP2 — это белок F-box , играющий роль в распознавании субстрата для убиквитинирования и деградации. SKP2 нацелен на p27 Kip-1 , ингибитор циклинзависимых киназ ( CDK ). CDK2/4 взаимодействуют с циклинами E/D, соответственно, образуя семейство регуляторов клеточного цикла, которые контролируют прогрессирование клеточного цикла через фазу G1. Низкий уровень белка p27 Kip-1 часто обнаруживается при различных видах рака и обусловлен сверхактивацией убиквитин-опосредованного протеолиза через сверхэкспрессию SKP2. [111] [114]

Эфп

Efp , или эстроген-индуцируемый белок RING-finger, представляет собой убиквитинлигазу E3, повышенная экспрессия которой, как было показано, является основной причиной эстроген -независимого рака молочной железы . [105] [115] Субстратом Efp является белок 14-3-3 , который отрицательно регулирует клеточный цикл.

Уклонение от убиквитинирования

Колоректальный рак

Ген, связанный с колоректальным раком, — это ген аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), который является классическим геном-супрессором опухолей . Продукт гена APC нацеливает бета-катенин на деградацию посредством убиквитинирования на N-конце , тем самым регулируя его клеточный уровень. Большинство случаев колоректального рака обнаруживаются при мутациях в гене APC. Однако в случаях, когда ген APC не мутирует, мутации обнаруживаются в N-конце бета-катенина, что делает его свободным от убиквитинирования и, таким образом, повышает его активность. [107] [114]

Глиобластома

Поскольку наиболее агрессивный рак возник в мозге, мутации, обнаруженные у пациентов с глиобластомой , связаны с делецией части внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эта делеция приводит к тому, что лигаза CBL E3 неспособна связываться с рецептором для его переработки и деградации через убиквитин-лизосомальный путь. Таким образом, EGFR постоянно активен в клеточной мембране и активирует свои нижестоящие эффекторы, которые участвуют в пролиферации и миграции клеток. [112]

Убиквитилирование, зависящее от фосфорилирования

Взаимодействие между убиквитинированием и фосфорилированием является предметом постоянного исследовательского интереса, поскольку фосфорилирование часто служит маркером, где убиквитинирование приводит к деградации. [99] Более того, убиквитинирование может также действовать для включения/выключения киназной активности белка. [116] Критическая роль фосфорилирования в значительной степени подчеркивается в активации и снятии аутоингибирования в белке Cbl . [117] Cbl представляет собой убиквитинлигазу E3 с доменом RING finger, который взаимодействует с его доменом связывания тирозинкиназы (TKB) , предотвращая взаимодействие домена RING с ферментом, конъюгирующим убиквитин E2 . Это внутримолекулярное взаимодействие представляет собой регуляцию аутоингибирования, которая предотвращает его роль в качестве отрицательного регулятора различных факторов роста и сигнализации тирозинкиназы и активации Т-клеток . [117] Фосфорилирование Y363 снимает аутоингибирование и усиливает связывание с E2. [117] Было показано, что мутации, которые делают белок Cbl дисфункциональным из-за потери его функции лигазы/супрессора опухолей и сохранения его положительной сигнальной/онкогенной функции, вызывают развитие рака. [118] [119]

Как мишень для наркотиков

Скрининг субстратов убиквитинлигазы

Дерегуляция взаимодействий E3-субстрата является ключевой причиной многих человеческих расстройств, поэтому идентификация субстратов лигазы E3 имеет решающее значение. В 2008 году было разработано «Профилирование глобальной стабильности белков (GPS)» для обнаружения субстратов лигазы убиквитина E3. [120] Эта высокопроизводительная система использовала репортерные белки, слитые с тысячами потенциальных субстратов независимо. За счет ингибирования активности лигазы (путем превращения Cul1 в доминантно-отрицательный, что делает убиквитинирование невозможным), повышенная активность репортера показывает, что идентифицированные субстраты накапливаются. Этот подход добавил большое количество новых субстратов в список субстратов лигазы E3.

Возможные терапевтические применения

Блокирование распознавания специфического субстрата лигазами E3, например бортезомибом . [115]

Испытание

Поиск конкретной молекулы, которая селективно ингибирует активность определенной лигазы E3 и/или белок-белковые взаимодействия, вовлеченные в заболевание, остается одной из важных и расширяющихся областей исследований. Более того, поскольку убиквитинирование является многоступенчатым процессом с различными участниками и промежуточными формами, рассмотрение гораздо более сложных взаимодействий между компонентами должно быть в значительной степени учтено при проектировании ингибиторов малых молекул. [105]

Похожие белки

Убиквитин является наиболее изученным посттрансляционным модификатором, однако несколько семейств убиквитин-подобных белков (UBL) могут модифицировать клеточные мишени параллельным, но различным образом. Известные UBL включают: малый убиквитин-подобный модификатор ( SUMO ), убиквитин-перекрестно-реактивный белок (UCRP, также известный как ген-15, стимулируемый интерфероном ISG15 ), убиквитин-связанный модификатор-1 ( URM1 ), экспрессируемый нейрональными клетками-предшественниками белок-8 с пониженной регуляцией развития ( NEDD8 , также называемый Rub1 у S. cerevisiae ), человеческий лейкоцитарный антиген F-ассоциированный ( FAT10 ), аутофагия-8 ( ATG8 ) и -12 ( ATG12 ), несколько убиквитин-подобных белков ( FUB1 ), MUB (закрепленный на мембране UBL), [121] убиквитин-складчатый модификатор-1 ( UFM1 ) и убиквитин-подобный белок-5 ( UBL5 , который известен как гомологичный убиквитину-1 [Hub1] в S. pombe ). [122] [123] Хотя эти белки разделяют только скромную идентичность первичной последовательности с убиквитином, они тесно связаны в трехмерном плане. Например, SUMO разделяет только 18% идентичности последовательности, но они содержат одну и ту же структурную складку. Эта складка называется «убиквитиновая складка». FAT10 и UCRP содержат две. Эта компактная глобулярная складка бета-захвата обнаружена в убиквитине, UBL и белках, которые содержат убиквитин-подобный домен, например, белок дупликации полюсного тельца веретена S. cerevisiae , Dsk2, и белок NER, Rad23, оба содержат N-концевые убиквитиновые домены.

Эти связанные молекулы имеют новые функции и влияют на разнообразные биологические процессы. Существует также перекрестная регуляция между различными путями конъюгации, поскольку некоторые белки могут модифицироваться более чем одним UBL, а иногда даже одним и тем же остатком лизина. Например, модификация SUMO часто действует антагонистически по отношению к убиквитинированию и служит для стабилизации белковых субстратов. Белки, конъюгированные с UBL, обычно не подвергаются деградации протеасомой, а скорее функционируют в различных регуляторных активностях. Присоединение UBL может изменить конформацию субстрата, повлиять на сродство к лигандам или другим взаимодействующим молекулам, изменить локализацию субстрата и повлиять на стабильность белка.

UBL структурно похожи на убиквитин и обрабатываются, активируются, конъюгируются и высвобождаются из конъюгатов ферментативными шагами, которые похожи на соответствующие механизмы для убиквитина. UBL также транслируются с C-концевыми расширениями, которые обрабатываются для обнажения инвариантного C-концевого LRGG. Эти модификаторы имеют свои собственные специфические ферменты E1 (активирующий), E2 (конъюгирующий) и E3 (лигирующий), которые конъюгируют UBL с внутриклеточными мишенями. Эти конъюгаты могут быть обращены UBL-специфическими изопептидазами, которые имеют механизмы, похожие на механизмы деубиквитинирующих ферментов. [77]

У некоторых видов распознавание и разрушение митохондрий сперматозоидов посредством механизма, включающего убиквитин, отвечает за утилизацию митохондрий сперматозоидов после оплодотворения. [124]

Прокариотическое происхождение

Считается, что убиквитин произошел от бактериальных белков, похожих на ThiS ( O32583 ) [125] или MoaD ( P30748 ). [126] Эти прокариотические белки, несмотря на небольшую идентичность последовательностей (ThiS имеет 14% идентичности с убиквитином), имеют одинаковую белковую укладку. Эти белки также разделяют химию серы с убиквитином. MoaD, который участвует в биосинтезе молибдоптерина , взаимодействует с MoeB, который действует как фермент, активирующий убиквитин E1 для MoaD, укрепляя связь между этими прокариотическими белками и системой убиквитина. Похожая система существует для ThiS с его ферментом ThiF, подобным E1. Также считается, что белок Saccharomyces cerevisiae Urm1 , модификатор, связанный с убиквитином, является « молекулярным ископаемым », которое связывает эволюционную связь с прокариотическими убиквитин-подобными молекулами и убиквитином. [127]

Археи имеют функционально более близкий гомолог системы модификации убиквитина, где выполняется «сампилирование» с помощью SAMP (малых архейных модификаторных белков). Система сампилирования использует только E1 для направления белков в протеосому . [128] Протеоархеоты , которые связаны с предком эукариот, обладают всеми ферментами E1, E2 и E3, а также регулируемой системой Rpn11. В отличие от SAMP, которые больше похожи на ThiS или MoaD, убиквитин протеоархеот наиболее похож на гомологов эукариот. [129]

Прокариотический убиквитин-подобный белок (Pup) и бактериальный убиквитин (UBact)

Прокариотический убиквитин-подобный белок (Pup) является функциональным аналогом убиквитина, который был обнаружен в грамположительном бактериальном типе Actinomycetota . Он выполняет ту же функцию (нацеливание белков на деградацию), хотя энзимология убиквитилирования и пупилирования различна, и эти два семейства не имеют гомологии. В отличие от трехэтапной реакции убиквитилирования, пупилирование требует двух этапов, поэтому в пупилировании участвуют только два фермента.

В 2017 году гомологи Pup были зарегистрированы в пяти типах грамотрицательных бактерий, в семи типах бактерий-кандидатов и в одном архее [130]. ​​Последовательности гомологов Pup сильно отличаются от последовательностей Pup в грамположительных бактериях и были названы бактериальным убиквитином (UBact), хотя это различие пока не подтверждено филогенетически отдельным эволюционным происхождением и не имеет экспериментальных доказательств. [130]

Обнаружение системы Pup/UBact-протеасомы как у грамположительных, так и у грамотрицательных бактерий предполагает, что либо система Pup/UBact-протеасомы развилась у бактерий до разделения на грамположительные и отрицательные клады более 3000 миллионов лет назад, либо [131] , что эти системы были приобретены различными бактериальными линиями посредством горизонтального переноса генов от третьего, пока неизвестного организма. В поддержку второй возможности были обнаружены два локуса UBact в геноме некультивируемого анаэробного метанотрофного археона (ANME-1; локус CBH38808.1 и локус CBH39258.1).

Белки человека, содержащие домен убиквитина

К ним относятся убиквитин-подобные белки.

АНУБЛ1; СУМКА1 ; БАТ3/БАГ6 ; C1orf131 ; ДДИ1 ; ДДИ2; ФАУ ; ГЕРПУД1 ; ГЕРПУД2; Хмель; ИКБКБ ; ИСГ15 ; ЛОК391257; МИДН; НЭДД8 ; ОАСЛ ; ПАРК2 ; РАД23А ; РАД23Б ; РПС27А ; САКС ; 8У СФ3А1 ; СУМО1 ; СУМО2 ; СУМО3 ; СУМО4 ; ТМУБ1; ТМУБ2 ; УБА52 ; УББ ; ЮБК ; УБД ; УБФД1; УБЛ4А ; УБЛ4Б; УБЛ7 ; УБЛКП1; УБКЛН1 ; УБКЛН2 ; УБКЛН3; УБКЛН4 ; UBQLNL; UBTD1; UBTD2; UHRF1 ; UHRF2 ;

Связанные белки

Прогнозирование убиквитинирования

В настоящее время доступны следующие программы прогнозирования:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Goldstein G, Scheid M, Hammerling U, Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA (январь 1975 г.). «Выделение полипептида, который обладает свойствами дифференциации лимфоцитов и, вероятно, универсально представлен в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (1): 11–5. Bibcode : 1975PNAS... 72 ...11G. doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . PMC  432229. PMID  1078892.
  2. ^ Wilkinson KD (октябрь 2005 г.). «Открытие убиквитин-зависимого протеолиза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15280–2. Bibcode : 2005PNAS..10215280W . doi : 10.1073/pnas.0504842102 . PMC 1266097. PMID  16230621. 
  3. ^ ab Kimura Y, Tanaka K (июнь 2010 г.). «Регуляторные механизмы, участвующие в контроле гомеостаза убиквитина». Журнал биохимии . 147 (6): 793–8. doi : 10.1093/jb/mvq044 . PMID  20418328.
  4. ^ abc Glickman MH, Ciechanover A (апрель 2002 г.). «Протеолитический путь убиквитин-протеасомы: разрушение ради строительства». Physiological Reviews . 82 (2): 373–428. doi :10.1152/physrev.00027.2001. PMID  11917093.
  5. ^ ab Mukhopadhyay D, Riezman H (январь 2007 г.). "Протеасомно-независимые функции убиквитина в эндоцитозе и сигнализации". Science . 315 (5809): 201–5. Bibcode :2007Sci...315..201M. doi :10.1126/science.1127085. PMID  17218518. S2CID  35434448.
  6. ^ abc Schnell JD, Hicke L (сентябрь 2003 г.). «Нетрадиционные функции убиквитина и убиквитин-связывающих белков». Журнал биологической химии . 278 (38): 35857–60. doi : 10.1074/jbc.R300018200 . PMID  12860974.
  7. ^ ab Pickart CM, Эддинс MJ (ноябрь 2004 г.). «Убиквитин: структуры, функции, механизмы». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1695 (1–3): 55–72. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . ПМИД  15571809.
  8. ^ abcde Komander D, Rape M (2012). «Код убиквитина». Annual Review of Biochemistry . 81 : 203–29. doi :10.1146/annurev-biochem-060310-170328. PMID  22524316. S2CID  30693177.
  9. ^ ab McDowell GS, Philpott A (август 2013 г.). «Неканоническое убиквитинирование: механизмы и последствия». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1833–42. doi : 10.1016/j.biocel.2013.05.026 . PMID  23732108.
  10. ^ abcde Миранда М, Соркин А (июнь 2007 г.). «Регулирование рецепторов и транспортеров убиквитинированием: новые идеи удивительно похожих механизмов». Molecular Interventions . 7 (3): 157–67. doi :10.1124/mi.7.3.7. PMID  17609522.
  11. ^ ab "Нобелевская премия по химии 2004 года". Nobelprize.org . Получено 16 октября 2010 г.
  12. ^ "Нобелевская премия по химии 2004 года: популярная информация". Nobelprize.org . Получено 14 декабря 2013 г.
  13. ^ Ciechanover A, Hod Y, Hershko A (август 2012 г.). «Теплоустойчивый полипептидный компонент АТФ-зависимой протеолитической системы ретикулоцитов. 1978». Biochemical and Biophysical Research Communications . 425 (3): 565–70. doi :10.1016/j.bbrc.2012.08.025. PMID  22925675.
  14. ^ Sharp, PM; Li, WH (ноябрь 1987 г.). «Молекулярная эволюция генов убиквитина». Trends in Ecology & Evolution . 2 (11): 328–32. Bibcode :1987TEcoE...2..328S. doi :10.1016/0169-5347(87)90108-X. PMID  21227875.
  15. ^ ab Pickart CM (2001). «Механизмы, лежащие в основе убиквитинирования». Annual Review of Biochemistry . 70 : 503–33. doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.503. PMID  11395416.
  16. ^ Marotti LA, Newitt R, Wang Y, Aebersold R, Dohlman HG (апрель 2002 г.). «Прямая идентификация сайта убиквитинирования G-белка методом масс-спектрометрии». Биохимия . 41 (16): 5067–74. doi :10.1021/bi015940q. PMID  11955054.
  17. ^ ab Peng J, Schwartz D, Elias JE, Thoreen CC, Cheng D, Marsischky G, Roelofs J, Finley D, Gygi SP (август 2003 г.). «Протеомный подход к пониманию убиквитинирования белков». Nature Biotechnology . 21 (8): 921–6. doi :10.1038/nbt849. PMID  12872131. S2CID  11992443.
  18. ^ Breitschopf K, Bengal E, Ziv T, Admon A, Ciechanover A (октябрь 1998 г.). «Новый сайт для убиквитилирования: N-концевой остаток, а не внутренние лизины MyoD, необходим для конъюгации и деградации белка». The EMBO Journal . 17 (20): 5964–73. doi :10.1093/emboj/17.20.5964. PMC 1170923 . PMID  9774340. 
  19. ^ Bloom J, Amador V, Bartolini F, DeMartino G, Pagano M (октябрь 2003 г.). «Протеасомно-опосредованная деградация p21 через N-концевое убиквитинирование». Cell . 115 (1): 71–82. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00755-4 . PMID  14532004. S2CID  15114828.
  20. ^ Скальоне К.М., Басрур В., Ашраф Н.С., Конен Дж.Р., Эленитоба-Джонсон К.С., Тоди С.В., Полсон Х.Л. (июнь 2013 г.). «Убиквитин-конъюгирующий фермент (E2) Ube2w убиквитинирует N-конец субстратов». Журнал биологической химии . 288 (26): 18784–8. дои : 10.1074/jbc.C113.477596 . ПМЦ 3696654 . ПМИД  23696636. 
  21. ^ Sadeh R, Breitschopf K, Bercovich B, Zoabi M, Kravtsova-Ivantsiv Y, Kornitzer D, Schwartz A, Ciechanover A (октябрь 2008 г.). «N-концевой домен MyoD необходим и достаточен для его ядерной локализационно-зависимой деградации системой убиквитина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15690–5. Bibcode : 2008PNAS..10515690S. doi : 10.1073/pnas.0808373105 . PMC 2560994. PMID  18836078 . 
  22. ^ Coulombe P, Rodier G, Bonneil E, Thibault P, Meloche S (июль 2004 г.). «N-концевое убиквитинирование внеклеточной сигнально-регулируемой киназы 3 и p21 направляет их деградацию протеасомой». Молекулярная и клеточная биология . 24 (14): 6140–50. doi :10.1128/MCB.24.14.6140-6150.2004. PMC 434260. PMID  15226418 . 
  23. ^ Kuo ML, den Besten W, Bertwistle D, Roussel MF, Sherr CJ (август 2004 г.). «N-концевое полиубиквитинирование и деградация супрессора опухолей Arf». Genes & Development . 18 (15): 1862–74. doi :10.1101/gad.1213904. PMC 517406. PMID  15289458 . 
  24. ^ Ben-Saadon R, Fajerman I, Ziv T, Hellman U, Schwartz AL, Ciechanover A (октябрь 2004 г.). «Белок-супрессор опухолей p16 (INK4a) и онкопротеин вируса папилломы человека-58 E7 являются естественными белками без лизина, которые разрушаются системой убиквитина. Прямые доказательства убиквитинирования на N-концевом остатке». Журнал биологической химии . 279 (40): 41414–21. doi : 10.1074/jbc.M407201200 . PMID  15254040.
  25. ^ Li H, Okamoto K, Peart MJ, Prives C (февраль 2009). «Лизин-независимый оборот циклина G1 может быть стабилизирован субъединицами B'alpha протеинфосфатазы 2A». Молекулярная и клеточная биология . 29 (3): 919–28. doi :10.1128/MCB.00907-08. PMC 2630686. PMID  18981217 . 
  26. ^ Райнштейн Э., Шеффнер М., Орен М., Чехановер А., Шварц А. (ноябрь 2000 г.). «Деградация онкобелка вируса папилломы человека E7 системой убиквитин-протеасома: нацеливание посредством убиквитилирования N-концевого остатка». Онкоген . 19 (51): 5944–50. дои : 10.1038/sj.onc.1203989 . ПМИД  11127826.
  27. ^ Aviel S, Winberg G, Massucci M, Ciechanover A (август 2000 г.). «Деградация латентного мембранного белка 1 вируса Эпштейна-Барр (LMP1) путем убиквитин-протеасомы. Нацеливание через убиквитинирование N-концевого остатка». Журнал биологической химии . 275 (31): 23491–9. doi : 10.1074/jbc.M002052200 . PMID  10807912.
  28. ^ Икеда М., Икеда А., Лонгнекер Р. (август 2002 г.). «Лизин-независимое убиквитилирование вируса Эпштейна-Барр LMP2A». Вирусология . 300 (1): 153–9. doi : 10.1006/viro.2002.1562 . PMID  12202215.
  29. ^ Yang J, Hong Y, Wang W, Wu W, Chi Y, Zong H, Kong X, Wei Y, Yun X, Cheng C, Chen K, Gu J (май 2009 г.). «HSP70 защищает BCL2L12 и BCL2L12A от протеасомной деградации, опосредованной N-терминальным убиквитинированием». FEBS Letters . 583 (9): 1409–14. Bibcode : 2009FEBSL.583.1409Y. doi : 10.1016/j.febslet.2009.04.011 . PMID  19376117. S2CID  32330510.
  30. ^ Wang Y, Shao Q, Yu X, Kong W, Hildreth JE, Liu B (май 2011 г.). «N-концевая метка гемагглютинина делает APOBEC3G с дефицитом лизина устойчивым к деградации, вызванной ВИЧ-1 Vif, за счет снижения полиубиквитинирования». Журнал вирусологии . 85 (9): 4510–9. doi :10.1128/JVI.01925-10. PMC 3126286. PMID 21345952  . 
  31. ^ Trausch-Azar JS, Lingbeck J, Ciechanover A, Schwartz AL (июль 2004 г.). «Убиквитин-протеасомная деградация Id1 модулируется MyoD». Журнал биологической химии . 279 (31): 32614–9. doi : 10.1074/jbc.M403794200 . PMID  15163661.
  32. ^ Trausch-Azar J, Leone TC, Kelly DP, Schwartz AL (декабрь 2010 г.). «Убиквитин-протеасомозависимая деградация транскрипционного коактиватора PGC-1{альфа} через N-концевой путь». Журнал биологической химии . 285 (51): 40192–200. doi : 10.1074 /jbc.M110.131615 . PMC 3001001. PMID  20713359. 
  33. ^ Fajerman I, Schwartz AL, Ciechanover A (февраль 2004 г.). «Деградация регулятора развития Id2: нацеливание через N-концевое убиквитинирование». Biochemical and Biophysical Research Communications . 314 (2): 505–12. doi :10.1016/j.bbrc.2003.12.116. PMID  14733935.
  34. ^ abc Vosper JM, McDowell GS, Hindley CJ, Fiore-Heriche CS, Kucerova R, Horan I, Philpott A (июнь 2009 г.). «Убиквитилирование канонических и неканонических сайтов нацелено на фактор транскрипции нейрогенин для убиквитин-опосредованного протеолиза». Журнал биологической химии . 284 (23): 15458–68. doi : 10.1074/jbc.M809366200 . PMC 2708843. PMID  19336407 . 
  35. ^ abc McDowell GS, Kucerova R, Philpott A (октябрь 2010 г.). «Неканоническое убиквитилирование пронейрального белка Ngn2 происходит как в эмбрионах Xenopus, так и в клетках млекопитающих». Biochemical and Biophysical Research Communications . 400 (4): 655–60. doi :10.1016/j.bbrc.2010.08.122. PMID  20807509.
  36. ^ Tatham MH, Plechanovová A, Jaffray EG, Salmen H, Hay RT (июль 2013 г.). «Ube2W конъюгирует убиквитин с α-аминогруппами N-концов белка». The Biochemical Journal . 453 (1): 137–45. doi :10.1042/BJ20130244. PMC 3778709 . PMID  23560854. 
  37. ^ Vittal V, Shi L, Wenzel DM, Scaglione KM, Duncan ED, Basrur V, Elenitoba-Johnson KS, Baker D, Paulson HL, Brzovic PS, Klevit RE (январь 2015 г.). «Внутренний беспорядок управляет N-концевым убиквитинированием Ube2w». Nature Chemical Biology . 11 (1): 83–9. doi :10.1038/nchembio.1700. PMC 4270946 . PMID  25436519. 
  38. ^ Джонсон ES, Ма PC, Ота IM, Варшавский A (июль 1995). «Протеолитический путь, который распознает убиквитин как сигнал деградации». Журнал биологической химии . 270 (29): 17442–56. doi : 10.1074/jbc.270.29.17442 . PMID  7615550.
  39. ^ abc Кирисако Т, Камей К, Мурата С, Като М, Фукумото Х, Кани М, Сано С, Токунага Ф, Танака К, Иваи К (октябрь 2006 г.). «Комплекс убиквитинлигазы собирает линейные полиубиквитиновые цепи». Журнал ЭМБО . 25 (20): 4877–87. дои : 10.1038/sj.emboj.7601360. ПМК 1618115 . ПМИД  17006537. 
  40. ^ ab Wang X, Herr RA, Chua WJ, Lybarger L, Wiertz EJ, Hansen TH (май 2007 г.). «Убиквитинирование остатков серина, треонина или лизина на цитоплазматическом хвосте может индуцировать ERAD MHC-I вирусной лигазой E3 mK3». Журнал клеточной биологии . 177 (4): 613–24. doi :10.1083/jcb.200611063. PMC 2064207. PMID 17502423  . 
  41. ^ Cadwell K, Coscoy L (июль 2005 г.). «Убиквитинирование нелизиновых остатков вирусной убиквитинлигазой E3». Science . 309 (5731): 127–30. Bibcode :2005Sci...309..127C. doi : 10.1126/science.1110340 . PMID  15994556.
  42. ^ Кэдвелл К., Коской Л. (апрель 2008 г.). «Специфика убиквитинлигаз E3, кодируемых герпесвирусом саркомы Капоши, определяется положением остатков лизина или цистеина в интрацитоплазматических доменах их мишеней». Журнал вирусологии . 82 (8): 4184–9. doi :10.1128/JVI.02264-07. PMC 2293015. PMID  18272573 . 
  43. ^ Williams C, van den Berg M, Sprenger RR, Distel B (август 2007 г.). «Консервативный цистеин необходим для Pex4p-зависимого убиквитинирования пероксисомального импортного рецептора Pex5p». Журнал биологической химии . 282 (31): 22534–43. doi : 10.1074/jbc.M702038200 . PMID  17550898.
  44. ^ Карвалью А.Ф., Пинто MP, Grou CP, Аленкастр И.С., Франсен М., Са-Миранда С., Азеведо Дж.Е. (октябрь 2007 г.). «Убиквитинирование Pex5p млекопитающих, пероксисомального рецептора импорта». Журнал биологической химии . 282 (43): 31267–72. дои : 10.1074/jbc.M706325200 . ПМИД  17726030.
  45. ^ Леон С., Субрамани С. (март 2007 г.). «Консервативный остаток цистеина Pichia pastoris Pex20p необходим для его рециркуляции из пероксисомы в цитозоль». Журнал биологической химии . 282 (10): 7424–30. doi : 10.1074/jbc.M611627200 . PMC 3682499. PMID  17209040 . 
  46. ^ ab Tait SW, de Vries E, Maas C, Keller AM, D'Santos CS, Borst J (декабрь 2007 г.). «Индукция апоптоза с помощью Bid требует нетрадиционного убиквитинирования и деградации его N-концевого фрагмента». The Journal of Cell Biology . 179 (7): 1453–66. doi :10.1083/jcb.200707063. PMC 2373500 . PMID  18166654. 
  47. ^ ab Roark R, Itzhaki L, Philpott A (декабрь 2012 г.). «Комплексная регуляция контролирует протеолиз Neurogenin3». Biology Open . 1 (12): 1264–72. doi :10.1242/bio.20121750. PMC 3522888. PMID  23259061 . 
  48. ^ Magadán JG, Pérez-Victoria FJ, Sougrat R, Ye Y, Strebel K, Bonifacino JS (апрель 2010 г.). «Многослойный механизм снижения регуляции CD4 с помощью HIV-1 Vpu, включающий различные этапы удержания ER и нацеливания ERAD». PLOS Pathogens . 6 (4): e1000869. doi : 10.1371/journal.ppat.1000869 . PMC 2861688. PMID  20442859 . 
  49. ^ Tokarev AA, Munguia J, Guatelli JC (январь 2011 г.). «Убиквитинирование серина-треонина опосредует подавление BST-2/tetherin и облегчение ограниченного высвобождения вириона ВИЧ-1 Vpu». Journal of Virology . 85 (1): 51–63. doi :10.1128/JVI.01795-10. PMC 3014196 . PMID  20980512. 
  50. ^ Ishikura S, Weissman AM, Bonifacino JS (июль 2010 г.). «Остатки серина в цитозольном хвосте альфа-цепи рецептора антигена Т-клетки опосредуют убиквитинирование и связанную с эндоплазматическим ретикулумом деградацию несобранного белка». Журнал биологической химии . 285 (31): 23916–24. doi : 10.1074/jbc.M110.127936 . PMC 2911338. PMID  20519503 . 
  51. ^ Shimizu Y, Okuda-Shimizu Y, Hendershot LM (декабрь 2010 г.). «Убиквитилирование субстрата ERAD происходит на нескольких типах аминокислот». Molecular Cell . 40 (6): 917–26. doi :10.1016/j.molcel.2010.11.033. PMC 3031134. PMID  21172657 . 
  52. ^ Dikic I, Robertson M (март 2012 г.). «Убиквитинлигазы и не только». BMC Biology . 10 : 22. doi : 10.1186 /1741-7007-10-22 . PMC 3305657. PMID  22420755. 
  53. ^ Schulman BA, Harper JW (май 2009). «Активация убиквитин-подобного белка ферментами E1: вершина для нисходящих сигнальных путей». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 10 (5): 319–31. doi :10.1038/nrm2673. PMC 2712597. PMID 19352404  . 
  54. ^ Гроэттруп М., Пельцер К., Шмидтке Г., Хофманн К. (май 2008 г.). «Активация семейства убиквитинов: UBA6 бросает вызов этой области». Тенденции в биохимических науках . 33 (5): 230–7. doi :10.1016/j.tibs.2008.01.005. PMID  18353650.
  55. ^ van Wijk SJ, Timmers HT (апрель 2010 г.). «Семейство убиквитин-конъюгирующих ферментов (E2s): выбор между жизнью и смертью белков». FASEB Journal . 24 (4): 981–93. doi : 10.1096/fj.09-136259 . PMID  19940261. S2CID  21280193.
  56. ^ Metzger MB, Hristova VA, Weissman AM (февраль 2012 г.). «Семейства убиквитинлигаз E3 HECT и RING вкратце». Journal of Cell Science . 125 (Pt 3): 531–7. doi :10.1242/jcs.091777. PMC 3381717 . PMID  22389392. 
  57. ^ Skaar JR, Pagano M (декабрь 2009 г.). «Контроль роста клеток с помощью убиквитинлигаз SCF и APC/C». Current Opinion in Cell Biology . 21 (6): 816–24. doi :10.1016/j.ceb.2009.08.004. PMC 2805079. PMID  19775879 . 
  58. ^ Кершер О, Фельбербаум Р, Хохштрассер М (2006). «Модификация белков убиквитином и убиквитин-подобными белками». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 22 : 159–80. doi :10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093503. PMID  16753028.
  59. ^ Koegl M, Hoppe T, Schlenker S, Ulrich HD, Mayer TU, Jentsch S (март 1999). «Новый фактор убиквитинирования E4 участвует в сборке мультиубиквитиновой цепи». Cell . 96 (5): 635–44. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80574-7 . PMID  10089879.
  60. ^ Lai Z, Ferry KV, Diamond MA, Wee KE, Kim YB, Ma J, Yang T, Benfield PA, Copeland RA, Auger KR (август 2001 г.). «Человеческий mdm2 опосредует множественное моноубиквитинирование p53 с помощью механизма, требующего изомеризации фермента». Журнал биологической химии . 276 (33): 31357–67. doi : 10.1074/jbc.M011517200 . PMID  11397792.
  61. ^ Гроссман С.Р., Деато М.Э., Бриньон С., Чан Х.М., Кунг А.Л., Тагами Х., Накатани Ю., Ливингстон Д.М. (апрель 2003 г.). «Полюбиквитинирование р53 за счет активности убиквитинлигазы р300». Наука . 300 (5617): 342–4. Бибкод : 2003Sci...300..342G. дои : 10.1126/science.1080386. PMID  12690203. S2CID  11526100.
  62. ^ Shi D, Pop MS, Kulikov R, Love IM, Kung AL, Kung A, Grossman SR (сентябрь 2009 г.). «CBP и p300 являются цитоплазматическими E4 полиубиквитин-лигазами для p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (38): 16275–80. Bibcode : 2009PNAS..10616275S. doi : 10.1073/pnas.0904305106 . PMC 2752525. PMID  19805293 . 
  63. ^ abcde Komander D (октябрь 2009 г.). «Новая сложность убиквитинирования белков». Труды Биохимического общества . 37 (Часть 5): 937–53. дои : 10.1042/BST0370937. ПМИД  19754430.
  64. ^ abc Ikeda F, Dikic I (июнь 2008 г.). «Атипичные цепи убиквитина: новые молекулярные сигналы. Обзорная серия «Модификации белков: за пределами обычных подозреваемых». EMBO Reports . 9 (6): 536–42. doi :10.1038/embor.2008.93. PMC 2427391. PMID  18516089 . 
  65. ^ Xu P, Peng J (май 2008). «Характеристика структуры цепи полиубиквитина с помощью масс-спектрометрии «средин-вниз»». Аналитическая химия . 80 (9): 3438–44. doi :10.1021/ac800016w. PMC 2663523. PMID  18351785 . 
  66. ^ ab Hicke L (март 2001 г.). «Регулирование белков моноубиквитином». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 2 (3): 195–201. doi :10.1038/35056583. PMID  11265249. S2CID  205013847.
  67. ^ Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE (июль 2006 г.). «Деградация белка путем убиквитин-протеасомы в норме и при заболеваниях». Журнал Американского общества нефрологии . 17 (7): 1807–19. doi : 10.1681/ASN.2006010083 . PMID  16738015.
  68. ^ ab Kravtsova-Ivantsiv Y, Ciechanover A (февраль 2012 г.). «Неканонические сигналы на основе убиквитина для протеасомальной деградации». Journal of Cell Science . 125 (Pt 3): 539–48. doi : 10.1242/jcs.093567 . PMID  22389393.
  69. ^ Nathan JA, Kim HT, Ting L, Gygi SP, Goldberg AL (февраль 2013 г.). «Почему клеточные белки, связанные с цепями K63-полиубиквитина, не ассоциируются с протеасомами?». The EMBO Journal . 32 (4): 552–65. doi :10.1038/emboj.2012.354. PMC 3579138. PMID  23314748 . 
  70. ^ Bache KG, Raiborg C, Mehlum A, Stenmark H (апрель 2003 г.). «STAM и Hrs являются субъединицами многовалентного комплекса связывания убиквитина на ранних эндосомах». Журнал биологической химии . 278 (14): 12513–21. doi : 10.1074/jbc.M210843200 . PMID  12551915.
  71. ^ Накамура, Мунехиро; Токунага, Фуминори; Саката, Синъити; Иваи, Казухиро (декабрь 2006 г.). «Взаимная регуляция обычной протеинкиназы С и комплекса убиквитинлигазы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 351 (2): 340–347. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.09.163. ПМИД  17069764.
  72. ^ Токунага, Фуминори; Саката, Синъити; Саэки, Ясуси; Сатоми, Ёсинори; Кирисако, Такаёси; Камей, Киёко; Накагава, Томоко; Като, Митико; Мурата, Сигео; Ямаока, Сёдзи; Ямамото, Масахиро; Акира, Шизуо; Такао, Тосифуми; Танака, Кейджи; Иваи, Казухиро (февраль 2009 г.). «Участие линейного полиубиквитилирования NEMO в активации NF-κB». Природная клеточная биология . 11 (2): 123–132. дои : 10.1038/ncb1821. ISSN  1465-7392. PMID  19136968. S2CID  23733705.
  73. ^ Герлах, Бьёрн; Кордье, Стефани М.; Шмукле, Анна С.; Эммерих, Кристоф Х.; Ризер, Ева; Хаас, Тобиас Л.; Уэбб, Эндрю И.; Рикард, Джеймс А.; Андертон, Холли; Вонг, Венди В.-Л.; Нахбур, Ули; Гангода, Лахиру; Варнкен, Уве; Перселл, Энтони В.; Силке, Джон (март 2011 г.). «Линейное убиквитинирование предотвращает воспаление и регулирует передачу иммунных сигналов». Природа . 471 (7340): 591–596. Бибкод : 2011Natur.471..591G. дои : 10.1038/nature09816. ISSN  0028-0836. PMID  21455173. S2CID  4384869.
  74. ^ ab Zhao S, Ulrich HD (апрель 2010 г.). «Отдельные последствия посттрансляционной модификации линейными и связанными с K63 полиубиквитиновыми цепями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (17): 7704–9. Bibcode : 2010PNAS..107.7704Z. doi : 10.1073/pnas.0908764107 . PMC 2867854. PMID  20385835 . 
  75. ^ Kim HT, Kim KP, Lledias F, Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D, Gygi SP, Goldberg AL (июнь 2007 г.). «Определенные пары убиквитин-конъюгирующих ферментов (E2s) и убиквитин-протеинлигаз (E3s) синтезируют неразлагаемые разветвленные цепи убиквитина, содержащие все возможные изопептидные связи». Журнал биологической химии . 282 (24): 17375–86. doi : 10.1074/jbc.M609659200 . PMID  17426036.
  76. ^ Michel MA, Elliott PR, Swatek KN, Simicek M, Pruneda JN, Wagstaff JL, Freund SM, Komander D (апрель 2015 г.). «Сборка и специфическое распознавание полиубиквитина, связанного с k29 и k33». Molecular Cell . 58 (1): 95–109. doi :10.1016/j.molcel.2015.01.042. PMC 4386031 . PMID  25752577. 
  77. ^ ab "Обзор пути убиквитин-протеасомы". Архивировано из оригинала 2008-03-30 . Получено 2008-04-30 .
  78. ^ Бакс, М (июнь 2019 г.). «Система убиквитин-протеасомы — ключевой регулятор выживания плюрипотентных стволовых клеток и дифференцировки двигательных нейронов». Клетки . 8 (6): 581. doi : 10.3390/cells8060581 . PMC 6627164 . PMID  31200561. 
  79. ^ Soni D, Wang DM, Regmi SC, Mittal M, Vogel SM, Schlüter D, Tiruppathi C (май 2018 г.). «Деубиквитиназная функция A20 поддерживает и восстанавливает эндотелиальный барьер после повреждения сосудов легких». Cell Death Discovery . 4 (60): 60. doi :10.1038/s41420-018-0056-3. PMC 5955943 . PMID  29796309. 
  80. ^ Shaheen M, Shanmugam I, Hromas R (август 2010 г.). «Роль посттрансляционных модификаций PCNA в синтезе транслезий». Журнал нуклеиновых кислот . 2010 г .: 1–8. doi : 10.4061/2010/761217 . PMC 2935186. PMID  20847899 . 
  81. ^ Джексон СП, Дюроше Д (март 2013 г.). «Регуляция ответов на повреждения ДНК убиквитином и SUMO». Molecular Cell . 49 (5): 795–807. doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.017 . PMID  23416108.
  82. ^ Campbell SJ, Edwards RA, Leung CC, Neculai D, Hodge CD, Dhe-Paganon S, Glover JN (июль 2012 г.). «Молекулярное понимание функции белков hRNF8 и hRNF168, содержащих RING finger (RNF), в зависимом от Ubc13/Mms2 убиквитинировании». Журнал биологической химии . 287 (28): 23900–10. doi : 10.1074/jbc.M112.359653 . PMC 3390666. PMID  22589545 . 
  83. ^ Икура Т, Таширо С, Какино А, Сима Х, Джейкоб Н, Амунугама Р, Йодер К, Изуми С, Кураока И, Танака К, Кимура Х, Икура М, Нисикубо С, Ито Т, Муто А, Миягава К, Такеда С., Фишел Р., Игараси К., Камия К. (октябрь 2007 г.). «Зависимое от повреждения ДНК ацетилирование и убиквитинирование H2AX усиливает динамику хроматина». Молекулярная и клеточная биология . 27 (20): 7028–40. дои : 10.1128/MCB.00579-07. ПМК 2168918 . ПМИД  17709392. 
  84. ^ Kim H, Chen J, Yu X (май 2007 г.). «Убиквитин-связывающий белок RAP80 опосредует BRCA1-зависимый ответ на повреждение ДНК». Science . 316 (5828): 1202–5. Bibcode :2007Sci...316.1202K. doi :10.1126/science.1139621. PMID  17525342. S2CID  31636419.
  85. ^ Хофманн К (апрель 2009). «Убиквитин-связывающие домены и их роль в реакции на повреждение ДНК». Ремонт ДНК . 8 (4): 544–56. doi :10.1016/j.dnarep.2009.01.003. PMID  19213613.
  86. ^ Hammond-Martel I, Yu H, Affar el B (февраль 2012 г.). «Роль сигнализации убиквитина в регуляции транскрипции». Cellular Signalling . 24 (2): 410–21. doi :10.1016/j.cellsig.2011.10.009. PMID  22033037.
  87. ^ Reyes-Turcu FE, Ventii KH, Wilkinson KD (2009). «Регулирование и клеточные роли убиквитин-специфических деубиквитинирующих ферментов». Annual Review of Biochemistry . 78 : 363–97. doi :10.1146/annurev.biochem.78.082307.091526. PMC 2734102. PMID  19489724 . 
  88. ^ Nijman SM, Luna-Vargas MP, Velds A, Brummelkamp TR, Dirac AM, Sixma TK, Bernards R (декабрь 2005 г.). «Геномный и функциональный перечень деубиквитинирующих ферментов». Cell . 123 (5): 773–86. doi :10.1016/j.cell.2005.11.007. hdl : 1874/20959 . PMID  16325574. S2CID  15575576.
  89. ^ ab Hicke L, Schubert HL, Hill CP (август 2005 г.). «Убиквитин-связывающие домены». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (8): 610–21. doi :10.1038/nrm1701. PMID  16064137. S2CID  3056635.
  90. ^ Husnjak K, Dikic I (2012-01-01). «Убиквитин-связывающие белки: декодеры убиквитин-опосредованных клеточных функций». Annual Review of Biochemistry . 81 : 291–322. doi :10.1146/annurev-biochem-051810-094654. PMID  22482907.
  91. ^ ab Popovic, D (ноябрь 2014 г.). «Убиквитинирование в патогенезе и лечении заболеваний». Nature Medicine . 20 (11): 1242–1253. doi :10.1038/nm.3739. PMID  25375928. S2CID  205394130.
  92. ^ Йербери, Джастин (май 2020 г.). «Дисфункция гомеостаза протеома: объединяющий принцип патогенеза БАС». Тенденции в нейронауках . 43 (5): 274–284. doi :10.1016/j.tins.2020.03.002. PMID  32353332. S2CID  216095994.
  93. ^ "UBQLN1 ubiquilin 1 [ Homo sapiens ]". Gene . National Center for Biotechnology Information . Получено 9 мая 2012 г. .
  94. ^ ab Stieren ES, El Ayadi A, Xiao Y, Siller E, Landsverk ML, Oberhauser AF, Barral JM, Boehning D (октябрь 2011 г.). «Убикилин-1 является молекулярным шапероном белка-предшественника амилоида». Журнал биологической химии . 286 (41): 35689–98. дои : 10.1074/jbc.M111.243147 . ПМК 3195644 . ПМИД  21852239. 
    • «У больных болезнью Альцгеймера обнаружено снижение уровня ключевого белка в мозге». ScienceDaily (пресс-релиз). 1 сентября 2011 г.
  95. ^ Heaton SM, Borg NA, Dixit VM (январь 2016 г.). «Убиквитин в активации и ослаблении врожденного противовирусного иммунитета». Журнал экспериментальной медицины . 213 (1): 1–13. doi :10.1084/jem.20151531. PMC 4710203. PMID  26712804 . 
  96. ^ Takeuchi O, Akira S (март 2010). «Рецепторы распознавания образов и воспаление». Cell . 140 (6): 805–20. doi : 10.1016/j.cell.2010.01.022 . PMID  20303872. S2CID  223338.
  97. ^ Okamoto M, Kouwaki T, Fukushima Y, Oshiumi H (2018). «Регуляция активации RIG-I с помощью полиубиквитинирования, связанного с K63». Frontiers in Immunology . 8 : 1942. doi : 10.3389/fimmu.2017.01942 . PMC 5760545. PMID  29354136. 
  98. ^ Хубер С, Диас-Сантагата Д, Глейзер А, О'Салливан Дж, Браунер Р, Ву К, Сюй Х, Пирс К, Ван Р, Узиелли МЛ, Дагоно Н, Чемайтилли В, Суперти-Фурга А, Дос Сантос Х, Мегарбане А, Морен Дж, Гиллессен-Кесбах Г, Хеннекам Р, Ван дер Бургт И, Блэк GC, Клейтон П.Е., Рид А, Ле Меррер М, Скамблер П.Дж., Мюнних А, Пан ZQ, Винтер Р, Кормье-Дэр В (октябрь) 2005). «Идентификация мутаций CUL7 при синдроме 3-М». Природная генетика . 37 (10): 1119–24. дои : 10.1038/ng1628. PMID  16142236. S2CID  44003147.
  99. ^ abc Nguyen LK, Kolch W, Kholodenko BN (июль 2013 г.). «Когда убиквитинирование встречается с фосфорилированием: системная биологическая перспектива сигнализации EGFR/MAPK». Cell Communication and Signaling . 11 : 52. doi : 10.1186/1478-811X-11-52 . PMC 3734146. PMID  23902637 . 
  100. ^ Sorkin A, Goh LK (октябрь 2008 г.). «Эндоцитоз и внутриклеточный транспорт ErbB». Experimental Cell Research . 314 (17): 3093–106. doi :10.1016/j.yexcr.2008.07.029. PMC 2605728. PMID  18793634 . 
  101. ^ Nguyen LK, Muñoz-García J, Maccario H, Ciechanover A, Kolch W, Kholodenko BN (декабрь 2011 г.). "Переключения, возбудимые ответы и колебания в системе убиквитинирования Ring1B/Bmi1". PLOS Computational Biology . 7 (12): e1002317. Bibcode :2011PLSCB...7E2317N. doi : 10.1371/journal.pcbi.1002317 . PMC 3240587 . PMID  22194680. 
  102. ^ Zhou W, Wang X, Rosenfeld MG (январь 2009 г.). «Убиквитинирование гистона H2A в регуляции транскрипции и восстановлении повреждений ДНК». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (1): 12–5. doi :10.1016/j.biocel.2008.09.016. PMID  18929679.
  103. ^ Dou QP, Li B (август 1999). «Ингибиторы протеасом как потенциальные новые противораковые агенты». Drug Resistance Updates . 2 (4): 215–223. doi : 10.1054/drup.1999.0095 . PMID  11504494.
  104. ^ Vries EG, Verweij J (2000). «Клинические исследования рака 2000: новые агенты и методы лечения». Drug Resistance Updates . 3 (4): 197–201. doi :10.1054/drup.2000.0153. PMID  11498385.
  105. ^ abc Pray TR, Parlati F, Huang J, Wong BR, Payan DG, Bennett MK, Issakani SD, Molineaux S, Demo SD (декабрь 2002 г.). "Регуляторные E3-убиквитинлигазы клеточного цикла как противораковые мишени". Drug Resistance Updates . 5 (6): 249–58. doi :10.1016/s1368-7646(02)00121-8. PMID  12531181.
  106. ^ ab Clifford SC, Cockman ME, Smallwood AC, Mole DR, Woodward ER, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Maher ER (2001). «Контрастные эффекты на регуляцию HIF-1alpha мутациями pVHL, вызывающими заболевания, коррелируют с моделями опухолеобразования при болезни фон Гиппеля–Линдау». Human Molecular Genetics . 10 (10): 1029–38. doi : 10.1093/hmg/10.10.1029 . PMID  11331613.
  107. ^ ab Sparks AB, Morin PJ, Vogelstein B, Kinzler KW (март 1998). «Мутационный анализ пути APC/бета-катенин/Tcf при колоректальном раке». Cancer Research . 58 (6): 1130–4. PMID  9515795.
  108. ^ ab Scheffner M, Huibregtse JM, Vierstra RD, Howley PM (ноябрь 1993 г.). «Комплекс HPV-16 E6 и E6-AP функционирует как убиквитин-протеинлигаза при убиквитинировании p53». Cell . 75 (3): 495–505. doi :10.1016/0092-8674(93)90384-3. PMID  8221889. S2CID  27437768.
  109. ^ ab Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J (август 1998 г.). "База данных амплификации гена MDM2". Nucleic Acids Research . 26 (15): 3453–9. doi :10.1093/nar/26.15.3453. PMC 147746. PMID  9671804 . 
  110. ^ ab Hashizume R, Fukuda M, Maeda I, Nishikawa H, Oyake D, Yabuki Y, Ogata H, Ohta T (май 2001 г.). «Гетеродимер RING BRCA1-BARD1 — это убиквитинлигаза, инактивированная мутацией, вызванной раком груди». Журнал биологической химии . 276 (18): 14537–40. doi : 10.1074/jbc.C000881200 . PMID  11278247.
  111. ^ ab Zhu CQ, Blackhall FH, Pintilie M, Iyengar P, Liu N, Ho J, Chomiak T, Lau D, Winton T, Shepherd FA, Tsao MS (2004). «Аберрации числа копий гена Skp2 распространены при немелкоклеточной карциноме легких, а его сверхэкспрессия в опухолях с мутацией ras является плохим прогностическим маркером». Clinical Cancer Research . 10 (6): 1984–91. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0470 . PMID  15041716.
  112. ^ ab Schmidt MH, Furnari FB, Cavenee WK, Bögler O (май 2003 г.). «Интенсивность сигнализации рецептора эпидермального фактора роста определяет внутриклеточные взаимодействия белков, убиквитинирование и интернализацию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (11): 6505–10. Bibcode : 2003PNAS..100.6505S. doi : 10.1073/pnas.1031790100 . PMC 164476. PMID  12734385 . 
  113. ^ ab Кнуутила С, Аалто Ю, Аутио К, Бьёркквист AM, Эль-Рифаи В, Хеммер С, Хухта Т, Кеттунен Е, Киуру-Кулефельт С, Ларраменди МЛ, Лушникова Т, Монни О, Пере Х, Таппер Дж, Таркканен М , Варис А., Васениус В.М., Вольф М., Чжу Ю. (сентябрь 1999 г.). «Потери числа копий ДНК при новообразованиях человека». Американский журнал патологии . 155 (3): 683–94. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65166-8. ПМК 1866903 . ПМИД  10487825. 
  114. ^ abcdefg Mani A, Gelmann EP (июль 2005 г.). «Путь убиквитин-протеасома и его роль в раке». Журнал клинической онкологии . 23 (21): 4776–89. doi :10.1200/JCO.2005.05.081. PMID  16034054.
  115. ^ ab Nalepa G, Wade Harper J (май 2003 г.). «Терапевтические противораковые мишени выше протеасомы». Cancer Treatment Reviews . 29 (Suppl 1): 49–57. doi :10.1016/s0305-7372(03)00083-5. PMID  12738243.
  116. ^ Witowsky JA, Johnson GL (январь 2003 г.). «Убиквитилирование MEKK1 ингибирует его фосфорилирование MKK1 и MKK4 и активацию путей ERK1/2 и JNK». Журнал биологической химии . 278 (3): 1403–6. doi : 10.1074/jbc.C200616200 . PMID  12456688.
  117. ^ abc Kobashigawa Y, Tomitaka A, Kumeta H, Noda NN, Yamaguchi M, Inagaki F (декабрь 2011 г.). «Механизмы активации, вызванные аутоингибированием и фосфорилированием белка E3 Cbl-b, связанного с человеческим раком и аутоиммунными заболеваниями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20579–84. Bibcode : 2011PNAS..10820579K. doi : 10.1073/pnas.1110712108 . PMC 3251137. PMID  22158902 . 
  118. ^ Нимейер CM, Канг MW, Шин Д.Х., Фурлан I, Эрлахер М., Бунин Н.Дж., Бунда С., Финклештейн Дж.З., Сакамото К.М., Горр Т.А., Мехта П., Шмид I, Кропшофер Г., Корбачиоглу С., Ланг П.Дж., Кляйн С., Шлегель П.Г., Хайнцманн А., Шнайдер М., Стари Дж., ван ден Хевел-Эйбринк М.М., Хасле Х., Локателли Ф., Сакаи Д., Аршамбо С., Чен Л., Рассел Р.К., Сибинко С.С., Ох М., Браун Б.С., Флото С., Лох М.Л. (сентябрь 2010 г.). «Зародышевые мутации CBL вызывают аномалии развития и предрасполагают к ювенильному миеломоноцитарному лейкозу». Природная генетика . 42 (9): 794–800. дои : 10.1038/ng.641. ПМЦ 4297285 . ПМИД  20694012. 
  119. ^ Kales SC, Ryan PE, Nau MM, Lipkowitz S (июнь 2010 г.). «Cbl и миелоидные новообразования человека: онкоген Cbl достигает зрелости». Cancer Research . 70 (12): 4789–94. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-0610. PMC 2888780 . PMID  20501843. 
  120. ^ Yen HC, Elledge SJ (2008). «Идентификация субстратов SCF убиквитинлигазы с помощью глобального профилирования стабильности белка». Science . 322 (5903): 923–9. Bibcode :2008Sci...322..923Y. doi :10.1126/science.1160462. PMID  18988848. S2CID  23586705.
  121. ^ Downes BP, Saracco SA, Lee SS, Crowell DN, Vierstra RD (сентябрь 2006 г.). «MUB, семейство убиквитин-фолд-белков, которые закреплены на плазматической мембране пренилированием». Журнал биологической химии . 281 (37): 27145–57. doi : 10.1074/jbc.M602283200 . PMID  16831869.
  122. ^ Welchman RL, Gordon C, Mayer RJ (август 2005 г.). «Убиквитин и убиквитин-подобные белки как многофункциональные сигналы». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (8): 599–609. doi :10.1038/nrm1700. PMID  16064136. S2CID  7373421.
  123. ^ Grabbe C, Dikic I (апрель 2009 г.). «Функциональные роли убиквитин-подобного домена (ULD) и убиквитин-связывающего домена (UBD), содержащих белки». Chemical Reviews . 109 (4): 1481–94. doi :10.1021/cr800413p. PMID  19253967.
  124. ^ Sutovsky P, Moreno RD, Ramalho-Santos J, Dominko T, Simerly C, Schatten G (август 2000 г.). «Убиквитинированные митохондрии сперматозоидов, селективный протеолиз и регуляция митохондриальной наследственности у эмбрионов млекопитающих». Biology of Reproduction . 63 (2): 582–90. doi : 10.1095/biolreprod63.2.582 . PMID  10906068.
  125. ^ Wang C, Xi J, Begley TP, Nicholson LK (январь 2001 г.). «Структура раствора ThiS и ее значение для эволюционных корней убиквитина». Nature Structural Biology . 8 (1): 47–51. doi :10.1038/83041. PMID  11135670. S2CID  29632248.
  126. ^ Lake MW, Wuebbens MM, Rajagopalan KV, Schindelin H (ноябрь 2001 г.). «Механизм активации убиквитина, выявленный структурой бактериального комплекса MoeB-MoaD». Nature . 414 (6861): 325–9. Bibcode :2001Natur.414..325L. doi :10.1038/35104586. PMID  11713534. S2CID  3224437.
  127. ^ Hochstrasser M (март 2009). «Происхождение и функция убиквитин-подобных белков». Nature . 458 (7237): 422–9. Bibcode :2009Natur.458..422H. doi :10.1038/nature07958. PMC 2819001 . PMID  19325621. 
  128. ^ Maupin-Furlow JA (2013). "Архейные протеасомы и сампилирование". Регулируемый протеолиз в микроорганизмах . Субклеточная биохимия. Т. 66. С. 297–327. doi :10.1007/978-94-007-5940-4_11. ISBN 978-94-007-5939-8. PMC  3936409 . PMID  23479445.
  129. ^ Fuchs AC, Maldoner L, Wojtynek M, Hartmann MD, Martin J (июль 2018 г.). "Rpn11-опосредованная обработка убиквитина в предковой системе убиквитинирования архей". Nature Communications . 9 (1): 2696. Bibcode :2018NatCo...9.2696F. doi :10.1038/s41467-018-05198-1. PMC 6043591 . PMID  30002364. 
  130. ^ ab Lehmann G, Udasin RG, Livneh I, Ciechanover A (февраль 2017 г.). «Идентификация UBact, убиквитин-подобного белка, вместе с другими гомологичными компонентами системы конъюгации и протеасомы у различных грамотрицательных бактерий». Biochemical and Biophysical Research Communications . 483 (3): 946–950. doi :10.1016/j.bbrc.2017.01.037. PMID  28087277.
  131. ^ Марин Дж, Баттистуци Ф.У., Браун AC, Хеджес С.Б. (февраль 2017 г.). «Древо времени прокариотов: новый взгляд на их эволюцию и видообразование». Молекулярная биология и эволюция . 34 (2): 437–446. дои : 10.1093/molbev/msw245 . ПМИД  27965376.
  132. ^ Tung CW, Ho SY (июль 2008 г.). "Вычислительная идентификация сайтов убиквитилирования из последовательностей белков". BMC Bioinformatics . 9 : 310. doi : 10.1186/1471-2105-9-310 . PMC 2488362. PMID  18625080 . 
  133. ^ Radivojac P, Vacic V, Haynes C, Cocklin RR, Mohan A, Heyen JW, Goebl MG, Iakoucheva LM (февраль 2010 г.). «Идентификация, анализ и прогнозирование участков убиквитинирования белков». Proteins . 78 (2): 365–80. doi :10.1002/prot.22555. PMC 3006176 . PMID  19722269. 
  134. ^ Chen Z, Chen YZ, Wang XF, Wang C, Yan RX, Zhang Z (2011). Fraternali F (ред.). "Предсказание сайтов убиквитинирования с использованием состава k-разнесенных пар аминокислот". PLOS ONE . ​​6 (7): e22930. Bibcode :2011PLoSO...622930C. doi : 10.1371/journal.pone.0022930 . PMC 3146527 . PMID  21829559. 

Внешние ссылки