stringtranslate.com

Полиэстрадиолфосфат

Полиэстрадиолфосфат ( ПЭП ), продаваемый под торговой маркой Эстрадурин , является эстрогенным препаратом, который используется в основном для лечения рака предстательной железы у мужчин. [1] [9] [2] [10] Он также используется у женщин для лечения рака груди , как компонент гормональной терапии для лечения низкого уровня эстрогена и симптомов менопаузы , а также как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин . [1] [11] Он вводится путем инъекции в мышцу один раз в четыре недели. [1] [2] [12]

Распространенные побочные эффекты PEP включают головную боль , болезненность груди , развитие груди , феминизацию , сексуальную дисфункцию , бесплодие и вагинальное кровотечение . [1] [2] PEP является эстрогеном и, следовательно, является агонистом рецептора эстрогена , биологической мишени эстрогенов , таких как эстрадиол . [2] [6] [5] Это сложный эфир эстрогена в форме полимера , который является чрезвычайно длительным пролекарством эстрадиола в организме. [2] [12] [5] [6] Биологический период полураспада PEP составляет более двух месяцев. [7] Поскольку PEP работает, преобразуясь в эстрадиол, он считается естественной и биоидентичной формой эстрогена. [5] [2] Профиль безопасности парентеральных эфиров эстрадиола, таких как PEP, значительно улучшен по сравнению с синтетическими пероральными эстрогенами, такими как этинилэстрадиол и диэтилстильбестрол . [2]

PEP был открыт около 1953 года и был введен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1957 году. [12] [13] [14] Наряду с эстрадиол ундецилатом и эстрадиол валератом , он часто использовался в Соединенных Штатах и ​​Европе в качестве парентеральной формы эстрогена для лечения мужчин с раком предстательной железы. [15] Однако он больше не доступен в Соединенных Штатах. [13] [16]

Медицинское применение

PEP используется в качестве внутримышечной инъекции для эстрогеновой терапии рака простаты у мужчин. [1] [2] Он также используется для лечения рака груди у женщин, которые находятся в постменопаузе не менее 5 лет . [1] [17] [18] Кроме того, PEP используется в заместительной гормональной терапии при низком уровне эстрогена из-за гипогонадизма или менопаузы у женщин. [1] Он также используется в феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин . [11] [19] PEP является формой высокодозной эстрогеновой терапии. [2] После инъекции он очень медленно высвобождает активное вещество эстрадиол в течение как минимум нескольких месяцев. [20] [7]

PEP сравнивали с комбинированной андрогенной блокадой (CAB; кастрация плюс флутамид ) для лечения рака предстательной железы в большом рандомизированном клиническом исследовании с участием 915 пациентов. [21] [22] Через 18,5 месяцев не было никакой разницы в выживаемости или сердечно-сосудистой токсичности между двумя методами лечения. [21] [22] Эти результаты свидетельствуют о том, что парентеральные формы эстрадиола могут иметь аналогичную эффективность и безопасность по сравнению с андрогенной депривационной терапией (ADT) при лечении рака предстательной железы. [21] [22] Кроме того, эстрогены могут иметь значительные преимущества по сравнению с ADT с точки зрения потери костной массы и переломов , приливов , сексуальной функции и качества жизни , а также значительной экономии средств при использовании парентеральных форм эстрадиола по сравнению с терапией аналогами ГнРГ . [21] [22] С другой стороны, болезненность груди и гинекомастия встречаются с очень высокой частотой при приеме эстрогенов, тогда как при кастрации и CAB частота их возникновения низкая. [23] Однако гинекомастия при приеме эстрогенов обычно бывает легкой или средней степени тяжести и обычно вызывает лишь умеренное неудобство. [2] Кроме того, гинекомастию, вызванную эстрогенами, можно предотвратить профилактическим облучением груди или вылечить с помощью мастэктомии . [2]

PEP изучался для лечения рака простаты в дозировках 160 мг/месяц (три исследования) и 240 мг/месяц (четыре исследования). [24] При дозировке 160 мг/месяц PEP не полностью подавляет уровень тестостерона , не достигая кастрационного диапазона, и значительно уступает орхиэктомии в замедлении прогрессирования заболевания. [24] [2] Наоборот, PEP в дозировке 240 мг/месяц приводит к большему подавлению тестостерона, в кастрационный диапазон, аналогично орхиэктомии, и эквивалентен орхиэктомии по эффективности. [24] [2]

При раке простаты у мужчин PEP обычно назначается в дозировке от 80 до 320 мг каждые 4 недели в течение первых 2–3 месяцев для быстрого повышения уровня эстрадиола. [1] После этого для поддержания уровня эстрадиола дозировка обычно снижается до 40–160 мг каждые 4 недели на основе клинических данных и лабораторных показателей. [1] При раке груди и низком уровне эстрогена у женщин дозировка составляет от 40 до 80 мг каждые 4 недели. [1] Для трансгендерных женщин дозировка составляет от 80 до 160 мг каждые 4 недели. [11] [19] [25] [5]

Доступные формы

ПЭП выпускается в форме порошка или водного раствора во флаконах и ампулах отдельно или в сочетании с мепивакаином и/или никотинамидом ( витамином B3 ) для введения путем внутримышечной инъекции . [1] [26] [27] Мепивакаин является местным анестетиком и используется для предотвращения ощущения жжения во время инъекции ПЭП. [1] Каждый флакон/ампула Эстрадурина содержит 80 мг ПЭП, 5 мг мепивакаина гидрохлорида, 40 мг никотинамида и 2 мл воды. [27]

Противопоказания

Противопоказания к применению ПКП в основном такие же, как и к применению эстрадиола, и включают: [1] [28] [29] [30] [31]

Побочные эффекты

Систематические исследования побочных эффектов ПЭП отсутствуют. [1] Однако предполагается, что его побочные эффекты идентичны таковым эстрадиола и других эфиров эстрадиола . [1] Побочные эффекты ПЭП частично зависят от пола. [1] Распространенными или частыми (>10%) побочными эффектами считаются головная боль , боль в животе , тошнота , сыпь , зуд , потеря либидо , эректильная дисфункция , болезненность молочных желез , гинекомастия , феминизация , демаскулинизация , бесплодие и вагинальное кровотечение или кровянистые выделения . [1] [32] Побочные эффекты, которые возникают время от времени или нечасто (0,1–1%), включают задержку натрия и воды , отек , гиперчувствительность , напряжение молочных желез , депрессию , головокружение , нарушения зрения , сердцебиение , диспепсию , узловатую эритему , крапивницу и боль в груди . [1] Все остальные побочные эффекты ПКП считаются редкими. [1]

К редким (<0,1%) побочным эффектам ПЭП относят увеличение веса , нарушение толерантности к глюкозе , изменения настроения ( возбуждение или депрессия ), нервозность , усталость , головную боль , мигрень , непереносимость контактных линз , гипертонию , тромбоз , тромбофлебит , тромбоэмболию , сердечную недостаточность , инфаркт миокарда , рвоту , вздутие живота , холестатическую желтуху , желчнокаменную болезнь , транзиторное повышение уровня трансаминаз и билирубина , мультиформную эритему , гиперпигментацию , мышечные спазмы , дисменорею , выделения из влагалища , предменструальноподобные симптомы , увеличение груди , атрофию яичек , аллергические реакции ( например, крапивница , бронхиальная астма , анафилактический шок ) из-за мепивакаина и реакции в месте инъекции (например, боль , стерильные абсцессы). , воспалительные инфильтраты ). [1]

Поскольку тромбоэмболические и другие сердечно-сосудистые осложнения связаны в основном с синтетическими пероральными эстрогенами, такими как этинилэстрадиол и диэтилстильбэстрол , они возникают гораздо реже при парентеральном введении биоидентичных форм эстрогена, таких как ПЭП. [1] [2]

Сердечно-сосудистые эффекты

PEP оказывает минимальное нежелательное воздействие на факторы свертывания крови и, как полагают, незначительно увеличивает риск образования тромбов или не увеличивает его вообще. [33] [34] И это несмотря на то, что уровни эстрадиола могут достигать высоких концентраций вплоть до 700 пг/мл при высокодозной (320 мг/месяц) терапии PEP. [35] Это также контрастирует с пероральными синтетическими эстрогенами, такими как диэтилстильбэстрол и этинилэстрадиол , которые вызывают заметное увеличение факторов свертывания крови и высокие показатели образования тромбов при высоких дозах, используемых для достижения кастрационных уровней тестостерона при раке простаты. [33] [34] [6] Разница между двумя типами терапии обусловлена ​​биоидентичной и парентеральной природой PEP и ее минимальным влиянием на синтез белка в печени . [33] [34] [6] PEP может фактически снизить риск образования тромбов из-за снижения уровней определенных прокоагулянтных белков. [33] [34] Хотя PEP не увеличивает выработку печенью или уровни прокоагулянтных факторов, было обнаружено, что он значительно снижает уровни антикоагулянтного антитромбина III , что может указывать на потенциальный риск тромбоэмболических и сердечно-сосудистых осложнений. [2] С другой стороны, PEP значительно повышает уровни холестерина ЛПВП и значительно снижает уровни холестерина ЛПНП , изменения, которые, как считается, защищают от ишемической болезни сердца . [2] Похоже, что PEP может оказывать благотворное влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы при более низких дозировках (например, 160 мг/день) из-за его благотворного влияния на уровни холестерина ЛПВП и ЛПНП, но они затмеваются при более высоких дозировках (например, 240 мг/день) из-за неблагоприятных дозозависимых эффектов на гемостаз , а именно уровней антитромбина III. [2]

Небольшие ранние пилотные исследования PEP для лечения рака простаты у мужчин не обнаружили сердечно-сосудистой токсичности при терапии. [33] Дозировка PEP 160 мг/месяц, в частности, по-видимому, не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений. [2] Фактически, при этой дозировке наблюдались потенциальные благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую смертность. [2] Однако впоследствии в крупных исследованиях было обнаружено, что PEP в более высокой дозировке 240 мг/месяц значительно увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость по сравнению с модуляторами ГнРГ и орхиэктомией у мужчин, получавших ее для лечения рака простаты. [33] [34] [2] Рост сердечно-сосудистой заболеваемости при терапии PEP обусловлен увеличением нефатальных сердечно-сосудистых событий, включая ишемическую болезнь сердца и сердечную декомпенсацию , в частности сердечную недостаточность . [34] [36] [37] И наоборот, не было обнаружено, что PEP значительно увеличивает сердечно-сосудистую смертность по сравнению с модуляторами ГнРГ и орхиэктомией. [33] [34] Более того, в одном крупном исследовании в группу ПЭП было рандомизировано больше пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (17,1% против 14,5%; значимость не сообщается), и это могло способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемых при ПЭП. [34] В любом случае, некоторые исследования показали, что увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости при ПЭП ограничивается в основном первыми одним или двумя годами терапии, тогда как одно исследование показало последовательное увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости в течение трех лет терапии. [33] Продольный анализ риска, который прогнозировался на протяжении 10 лет, показал, что сердечно-сосудистые риски ПЭП могут быть обращены вспять при длительном лечении и что терапия может в конечном итоге привести к значительному снижению сердечно-сосудистого риска по сравнению с модуляторами ГнРГ и орхиэктомией, хотя это не было подтверждено. [33]

Сердечно-сосудистая токсичность ПЭП намного меньше, чем у пероральных синтетических эстрогенов, таких как диэтилстильбэстрол и этинилэстрадиол, которые увеличивают риск венозной и артериальной тромбоэмболии , следовательно, увеличивают риск транзиторной ишемической атаки , нарушения мозгового кровообращения (инсульта) и инфаркта миокарда (сердечного приступа), а также приводят к существенному увеличению сердечно-сосудистой смертности. [33] [34] Считается, что относительно минимальная сердечно-сосудистая токсичность парентеральных форм эстрадиола, таких как ПЭП и высокодозовые трансдермальные пластыри с эстрадиолом, [38] обусловлена ​​отсутствием у них влияния на факторы свертывания крови в печени. [33] [34]

Передозировка

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при передозировке ПЭП. [1] Средняя летальная доза (LD50 ) ПЭП у мышей составляет приблизительно 700 мг/кг. [39] ПЭП вводили в общем количестве от 2000 до 3000 мг в течение нескольких месяцев пациентам с раком, при этом токсичность не наблюдалась. [39] Наиболее вероятным признаком передозировки является обратимая феминизация , а именно гинекомастия . [1] Другие симптомы передозировки эстрогена могут включать тошноту , рвоту , вздутие живота , увеличение веса , задержку воды , болезненность груди , выделения из влагалища , тяжесть в ногах и судороги в ногах . [28] Эти побочные эффекты можно уменьшить, уменьшив дозировку эстрогена. [28] Специфического антидота при передозировке ПЭП не существует . [1] Лечение передозировки ПЭП должно основываться на симптомах . [1]

Взаимодействия

Известные потенциальные взаимодействия ПЭП в основном такие же, как и у эстрадиола, и включают: [1]

Взаимодействие с ПЭП может быть слабее, чем с пероральными эстрогенами из-за отсутствия первого прохождения через печень . [1]

Фармакология

Фармакодинамика

Эстрадиол , активная форма ПЭП.

PEP представляет собой эфир эстрадиола в форме полимера и является чрезвычайно длительно действующим пролекарством эстрадиола . [2] [7] [5] [6] Таким образом, он является эстрогеном или агонистом рецепторов эстрогена . [2] [6] [5] PEP обладает антигонадотропным и функциональным антиандрогенным действием из-за своей эстрогенной активности. [35] Одна повторяющаяся единица PEP, соответствующая фосфату эстрадиола (минус OH 2 ), имеет молекулярную массу примерно на 23% выше , чем эстрадиол из-за наличия его фосфатного эфира C17β. [42] [15] Поскольку PEP является пролекарством эстрадиола, он считается естественной и биоидентичной формой эстрогена. [5]

PEP является сильным ингибитором нескольких ферментов , включая кислую фосфатазу , щелочную фосфатазу и гиалуронидазу , in vitro . [43] [44] [45] В свете того факта, что фосфатазы , которые расщепляют PEP на эстрадиол и фосфорную кислоту, присутствуют в большинстве тканей организма, было сказано, что длительный период полувыведения и медленное высвобождение PEP несколько удивительны. [46] Считается, что PEP может ингибировать свой собственный метаболизм . [46]

Уровень гормонов с помощью полиэстрадиолфосфата путем внутримышечной инъекции
  • Уровни эстрадиола и тестостерона при однократной внутримышечной инъекции 320 мг полиэстрадиолфосфата у мужчин с раком предстательной железы.[7]
    Уровни эстрадиола и тестостерона при однократной внутримышечной инъекции 320 мг полиэстрадиолфосфата у мужчин с раком предстательной железы. [7]
  • Уровни эстрадиола и тестостерона с полиэстрадиолфосфатом 160, 240 или 320 мг один раз в 4 недели путем внутримышечной инъекции у мужчин с раком предстательной железы.[35]
    Уровни эстрадиола и тестостерона с полиэстрадиолфосфатом 160, 240 или 320 мг один раз в 4 недели путем внутримышечной инъекции у мужчин с раком предстательной железы. [35]

Антигонадотропные эффекты

PEP обладает антигонадотропным действием из-за своей эстрогенной активности. [36] Было обнаружено, что он подавляет уровень тестостерона у мужчин на 55%, 75% и 85% при внутримышечных дозировках 80, 160 и 240 мг каждые 4 недели соответственно. [46] Было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 320 мг PEP у мужчин подавляет уровень тестостерона до кастрационного диапазона (<50 нг/дл) в течение 3 недель. [7] Это было связано с циркулирующим уровнем эстрадиола чуть более 200 пг/мл. [35] Подавление уровня тестостерона, которого можно достичь с помощью PEP, равно подавлению при орхиэктомии . [47] Однако для достижения таких концентраций тестостерона, которые в среднем составляют около 15 нг/дл, необходимы более высокие концентрации эстрадиола около 500 пг/мл. [35] [47] [48] Это было связано с дозировкой 320 мг PEP внутримышечно каждые четыре недели и произошло к 90 дню лечения. [35] Однако сообщалось, что 240 мг PEP каждые четыре недели в конечном итоге подавляют уровень тестостерона в диапазоне кастрации. [49] [50]

Механизм действия при раке простаты

Рост рака простаты обычно стимулируется дигидротестостероном (ДГТ), и если рак не является кастрационно-резистентным , его можно лечить, лишая его андрогенов . Эстрадиол оказывает свое терапевтическое действие в основном за счет воздействия отрицательной обратной связи на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось . [36] [46] [7] Это блокирует секрецию лютеинизирующего гормона , что, в свою очередь, снижает выработку тестостерона в клетках Лейдига яичек . [ 36] [46] [7] Эстрадиол также снижает свободный процент тестостерона за счет повышения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). [7] Кроме того, он проявляет прямую цитотоксичность в отношении клеток рака простаты. [51] [20]

Отличия от других эстрогенов

Уровни SHBG при 1) внутримышечной инъекции 320 мг PEP каждые 4 недели; 2) внутримышечной инъекции 320 мг PEP каждые 4 недели плюс 150 мкг/день перорального этинилэстрадиола ; 3) орхиэктомии . [35]

Эстрогены оказывают влияние на синтез белка в печени , в том числе на синтез белков плазмы , факторов свертывания крови , липопротеинов и триглицеридов . [47] Эти эффекты могут привести к повышенному риску тромбоэмболических и сердечно-сосудистых осложнений, что, в свою очередь, может привести к повышению смертности . [47] Исследования показали заметное увеличение 5-летнего риска сердечно-сосудистой смертности на 14–26% у мужчин, получавших пероральные синтетические эстрогены, такие как этинилэстрадиол и диэтилстильбэстрол для лечения рака предстательной железы. [47] Однако, в то время как пероральные синтетические эстрогены оказывают сильное влияние на синтез белка в печени, влияние парентеральных биоидентичных эстрогенов, таких как PEP, на синтез белка в печени сравнительно очень слабое или даже полностью отсутствует. [47] Это связано с тем, что при пероральном введении избегается первый проход через печень , а биоидентичные эстрогены эффективно инактивируются в печени. [47] Соответственно, ПЭП оказывает минимальное воздействие на печень при дозировке не менее 240 мг/месяц. [52]

Исследование показало, что в то время как 320 мг/месяц внутримышечно PEP повышали уровень SHBG до 166% у мужчин с раком простаты, комбинация 80 мг/месяц внутримышечно полиэстрадиолфосфата и 150 мкг/день перорального этинилэстрадиола повышала уровень SHBG до 617%, что составляет почти 8-кратную разницу в увеличении и почти 4-кратную разницу в абсолютных уровнях между двумя схемами лечения. [35] [7] [53] Кроме того, в то время как в группе, получавшей только PEP, не было сердечно-сосудистых осложнений, в течение года в группе, которая также лечилась этинилэстрадиолом, наблюдалось 25% случаев сердечно-сосудистых осложнений. [7] Другое исследование не обнаружило никаких изменений в уровнях фактора свертывания крови VII , белка, имеющего особое значение в сердечно-сосудистых побочных эффектах эстрогенов, при 240 мг/месяц внутримышечно PEP. [52] Эти результаты демонстрируют огромное влияние синтетических пероральных эстрогенов, таких как этинилэстрадиол, на выработку белка в печени по сравнению с парентеральными биоидентичными формами эстрогена, такими как PEP. [7]

Первоначально PEP обычно использовался в дозировке 80 мг в месяц в сочетании с 150 мкг в день перорального этинилэстрадиола при лечении рака предстательной железы. [46] [54] Было обнаружено, что эта комбинация вызывает значительную частоту сердечно-сосудистой токсичности, [47] и эта токсичность была необоснованно приписана PEP в некоторых публикациях. [55] Последующие исследования показали, что токсичность вызвана не PEP, а компонентом этинилэстрадиола. [56] [46] [47]

Исследование показало, что терапия с внутримышечной ПЭП, приводящая к уровню эстрадиола около 400 пг/мл у мужчин с раком предстательной железы, не повлияла на уровень гормона роста или инсулиноподобного фактора роста 1 , тогда как добавление перорального этинилэстрадиола значительно увеличило уровень гормона роста и снизило уровень инсулиноподобного фактора роста 1. [57] [58]

Фармакокинетика

PEP имеет очень длительную продолжительность и вводится внутримышечной инъекцией один раз в 4 недели. [35] У мужчин начальная внутримышечная инъекция PEP приводит к быстрому повышению уровня эстрадиола, измеренному через 24 часа, за которым следует медленное и постепенное дальнейшее повышение уровня по крайней мере до 28-го дня (время следующей инъекции). [35] Последующие инъекции приводят к прогрессивному и значительному накоплению уровня эстрадиола по крайней мере до 6 месяцев. [35] Было обнаружено, что средний период полувыведения PEP составляет 70 дней (10 недель) при однократной внутримышечной дозе препарата 320 мг. [7] t max (время достижения максимальной концентрации) для эстрадиола составило около 16 дней. [7] PEP имеет продолжительность приблизительно 1 месяц при однократной дозе 40 мг, 2 месяца при 80 мг и 4 месяца при 160 мг. [59] [60] [61] [ 62] [39]

PEP достигает кровотока в течение нескольких часов после инъекции (90% через 24 часа), где он циркулирует и накапливается в ретикулоэндотелиальной системе . [51] Затем эстрадиол отщепляется от полимера фосфатазами , хотя и очень медленно. [63] Уровни эстрадиола у мужчин с внутримышечными инъекциями PEP один раз в 4 недели составляли около 350 пг/мл при 160 мг, 450 пг/мл при 240 мг и почти 700 пг/мл при 320 мг, все измерены после 6 месяцев лечения. [35] При ежемесячных инъекциях равновесные концентрации эстрадиола достигаются через 6-12 месяцев. [51] Эстрадиол метаболизируется в основном в печени с помощью CYP3A4 и других ферментов цитохрома P450 и в меньшей степени метаболизируется во внепеченочных тканях. [20] [1] Метаболиты в основном выводятся с мочой через почки . [1 ]

Ранние исследования показали, что доза 80 мг PEP каждые 4 недели быстро производила относительно высокие средние уровни эстрадиола, около 400–800 пг/мл. [64] Эти уровни аналогичны уровням 100 мг эстрадиола ундецилата каждый месяц, которые, как было обнаружено, производят уровни эстрадиола около 500–600 пг/мл. [65] [66] В результате ранее было сказано, что 80 мг PEP в месяц и 100 мг эстрадиола ундецилата в месяц примерно эквивалентны. [67] [68] [7] Однако последующие исследования показали, что эта дозировка PEP на самом деле достигает гораздо более низких уровней эстрадиола, чем первоначально демонстрировалось. [35]

Химия

PEP — это синтетический стероид эстрана и эфир фосфорной кислоты (фосфата) C17β эстрадиола ( эстрадиол 17β-фосфат ) в форме полимера . [ 69] [15] [46] [70] Он также известен как полимер эстрадиола с фосфорной кислотой или как полимер эстрадиол 17β-фосфата, а также полимер эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол 17β-фосфата. [15] [69] [46] [70] С помощью ультрацентрифугирования было определено , что средняя молекулярная масса PEP соответствует длине цепи приблизительно 13  повторяющихся единиц эстрадиол 17β-фосфата. [46] PEP тесно связан с полиэстриолфосфатом (Gynäsan, Klimadurin, Triodurin) и политестостеронфлоретинфосфатом (никогда не поступавшим в продажу), которые являются эфирами эстриола и тестостерона в форме полимеров соответственно. [59] [71] Он также связан с полидиэтилстильбэстролфосфатом (никогда не поступавшим в продажу), эфиром диэтилстильбэстрола в форме полимера . [ 72]

Растворимость

ПЭП имеет очень низкую растворимость в воде , ацетоне , хлороформе , диоксане и этаноле , но легко растворяется в основаниях , особенно в водном пиридине . [51]

Синтез

Подобно полифосфатам полифенолов , PEP может быть получен из мономера (в данном случае эстрадиола) и фосфорилхлорида . Последний реагирует как с фенольной гидроксильной группой в положении 3, так и с алифатической группой в положении 17β. Молекулярную массу полученного полимера можно контролировать, прерывая реакцию после определенного времени: чем дольше продолжается реакция, тем выше масса. [63] [73]

История

Фармакологические эксперименты с эстрадиолфосфатами, проведенные около 1950 года, породили гипотезу о том, что эстрадиол 3,17β-дифосфат действует как ингибитор щелочной фосфатазы почек . [63] Когда те же ученые захотели синтезировать простые фосфаты флоретина , соединения, обнаруженного в листьях яблони, [74] вместо этого они случайно создали полимер. [73] Позже было показано, что он проявляет те же антифосфатазные свойства, что и эстрадиолдифосфат, и поэтому была выдвинута гипотеза, что первоначальное открытие было связано с загрязнением полимерами эстрадиолфосфата. [63] Следовательно, эти полимеры были изучены более подробно, что привело к разработке ПЭП еще в 1953 году [12] и его последующему внедрению для медицинского использования в 1957 году в Соединенных Штатах . [13] [14] [75] PEP оставался на рынке в Соединенных Штатах по крайней мере до 2000 года, но в конечном итоге был прекращен как в этой стране, так и в большинстве или во всех других странах. [15] [13] [42] [76] [77]

Общество и культура

Общие названия

Полиэстрадиолфосфат — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное названиеи БАНПодсказка: одобренное британцами имя. [15] [69] [42] Он также известен под своим кодовым названием Leo-114 . [15] [42]

Названия брендов

PEP продается исключительно под торговой маркой Estradurin или Estradurine. [15] [42]

Доступность

Наличие полиэстрадиолфосфата в странах мира по состоянию на март 2018 года. В настоящее время продается синий цвет, ранее продавался зеленый.

PEP продавался в Соединенных Штатах и ​​широко по всей Европе , в том числе в Австрии , Бельгии , Чешской Республике , Дании , Финляндии , Германии , Италии , Нидерландах , Норвегии , России , Испании , Швеции , Швейцарии , Украине и Соединенном Королевстве . [15] [26] [1] [76] [77] [14] Однако он больше не доступен в Соединенных Штатах, Швейцарии и некоторых других странах, [13] [16] но все еще известен тем, что продается в Австрии, Бельгии, Дании, Финляндии, Нидерландах, Норвегии и Швеции. [42] [76] [77] [1]

Исследовать

ПЭП изучался как средство гормонального увеличения груди у женщин. [78]

Комбинация ПЭП и медроксипрогестерона ацетата изучалась у женщин в качестве длительного комбинированного инъекционного контрацептива для использования путем внутримышечной инъекции один раз в три месяца. [79] [80] [81]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar, как в «Эстрадурине® – Фармановия». Архивировано из оригинала 2 января 2018 года . Проверено 1 января 2018 г.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Mikkola A, Ruutu M, Aro J, Rannikko S, Salo J (1999). «Роль парентерального полиэстрадиолфосфата в лечении прогрессирующего рака простаты на пороге нового тысячелетия». Annales Chirurgiae et Gynaecologiae . 88 (1): 18–21. PMID  10230677. Орхиэктомия и эстрогены использовались более 50 лет при лечении прогрессирующего рака простаты. Хотя орхиэктомия является простой процедурой, она может вызывать психологический стресс. Пероральная эстрогеновая терапия так же эффективна, как орхиэктомия с точки зрения ингибирующего эффекта рака, но ее принятие в качестве первичного гормонального лечения затмевается повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Парентеральный эстроген, полиэстрадиолфосфат (PEP), эффективен, но также связан с сердечно-сосудистыми осложнениями, хотя и в меньшей степени. В течение последних 20 лет хорошо переносимые аналоги лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) заменяют орхиэктомию и эстрогены. Были предприняты попытки повысить эффективность лечения путем добавления антиандрогенов к аналогам ЛГРГ, а также к орхиэктомии (комбинированная андрогенная блокада, КАБ). Однако эффективность аналогов ЛГРГ и КАБ не оказалась выше, чем у простой орхиэктомии, и, кроме того, они являются дорогостоящими методами лечения. Орхиэктомия и аналоги ЛГРГ связаны с негативным воздействием на костную массу и могут вызывать остеопороз, тогда как лечение ПЭП имеет противоположный эффект. Парентеральный полиэстрадиолфосфат по-прежнему является дешевым потенциальным методом лечения прогрессирующего рака предстательной железы, но необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить его будущую роль, например, сочетание с ацетилсалициловой кислотой для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений.
  3. ^ Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (июнь 2013 г.). «Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол в комбинированных оральных контрацептивах: фармакокинетика, фармакодинамика и оценка риска». Contraception . 87 (6): 706–727. doi :10.1016/j.contraception.2012.12.011. PMID  23375353.
  4. ^ Gupta MK, Chia SY (2007). "Гормоны яичников: структура, биосинтез, функция, механизм действия и лабораторная диагностика". В Falcone T, Hurd WW (ред.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия . Elsevier Health Sciences. стр. 22, 362, 388. ISBN 978-0-323-03309-1.
  5. ^ abcdefgh Kuhnz W, Blode H, Zimmermann H (6 декабря 2012 г.). "Фармакокинетика экзогенных природных и синтетических эстрогенов". В Oettel M, Schillinger E (ред.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. стр. 261,544. ISBN 978-3-642-60107-1. Природные эстрогены, рассматриваемые здесь, включают: [...] Эфиры 17β-эстрадиола, такие как эстрадиол валерат, эстрадиол бензоат и эстрадиол ципионат. Эстерификация направлена ​​либо на лучшую абсорбцию после перорального приема, либо на замедленное высвобождение из депо после внутримышечного введения. Во время абсорбции эфиры расщепляются эндогенными эстеразами, и высвобождается фармакологически активный 17β-эстрадиол; поэтому эфиры считаются природными эстрогенами.
  6. ^ abcdefg Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  7. ^ abcdefghijklmno Stege R, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Olsson P, Pousette A, Carlström K (май 1996 г.). «Фармакокинетика и подавление тестостерона однократной дозой полиэстрадиолфосфата (эстрадурина) у пациентов с раком предстательной железы». The Prostate . 28 (5): 307–310. doi :10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5<307::AID-PROS6>3.0.CO;2-8. PMID  8610057. S2CID  33548251.
  8. ^ Düsterberg B, Nishino Y (декабрь 1982 г.). «Фармакокинетические и фармакологические особенности эстрадиола валерата». Maturitas . 4 (4): 315–324. doi :10.1016/0378-5122(82)90064-0. PMID  7169965.
  9. ^ Stege R, Carlström K, Hedlund PO, Pousette A, von Schoultz B, Henriksson P (сентябрь 1995 г.). "[Внутримышечные депо-эстрогены (эстрадурин) в лечении пациентов с карциномой простаты. Исторические аспекты, механизм действия, результаты и современное клиническое состояние]" [Внутримышечные депо-эстрогены (эстрадурин) в лечении пациентов с карциномой простаты. Исторические аспекты, механизм действия, результаты и современное клиническое состояние]. Der Urologe. Ausg. A (на немецком языке). 34 (5): 398–403. PMID  7483157. Более 50 лет назад пероральный эстроген уже использовался для лечения рака простаты. Из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов с высокой заболеваемостью 25% это лечение не стало стандартным. Недавние исследования показывают, что парентеральное применение снижает риск сердечно-сосудистых побочных эффектов, поскольку оно избегает первого прохождения через печень с высокими концентрациями эстрогена, которые обычно происходят после перорального применения. Таким образом, можно избежать повышенного синтеза так называемых «стероид-чувствительных» белков печени, таких как факторы свертывания крови (особенно фактор VII). Это новое парентеральное применение эстрогена показывает обнадеживающие результаты дешевой и эффективной гормональной терапии с низким уровнем побочных эффектов у пациентов с раком простаты.
  10. ^ Миккола А., Аро Дж., Ранникко С., Рууту М. (март 2007 г.). «Десятилетняя выживаемость и сердечно-сосудистая смертность у пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы, лечившихся преимущественно внутримышечным введением полиэстрадиолфосфата или орхиэктомией». The Prostate . 67 (4): 447–455. doi :10.1002/pros.20547. PMID  17219379. S2CID  20549248.
  11. ^ abc Urdl W (2009). «Behandlungsgrundsätze bei Transсексуалität» [Терапевтические принципы транссексуализма]. Гинекологическая эндокринология (на немецком языке). 7 (3): 153–160. дои : 10.1007/s10304-009-0314-9. ISSN  1610-2894. S2CID  8001811.
  12. ^ abcd Steinbach T, Wurm FR (май 2015). «Поли(фосфоэфиры)ы: новая платформа для разлагаемых полимеров». Angewandte Chemie . 54 (21): 6098–6108. doi :10.1002/anie.201500147. PMID  25951459.
  13. ^ abcde "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products: Estradurin". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 24 июня 2018 г.
  14. ^ abc William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства. Elsevier. С. 2934–2935. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  15. ^ abcdefghi Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 856–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  16. ^ ab Mosby (11 февраля 2009 г.). Карманный словарь Mosby по медицине, сестринскому делу и профессиям в области здравоохранения. Elsevier Health Sciences. стр. 3672–. ISBN 978-0-323-06604-4.
  17. ^ Островски М.Дж., Джексон А.В. (1979). «Полиэстрадиолфосфат: предварительная оценка его влияния на карциному молочной железы». Отчеты о лечении рака . 63 (11–12): 1803–1807. PMID  393380.
  18. ^ Brunner N, Spang-Thomsen M, Cullen K (1996). "The T61 human breast cancer xenograft: an experimental model of эстрогеновая терапия рака груди". Breast Cancer Research and Treatment . 39 (1): 87–92. doi :10.1007/bf01806080. PMID  8738608. S2CID  27430232. [...] В исследовании с парентеральной эстрогеновой терапией пациентов с метастатическим раком груди 14/24 пациентов получили объективный ответ (включая пациентов со стабильным заболеванием >6 месяцев) [13]. Единственным побочным эффектом было кровотечение из гиперпластического эндометрия.
  19. ^ ab Arver DS (2015). "Transsexualism, könsdysfori" [Транссексуализм, гендерная дисфория] . Получено 12 ноября 2018 г.
  20. ^ abc Ясек В., изд. (2007). Австрийский Кодекс (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. стр. 2992–4. ISBN 978-3-85200-181-4.
  21. ^ abcd Sayed Y, Taxel P (декабрь 2003 г.). «Использование эстрогеновой терапии у мужчин». Current Opinion in Pharmacology . 3 (6): 650–654. doi :10.1016/j.coph.2003.07.004. PMID  14644018.
  22. ^ abcd Hedlund PO, Henriksson P (март 2000 г.). «Парентеральная эстрогеновая абляция против тотальной андрогенной абляции при лечении прогрессирующей карциномы простаты: влияние на общую выживаемость и сердечно-сосудистую смертность. Исследование Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG)-5». Urology . 55 (3): 328–333. doi :10.1016/s0090-4295(99)00580-4. PMID  10699602.
  23. ^ Deepinder F, Braunstein GD (сентябрь 2012 г.). «Лекарственно-индуцированная гинекомастия: обзор на основе доказательств». Expert Opinion on Drug Safety . 11 (5): 779–795. doi :10.1517/14740338.2012.712109. PMID  22862307. S2CID  22938364. Лечение эстрогеном имеет самую высокую частоту гинекомастии, 40–80%, далее следуют антиандрогены, включая флутамид, бикалутамид и нилутамид, с частотой 40–70%, за ними следуют аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин) и комбинированная андрогенная депривация, обе с частотой 13% каждая.
  24. ^ abc Norman G, Dean ME, Langley RE, Hodges ZC, Ritchie G, Parmar MK и др. (февраль 2008 г.). «Парентеральный эстроген в лечении рака простаты: систематический обзор». British Journal of Cancer . 98 (4): 697–707. doi :10.1038/sj.bjc.6604230. PMC 2259178 . PMID  18268497. 
  25. ^ Schlatterer K, von Werder K, Stalla GK (1996). «Концепция многоэтапного лечения транссексуальных пациентов». Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes . 104 (6): 413–419. doi :10.1055/s-0029-1211479. PMID  9021341. S2CID  25099676.
  26. ^ ab Muller NF, Dessing RP (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: Европейская регистрация лекарств (четвертое издание). CRC Press. стр. 455–. ISBN 978-3-7692-2114-5.
  27. ^ ab "Estradurine" (PDF) . Паспорт безопасности материала . Pfizer. 2 января 2007 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20 августа 2013 г.
  28. ^ abc Lauritzen C (сентябрь 1990 г.). «Клиническое применение эстрогенов и прогестагенов». Матуритас . 12 (3): 199–214. дои : 10.1016/0378-5122(90)90004-П. ПМИД  2215269.
  29. ^ Lauritzen C (22 июня 2005 г.). «Практика гормональной замены». В Lauritzen C, Studd JW (ред.). Текущее управление менопаузой . CRC Press. стр. 95–98, 488. ISBN 978-0-203-48612-2.
  30. ^ Laurtizen C (2001). «Гормональная заместительная терапия до, во время и после менопаузы» (PDF) . В Fisch FH (ред.). Менопауза – андропауза: гормональная заместительная терапия на протяжении веков . Krause & Pachernegg: Gablitz. стр. 67–88. ISBN 978-3-901299-34-6.
  31. ^ Midwinter A (1976). «Противопоказания к терапии эстрогенами и ведение менопаузального синдрома в этих случаях». В Campbell S (ред.). Управление менопаузой и постменопаузальными годами: Труды Международного симпозиума, состоявшегося в Лондоне 24–26 ноября 1975 г. Организованного Институтом акушерства и гинекологии Лондонского университета . MTP Press Limited. стр. 377–382. doi :10.1007/978-94-011-6165-7_33. ISBN 978-94-011-6167-1.
  32. ^ Альтвейн Дж. Э. (12 марта 2013 г.). «Терапия виргинелленных метастазов простатакарзиномами». В Helpap B, Руббен Х (ред.). Простатакарзином — Патология, практика и клиника: Патология, практика и клиника . Спрингер-Верлаг. стр. 126–. ISBN 978-3-642-72110-6.
  33. ^ abcdefghijk Ockrim J, Lalani EN, Abel P (октябрь 2006 г.). «Therapy Insight: парентеральное лечение эстрогеном рака простаты — новый рассвет старой терапии». Nature Clinical Practice. Oncology . 3 (10): 552–563. doi :10.1038/ncponc0602. PMID  17019433. S2CID  6847203.
  34. ^ abcdefghijk Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (декабрь 2006 г.). «Парентеральные эстрогены при раке простаты: может ли новый способ введения преодолеть старую токсичность?». Clinical Genitourinary Cancer . 5 (3): 198–205. doi :10.3816/CGC.2006.n.037. PMID  17239273.
  35. ^ abcdefghijklm Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). «Терапия одним препаратом полиэстрадиолфосфата при раке простаты». American Journal of Clinical Oncology . 11 (Suppl 2): ​​S101–S103. doi :10.1097/00000421-198801102-00024. PMID  3242384. S2CID  32650111.
  36. ^ abcd Denmeade SR (2010). «Стратегии андрогенной депривации при лечении прогрессирующего рака простаты». В Hong WK, Holland JF (ред.). Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA. стр. 753–. ISBN 978-1-60795-014-1.
  37. ^ Рассел Н., Чунг А., Гроссман М. (август 2017 г.). «Эстрадиол для смягчения побочных эффектов андрогенной депривационной терапии». Эндокринный рак . 24 (8): R297–R313. doi : 10.1530/ERC-17-0153 . PMID  28667081.
  38. ^ Langley RE, Cafferty FH, Alhasso AA, Rosen SD, Sundaram SK, Freeman SC и др. (апрель 2013 г.). «Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с местнораспространенным и метастатическим раком предстательной железы, лечившихся агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона или трансдермальным эстрогеном: рандомизированное исследование MRC PATCH фазы 2 (PR09)». The Lancet. Онкология . 14 (4): 306–316. doi :10.1016/S1470-2045(13)70025-1. PMC 3620898. PMID  23465742 . 
  39. ^ abc Diczfalusy E, Westman A (апрель 1956 г.). «Выделение с мочой естественных эстрогенов у женщин с овариэктомией, лечившихся полиэстрадиолфосфатом (PEP)». Acta Endocrinologica . 21 (4): 321–336. doi :10.1530/acta.0.0210321. PMID  13312990.
  40. ^ Cheng ZN, Shu Y, Liu ZQ, Wang LS, Ou-Yang DS, Zhou HH (февраль 2001 г.). «Роль цитохрома P450 в метаболизме эстрадиола in vitro». Acta Pharmacologica Sinica . 22 (2): 148–154. PMID  11741520.
  41. ^ Mazer NA (2004). «Взаимодействие терапии эстрогенами и заместительной терапии тиреоидными гормонами у женщин в постменопаузе». Thyroid . 14 (Suppl 1): S27–S34. doi :10.1089/105072504323024561. PMID  15142374.
  42. ^ abcdef "Polyestradiol Phosphate - Drugs.com International". Архивировано из оригинала 29 июня 2018 г.
  43. ^ Lindstedt E (1980). "Полиэстрадиолфосфат и этинилэстрадиол в лечении рака простаты". Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. Supplementum . 55 : 95–97. PMID  6938044. Полиэстрадиолфосфат — это полимерный эфир эстрадиола-17 бета и фосфорной кислоты. Большая молекула обладает очень слабыми эстрогенными свойствами, но является сильным ингибитором нескольких ферментов, например, кислой и щелочной фосфатаз и гиалуронидазы.
  44. ^ Steven FS, Griffin MM (1982). «Ингибирование расщепления фибриногена тромбином полиэстрадиолфосфатом; взаимодействие с критическими остатками аргинина в фибриногене, необходимыми для ферментативного расщепления». The International Journal of Biochemistry . 14 (8): 699–700. doi :10.1016/0020-711X(82)90004-0. PMID  7117668. Было показано, что полиэстрадиолфосфат (PEP) обладает ингибирующей активностью в отношении гиалуронидазы, кислой фосфатазы и щелочной фосфатазы (Fernö et al., 1958).
  45. ^ Fernö O, Fex H, Högberg B, Linderot T, Veige S (1958). «Высокомолекулярные ингибиторы ферментов. 3. Полиэстрадиолфосфат (PEP), эстроген длительного действия». Acta Chemica Scandinavica . 12 (8): 1675–1689. doi : 10.3891/acta.chem.scand.12-1675 .
  46. ^ abcdefghij Gunnarsson PO, Norlén BJ (1988). «Клиническая фармакология полиэстрадиолфосфата». The Prostate . 13 (4): 299–304. doi :10.1002/pros.2990130405. PMID  3217277. S2CID  33063805.
  47. ^ abcdefghi фон Шульц Б, Карлстрём К, Коллсте Л, Эрикссон А, Хенрикссон П, Пусетт А, Стеге Р (1989). «Эстрогенная терапия и функция печени - метаболические эффекты перорального и парентерального введения». Простата . 14 (4): 389–395. дои :10.1002/pros.2990140410. PMID  2664738. S2CID  21510744.
  48. ^ Hurmuz P, Akyol F, Gultekin M, Yazici G, Sari SY, Ozyigit G (1 августа 2017 г.). «Роль гормонального лечения при раке простаты». В Ozyigit G, Selek U (ред.). Принципы и практика уроонкологии: радиотерапия, хирургия и системная терапия . Springer. стр. 334–. ISBN 978-3-319-56114-1. Уровень кастрации определялся как тестостерон менее 50 нг/дл (1,7 нмоль/л) много лет назад. Однако современные методы лабораторных исследований показали, что среднее значение после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл [1]. Таким образом, в последнее время уровень определяется как менее 20 нг/дл (1 нмоль/л).
  49. ^ Mikkola AK, Ruutu ML, Aro JL, Rannikko SA, Salo JO (июль 1998 г.). «Парентеральный полиэстрадиолфосфат против орхидэктомии при лечении прогрессирующего рака простаты. Эффективность и сердечно-сосудистые осложнения: двухлетний отчет о последующем наблюдении за национальным проспективным исследованием рака простаты. Finnprostate Group». British Journal of Urology . 82 (1): 63–68. doi :10.1046/j.1464-410x.1998.00688.x. PMID  9698663.
  50. ^ Стеге Р., Карлстрём К., Коллсте Л., Эрикссон А., Хенрикссон П. (1987). «Терапия одним препаратом полиэстрадиолфосфата (ПЭП) при раке предстательной железы (РПЖ)». Европейский журнал рака и клинической онкологии . 23 (8): 1249. doi :10.1016/0277-5379(87)90236-7. ISSN  0277-5379.
  51. ^ abcd Диннендал В., Фрике У., ред. (2010). Arzneistoff-Профиль (на немецком языке). Том. 4 (23 изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-98-46-3.
  52. ^ ab Henriksson P, Carlström K, Pousette A, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Eriksson B, et al. (Июль 1999). «Время возрождения эстрогенов в лечении прогрессирующей карциномы простаты? Фармакокинетика, эндокринные и клинические эффекты парентерального режима эстрогенов». The Prostate . 40 (2): 76–82. doi :10.1002/(sici)1097-0045(19990701)40:2<76::aid-pros2>3.0.co;2-q. PMID  10386467. S2CID  12240276.
  53. ^ Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, Stege R, von Schoultz B (1989). «Сравнение андрогенного статуса у пациентов с раком предстательной железы, лечившихся пероральными и/или парентеральными эстрогенами или орхидэктомией». The Prostate . 14 (2): 177–182. doi :10.1002/pros.2990140210. PMID  2523531. S2CID  25516937.
  54. ^ Cox RL, Crawford ED (декабрь 1995 г.). «Эстрогены в лечении рака простаты». Журнал урологии . 154 (6): 1991–1998. doi :10.1016/S0022-5347(01)66670-9. PMID  7500443.
  55. ^ Wenderoth UK, Jacobi GH (1983). «Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона для паллиативного лечения карциномы простаты». World Journal of Urology . 1 (1): 40–48. doi :10.1007/BF00326861. ISSN  0724-4983. S2CID  23447326.
  56. ^ Oh WK (сентябрь 2002 г.). «Развивающаяся роль эстрогеновой терапии при раке простаты». Клинический рак простаты . 1 (2): 81–89. doi :10.3816/CGC.2002.n.009. PMID  15046698.
  57. ^ Stege R, Fröhlander N, Carlström K, Pousette A, von Schoultz B (1987). «Стероид-чувствительные белки, гормон роста и соматомедин C при раке предстательной железы: эффекты парентеральной и пероральной терапии эстрогенами». The Prostate . 10 (4): 333–338. doi :10.1002/pros.2990100407. PMID  2440014. S2CID  36814574.
  58. ^ von Schoultz B, Carlström K (февраль 1989). «О регуляции глобулина, связывающего половые гормоны, — вызов старой догме и очертания альтернативного механизма». Journal of Steroid Biochemistry . 32 (2): 327–334. doi :10.1016/0022-4731(89)90272-0. PMID  2646476.
  59. ^ ab Schreiner WE (6 декабря 2012 г.). "Яичник". В Labhart A (ред.). Клиническая эндокринология: теория и практика . Springer Science & Business Media. стр. 551–. ISBN 978-3-642-96158-8. Полимер эстрадиола или эстриола и фосфорной кислоты обладает превосходным депо-действием при внутримышечном введении (полиэстриолфосфат или полиэстрадиолфосфат) (таблица 16). Фосфорная кислота соединяется с молекулой эстрогена в положениях C3 и C17, образуя макромолекулу. Соединение хранится в печени и селезенке, где эстроген постоянно высвобождается путем отщепления фосфатной части под действием щелочной фосфатазы. [...] Конъюгированные эстрогены и полиэстриол и эстрадиолфосфат также можно вводить внутривенно в водном растворе. Однако внутривенное введение гормонов яичников не дает никаких преимуществ и, следовательно, не имеет практического значения. [...] При однократном введении были получены следующие продолжительности действия (WlED, 1954; LAURITZEN, 1968): [...] 50 мг полиэстрадиолфосфата ~ 1 месяц; 50 мг полиэстриолфосфата ~ 1 месяц; 80 мг полиэстриолфосфата ~ 2 месяца.
  60. ^ Кнёрр К., Кнёрр-Гертнер Х., Беллер Ф.К., Лауритцен С. (8 марта 2013 г.). «Принципы гормонального управления». Lehrbuch der Geburtshilfe und Gynäkologie: Physiologie und Pathologie der Reproduction . Спрингер-Верлаг. стр. 508–. ISBN 978-3-662-00526-2.
  61. ↑ Кнёрр К., Беллер Ф.К., Лауритцен С. (17 апреля 2013 г.). «Принципы гормонального управления». Lehrbuch der Gynäkologie . Спрингер-Верлаг. п. 213. ИСБН 978-3-662-00942-0.
  62. ^ Brambilla F, Berczeller PH, Epstein JA, Blatt MH, Kupperman HS (1961). «Опыт использования полиэстрадиолфосфата, эстрогена длительного действия». Акушерство и гинекология . 17 (1): 115–118.
  63. ^ abcd Diczfalusy E (апрель 1954 г.). «Полиэстрадиолфосфат (PEP); водорастворимый эстроген длительного действия». Эндокринология . 54 (4): 471–477. doi :10.1210/endo-54-4-471. PMID  13151143.
  64. ^ Jacobi GR (1 декабря 1982 г.). "Экспериментальное обоснование исследования антипролактинов как паллиативного лечения рака простаты". В Jacobi G, Hohenfellner R (ред.). Рак простаты. Williams & Wilkins. стр. 426. ISBN 978-0-683-04354-9.
  65. ^ Vermeulen A (1975). «Пролонгированные стероидные препараты». Acta Clinica Belgica . 30 (1): 48–55. doi :10.1080/17843286.1975.11716973. PMID  1231448.
  66. ^ Jacobi GH, Altwein JE (1979). "[Бромокриптин для паллиативного лечения прогрессирующего рака простаты. Экспериментальный и клинический профиль препарата (перевод автора)]" [Бромокриптин как паллиативная терапия при прогрессирующем раке простаты: экспериментальный и клинический профиль препарата. Urologia Internationalis]. Urologia Internationalis . 34 (4): 266–290. doi :10.1159/000280272. PMID  89747.
  67. ^ Jacobi GH, Altwein JE, Kurth KH, Basting R, Hohenfellner R (июнь 1980 г.). «Лечение прогрессирующего рака простаты парентеральным ацетатом ципротерона: рандомизированное исследование фазы III». British Journal of Urology . 52 (3): 208–215. doi :10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x. PMID  7000222.
  68. ^ Altwein J (29 июня 2013 г.). «Спорные аспекты гормональной манипуляции при раке простаты». В Smith PH (ред.). Рак простаты и почки . Springer Science & Business Media. стр. 307–. ISBN 978-1-4684-4349-3.
  69. ^ abc Gangolli S (1999). Словарь веществ и их эффектов: OS. Королевское химическое общество. стр. 425–. ISBN 978-0-85404-833-5.
  70. ^ ab Johansson CJ, Gunnarsson PO (июнь 2000 г.). «Фармакодинамическая модель подавления тестостерона после внутримышечной депо-терапии эстрогенами при раке простаты». The Prostate . 44 (1): 26–30. doi :10.1002/1097-0045(20000615)44:1<26::AID-PROS4>3.0.CO;2-P. PMID  10861754. S2CID  30678644.
  71. ^ Патент США 2928849, Bertil HK, Birger FO, Enok LT, Jakob FH, Rihardt DE, «Высокомолекулярные производные стероидов, содержащие гидроксильные группы, и способ их получения», опубликован 15 марта 1960 г., передан Leo AB 
  72. ^ Diczfalusy E, Fernö H, Fex B, Högberg B, Kneip P (1959). "Высокомолекулярные ингибиторы ферментов. IV. Полимерные фосфаты синтетических эстрогенов" (PDF) . Acta Chem. Scand . 13 (5): 1011–1018. doi :10.3891/acta.chem.scand.13-1011.
  73. ^ ab Diczfalusy E, Ferno O, Fex H, Hogberg B, Linderot T, Rosenberg T (1953). "Синтетические высокомолекулярные ингибиторы ферментов. I. Полимерные фосфаты флоретина и родственные соединения" (PDF) . Acta Chem Scand . 7 (6): 921–7. doi :10.3891/acta.chem.scand.07-0913.
  74. ^ Picinelli A, Dapena E, Mangas JJ (1995). "Полифенольный паттерн в листьях яблони в связи с устойчивостью к парше. Предварительное исследование" (PDF) . Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 43 (8): 2273–78. doi :10.1021/jf00056a057 . Получено 23 апреля 2012 г. .
  75. ^ Свенск Фармасьютиск Тидскрифт. Sveriges Apotekareförbunds. 1973. с. 728.
  76. ^ abc "IBM Watson Health Products".
  77. ^ abc Sweetman SC, ред. (2009). "Половые гормоны и их модуляторы". Martindale: The Complete Drug Reference (36-е изд.). Лондон: Pharmaceutical Press. стр. 2082. ISBN 978-0-85369-840-1.
  78. ^ Hartmann BW, Laml T, Kirchengast S, Albrecht AE, Huber JC (апрель 1998 г.). «Гормональное увеличение груди: прогностическое значение инсулиноподобного фактора роста-I». Гинекологическая эндокринология . 12 (2): 123–127. doi :10.3109/09513599809024960. PMID  9610425.
  79. ^ Goldzieher JW, Fotherby K (1994). Фармакология контрацептивных стероидов. Raven Press. стр. 154. ISBN 978-0-7817-0097-9.
  80. ^ Zañartu J, Rice-Wray E, Goldzieher JW (октябрь 1966 г.). «Контроль фертильности с помощью инъекционных стероидов длительного действия. Предварительный отчет». Акушерство и гинекология . 28 (4): 513–515. PMID  5925038.
  81. ^ Бекман Х. (1967). Ежегодник лекарственной терапии. Издательство ежегодника.

Дальнейшее чтение