Болезнь Паркинсона ( БП ), или просто болезнь Паркинсона , представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание преимущественно центральной нервной системы , поражающее как двигательную , так и немоторную системы организма. Симптомы обычно появляются медленно, и по мере прогрессирования заболевания немоторные симптомы становятся более распространенными. Обычные симптомы включают тремор , замедленность движений , ригидность и трудности с равновесием , известные под общим названием паркинсонизм . На поздних стадиях также могут возникать деменция при болезни Паркинсона , падения и нейропсихиатрические проблемы , такие как нарушения сна , психоз , перепады настроения или изменения поведения .
Большинство случаев болезни Паркинсона являются спорадическими , но было выявлено несколько способствующих факторов. Патофизиология характеризуется гибелью нервных клеток в голубом пятне и черной субстанции , причем последняя представляет собой область среднего мозга , которая поставляет дофамин в базальные ганглии , которые участвуют в произвольном двигательном контроле . Причина гибели клеток плохо изучена, но она включает агрегацию альфа-синуклеина в тельца Леви внутри нейронов . Другие возможные факторы включают генетические и экологические механизмы, а также лекарства, образ жизни или предыдущие состояния.
Диагноз в основном основывается на признаках и симптомах , обычно связанных с моторикой, которые обнаруживаются при неврологическом обследовании , хотя медицинские методы визуализации , такие как МРТ с нейромеланином, могут подтвердить диагноз. Обычно заболевание начинается у людей старше 60 лет, из которых страдает около одного процента. У лиц моложе 50 лет это называется БП с ранним началом.
Лечение не известно, и лечение направлено на смягчение симптомов. Первоначальное лечение обычно включает L-ДОФА , ингибиторы МАО-В или агонисты дофамина . По мере прогрессирования заболевания эти лекарства становятся менее эффективными и вызывают побочный эффект, выражающийся в непроизвольных движениях мышц . Диета и некоторые формы реабилитации показали некоторую эффективность в улучшении симптомов. Глубокая стимуляция мозга использовалась для уменьшения тяжелых двигательных симптомов, когда лекарства неэффективны. Существует мало доказательств для лечения симптомов, не связанных с движением, таких как нарушения сна и нестабильность настроения. Средняя продолжительность жизни близка к нормальной.
Паркинсонизм можно разделить на различные типы, к которым относятся следующие: [7]
По состоянию на 2024 год классификация основана на симптомах, но исследования направлены на установление биологической основы. [8]
БП можно классифицировать и по-другому. Синдром Паркинсона-плюс включает БП наряду с другими состояниями. [9] Оно включено в число заболеваний с тельцами Леви [10] и считается синуклеинопатией , которая также включает деменцию с тельцами Леви , множественную системную атрофию и другие более редкие состояния. [11] Некоторые редкие генетические формы болезни Паркинсона не демонстрируют агрегации альфа-синуклеина. [12]
Определяющие симптомы влияют на двигательную систему и включают тремор , брадикинезию , ригидность и постуральную нестабильность . Другие симптомы могут влиять на вегетативную или сенсорную нервную систему, настроение , поведение, режим сна и когнитивные функции. [14]
Немоторные симптомы могут предшествовать появлению двигательных симптомов на срок до 20 лет. К ним относятся , среди прочего, запор, аносмия , расстройства настроения и расстройства поведения в фазе быстрого сна . [15] В целом, двигательные симптомы, такие как постуральная нестабильность и нарушения походки, имеют тенденцию появляться по мере прогрессирования заболевания. [16]
Кардинальными признаками БП считаются четыре двигательных симптома: тремор, брадикинезия, ригидность и постуральная неустойчивость, известные под общим названием паркинсонизм . [14] Однако распространены и другие моторно-ассоциированные симптомы.
Тремор является наиболее распространенным признаком и может появляться как в состоянии покоя, так и во время намеренного движения с частотой 4–6 герц (циклов в секунду). [17] Тремор при БП обычно возникает в руках, но может поражать и другие части тела, такие как ноги, руки, язык или губы. Его часто называют « катанием таблеток », то есть тенденцией указательного и большого пальцев соприкасаться и совершать круговые движения, что напоминает раннюю фармацевтическую технику изготовления таблеток вручную. Несмотря на то, что это самый заметный признак, тремор присутствует лишь примерно в 70–90 процентах случаев. [18] [17]
Брадикинезия часто считается наиболее важным признаком болезни Паркинсона, а также присутствует при атипичном паркинсонизме. Он описывает трудности с планированием , началом и выполнением движений, приводящие к общему замедлению движения со сниженной амплитудой, что влияет на выполнение последовательных и одновременных задач. [19] Следовательно, это мешает повседневной деятельности, такой как одевание, кормление и купание. [20] Лицевые мышцы, участвующие в брадикинезии, приводят к характерному уменьшению выражения лица, известному как «замаскированное лицо» или гипомимия . [21]
Ригидность , также называемая строгостью или «жесткостью», представляет собой повышенное сопротивление во время пассивной мобилизации конечности, возникающее в 89 процентах случаев. [22] Обычно это происходит после появления тремора и брадикинезии на одной или обеих сторонах тела и может приводить к мышечным или суставным болям по мере прогрессирования заболевания. [23] По состоянию на 2024 г. остается неясным, вызвана ли ригидность отдельным биомеханическим процессом или это проявление другого кардинального признака БП. [24]
Постуральная нестабильность (ПИ) характерна для поздних стадий заболевания, приводит к нарушению равновесия и падениям , а во вторую очередь к переломам костей, что приводит к снижению подвижности и качества жизни. ПИ отсутствует на начальных стадиях и обычно возникает через 10–15 лет после первого диагноза. В течение первых трех лет после начала заболевания ПИ может указывать на атипичный паркинсонизм. [25] Хотя некоторые источники все еще могут относиться к кардинальным признакам как к классической триаде из тремора, брадикинезии и ригидности, PI широко считается четвертым определяющим симптомом, несмотря на его неизвестный механизм, образуя таким образом тетраду симптомов. [26] Вместе с брадикинезией и ригидностью он отвечает за типичную походку , характеризующуюся короткими шаркающими шагами и согнутой вперед позой . [27]
Другие распространенные двигательные признаки включают невнятный и тихий голос и почерк, который постепенно становится меньше . Последнее может возникать раньше других типичных симптомов, но точный нейробиологический механизм и, следовательно, возможные связи с другими симптомами остаются неизвестными. [28]
Трансформация сенсорной нервной системы может привести к изменениям ощущений, включая нарушение обоняния , нарушение зрения , боли и парестезии . [29] Могут возникнуть проблемы со зрительно-пространственными функциями , что приведет к трудностям в распознавании лиц и восприятии ориентации нарисованных линий. [30]
Известно, что периферическая нейропатия присутствует у 55 процентов пациентов с БП. Хотя он ответственен за большую часть парестезий и болей при БП, его роль в постуральной нестабильности и двигательных нарушениях плохо изучена. [29]
Изменения в вегетативной нервной системе , известные как дисавтономия , связаны с различными симптомами, такими как желудочно-кишечная дисфункция , ортостатическая гипотензия , повышенное потоотделение или недержание мочи. [31]
Желудочно-кишечные проблемы включают запор, нарушение опорожнения желудка , чрезмерное выделение слюны и затруднение глотания (распространенность до 82 %). Осложнения, возникающие в результате дисфагии, включают обезвоживание , недостаточность питания, потерю веса и аспирационную пневмонию . [32] Все нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть достаточно серьезными, чтобы вызывать дискомфорт, ставить под угрозу здоровье [33] и усложнять лечение заболевания. [34] Несмотря на то, что эти симптомы связаны друг с другом, точный механизм этих симптомов остается неизвестным. [35]
Ортостатическая гипотензия — это устойчивое падение артериального давления как минимум на 20 мм рт. ст. систолическое или 10 мм рт. ст . диастолическое в течение первых трех минут после подъема в вертикальное положение, которое наблюдается в 30–50 процентах случаев. Низкое кровяное давление может ухудшить перфузию органов, расположенных над сердцем, особенно головного мозга, что приводит к головокружению . В конечном итоге это может привести к обмороку и связано с более высокой заболеваемостью и смертностью. [36]
Другие симптомы, связанные с вегетативной нервной системой, включают повышенную потливость, недержание мочи и сексуальную дисфункцию . [31]
Нейропсихиатрические симптомы (НПС) распространены и варьируются от легких нарушений до тяжелых нарушений, включая нарушения когнитивных функций, настроения, поведения или мышления, которые могут мешать повседневной деятельности, снижать качество жизни и повышать риск госпитализации в дом престарелых . Известно, что некоторые из них, такие как депрессия и тревога, предшествуют характерным двигательным симптомам на несколько лет и могут предвещать развитие БП, в то время как большинство из них ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. [37] Исследования показывают, что пациенты с более тяжелыми двигательными симптомами подвергаются более высокому риску любого НПВ. И наоборот, НПВ могут ухудшить БП. [38] [39]
Депрессия является наиболее распространенным НПВ и встречается почти у половины всех пациентов. Он характеризуется плохим настроением и отсутствием удовольствия и чаще встречается у женщин. Диагностика может быть сложной, поскольку некоторые симптомы депрессии, такие как психомоторная заторможенность , проблемы с памятью или изменение аппетита, имеют сходство с психиатрическими признаками, вызванными БП. [38] Это может привести к суицидальным мыслям , которые более распространены при БП. Тем не менее, сами суицидальные попытки ниже, чем в общей популяции. [40]
Апатия характеризуется эмоциональным безразличием и возникает примерно в 46 процентах случаев. Диагностика затруднена, так как может стать неотличимой от симптомов депрессии. [38]
Тревожные расстройства (ТР) развиваются примерно в 43 процентах случаев. [38] Наиболее распространенными являются паническое расстройство , генерализованное тревожное расстройство и социальное тревожное расстройство . [37] Известно, что тревога вызывает ухудшение симптомов БП. [39]
Психоз при болезни Паркинсона (ПДП) присутствует примерно в 20 процентах случаев [41] и включает галлюцинации , иллюзии и бред . Это связано с дофаминергическими препаратами, используемыми для лечения двигательных симптомов, более высокой заболеваемостью, смертностью, снижением поведения, способствующего укреплению здоровья, и более длительным пребыванием в домах престарелых. Кроме того, это коррелирует с депрессией и может предвещать начало деменции на поздних стадиях. В отличие от других психотических форм, ПРП обычно проявляется ясной сенсорикой . [42] Это может совпадать с другими психиатрическими симптомами, что затрудняет диагностику. [43]
Расстройства контроля над импульсами (ИКД) наблюдаются примерно у 19 процентов всех пациентов [38] и в контексте БП группируются вместе с компульсивным поведением и синдромом нарушения регуляции дофамина (СДС) в более широком спектре импульсивного и компульсивного поведения. (ИКБ). Они характеризуются импульсивностью и трудностью контролировать импульсивные побуждения и положительно коррелируют с применением агонистов дофамина. [44]
Когнитивные нарушения могут возникать на ранних стадиях или до постановки диагноза, а их распространенность и тяжесть увеличиваются с увеличением продолжительности заболевания. Они варьируются от легких когнитивных нарушений до тяжелой деменции при болезни Паркинсона и характеризуются исполнительной дисфункцией , замедлением скорости когнитивной обработки и нарушением восприятия и оценки времени. [45]
Нарушения сна часто встречаются при БП и затрагивают около двух третей всех пациентов. [46] Они включают бессонницу , чрезмерную дневную сонливость (EDS), синдром беспокойных ног (RLS), расстройство поведения во время быстрого сна (RBD) и нарушение дыхания во сне (SDB) и могут усугубляться приемом лекарств. RBD может начаться за несколько лет до появления первых двигательных симптомов. Индивидуальные проявления симптомов различаются, хотя у большинства людей, страдающих БП, на определенном этапе прогрессирования заболевания наблюдается изменение циркадного ритма . [47] [48]
БП связана с различными кожными заболеваниями , включая меланому , себорейный дерматит , буллезный пемфигоид и розацеа . [49] Себорейный дерматит признан премоторным признаком, который указывает на дисавтономию и демонстрирует, что БП можно обнаружить не только по изменениям нервной ткани , но и по тканевым аномалиям за пределами нервной системы. [50]
По состоянию на 2024 год основная причина БП неизвестна [9] , однако предполагается, что на нее влияет, прежде всего, взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды . [51] Тем не менее, наиболее значимым фактором риска является возраст: распространенность составляет 1 процент среди людей старше 65 лет и примерно 4,3 процента среди людей старше 85 лет. [52] Генетические компоненты включают, среди прочего, SNCA , LRRK2 и PARK2 , в то время как экологические риски включают воздействие пестицидов или тяжелых металлов . [53] Время воздействия фактора воздействия может влиять на прогрессирование или тяжесть определенных стадий. [54] : 46 Однако кофеин и никотин обладают нейропротекторными свойствами, что снижает риск БП. [55] [56] Около 85 процентов случаев происходят спорадически , что означает отсутствие семейного анамнеза. [57]
БП в узком смысле можно рассматривать как генетическое заболевание; по оценкам, наследственность составляет от 22 до 40 процентов [51] среди представителей разных этнических групп. [58] Около 15 процентов диагностированных людей имеют семейный анамнез , из которых 5–10 процентов можно отнести к причинной мутации гена риска , хотя наличие одной из этих мутаций может не привести к заболеванию. [57]
По состоянию на 2024 год было идентифицировано около 90 вариантов генетического риска в 78 геномных локусах. [59] Известные гены риска включают SNCA , LRRK2 и VPS35 для аутосомно-доминантного наследования, а также PRKN , PINK1 и DJ1 для аутосомно-рецессивного наследования. [51] Кроме того, мутации в гене GBA1 , связанные с болезнью Гоше , обнаруживаются в 5–10 процентах случаев БП. [60]
Считается, что альфа-синуклеин (aSyn), белок , кодируемый геном SNCA , в первую очередь отвечает за агрегацию телец Леви . [61] ASyn активирует серин/треониновую киназу ATM , сигнальную киназу восстановления основного повреждения ДНК , [62] и негомологичный путь восстановления ДНК с соединением концов . [62]
Выявление экологических факторов риска и причинно-следственной связи затруднено из-за того, что продромальный период заболевания часто длится десятилетия. [54] : 46 Наиболее примечательными факторами окружающей среды являются воздействие пестицидов и контакт с тяжелыми металлами.
В частности, воздействие пестицидов , таких как паракват , ротенон , беномил и манкоцеб, является причиной одного из пяти случаев [63] , что предполагает связь с возникновением болезни Паркинсона. [54] Риск увеличивается при одновременном воздействии, например, глифосата и МФТП . [64]
Вредные тяжелые металлы включают в основном марганец , железо , свинец , ртуть , [65] алюминий и кадмий . С другой стороны, магний проявляет нейропротекторные свойства. [66]
Другие химические соединения включают трихлорэтилен [67] и MPTP . [68]
Черепно-мозговая травма также является фактором риска. [69] Кроме того, хотя основная причина неизвестна, документально подтверждено, что меланома связана с БП. [70] Низкий уровень уратов в крови связан с повышенным риском [71], в то время как инфекция Helicobacter pylori может препятствовать всасыванию некоторых лекарств, включая L-ДОФА . [72]
Основной патологической особенностью является гибель клеток дофамин -высвобождающих нейронов в базальных ганглиях , точнее, в компактной части черной субстанции и частично в скорлупе полосатого тела , что препятствует нигростриарному пути дофаминергической системы , которая играет центральную роль в моторном контроле . [73]
Три основных пути соединяют базальные ганглии с другими областями мозга: прямой, непрямой и гиперпрямой путь, все они являются частью кортико-базальных ганглиев-таламо-кортикальной петли . [74]
Альфа-синуклеин (aSyn) представляет собой белок, участвующий в транспортировке синаптических пузырьков , внутриклеточном транспорте и высвобождении нейромедиаторов . При БП он может сверхэкспрессироваться, неправильно сворачиваться и впоследствии образовывать скопления [75] на окончаниях аксонов и других структурах внутри нейрона, например, митохондриях и ядре . Эта агрегация образует тельца Леви , которые участвуют в некрозе нейронов и дисфункции нейротрансмиттеров . [ нужна цитата ]
Порочный круг, связанный с нейродегенерацией, включает в себя окислительный стресс , митохондрии и нейроиммунные функции, особенно воспаление . Нормальный метаболизм дофамина имеет тенденцию к сбою, что приводит к повышению уровня активных форм кислорода (АФК), которые являются цитотоксичными и вызывают клеточное повреждение липидов , белков , ДНК и особенно митохондрий. [76] Повреждение митохондрий запускает нейровоспалительные реакции через молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), что приводит к агрегации нейромеланина и, следовательно, усиливает дальнейшее нейровоспаление за счет активации микроглии . [77]
Ферроптоз считается еще одним важным механизмом прогрессирования заболевания. Он характеризуется гибелью клеток из-за высокого уровня гидроперекиси липидов . [78]
Один из механизмов, вызывающих гибель клеток головного мозга, возникает в результате аномального накопления белка альфа-синуклеина, связанного с убиквитином, в поврежденных клетках. Этот нерастворимый белок накапливается внутри нейронов, образуя включения , известные как тельца Леви. [79] [80] Эти тела сначала появляются в обонятельной луковице , продолговатом мозге и покрышке моста ; люди на этой стадии могут протекать бессимптомно или иметь ранние немоторные симптомы (такие как потеря обоняния или некоторая потеря сна или автоматическая дисфункция). По мере прогрессирования заболевания в черной субстанции, областях среднего и переднего мозга и, наконец, неокортексе развиваются тельца Леви . [79] Эти участки головного мозга являются основными местами дегенерации нейронов при БП, но тельца Леви могут защищать от гибели клеток (при этом аномальный белок изолируется или отгораживается). Другие формы альфа-синуклеина (например, олигомеры ), которые не агрегируются в тельца Леви и нейриты Леви , на самом деле могут быть токсичными формами белка. [81] [80] У людей с деменцией в корковых областях часто встречается генерализованное присутствие телец Леви. Нейрофибриллярные клубки и старческие бляшки , характерные для болезни Альцгеймера, встречаются редко, если у человека нет деменции. [82] [ нужна страница ]
Другие механизмы включают дисфункцию протеасомных и лизосомальных систем и снижение активности митохондрий . [81] Накопление железа в черной субстанции обычно наблюдается в сочетании с белковыми включениями. Это может быть связано с окислительным стрессом , агрегацией белков и гибелью нейронов, но механизмы неясны. [83]
Нейроиммунное взаимодействие в значительной степени вовлечено в патологию БП. БП и аутоиммунные расстройства имеют общие генетические вариации и молекулярные пути. Некоторые аутоиммунные заболевания могут даже увеличить риск развития БП — до 33% по данным одного исследования. [84] Аутоиммунные заболевания, связанные с профилями экспрессии белков моноцитов и CD4+ Т-клеток, связаны с БП. Инфекции , вызванные вирусом герпеса, могут вызывать аутоиммунные реакции на альфа-синуклеин, возможно, за счет молекулярной мимикрии вирусных белков. [85] Альфа-синуклеин и его агрегатная форма, тельца Леви, могут связываться с микроглией . Микроглия может пролиферировать и сверхактивироваться за счет связывания альфа-синуклеина с рецепторами MHC на воспалительных процессах , вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов , таких как IL-1β, IFNγ и TNFα. [86]
Активированная микроглия влияет на активацию астроцитов, превращая их нейропротекторный фенотип в нейротоксический. Астроциты в здоровом мозге служат для защиты нейронных связей. При болезни Паркинсона астроциты не могут защитить дофаминергические связи в полосатом теле. Микроглия представляет антигены через MHC-I и MHC-II Т-клеткам. CD4+ Т-клетки, активированные этим процессом, способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и выделять больше провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ (IFNγ), TNFα и IL-1β. Дегрануляция тучных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов участвуют в разрушении ГЭБ при БП. Другими иммунными клетками, участвующими в БП, являются периферические моноциты, которые были обнаружены в черной субстанции людей с БП. Эти моноциты могут привести к еще большему разрушению дофаминергических связей. Кроме того, моноциты, выделенные от людей с болезнью Паркинсона, экспрессируют более высокие уровни белка, связанного с БП, LRRK2, по сравнению с людьми без БП за счет вазодилатации . [87] Кроме того, высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, могут привести к выработке печенью С-реактивного белка , еще одного белка, обычно встречающегося у людей с БП, что может привести к увеличению периферическое воспаление. [88] [89]
Периферическое воспаление может повлиять на ось кишечник-мозг , область тела, которая в значительной степени вовлечена в БП. У людей с болезнью Паркинсона микробиота кишечника и проблемы с толстой кишкой изменились за несколько лет до того, как возникли двигательные проблемы. [88] [89] Альфа-синуклеин вырабатывается в кишечнике и может мигрировать через блуждающий нерв в ствол мозга, а затем в черную субстанцию. [ чрезмерный вес? – обсудить ] [ нужен лучший источник ] [90]
Первоначальная оценка врача обычно основывается на истории болезни и неврологическом обследовании . [91] Они оценивают двигательные симптомы (брадикинезию, тремор покоя и т. д.) с использованием клинических диагностических критериев. Обнаружение телец Леви в среднем мозге при аутопсии обычно считается окончательным доказательством того, что у человека была болезнь Паркинсона. Клиническое течение заболевания с течением времени может отличаться от БП, что требует периодической проверки картины для подтверждения точности диагноза. [91] [92]
Паркинсонизм или схожие заболевания могут иметь множество причин. Инсульт, некоторые лекарства и токсины могут вызвать «вторичный паркинсонизм», и их необходимо обследовать во время визита. [93] [92] Синдромы Паркинсона-плюс, такие как прогрессирующий супрануклеарный паралич и множественная системная атрофия, должны быть рассмотрены и исключены соответствующим образом, чтобы начать другое лечение и прогрессирование заболевания (противопаркинсонические препараты обычно менее эффективны для контроля симптомов болезни Паркинсона). -плюс синдромы). [91] Более высокие темпы прогрессирования, ранняя когнитивная дисфункция или постуральная нестабильность, минимальный тремор или симметрия в начале заболевания могут указывать на болезнь Паркинсона-плюс, а не на саму болезнь Паркинсона. [94]
Медицинские организации создали диагностические критерии для облегчения и стандартизации диагностического процесса, особенно на ранних стадиях заболевания. Наиболее широко известные критерии разработаны Британским банком мозга по неврологическим расстройствам на Квин-сквер и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта США . Критерии банка мозга Queen Square требуют замедленности движений (брадикинезии) плюс ригидность, тремор покоя или постуральную нестабильность. Необходимо исключить другие возможные причины этих симптомов. Наконец, во время возникновения или развития необходимы три или более из следующих поддерживающих симптомов: одностороннее начало, тремор в покое, прогрессирование во времени, асимметрия двигательных симптомов, ответ на леводопу в течение не менее пяти лет, клиническое течение не менее десяти лет. и появление дискинезий, вызванных приемом избыточного количества леводопы. [95] Оценка судомоторной функции с помощью электрохимической проводимости кожи может быть полезна при диагностике дисавтономии. [96]
Когда диагнозы БП проверяются путем аутопсии, эксперты по двигательным расстройствам обнаруживают, что точность диагноза при первоначальной оценке составляет в среднем 79,6%, а после уточнения диагноза при последующих обследованиях - на 83,9%. Когда клинические диагнозы, поставленные в основном неспециалистами, проверяются методом аутопсии, средняя точность составляет 73,8%. В целом 80,6% диагнозов БП являются точными, а 82,7% диагнозов с использованием критериев Brain Bank являются точными. [97]
Компьютерная томография (КТ) людей с БП обычно выглядит нормальной. [98] Магнитно-резонансная томография со временем стала более точной в диагностике заболевания, в частности, с помощью чувствительных к железу T2* и последовательностей изображений, взвешенных по чувствительности, при напряженности магнитного поля не менее 3Т, оба из которых могут продемонстрировать отсутствие характеристики ' Паттерн визуализации ласточкиного хвоста в дорсолатеральной черной субстанции. [99] Согласно метаанализу, отсутствие этой закономерности было высокочувствительным и специфичным для заболевания. [100] Мета-анализ показал, что нейромеланин-МРТ может отличать людей с болезнью Паркинсона от здоровых людей. [101] Диффузионная МРТ продемонстрировала потенциал в различении синдромов БП и Паркинсона-плюс, а также между моторными подтипами БП, [102] хотя ее диагностическая ценность все еще находится в стадии изучения. [98] КТ и МРТ используются для исключения других заболеваний, которые могут быть вторичными причинами паркинсонизма, чаще всего энцефалита и хронических ишемических инсультов , а также менее частых заболеваний, таких как опухоли базальных ганглиев и гидроцефалия . [98]
Метаболическую активность переносчиков дофамина в базальных ганглиях можно напрямую измерить с помощью позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии . Он показал высокую согласованность с клиническими диагнозами БП. [103] Снижение связанной с дофамином активности в базальных ганглиях может помочь исключить паркинсонизм, вызванный приемом лекарств. Этот результат неспецифичен и может наблюдаться как при БП, так и при расстройствах Паркинсона-плюс. [98] В Соединенных Штатах DaTSCAN одобрены только FDA для различения синдромов БП или паркинсонизма от эссенциального тремора . [104]
Сцинтиграфия миокарда с йод-123-мета-йодбензилгуанидином может помочь обнаружить денервацию мышц сердца, что может подтвердить диагноз БП. [93]
Вторичный паркинсонизм. Множественные причины паркинсонизма можно дифференцировать путем тщательного сбора анамнеза, физикального обследования и соответствующей визуализации. [93] [105] Другие синдромы Паркинсона-плюс могут иметь сходные двигательные симптомы, но иметь множество сопутствующих симптомов. Некоторые из них также являются синуклеинопатиями. Деменция с тельцами Леви включает двигательные симптомы с ранним началом когнитивной дисфункции и галлюцинации, которые предшествуют двигательным симптомам. Альтернативно, множественная системная атрофия или MSA обычно имеет раннее начало вегетативной дисфункции (например, ортостаз) и может иметь вегетативное преобладание, преобладание мозжечковых симптомов или преобладание болезни Паркинсона. [106]
Другие синдромы Паркинсона-плюс связаны с тау , а не с альфа-синуклеином. К ним относятся прогрессивный супрануклеарный паралич (ПСП) и кортико-базальный синдром (КСБ). ПСП преимущественно включает ригидность, ранние падения, бульбарные симптомы и ограничение вертикального взгляда; это может быть связано с симптомами лобно-височной деменции. CBS включает асимметричный паркинсонизм, дистонию, инородную конечность и миоклонические подергивания. [107] Сроки проявления и сопутствующие симптомы могут помочь дифференцировать подобные двигательные расстройства от идиопатической болезни Паркинсона. [ нужна медицинская ссылка ]
Сосудистый паркинсонизм – это явление, при котором симптомы болезни Паркинсона сочетаются с признаками сосудистых событий (например, церебрального инсульта ). Повреждение дофаминергических путей сходно по причинам как при сосудистом паркинсонизме, так и при идиопатической БП, и поэтому проявляется сходными симптомами. Дифференциацию можно провести путем тщательного осмотра у постели больного, оценки анамнеза и визуализации. [108] [109]
Синдром Паркинсона-плюс. К группе Паркинсона-плюс можно отнести множественные заболевания, включая кортико-базальный синдром , множественную системную атрофию , прогрессирующий супрануклеарный паралич и деменцию с тельцами Леви . Дифференциальный диагноз можно сузить при тщательном сборе анамнеза и физикальном обследовании (особенно с акцентом на последовательное появление конкретных симптомов), прогрессировании заболевания и реакции на лечение. [110] [105] Некоторые ключевые симптомы: [111] [105]
Другие состояния, которые могут иметь проявления, аналогичные БП, включают: [105] [111]
Физические упражнения в среднем возрасте могут снизить риск болезни Паркинсона в более позднем возрасте. [112] Обзор исследований о том, как физическая активность (упражнения) предотвращает болезнь Паркинсона, выявил снижение риска на 34% среди людей, которые выполняют умеренную и интенсивную физическую активность. Потенциальная польза физических упражнений для людей с болезнью Паркинсона исследуется. [113]
Кофеин оказывает защитное действие, причем большее снижение риска происходит при большем потреблении напитков с кофеином, таких как кофе. [114]
Антиоксиданты , такие как витамины С и Е , были предложены для защиты от этого заболевания, но результаты исследований оказались противоречивыми, и никакого положительного эффекта не было показано. [115] Результаты в отношении жиров и жирных кислот оказались противоречивыми. [115] Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и блокаторов кальциевых каналов может быть защитным. [116] Метаанализ 2010 года показал, что НПВП (кроме аспирина ) связаны как минимум с 15% (более высоким у долгосрочных и регулярных пользователей) снижением частоты развития болезни Паркинсона. [117] По состоянию на 2019 год [обновлять]метаанализы не смогли подтвердить эту связь. Многочисленные исследования продемонстрировали связь между использованием ибупрофена и снижением риска развития болезни Паркинсона. [118]
Несмотря на продолжающиеся исследования, болезнь Паркинсона не имеет известного лечения. Пациентов обычно лечат с помощью целостного подхода, который сочетает в себе изменение образа жизни с физиотерапией . Некоторые лекарства также могут использоваться для облегчения симптомов и улучшения качества жизни пациента. Лекарства, используемые при болезни Паркинсона, действуют либо путем повышения уровня эндогенного дофамина , либо путем прямой имитации воздействия дофамина на мозг пациента. Леводопа (L-допа) наиболее эффективна при двигательных симптомах и часто сочетается с ингибитором дофа-декарбоксилазы (таким как карбидопа или бенсеразид ). [119] Другие агенты включают ингибиторы КОМТ , агонисты дофамина и ингибиторы МАО-В . Возраст пациента на момент начала заболевания, а также стадия заболевания часто помогают определить, какая из вышеупомянутых групп препаратов наиболее эффективна.
Стадирование по Брааку классифицирует степень патологии у пациентов с болезнью Паркинсона на шесть стадий, которые коррелируют с ранними, средними и поздними проявлениями заболевания. [120] Лечение на первом этапе направлено на достижение оптимального компромисса между контролем симптомов и побочными эффектами лекарств. Например, введение леводопы на этой стадии может быть отложено в пользу других препаратов, таких как ингибиторы МАО-В и агонисты дофамина , из-за значительного риска осложнений. [121] Однако дискинезии, связанные с леводопой, по-прежнему сильнее коррелируют с продолжительностью и тяжестью заболевания, чем с продолжительностью лечения леводопой. [122] Тщательное рассмотрение рисков и преимуществ начала лечения имеет решающее значение для оптимизации результатов лечения пациентов. На средних стадиях болезни Паркинсона основной целью является уменьшение симптомов пациента. Эпизоды чрезмерного употребления лекарств или внезапный отказ от приема лекарств необходимо незамедлительно лечить. [121] Если лекарства оказываются неэффективными, могут быть полезны хирургическое вмешательство (например, глубокая стимуляция мозга или высокоинтенсивный фокусированный ультразвук [123] ), подкожная инфузия апоморфина в день бодрствования и энтеральные дофа-помпы. [124] Поздняя стадия болезни Паркинсона представляет проблемы, требующие различных методов лечения, в том числе лечения психиатрических симптомов, особенно депрессии , ортостатической гипотонии , дисфункции мочевого пузыря и эректильной дисфункции . [124] На последних стадиях заболевания оказывается паллиативная помощь , направленная на улучшение качества жизни человека. [125]
Кокрейновский обзор 2020 года не обнаружил убедительных доказательств того, что когнитивная тренировка полезна для людей с болезнью Паркинсона, деменцией или легкими когнитивными нарушениями. [126] Результаты основаны на доказательствах низкой достоверности семи исследований.
Стандартного лечения тревоги, связанной с БП, не существует. [127] [ нужна страница ]
Леводопа обычно является первым препаратом выбора при лечении болезни Паркинсона и наиболее широко используемым средством лечения БП с 1980-х годов. [121] [128] Двигательные симптомы БП являются результатом снижения выработки дофамина в базальных ганглиях головного мозга. Дофамин не может преодолеть гематоэнцефалический барьер , поэтому его нельзя принимать в качестве лекарства для повышения уровня истощенного дофамина в мозге. Предшественник дофамина, леводопа, может проникать в мозг , где легко превращается в дофамин. Введение леводопы временно уменьшает двигательные симптомы БП.
Лишь 5–10% леводопы проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть оставшейся части метаболизируется до дофамина в других частях тела, вызывая различные побочные эффекты, включая тошноту , рвоту и ортостатическую гипотензию. [129] Карбидопа и бенсеразид являются ингибиторами дофа-декарбоксилазы, которые не преодолевают гематоэнцефалический барьер и ингибируют превращение леводопы в дофамин за пределами мозга, уменьшая побочные эффекты и улучшая доступность леводопы для прохождения в мозг. Один из этих препаратов обычно принимают вместе с леводопой, и его можно сочетать с леводопой в одной таблетке. [130]
Длительное применение леводопы связано с развитием осложнений, таких как непроизвольные движения (дискинезии) и колебания воздействия препарата. [121] Когда происходят колебания, человек может циклически проходить через фазы с хорошей реакцией на лекарства и уменьшением симптомов БП («состояние включения»), а также фазы с плохим ответом на лекарства и усилением симптомов БП («состояние выключения»). [121] [131] Использование более низких доз леводопы может снизить риск и тяжесть осложнений, вызванных леводопой. [132] Предыдущая стратегия, называемая «отпуском препарата», направленная на уменьшение дискинезии и флуктуаций, связанных с леводопой, заключалась в отмене препарата леводопы на некоторое время, [128] что могло вызвать опасные побочные эффекты, такие как злокачественный нейролептический синдром , и не поощрялось. [121] Большинство людей с БП в конечном итоге нуждаются в леводопе, а позже у них развиваются вызванные леводопой колебания и дискинезии. [121] Побочные эффекты леводопы, включая дискинезии, могут ошибочно влиять на людей, страдающих этим заболеванием, а иногда и на их медицинских работников, заставляя их откладывать лечение, что снижает вероятность достижения оптимальных результатов. [ нужна медицинская ссылка ]
Леводопа доступна в пероральной, ингаляционной и инфузионной форме; ингаляционную леводопу можно использовать, когда пероральная терапия леводопой достигла точки, когда продолжительность периодов «выключения» увеличилась. [133] [134]
В ходе болезни Паркинсона у пораженных людей может наблюдаться феномен «износа», когда рецидив симптомов происходит после приема дозы леводопы, но непосредственно перед следующей дозой. [93] Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) представляет собой белок, который расщепляет леводопу до того, как она сможет пересечь гематоэнцефалический барьер, а ингибиторы КОМТ позволяют проникнуть большему количеству леводопы. [136] Их обычно используют для лечения более поздних симптомов, но их можно использовать в сочетании с леводопой/карбидопой, когда человек испытывает феномен изнашивания вместе с двигательными симптомами. [93] [128]
Для лечения взрослых с БП и моторными колебаниями в конце приема дозы используются три ингибитора КОМТ – опикапон , энтакапон и толкапон . [93] Толкапон доступен, но его польза ограничена возможными осложнениями поражения печени, требующими мониторинга функции печени. [137] [93] [136] [111] Энтакапон и опикапон вызывают незначительные изменения в функции печени. [136] [138] [139] Лицензированные препараты энтакапона содержат энтакапон отдельно или в сочетании с карбидопой и леводопой. [140] [111] [141] Опикапон представляет собой ингибитор COMT, принимаемый один раз в день. [142] [93]
Агонисты дофамина, которые связываются с дофаминовыми рецепторами в головном мозге, оказывают действие, аналогичное леводопе. [121] Первоначально они использовались в качестве дополнительной терапии к леводопе у лиц, испытывающих осложнения леводопы (колебания включения-выключения и дискинезии); в основном они используются самостоятельно в качестве первой терапии двигательных симптомов БП с целью отсрочить начало терапии леводопой и тем самым задержать возникновение осложнений, связанных с леводопой. [121] [143] Агонисты дофамина включают бромокриптин , перголид , прамипексол , ропинирол , пирибедил , каберголин , апоморфин и лизурид .
Хотя агонисты дофамина менее эффективны, чем леводопа, для контроля двигательных симптомов БП, они достаточно эффективны, чтобы контролировать эти симптомы в первые годы лечения. [144] Дискинезии, вызванные агонистами дофамина, редко встречаются у молодых людей с БП, но, наряду с другими осложнениями, становятся более распространенными с более старшим возрастом начала заболевания. [144] Таким образом, агонисты дофамина являются предпочтительным начальным лечением БП с более ранним началом, а леводопа – при БП с более ранним началом. [144]
Агонисты дофамина вызывают побочные эффекты, включая сонливость, галлюцинации, бессонницу, тошноту и запор. [121] [128] Побочные эффекты появляются при применении минимальных клинически эффективных доз, что дает врачу повод искать другой препарат. [121] Агонисты связаны с расстройствами контроля импульсов (такими как повышенная сексуальная активность, прием пищи, азартные игры и шопинг) в большей степени, чем другие противопаркинсонические препараты. [145] [128]
Апоморфин, агонист дофамина, может использоваться для уменьшения периодов выключения и дискинезии на поздних стадиях БП. [121] Его вводят только периодическими инъекциями или постоянными подкожными инфузиями . [121] Часто встречаются вторичные эффекты, такие как спутанность сознания и галлюцинации, поэтому за лицами, получающими лечение апоморфином, следует тщательно наблюдать. [121] Два агониста дофамина, вводимые через кожные пластыри (лисурид и ротиготин ), полезны для людей на начальных стадиях и, возможно, для контроля состояний у людей на поздних стадиях. [146] [ нужна страница ] Из-за повышенного риска сердечного фиброза при применении агонистов дофамина, полученных из спорыньи (бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид и перголид), их следует рассматривать только в качестве дополнительной терапии к леводопе. [128]
Ингибиторы МАО-В ( сафинамид , селегилин и разагилин ) увеличивают количество дофамина в базальных ганглиях за счет ингибирования активности моноаминоксидазы В — фермента, расщепляющего дофамин. [121] Было обнаружено, что они помогают облегчить двигательные симптомы при использовании в качестве монотерапии (самостоятельно); при совместном применении с леводопой время пребывания в фазе выключения сокращается. [147] [128] Было показано, что селегилин отсрочивает необходимость начала приема леводопы, что позволяет предположить, что он может оказывать нейропротекторное действие и замедлять прогрессирование заболевания. [148] Первоначальное исследование показало, что селегилин в сочетании с леводопой увеличивает риск смерти, но это было опровергнуто. [149]
Распространенными побочными эффектами являются тошнота, головокружение, бессонница, сонливость и (у селегилина и разагилина) ортостатическая гипотензия. [148] [93] Известно, что МАО-Б повышают уровень серотонина и вызывают потенциально опасное состояние, известное как серотониновый синдром . [148]
Другие препараты, такие как амантадин, могут быть полезны для лечения двигательных симптомов, но доказательства их использования отсутствуют. [121] [150] Антихолинергические средства не следует использовать при дискинезии или двигательных флуктуациях, но их можно применять местно при слюнотечение. [128] Фармацевтически можно лечить широкий спектр симптомов, помимо тех, которые связаны с двигательной функцией. [151] Примерами являются использование кветиапина или клозапина при психозе, ингибиторов холинэстеразы или мемантина при деменции и модафинила при чрезмерной дневной сонливости . [151] [152] [128] В 2016 году пимавансерин был одобрен для лечения психоза БП. [153] Доксепин и разаглин могут снижать физическую утомляемость при БП. [154]
Лечение двигательных симптомов хирургическим путем когда-то было обычной практикой, но открытие леводопы уменьшило количество процедур. [155] Исследования привели к значительному усовершенствованию хирургических методов, поэтому хирургическое вмешательство можно использовать у людей с поздними стадиями БП, для которых медикаментозная терапия уже недостаточна. [155] Хирургическое вмешательство при БП можно разделить на две основные группы – повреждающую и глубокую стимуляцию мозга (DBS). Целевые области для DBS или поражений включают таламус , бледный шар или субталамическое ядро . [155] DBS предполагает имплантацию медицинского устройства, называемого нейростимулятором , которое посылает электрические импульсы в определенные части мозга. DBS рекомендуется людям с БП с двигательными колебаниями и тремором, которые неадекватно контролируются лекарствами, или тем, кто не переносит лекарства и не имеет серьезных нейропсихиатрических проблем. [156] Другие, менее распространенные хирургические методы лечения включают намеренное формирование поражений для подавления гиперактивности определенных подкорковых областей. Например, паллидотомия включает хирургическое разрушение бледного шара для контроля дискинезии. [155]
При БП четыре области мозга подвергались воздействию нейронных стимуляторов. [157] Это внутренний бледный шар, таламус, субталамическое ядро и ножковое ядро . DBS внутреннего бледного шара улучшает двигательную функцию, тогда как DBS таламического DBS улучшает тремор, но мало влияет на брадикинезию или ригидность. DBS субталамического ядра обычно избегают, если в анамнезе имеется депрессия или нейрокогнитивные нарушения. DBS субталамического ядра связан с уменьшением приема лекарств. Pedunculopontine ядро DBS остается экспериментальным в настоящее время. Как правило, DBS ассоциируется с улучшением показателей моторики на 30–60%. [157]
Программы физических упражнений рекомендуются людям с БП, и недавние обзоры (2023 г.) продемонстрировали их эффективность. [158] [ нужна обновленная информация ] [112] Некоторые данные показывают, что проблемы с речью или подвижностью можно улучшить с помощью реабилитации, хотя исследований мало и они низкого качества. [159] [160] Регулярные физические упражнения с физиотерапией или без нее могут быть полезны для поддержания и улучшения подвижности, гибкости, силы, скорости походки и качества жизни. [160] Когда программа упражнений выполняется под наблюдением физиотерапевта, происходит большее улучшение двигательных симптомов, психических и эмоциональных функций, повседневной жизнедеятельности и качества жизни по сравнению с программой упражнений под самоконтролем дома. [161] Клинические упражнения могут быть эффективным вмешательством, направленным на общее благополучие людей с болезнью Паркинсона. Может произойти улучшение двигательной функции и депрессия. [162]
Было обнаружено, что методы общей релаксации, такие как легкое покачивание, уменьшают чрезмерное мышечное напряжение, улучшая гибкость и диапазон движений у людей, испытывающих ригидность. Другие эффективные методы, способствующие релаксации, включают медленные вращательные движения конечностей и туловища, ритмическое начало, диафрагмальное дыхание и методы медитации . [163] Что касается походки и решения проблем, связанных с заболеванием, таких как гипокинезия, шарканье и уменьшение размаха рук, у физиотерапевтов есть множество стратегий для улучшения функциональной мобильности и безопасности. Области интересов, касающиеся походки во время программ реабилитации, сосредоточены на улучшении скорости походки, основы опоры, длины шага, а также движений туловища и рук. Стратегии включают использование вспомогательного оборудования (ходьба с шестом и ходьба по беговой дорожке), вербальные сигналы (ручные, визуальные и слуховые), упражнения (марширование и модели PNF) и изменение окружающей среды (поверхности, входные сигналы, открытое или закрытое). [164] Силовые упражнения показали улучшение силы и двигательной функции у людей с первичной мышечной слабостью и слабостью, связанной с бездействием, с легкой и умеренной степенью БП, но отчеты показывают взаимодействие между силой и временем приема лекарств. Таким образом, людям с БП следует выполнять упражнения через 45 минут или час после приема лекарств, если они на это способны. [165] Упражнения по глубокому диафрагмальному дыханию полезны для улучшения подвижности грудной клетки и снижения жизненной емкости легких из-за согнутой вперед позы и респираторных дисфункций при прогрессирующей стадии болезни Паркинсона. [166] Физические упражнения могут облегчить запор. [167] Остается неясным, уменьшают ли физические упражнения физическую усталость при БП. [154]
Было показано, что силовые тренировки повышают ловкость рук у людей с болезнью Паркинсона после упражнений с ручной шпаклевкой. Улучшение ловкости и силы рук может оказать благоприятное влияние на людей с болезнью Паркинсона, способствуя большей независимости в повседневной деятельности, требующей захвата предметов. [168]
Голосовая терапия Ли Сильвермана (LSVT) является одним из наиболее широко практикуемых методов лечения речевых нарушений, связанных с БП. [159] [169] Логопедия и, в частности, LSVT, могут улучшить речь. [159] Трудотерапия (ОТ) направлена на укрепление здоровья и качества жизни, помогая людям с этим заболеванием участвовать в значительной части их повседневной жизнедеятельности . [159] Было проведено мало исследований по эффективности ОТ, и их качество оставляет желать лучшего, хотя есть некоторые указания на то, что она может улучшить двигательные навыки и качество жизни на протяжении всего периода терапии. [159] [170]
Целью паллиативной помощи является улучшение качества жизни как пациента, так и его семьи путем облегчения симптомов и стресса, вызванного болезнями. [171] Поскольку болезнь Паркинсона неизлечима, лечение направлено на замедление ухудшения состояния и улучшение качества жизни и, следовательно, является паллиативным. [172]
Паллиативную помощь следует начинать на ранних, а не на поздних стадиях течения заболевания. [173] [174] Специалисты по паллиативной помощи могут помочь с физическими симптомами, эмоциональными факторами, такими как потеря функций и работы, депрессия, страх и экзистенциальные проблемы. [173] [174] [175]
Паллиативная помощь не только предлагает эмоциональную поддержку как пострадавшему, так и его семье, но и направлена на достижение целей ухода. Людям с БП могут быть трудны решения по мере прогрессирования заболевания, например, о желании использовать зонд для кормления , неинвазивную вентиляцию легких или трахеостомию , желание за или против сердечно-легочной реанимации , а также о том, когда следует обращаться за хосписной помощью. [172] Члены группы паллиативной помощи могут помочь людям с РП ответить на вопросы и проконсультировать их по этим сложным и эмоциональным темам, чтобы помочь им принимать решения, основанные на ценностях. [174] [176]
Мышцы и нервы, контролирующие процесс пищеварения, могут поражаться БП, что приводит к запорам и гастропарезам (длительному опорожнению содержимого желудка). [167] Рекомендуется сбалансированная диета, основанная на периодических оценках питания, и она должна быть разработана таким образом, чтобы избежать потери или набора веса и минимизировать последствия желудочно-кишечной дисфункции. [167] По мере прогрессирования заболевания могут появиться трудности с глотанием (дисфагия). Может оказаться полезным использование загустителей для приема жидкости и вертикальное положение во время еды; обе меры снижают риск удушья. Гастростому можно использовать для доставки пищи непосредственно в желудок. [167]
Леводопа и белки используют одну и ту же систему транспортировки в кишечнике и через гематоэнцефалический барьер, тем самым конкурируя за доступ. [167] Их совместный прием приводит к снижению эффективности препарата. [167] Таким образом, при введении леводопы не рекомендуется чрезмерное потребление белка в пользу хорошо сбалансированной средиземноморской диеты . На поздних стадиях по тем же причинам рекомендуется дополнительный прием продуктов с низким содержанием белка, таких как хлеб или макароны. [167] Чтобы свести к минимуму взаимодействие с белками, леводопа следует принимать за 30 минут до еды. [167] В то же время схемы лечения БП ограничивают потребление белка во время завтрака и обеда, позволяя принимать белок вечером. [167]
БП неизменно прогрессирует со временем. Метод оценки степени тяжести, известный как Единая шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS), является наиболее часто используемым показателем для клинических исследований. Также используется модифицированная версия, известная как MDS-UPDRS. Использовались более старый метод масштабирования, известный как шкала Хёна и Яра (первоначально опубликованный в 1967 году), и аналогичная шкала, известная как модифицированная шкала Хёна и Яра. Шкала Хёна и Яра определяет пять основных стадий прогрессирования.
Двигательные симптомы могут прогрессировать агрессивно на ранних стадиях заболевания и медленнее на более поздних стадиях. Ожидается, что без лечения люди потеряют самостоятельное передвижение в среднем через восемь лет и будут прикованы к постели через 10 лет. Лекарства улучшили прогноз двигательных симптомов. У людей, принимающих леводопа, время прогрессирования симптомов до стадии высокой зависимости от лиц, осуществляющих уход, может составлять более 15 лет.
Два различных подтипа прогрессирования БП были описаны и подтверждены в нескольких когортах БП: во-первых, быстропрогрессирующий подтип БП, характеризующийся более быстрым прогрессированием когнитивных, нейропсихиатрических и вегетативных симптомов, более выраженными нарушениями походки, повышенной смертностью и более быстрой нейродегенерацией. в черной субстанции . Во-вторых, медленно прогрессирующий подтип БП с более легким течением заболевания и более низкой смертностью. [177]
Предсказать, какое течение болезни примет у конкретного человека, сложно. [177] [178] Более старший возраст, более раннее появление симптомов RBD , более низкий уровень образования и меньшая асимметрия моторных симптомов БП связаны с более быстрым прогрессированием заболевания. [177] Скорость снижения моторики выше у людей с меньшими нарушениями на момент постановки диагноза, тогда как когнитивные нарушения чаще встречаются у тех, кто старше 70 лет на момент появления симптомов. [81]
По состоянию на 2023 г. не было обнаружено жесткой корреляции между прогрессированием БП и инвалидизацией БП в целом; однако начальная инвалидность при БП часто в основном связана с двигательными симптомами, тогда как на более поздних стадиях она часто связана в основном с немоторными симптомами заболевания. Существуют методы лечения, которые могут в некоторой степени улучшить или облегчить эти последние симптомы. [81] [178] По мере прогрессирования заболевания инвалидность в большей степени связана с двигательными симптомами, которые не поддаются медикаментозному контролю (такими как дисфагия , дизартрия и проблемы с походкой или равновесием), а также с осложнениями, вызванными леводопой, которые появляются у 50 человек. % лиц после пяти лет применения леводопы. Наконец, через десять лет у большинства людей с этим заболеванием возникают вегетативные нарушения, проблемы со сном, изменения настроения и снижение когнитивных функций; эти симптомы, особенно снижение когнитивных функций, значительно увеличивают инвалидность. [81] [178]
Продолжительность жизни людей с БП снижается. Коэффициент смертности примерно в два раза выше, чем у незатронутых людей. Факторами риска смертности являются снижение когнитивных функций и деменция, пожилой возраст начала заболевания, более поздняя стадия заболевания и наличие проблем с глотанием . Однако картина заболевания, характеризующаяся в основном тремором, а не ригидностью, предсказывает улучшение выживаемости. Аспирационная пневмония является основной причиной смерти и в два раза чаще встречается у лиц с БП, чем у здорового населения. [178] [179]
В 2016 году БП привела к смерти около 211 000 человек во всем мире, что на 161% больше, чем в 1990 году. [180] За это время общий уровень смертности увеличился на 19% до 1,81 на 100 000 человек. [180]
У человека с БП риск развития деменции в два-шесть раз выше, чем у населения в целом. [91] [181] До 78% людей с БП страдают деменцией при болезни Паркинсона . [182] Деменция связана со снижением качества жизни людей с БП и лиц, осуществляющих за ними уход , повышенной смертностью и более высокой вероятностью необходимости обращения в дом престарелых . [181]
БП является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием , которым страдают около шести миллионов человек во всем мире. [183] По состоянию на 2021 год болезнь Паркинсона была самым быстрорастущим нейродегенеративным заболеванием в мире как по смертности, так и по распространенности. [184] Доля в населении в данный момент составляет около 0,3% в промышленно развитых странах. БП чаще встречается у пожилых людей, и его частота возрастает с 1% у людей старше 60 лет до 4% среди населения старше 80 лет. [115] [185] Средний возраст начала заболевания составляет около 60 лет, хотя 5–10% начинающееся в возрасте от 20 до 50 лет, классифицируется как БП с ранним началом. [144] Мужчины страдают в соотношении примерно 3:2 по сравнению с женщинами. [116] БП может быть менее распространена у лиц африканского и азиатского происхождения (включая выходцев из Южной Азии ), хотя этот вывод оспаривается. [115] Число новых диагнозов БП в год составляет от 8 до 18 на 100 000 человеко-лет. [115]
По прогнозам, в 2030 году в Китае будет почти половина населения мира, страдающего болезнью Паркинсона. [186] Ожидается, что к 2040 году число больных вырастет примерно до 14 миллионов человек; этот рост был назван пандемией Паркинсона. [187]
Распространенность деменции увеличивается с возрастом и, в меньшей степени, с продолжительностью заболевания. [188]
Ранние источники, в том числе египетский папирус , аюрведический медицинский трактат, Библия и сочинения Галена , описывают симптомы, напоминающие симптомы БП. [191] После Галена никаких упоминаний, однозначно связанных с БП, не появляется до 17 века. [191] В 17 и 18 веках Франциск Сильвий , Иероним Давид Гаубиус , Джон Хантер и Огюст Франсуа Шомель писали об элементах болезни. [191] [192] [193]
Несмотря на то, что первое систематическое описание заболевания принадлежит Джеймсу Паркинсону, само заболевание со всеми четырьмя кардинальными признаками (тремор, брадикинезия, ригидность и постуральная нестабильность) было описано в 1690 году Ференцем Папай Паризом в венгерском медицинском тексте, написанном более 120 лет назад. до классического описания Джеймса Паркинсона. Однако, поскольку его книга была опубликована на венгерском языке, она была проигнорирована в западной медицинской литературе. [194] [195] [196]
В 1817 году Джеймс Паркинсон опубликовал свое эссе, в котором сообщалось о шести людях с дрожащим параличом. [197] В «Очерке о дрожательном параличе» описаны характерный тремор покоя, неправильная осанка и походка, паралич и снижение мышечной силы, а также то, как болезнь прогрессирует с течением времени. [198] [199] Среди первых неврологов, которые внесли дальнейшие дополнения в знания об этой болезни, были Труссо , Гауэрс , Кинньер Вильсон и Эрб , а также Жан-Мартен Шарко , чьи исследования между 1868 и 1881 годами улучшили понимание болезни. [197] Среди других достижений Шарко провел различие между ригидностью, слабостью и брадикинезией. [197] Он выступал за переименование болезни в честь Джеймса Паркинсона. [197]
В 1912 году Фредерик Леви описал микроскопические частицы в пораженном мозге, позже названные тельцами Леви. [197] В 1919 году Константин Третьяков сообщил, что основной затронутой структурой головного мозга была черная субстанция, но это открытие отвергалось до тех пор, пока оно не было подтверждено дальнейшими исследованиями, опубликованными Рольфом Хасслером в 1938 году. [197] Основные биохимические изменения в мозге были следующими: выявлен в 1950-х годах, во многом благодаря работам Арвида Карлссона о нейромедиаторе дофамин и Олега Горникевича о его роли в развитии болезни Паркинсона. [200] В 1997 году Спиллантини , Трояновски , Гедерт и другие обнаружили, что альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви . [80]
Антихолинергические средства и хирургическое вмешательство (поражение кортикоспинального пути или некоторых структур базальных ганглиев) были единственными методами лечения до появления леводопы, что резко сократило их использование. [192] [201] Леводопа была впервые синтезирована в 1911 году Казимиром Функ , но до середины 20 века ей уделялось мало внимания. [200] Оно вошло в клиническую практику в 1967 году и произвело революцию в лечении БП. [200] [202] К концу 1980-х годов глубокая стимуляция мозга, предложенная Алимом Луи Бенабидом и его коллегами в Гренобле , Франция, стала возможным методом лечения. [203]
Иллюстрация Уильяма Ричарда Гауэрса прогрессирующей болезни Паркинсона была опубликована в 1886 году в «Руководстве по болезням нервной системы» на основе фотографий 1879 года, приписываемых Альберту Лонду . [189] [190] В 2020 году было создано новое изображение, отражающее разнообразие уровней серьезности. [204] [205]
Для некоторых людей с БП замаскированная мимика и трудности с сдерживанием выражений эмоций на лице или распознаванием выражений лиц других людей могут влиять на социальное благополучие. [206] По мере прогрессирования заболевания тремор, другие двигательные симптомы, трудности с общением или проблемы с подвижностью могут мешать социальной активности, заставляя людей с БП чувствовать себя изолированными. [207] В некоторых странах отсутствует общественное восприятие и осведомленность о симптомах БП, таких как дрожь, галлюцинации, невнятная речь и потеря равновесия, что может привести к стигме. [207]
Цена ПД для общества высока; в 2007 году наибольшая доля прямых затрат приходилась на стационарное лечение и дома престарелых, тогда как доля расходов на лекарства была значительно ниже. [208] Косвенные затраты высоки из-за снижения производительности и нагрузки на лиц, осуществляющих уход. [208] Помимо экономических издержек, БП снижает качество жизни больных этим заболеванием и лиц, осуществляющих уход за ними. [208]
Исследование, основанное на данных 2017 года, оценило экономическое бремя болезни Паркинсона в США в 51,9 миллиарда долларов, включая прямые медицинские расходы в 25,4 миллиарда долларов и 26,5 миллиарда долларов в виде косвенных и немедицинских расходов. Прогнозируемое общее экономическое бремя к 2037 году превысит 79 миллиардов долларов. Эти результаты подчеркивают необходимость мер по снижению заболеваемости БП, замедлению прогрессирования заболевания и облегчению бремени симптомов, которые могут снизить будущее экономическое бремя БП. [209]
День рождения Джеймса Паркинсона, 11 апреля, объявлен Всемирным днем болезни Паркинсона. [197] Красный тюльпан был выбран международными организациями в качестве символа болезни в 2005 году; он представляет сорт тюльпана Джеймса Паркинсона , зарегистрированный в 1981 году голландским садоводом. [210]
Правозащитные организации включают Национальный фонд Паркинсона , который с 1982 года предоставил более 180 миллионов долларов на услуги по уходу, исследованиям и поддержке, [211] Фонд болезни Паркинсона , который распределил более 115 миллионов долларов на исследования и почти 50 миллионов долларов на образование и пропаганду. программы с момента ее основания Уильямом Блэком в 1957 году; [212] [213] Американская ассоциация болезни Паркинсона , основанная в 1961 году; [214] и Европейской ассоциации по борьбе с болезнью Паркинсона, основанной в 1992 году. [215]
В 21 веке диагноз «болезнь Паркинсона» среди известных личностей повысил понимание обществом этого расстройства. [216]
Актеру Майклу Дж. Фоксу поставили диагноз БП в 29 лет [217] и он использовал свой диагноз для повышения осведомленности о болезни. [218] Чтобы проиллюстрировать последствия болезни, Фокс появился без лекарств в телевизионных ролях и перед Конгрессом США . [219] Фонд Майкла Дж. Фокса , который он основал в 2000 году, собрал более 2 миллиардов долларов на исследования болезни Паркинсона. [220] У боксера Мухаммеда Али появились признаки болезни Паркинсона, когда ему было 38 лет, но диагноз не был поставлен до тех пор, пока ему не исполнилось 42 года, и его называли «самым известным в мире пациентом с болезнью Паркинсона». [221] Неизвестно, была ли у него болезнь Паркинсона или болезнь Паркинсона, связанная с боксом . [222] [223] Велосипедист и призер Олимпийских игр Дэвис Финни , у которого в 40 лет диагностировали болезнь Паркинсона, в 2004 году основал Фонд Дэвиса Финни для поддержки исследований БП. [224] [225] Дэн Сяопин , бывший верховный лидер Китая, страдал прогрессирующей болезнью Паркинсона. [226] [227] [228]
На момент самоубийства в 2014 году Робину Уильямсу , американскому актеру и комику, был поставлен диагноз БП, [229] но его вскрытие выявило деменцию с тельцами Леви , что подчеркнуло трудности в точной диагностике. [229] [230] [231] [232] [233]
.jpg/1280px-ISS-57_Alexander_Gerst_works_in_the_Harmony_module_(1).jpg)
По состоянию на 2022 год для лечения болезни Паркинсона [update]не одобрены никакие лекарства, модифицирующие заболевание (лекарства, воздействующие на причины или повреждение), поэтому это является основным направлением исследований болезни Паркинсона. [234] [235] Активные направления исследований включают поиск новых моделей заболевания на животных и изучение потенциальной пользы генной терапии , трансплантации стволовых клеток и нейропротекторных агентов. [236] Чтобы помочь в более ранней диагностике, были установлены исследовательские критерии для выявления продромальных биомаркеров заболевания. [237]
Генная терапия обычно предполагает использование неинфекционного вируса [238] для доставки генетического материала в часть мозга. Подходы включали экспрессию факторов роста для предотвращения повреждений ( нейртурин – фактор роста семейства GDNF ) и таких ферментов, как декарбоксилаза глутаминовой кислоты ( GABA – фермент, вырабатывающий ГАМК ), тирозингидроксилаза (фермент, вырабатывающий L-ДОФА). и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ – фермент, превращающий L-ДОФА в дофамин). Никаких проблем с безопасностью не сообщалось, но эти подходы в значительной степени не увенчались успехом во второй фазе клинических испытаний. [236] Применение GAD показало многообещающие результаты во второй фазе исследований в 2011 году, но, несмотря на эффективность в улучшении двигательных функций, уступало DBS. Последующие исследования в той же когорте показали стойкое улучшение. [239]
Вакцина PD01A, которая заставляет иммунную систему человека разрушать альфа-синуклеин, прошла клинические испытания, и в отчете первой фазы в 2020 году было указано на ее безопасность и переносимость . [240] [241] В 2018 году антитело PRX002/RG7935 продемонстрировало предварительные доказательства безопасности на этапе I испытаний, что подтверждает продолжение испытаний II этапа. [242]
В отличие от других нейродегенеративных заболеваний, многие симптомы болезни Паркинсона можно объяснить потерей одного типа клеток: мезэнцефалических дофаминергических (ДА) нейронов. Следовательно, регенерация DA-нейронов является многообещающим терапевтическим подходом. [243] Хотя большинство первоначальных исследований было направлено на получение клеток-предшественников DA-нейронов из ткани головного мозга плода, [244] плюрипотентные стволовые клетки – особенно индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) – становятся все более популярным источником тканей. [245] [246]
В клинических исследованиях пациентам трансплантировали DA-нейроны как плода, так и полученные из ИПСК. [247] [248] : 1926 Хотя у некоторых пациентов наблюдаются улучшения, результаты сильно различаются. Также наблюдались побочные эффекты, такие как дискинезия , возникающая из-за избыточного высвобождения дофамина трансплантированными тканями. [249] [250]
Антагонисты аденозиновых рецепторов (в частности, А 2А ) исследовались при болезни Паркинсона. [251] Из них истрадефиллин оказался наиболее успешным препаратом и был одобрен для медицинского применения в США в 2019 году. [252] Он одобрен в качестве дополнительного лечения к схеме лечения леводопой/карбидопой. [252] Ингибиторы киназы LRRK2 также представляют интерес. [253]
Предполагается, что нейродегенерация возникает в стволе мозга и обонятельной луковице . [254]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of May 2024 (link)По данным Национального фонда Паркинсона, около 1,5 миллиона американцев получили диагноз болезни Паркинсона, но только от 5 до 10 процентов узнают о ней до 40 лет. Дэвис Финни был среди немногих.