Стимуляторы (также известные как стимуляторы центральной нервной системы , или психостимуляторы , или в просторечии как стимуляторы ) представляют собой класс препаратов, которые повышают активность головного и спинного мозга . Они используются для различных целей, таких как повышение бдительности , внимания , мотивации , познавательных способностей , настроения и физической работоспособности . Некоторые из наиболее распространенных стимуляторов – кофеин , никотин , амфетамины , кокаин и модафинил .
Стимуляторы действуют, воздействуя на уровни определенных нейротрансмиттеров , таких как дофамин , норадреналин , серотонин , гистамин и ацетилхолин , в синапсах между нейронами . Эти нейромедиаторы регулируют различные функции, такие как возбуждение , систему вознаграждения , обучение , память и эмоции . Повышая свою доступность, стимуляторы могут оказывать широкий спектр эффектов: от легкой стимуляции до эйфории , в зависимости от дозы, пути введения и индивидуальных факторов.
Стимуляторы имеют долгую историю использования как в медицинских, так и в немедицинских целях. Их использовали для лечения различных состояний, таких как нарколепсия , синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), ожирение , депрессия и усталость . Они также использовались в качестве рекреационных наркотиков , веществ, повышающих работоспособность , и усилителей когнитивных функций различными группами людей, такими как студенты, спортсмены, рабочие и солдаты.
Однако стимуляторы также имеют потенциальные риски и побочные эффекты, такие как привыкание , толерантность , абстиненция , психоз , тревога , бессонница , сердечно-сосудистые проблемы и нейротоксичность . Неправильное употребление и злоупотребление стимуляторами может привести к серьезным медицинским и социальным последствиям, таким как передозировка , зависимость , преступность и насилие . Таким образом, использование стимуляторов регулируется законами и политикой в большинстве стран и в некоторых случаях требует медицинского наблюдения и назначения рецептов.
Стимулятор — это общий термин, охватывающий многие лекарства , в том числе те, которые повышают активность центральной нервной системы и всего организма, [1] лекарства, доставляющие удовольствие и бодрящие, или лекарства, оказывающие симпатомиметическое действие. [2] Симпатомиметические эффекты — это эффекты, которые имитируют или копируют действия симпатической нервной системы. Симпатическая нервная система — это часть нервной системы, которая готовит организм к действиям, таким как увеличение частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания. Стимуляторы могут активировать те же рецепторы, что и природные химические вещества, выделяемые симпатической нервной системой, и вызывать аналогичные эффекты. [3]
Стимуляторы в терапевтических дозах, например те, которые назначаются пациентам с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), повышают способность к концентрации внимания, энергичность, общительность, либидо и могут повышать настроение. Однако в более высоких дозах стимуляторы могут фактически снизить способность сосредотачиваться, что является принципом закона Йеркса-Додсона . Закон Йеркса-Додсона — это психологическая теория, описывающая, как стресс влияет на производительность. [4] Теория утверждает, что существует оптимальный уровень стресса, который помогает людям работать лучше, но слишком большой или слишком низкий стресс может ухудшить производительность. Теорию можно проиллюстрировать перевернутой U-образной кривой, где вершина кривой представляет оптимальный уровень стресса и производительности. [4] Теория была разработана психологами Робертом Йерксом и Джоном Диллингемом Додсоном в 1908 году на основе экспериментов на мышах. [4] Препараты, стимулирующие центральную нервную систему, например те, которые используются для лечения СДВГ, могут улучшить способность к концентрации внимания и другие аспекты настроения и поведения при приеме в соответствующих дозах. Однако при приеме в более высоких дозах эти препараты могут оказывать противоположный эффект и снижать способность сосредотачиваться. Это связано с тем, что более высокие дозы вызывают слишком большой стресс, который превышает оптимальный уровень и вредит производительности. В более высоких дозах стимуляторы также могут вызывать эйфорию, бодрость и снижение потребности во сне. Многие, но не все, стимуляторы обладают эргогенным эффектом. Термин «эргогенный» означает «повышение физической работоспособности». [5] Эргогенные эффекты — это эффекты, которые улучшают физическую работоспособность или выносливость. Например, если лекарство заставляет бегать быстрее, поднимать тяжелее или держаться дольше, говорят, что оно оказывает эргогенный эффект. Такие наркотики, как эфедрин, псевдоэфедрин, амфетамин и метилфенидат, обладают хорошо задокументированным эргогенным действием, тогда как кокаин имеет противоположный эффект. [6] В некоторых исследованиях сообщалось о повышении нейрокогнитивного эффекта стимуляторов, в частности модафинила , амфетамина и метилфенидата, у здоровых подростков, [7] и это часто упоминаемая причина употребления наркотиков среди потребителей запрещенных наркотиков, особенно среди студентов колледжей в контексте учебы. . [7] Тем не менее, результаты этих исследований неубедительны: оценка потенциальных общих нейрокогнитивных преимуществ стимуляторов среди здоровой молодежи является сложной задачей из-за разнообразия в популяции, изменчивости характеристик когнитивных задач и отсутствия повторения исследований. [7]Исследования влияния модафинила на улучшение когнитивных функций у здоровых людей, не страдающих лишением сна, дали неоднозначные результаты: некоторые исследования предполагают умеренное улучшение внимания и исполнительных функций, в то время как другие не показывают значительных преимуществ или даже снижения когнитивных функций. [8] [9] [10]
В некоторых случаях могут возникнуть психиатрические явления, такие как стимулирующий психоз , паранойя и суицидальные мысли . Сообщается, что острая токсичность связана с убийствами, паранойей, агрессивным поведением, двигательной дисфункцией и пандингом . Жестокое и агрессивное поведение, связанное с острой токсичностью стимуляторов, может частично быть вызвано паранойей. [11] Большинство препаратов, классифицируемых как стимуляторы, являются симпатомиметиками, то есть стимулируют симпатическую ветвь вегетативной нервной системы. Это приводит к таким эффектам, как мидриаз , увеличение частоты сердечных сокращений, артериального давления, частоты дыхания и температуры тела. [2] Когда эти изменения становятся патологическими, они называются аритмией , гипертонией и гипертермией и могут привести к рабдомиолизу , инсульту , остановке сердца или судорогам . Однако, учитывая сложность механизмов, лежащих в основе этих потенциально фатальных последствий острой токсичности стимуляторов, невозможно определить, какая доза может быть смертельной. [12]
Оценка воздействия стимуляторов актуальна, учитывая, что в настоящее время стимуляторы принимает большая часть населения. Систематический обзор сердечно-сосудистых эффектов рецептурных стимуляторов не выявил связи у детей, но выявил корреляцию между приемом рецептурных стимуляторов и ишемическими сердечными приступами . [13] Обзор, проведенный за четырехлетний период, показал, что было мало негативных последствий лечения стимуляторами, но подчеркнул необходимость более долгосрочных исследований. [14] Обзор годового периода использования стимуляторов, отпускаемых по рецепту, у людей с СДВГ показал, что сердечно-сосудистые побочные эффекты ограничивались только временным повышением артериального давления. [15] Начало лечения стимуляторами у людей с СДВГ в раннем детстве, по-видимому, приносит пользу во взрослой жизни в отношении социального и когнитивного функционирования и кажется относительно безопасным. [16]
Злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецепту (без указаний врача) или запрещенными стимуляторами, несет в себе множество негативных рисков для здоровья. Злоупотребление кокаином, в зависимости от пути введения, увеличивает риск сердечно-легочных заболеваний, инсульта и сепсиса . [17] Некоторые эффекты зависят от пути введения, при этом внутривенное применение связано с передачей многих заболеваний, таких как гепатит С , ВИЧ/СПИД , и потенциальными неотложными медицинскими ситуациями, такими как инфекция , тромбоз или псевдоаневризма , [18] в то время как вдыхание может быть связано с увеличением инфекций нижних дыхательных путей , рака легких и патологического ограничения легочной ткани. [19] Кокаин также может увеличить риск аутоиммунных заболеваний [20] [21] [22] и повредить носовой хрящ. Злоупотребление метамфетамином вызывает аналогичные эффекты, а также выраженную дегенерацию дофаминергических нейронов, что приводит к повышенному риску болезни Паркинсона . [23] [24] [25] [26]
Стимуляторы широко используются во всем мире в качестве лекарств, отпускаемых по рецепту, а также без рецепта (законно или незаконно ) в качестве препаратов для повышения работоспособности или рекреационных препаратов. Среди наркотиков стимуляторы вызывают заметный спад или снижение активности в конце своего воздействия. По состоянию на 2013 год наиболее часто назначаемыми стимуляторами были лиздексамфетамин (Vyvanse), метилфенидат (риталин) и амфетамин (Adderall). [27] По оценкам, в 2015 году процент населения мира, употреблявшего кокаин в течение года, составлял 0,4%. Для категории «амфетамины и стимуляторы рецептурного отпуска» (где «амфетамины» включают амфетамин и метамфетамин ) это значение составило 0,7%, а для МДМА — 0,4%. [28]
Стимуляторы используются в медицине при многих заболеваниях, включая ожирение , нарушения сна , расстройства настроения , расстройства контроля импульсов , астму , заложенность носа и, в случае кокаина, в качестве местных анестетиков . [29] Препараты, используемые для лечения ожирения, называются аноректиками и обычно включают препараты, которые соответствуют общему определению стимулятора, но к этой группе также относятся и другие препараты, такие как антагонисты каннабиноидных рецепторов . [30] [31] Эугероики используются при лечении нарушений сна, характеризующихся чрезмерной сонливостью в дневное время , таких как нарколепсия , и включают стимуляторы, такие как модафинил и питолизант . [32] [33] Стимуляторы используются при расстройствах контроля импульсов, таких как СДВГ [34] и не по назначению при расстройствах настроения, таких как большое депрессивное расстройство, для увеличения энергии , концентрации внимания и поднятия настроения. [35] Стимуляторы, такие как адреналин , [36] теофиллин и сальбутамол [37] перорально использовались для лечения астмы, но сейчас предпочтение отдается ингаляционным адренергическим препаратам из-за меньшего количества системных побочных эффектов. Псевдоэфедрин используется для облегчения заложенности носа или пазух, вызванной простудой, синуситом, сенной лихорадкой и другими респираторными аллергиями; его также используют для облегчения заложенности ушей, вызванной воспалением или инфекцией уха. [38] [39]
Стимуляторы были одним из первых классов лекарств, которые стали использовать для лечения депрессии , начиная с появления амфетаминов в 1930-х годах. [40] [41] [42] Однако после появления обычных антидепрессантов в 1950-х годах от них отказались в основном для лечения депрессии . [40] [41] После этого в последние годы наблюдается возрождение интереса к стимуляторам депрессии. [43] [44]
Стимуляторы вызывают быстрое и выраженное, но преходящее и кратковременное повышение настроения . [45] [46] [43] [41] В связи с этим они минимально эффективны при лечении депрессии при непрерывном применении. [45] [46] Кроме того, толерантность к поднимающему настроение эффекту амфетамина привела к увеличению дозы и развитию зависимости . [44] Хотя эффективность лечения депрессии при непрерывном приеме скромна, она все же может достигать статистической значимости по сравнению с плацебо и обеспечивать преимущества, аналогичные по величине преимуществам обычных антидепрессантов. [47] [48] [49] [50] Причины кратковременного эффекта стимуляторов, улучшающего настроение, неясны, но могут быть связаны с быстрой толерантностью . [45] [46] [41] [51] Толерантность к воздействию стимуляторов изучалась и охарактеризовалась как у животных [51] [52] [53] [54] и людей. [55] [56] [57] [58] Симптомы отмены стимуляторов очень похожи на симптомы большого депрессивного расстройства . [59] [51] [60] [61]
Классифицировать стимуляторы сложно из-за большого количества классов, которые они занимают, а также из-за того, что они могут принадлежать к нескольким классам; например, экстази можно классифицировать как замещенный метилендиоксифенэтиламин , замещенный амфетамин и, следовательно, замещенный фенэтиламин . [ нужна цитата ]
При упоминании стимуляторов исходное вещество (например, амфетамин ) всегда будет выражаться в единственном числе [ по мнению кого? ] ; со словом «замещенный» перед исходным препаратом ( замещенные амфетамины ).
Основные классы стимуляторов включают фенэтиламины и их дочерние замещенные амфетамины . [62] [63]
Замещенные амфетамины представляют собой класс соединений , основанных на структуре амфетамина ; [64] оно включает все производные соединения, которые образуются путем замены или замещения одного или нескольких атомов водорода в основной структуре амфетамина заместителями . [64] [65] [66] Примерами замещенных амфетаминов являются амфетамин (сам), [64] [65] метамфетамин , [64] эфедрин , [64] катинон , [64] фентермин , [64] мефентермин , [64] бупропион , [64] метоксифенамин , [64] селегилин , [64] амфепрамон , [64] пировалерон , [64] МДМА (экстази) и ДОМ (СТП). Многие препараты этого класса действуют в первую очередь за счет активации следового аминоассоциированного рецептора 1 (TAAR1); [67] в свою очередь, это вызывает ингибирование обратного захвата и отток или высвобождение дофамина , норадреналина и серотонина . [67] Дополнительным механизмом действия некоторых замещенных амфетаминов является высвобождение везикулярных запасов моноаминовых нейротрансмиттеров через VMAT2 , тем самым увеличивая концентрацию этих нейротрансмиттеров в цитозоле или внутриклеточной жидкости пресинаптического нейрона . [68]
Стимуляторы амфетаминового ряда часто используются из-за их терапевтического эффекта. Врачи иногда назначают амфетамин для лечения большой депрессии , когда пациенты плохо реагируют на традиционные препараты СИОЗС, но доказательства , подтверждающие такое использование, скудны или неоднозначны. [44] Примечательно, что два недавних крупных исследования III фазы лиздексамфетамина ( пролекарства амфетамина) в качестве дополнения к СИОЗС или СИОЗСН при лечении большого депрессивного расстройства не показали дальнейшего преимущества по эффективности по сравнению с плацебо . [69] Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность таких препаратов, как Аддералл (смесь солей амфетамина и декстроамфетамина ) в контроле симптомов , связанных с СДВГ . Из-за своей доступности и быстрого действия замещенные амфетамины являются основными кандидатами на злоупотребление. [70]
Были созданы сотни аналогов кокаина, все они обычно содержат бензилокси, связанный с 3 атомом углерода тропана . Различные модификации включают замены в бензольном кольце , а также добавления или замены вместо нормального карбоксилата на углероде тропана 2. Также были разработаны различные соединения со сходной структурой и активностью с кокаином, которые технически не являются аналогами.
Большинство стимуляторов оказывают активирующее действие путем усиления нейротрансмиссии катехоламинов . Нейротрансмиттеры катехоламинов участвуют в регуляторных путях, связанных с вниманием, возбуждением, мотивацией, значимостью задачи и ожиданием вознаграждения. Классические стимуляторы либо блокируют обратный захват , либо стимулируют отток этих катехоламинов, что приводит к увеличению активности их цепей. Некоторые стимуляторы, особенно обладающие эмпатогенным и галлюциногенным действием, также влияют на серотонинергическую передачу. Некоторые стимуляторы, такие как некоторые производные амфетамина и, в частности, йохимбин , могут уменьшать отрицательную обратную связь , оказывая антагонистическое воздействие на регуляторные ауторецепторы . [71] Адренергические агонисты , такие как, в частности, эфедрин , действуют путем прямого связывания и активации адренергических рецепторов , вызывая симпатомиметические эффекты.
Существуют также более косвенные механизмы действия, которые лекарство может вызывать активирующий эффект. Кофеин является антагонистом аденозиновых рецепторов и лишь косвенно увеличивает передачу катехоламинов в мозг. [72] Питолизант является обратным агонистом гистаминовых 3 (H 3 )-рецепторов . Поскольку рецепторы гистамина 3 (H 3 ) в основном действуют как ауторецепторы , питолизант уменьшает отрицательную обратную связь с гистаминергическими нейронами, усиливая гистаминергическую передачу.
Точный механизм действия некоторых стимуляторов, таких как модафинил, на лечение симптомов нарколепсии и других нарушений сна, остается неизвестным. [73] [74] [75] [76] [77]
Амфетамин является мощным стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) класса фенэтиламинов , который одобрен для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии . [78] Амфетамин также используется не по назначению в качестве усилителя работоспособности и когнитивных функций , а также в рекреационных целях в качестве афродизиака и эйфорианта . [79] [80] [81] [82] Хотя во многих странах амфетамин отпускается по рецепту, несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто жестко контролируется из-за значительных рисков для здоровья, связанных с неконтролируемым или интенсивным употреблением. [83] [84] Как следствие, амфетамин незаконно производится в подпольных лабораториях для незаконного оборота и продажи потребителям. [85] Судя по изъятиям наркотиков и прекурсоров наркотиков во всем мире, незаконное производство и оборот амфетамина гораздо менее распространены, чем метамфетамин . [85]
Первым фармацевтическим амфетамином был «Бензедрин» — марка ингаляторов, используемых для лечения различных заболеваний. [86] [87] Поскольку правовращающий изомер обладает более сильными стимулирующими свойствами, использование бензедрина было постепенно прекращено в пользу препаратов, содержащих весь или большую часть декстроамфетамина. В настоящее время его обычно назначают в виде смешанных солей амфетамина , декстроамфетамина и лиздексамфетамина . [86] [88]
Амфетамин — это агент, высвобождающий норэпинефрин-дофамин (NDRA). Он проникает в нейроны через переносчики дофамина и норадреналина и облегчает отток нейротрансмиттеров путем активации TAAR1 и ингибирования VMAT2 . [67] В терапевтических дозах это вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория, изменение либидо, повышенное возбуждение и улучшение когнитивного контроля . [80] [81] [89] Аналогичным образом, он вызывает физические эффекты, такие как уменьшение времени реакции, устойчивость к утомлению и увеличение мышечной силы. [79] Напротив, сверхтерапевтические дозы амфетамина могут нарушать когнитивные функции и вызывать быстрое разрушение мышц . [78] [80] [90] Очень высокие дозы могут привести к психозу (например, бреду и паранойе), который очень редко возникает при приеме терапевтических доз даже при длительном применении. [91] [92] Поскольку рекреационные дозы обычно намного превышают предписанные терапевтические дозы, рекреационное использование несет в себе гораздо больший риск серьезных побочных эффектов, таких как зависимость, которая возникает лишь изредка при терапевтическом употреблении амфетамина. [78] [90] [91]
Кофеин — это стимулирующее соединение, принадлежащее к классу химических веществ ксантина , которое естественным образом содержится в кофе , чае и (в меньшей степени) какао или шоколаде . Он включен во многие безалкогольные напитки , а также в больших количествах в энергетические напитки . Кофеин является наиболее широко используемым психоактивным препаратом в мире и, безусловно, самым распространенным стимулятором. В Северной Америке 90% взрослых ежедневно потребляют кофеин. [93]
Некоторые юрисдикции ограничивают продажу и употребление кофеина. В США FDA запретило продажу продуктов с чистым и высококонцентрированным кофеином для личного потребления из-за риска передозировки и смерти. [94] Правительство Австралии объявило о запрете на продажу пищевых продуктов с чистым и высококонцентрированным кофеином для личного потребления после смерти молодого человека от острой токсичности кофеина. [95] [96] В Канаде Министерство здравоохранения Канады предложило ограничить количество кофеина в энергетических напитках до 180 мг на порцию, а также потребовать предупреждающих надписей и других мер безопасности на этих продуктах. [95]
Кофеин также включается в состав некоторых лекарств, обычно с целью усиления эффекта основного ингредиента [97] или уменьшения одного из его побочных эффектов (особенно сонливости). [98] Таблетки, содержащие стандартизированные дозы кофеина, также широко доступны. [99]
Механизм действия кофеина отличается от многих стимуляторов, поскольку он оказывает стимулирующее действие путем ингибирования аденозиновых рецепторов. [100] Считается, что аденозиновые рецепторы являются важным фактором сонливости и сна, и их действие усиливается при длительном бодрствовании. [101] Было обнаружено, что кофеин увеличивает стриарное дофамин на животных моделях, [102] а также ингибирует ингибирующее действие аденозиновых рецепторов на дофаминовые рецепторы, [103] однако последствия для людей неизвестны. В отличие от большинства стимуляторов, кофеин не вызывает привыкания. Кофеин, по-видимому, не является усиливающим стимулом, и на самом деле может возникнуть некоторая степень отвращения, согласно исследованию об ответственности за злоупотребление наркотиками, опубликованному в исследовательской монографии NIDA, в котором описывается группа, предпочитающая плацебо кофеину. [104] В крупных телефонных опросах только 11% сообщили о симптомах зависимости. Однако когда людей тестировали в лабораториях, только половина из тех, кто заявляет о зависимости, на самом деле испытала ее, что ставит под сомнение способность кофеина вызывать зависимость и ставит в центр внимания социальное давление. [105]
Потребление кофе связано с более низким общим риском развития рака . [106] В первую очередь это связано со снижением риска развития гепатоцеллюлярного и эндометриального рака , но также может оказывать умеренное влияние на колоректальный рак. [107] По-видимому, не существует значительного защитного эффекта против других видов рака, а чрезмерное употребление кофе может увеличить риск рака мочевого пузыря . [107] Защитный эффект кофеина против болезни Альцгеймера возможен, но доказательства неубедительны. [108] [109] [110] Умеренное потребление кофе может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний , [111] и может несколько снизить риск диабета 2 типа . [112] Употребление 1–3 чашек кофе в день не влияет на риск развития гипертонии по сравнению с употреблением небольшого количества кофе или его отсутствием. Однако те, кто пьет 2–4 чашки в день, могут подвергаться несколько повышенному риску. [113] Кофеин повышает внутриглазное давление у больных глаукомой , но, по-видимому, не влияет на нормальных людей. [114] Он может защитить людей от цирроза печени . [115] Нет никаких доказательств того, что кофе замедляет рост ребенка. [116] Кофеин может повысить эффективность некоторых лекарств, в том числе тех, которые используются для лечения головных болей . [117] Кофеин может уменьшить тяжесть острой горной болезни , если его принять за несколько часов до подъема на большую высоту. [118]
Эфедрин — симпатомиметический амин, сходный по молекулярной структуре с известными препаратами фенилпропаноламином и метамфетамином , а также с важным нейротрансмиттером адреналином (адреналином). Эфедрин обычно используется как стимулятор, средство для подавления аппетита , средство для концентрации внимания и противозастойное средство , а также для лечения гипотонии, связанной с анестезией.
С химической точки зрения это алкалоид с фенэтиламиновым скелетом, обнаруженный в различных растениях рода Эфедра (семейство Эфедровые ). Он действует главным образом за счет увеличения активности норадреналина (норадреналина) на адренергические рецепторы . [119] Чаще всего он продается в виде гидрохлорида или сульфатной соли.
Трава махуанг ( Ephedra sinica ), используемая в традиционной китайской медицине (ТКМ), содержит эфедрин и псевдоэфедрин в качестве основных активных компонентов. То же самое можно сказать и о других растительных продуктах, содержащих экстракты других видов эфедры .
3,4-Метилендиоксиметамфетамин (МДМА, экстази или молли) является эйфориантом, эмпатогеном и стимулятором класса амфетаминов. [120] Кратковременно используемый некоторыми психотерапевтами в качестве дополнения к терапии, препарат стал популярным в рекреационных целях, и Управление по борьбе с наркотиками (DEA) внесло МДМА в список контролируемых веществ Списка I , запретив большинство медицинских исследований и применений. МДМА известен своими энтактогенными свойствами. Стимулирующие эффекты МДМА включают, среди прочего, гипертонию , анорексию (потерю аппетита), эйфорию , социальную расторможенность, бессонницу (повышенное бодрствование/неспособность спать), повышение энергии , повышенное возбуждение и повышенное потоотделение . Что касается катехоламинэргической передачи, МДМА значительно усиливает серотонинергическую передачу по сравнению с классическими стимуляторами, такими как амфетамин. МДМА не вызывает значительного привыкания или зависимости. [121]
Из-за относительной безопасности МДМА некоторые исследователи, такие как Дэвид Натт , раскритиковали уровень планирования, написав сатирическую статью, в которой говорится, что МДМА в 28 раз менее опасен, чем езда на лошадях, состояние, которое он назвал «эквази» или «синдромом лошадиной зависимости». [122]
Метилендиоксипировалерон (МДПВ) — психоактивный препарат со стимулирующими свойствами, который действует как ингибитор обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI). [123] Впервые он был разработан в 1960-х годах командой компании Boehringer Ingelheim. [124] МДПВ оставался малоизвестным стимулятором примерно до 2004 года, когда стало известно, что он продается как дизайнерский наркотик . Продукты, маркированные как соли для ванн , содержащие МДПВ, ранее продавались в качестве рекреационных наркотиков на заправочных станциях и в магазинах повседневного спроса в Соединенных Штатах, аналогично маркетингу Spice и K2 в качестве благовоний. [125] [126]
Случаи психологического и физического вреда связаны с использованием МДПВ. [127] [128]
Мефедрон – синтетический стимулирующий препарат классов амфетаминов и катинонов . Сленговые названия включают дрон [129] и MCAT. [130] Сообщается, что он производится в Китае и химически подобен соединениям катинона, обнаруженным в растении кат в Восточной Африке . Он выпускается в форме таблеток или порошка, которые пользователи могут глотать, нюхать или вводить, оказывая эффект, аналогичный МДМА , амфетаминам и кокаину .
Мефедрон был впервые синтезирован в 1929 году, но не стал широко известен, пока не был заново открыт в 2003 году. Сообщалось, что к 2007 году мефедрон появился в продаже в Интернете; к 2008 году об этом комплексе стало известно правоохранительным органам; и к 2010 году о нем сообщили в большинстве стран Европы, став особенно распространенным в Соединенном Королевстве. Мефедрон впервые был объявлен незаконным в Израиле в 2008 году, а позже в том же году в Швеции. В 2010 году это было объявлено незаконным во многих европейских странах, а в декабре 2010 года ЕС признал его незаконным. В Австралии, Новой Зеландии и США он считается аналогом других незаконных наркотиков и может контролироваться законами, аналогичными Федеральному закону об аналогах . В сентябре 2011 года США временно признали мефедрон незаконным, начиная с октября 2011 года.
Мефедрон нейротоксичен и обладает потенциалом злоупотребления, преимущественно воздействуя на окончания 5-гидрокситриптамина (5-НТ), имитируя МДМА, с которым он вызывает те же субъективные ощущения у злоупотребляющих. [131] [132] [133]
Метамфетамин (сокращение от N - метил - альфа - метилфенэтиламина ) является мощным психостимулятором классов фенэтиламина и амфетамина , который используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности ( СДВГ ) и ожирения . [134] [135] [136] Метамфетамин существует в виде двух энантиомеров : правовращающего и левовращающего . [137] [138] Декстрометамфетамин является более сильным стимулятором ЦНС, чем левометамфетамин ; [90] [137] [138] однако оба препарата вызывают привыкание и вызывают одинаковые симптомы токсичности в высоких дозах. [138] Хотя гидрохлорид метамфетамина назначают редко из-за потенциальных рисков, он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA) под торговым названием Desoxyn . [135] В рекреационных целях метамфетамин используется для повышения сексуального влечения , поднятия настроения и повышения энергии , что позволяет некоторым потребителям заниматься сексуальной деятельностью непрерывно в течение нескольких дней подряд. [135] [ не удалось проверить ] [139] [ ненадежный источник? ]
Метамфетамин может продаваться незаконно либо в виде чистого декстрометамфетамина, либо в виде равных частей смеси право- и левовращающихся молекул (т.е. 50% левометамфетамина и 50% декстрометамфетамина). [139] И декстрометамфетамин, и рацемический метамфетамин являются контролируемыми веществами Списка II в Соединенных Штатах. [135] Кроме того, производство, распространение, продажа и хранение метамфетамина ограничены или незаконны во многих других странах из-за его включения в список II Конвенции Организации Объединенных Наций по психотропным веществам . [140] [141] Напротив, левометамфетамин продается без рецепта в Соединенных Штатах. [примечание 1]
В низких дозах метамфетамин может вызывать повышенное настроение и повышать бдительность, концентрацию и энергию у утомленных людей. [90] [135] В более высоких дозах он может вызвать психоз , рабдомиолиз и кровоизлияние в мозг . [90] [135] Известно, что метамфетамин обладает высоким потенциалом злоупотребления и зависимости . [90] [135] Рекреационное употребление метамфетамина может привести к психозу или постабстинентному синдрому , синдрому отмены, который может сохраняться в течение нескольких месяцев после типичного периода абстиненции. [144] В отличие от амфетамина и кокаина , метамфетамин нейротоксичен для человека, повреждая как дофаминовые , так и серотониновые нейроны в центральной нервной системе (ЦНС). [134] [136] В отличие от длительного приема амфетамина в дозах, отпускаемых по рецепту, который может улучшить определенные области мозга у людей с СДВГ, есть доказательства того, что метамфетамин вызывает повреждение головного мозга в результате длительного употребления у людей; [134] [136] это повреждение включает неблагоприятные изменения в структуре и функциях мозга, такие как уменьшение объема серого вещества в нескольких областях мозга и неблагоприятные изменения маркеров метаболической целостности. [145] [146] [136] Однако рекреационные дозы амфетамина также могут быть нейротоксичными. [147]
Метилфенидат — это препарат-стимулятор, который часто используется при лечении СДВГ и нарколепсии, а иногда и для лечения ожирения в сочетании с ограничениями в питании и физическими упражнениями. Его эффекты в терапевтических дозах включают повышенную концентрацию внимания, повышенную бдительность, снижение аппетита, снижение потребности во сне и снижение импульсивности. Метилфенидат обычно не используется в рекреационных целях, но когда он используется, его эффекты очень похожи на эффекты амфетаминов.
Метилфенидат действует как ингибитор обратного захвата норэпинефрина-дофамина, блокируя переносчик норадреналина (NET) и переносчик дофамина (DAT). Метилфенидат имеет более высокое сродство к переносчику дофамина, чем к переносчику норадреналина, поэтому его эффекты в основном обусловлены повышенными уровнями дофамина, вызванными ингибированием обратного захвата дофамина, однако повышенные уровни норадреналина также способствуют различным эффектам, вызываемым препаратом.
Метилфенидат продается под несколькими торговыми марками, включая Риталин. Другие версии включают таблетку длительного действия Concerta и трансдермальный пластырь длительного действия Daytrana.
Кокаин является SNDRI . Кокаин изготавливается из листьев куста коки , который растет в горных регионах южноамериканских стран, таких как Боливия , Колумбия и Перу , регионах, в которых он веками выращивался и использовался в основном народом аймара . В Европе, Северной Америке и некоторых частях Азии наиболее распространенной формой кокаина является белый кристаллический порошок. Кокаин является стимулятором, но его обычно не назначают в терапевтических целях из-за его стимулирующих свойств, хотя он находит клиническое применение в качестве местного анестетика, особенно в офтальмологии . [148] В большинстве случаев кокаин употребляется в рекреационных целях, и потенциал злоупотребления им высок (выше, чем у амфетамина), поэтому его продажа и хранение строго контролируются в большинстве юрисдикций. Другие производные тропана , связанные с кокаином, также известны, такие как тропарил и лометопан, но они не получили широкого распространения и не использовались в рекреационных целях. [149]
Никотин является активным химическим компонентом табака , который доступен во многих формах, включая сигареты , сигары , жевательный табак и средства для прекращения курения , такие как никотиновые пластыри , никотиновая жевательная резинка и электронные сигареты . Никотин широко используется во всем мире из-за его стимулирующего и расслабляющего действия. Никотин оказывает свое воздействие через агонизм никотиновых рецепторов ацетилхолина , что приводит к множественным последующим эффектам, таким как увеличение активности дофаминергических нейронов в системе вознаграждения среднего мозга , а ацетальдегид, один из компонентов табака, снижает экспрессию моноаминоксидазы в мозге. [150] Никотин вызывает привыкание и зависимость. Табак, наиболее распространенный источник никотина, имеет общий вред для потребителя и самого себя на 3 процента ниже кокаина и на 13 процентов выше амфетаминов, занимая 6-е место среди наиболее вредных наркотиков из 20 оцененных наркотиков, как это определено многокритериальным анализом решений. [151]
Фенилпропаноламин (PPA; Аккутрим; β-гидроксиамфетамин), также известный как стереоизомеры норэфедрин и норпсевдоэфедрин, представляет собой психоактивное вещество химических классов фенэтиламина и амфетамина, которое используется в качестве стимулирующего , противозастойного и аноректического средства. [152] Он обычно используется в рецептурных и безрецептурных препаратах от кашля и простуды . В ветеринарии применяется для контроля недержания мочи у собак под торговыми названиями Пропалин и Проин.
В Соединенных Штатах PPA больше не продается без рецепта из-за возможного повышенного риска инсульта у молодых женщин. Однако в некоторых странах Европы он все еще доступен либо по рецепту, либо иногда без рецепта. В Канаде он был отозван с рынка 31 мая 2001 года. [153] В Индии использование человеком PPA и его составов было запрещено 10 февраля 2011 года. [154]
Лисдексамфетамин (Виванс и т. д.) — препарат амфетаминового ряда, продаваемый для лечения СДВГ . [155] Эффект обычно длится около 14 часов. [156] Лисдексамфетамин сам по себе неактивен и метаболизируется в организме в декстроамфетамин . [56] Следовательно, он имеет меньший потенциал злоупотреблений. [56]
Псевдоэфедрин — симпатомиметик химического класса фенэтиламина и амфетамина . Его можно использовать в качестве противозастойного средства для носа и пазух , в качестве стимулятора [157] или в качестве средства, способствующего бодрствованию . [158]
Соли гидрохлорид псевдоэфедрина и сульфат псевдоэфедрина встречаются во многих безрецептурных препаратах либо в виде отдельного ингредиента, либо (чаще) в сочетании с антигистаминными препаратами , гвайфенезином , декстрометорфаном и/или парацетамолом (ацетаминофеном) или другим НПВП (таким как аспирин или ибупрофен ). Он также используется в качестве химического прекурсора при незаконном производстве метамфетамина.
Кат — цветущее растение , произрастающее на Африканском Роге и Аравийском полуострове . [159] [160]
Кат содержит моноаминовый алкалоид катинон , «кетоамфетамин». Об этом алкалоиде сказано [ кем? ] вызывать возбуждение, потерю аппетита и эйфорию . В 1980 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала кат как наркотик , вызывающий легкую или умеренную психологическую зависимость (меньше, чем табак или алкоголь), [161] хотя ВОЗ не считает, что кат вызывает серьезную зависимость. [160] Он запрещен в некоторых странах, таких как США, Канада и Германия, тогда как его производство, продажа и потребление законны в других странах, включая Джибути , Эфиопию , Сомали , Кению и Йемен . [162]
Модафинил является эугероическим препаратом, что означает, что он способствует бодрствованию и бдительности. Модафинил продается, среди прочего, под торговой маркой Provigil. Модафинил используется для лечения чрезмерной дневной сонливости из-за нарколепсии , нарушения сна при сменной работе или обструктивного апноэ во сне . Несмотря на то, что он использовался не по назначению в качестве предполагаемого усилителя когнитивных функций, исследования его эффективности для этого использования не являются окончательными. [163] Несмотря на то, что модафинил является стимулятором ЦНС, вероятность привыкания и зависимости от модафинила считается очень низкой. [164] [165] [166] Хотя модафинил имеет те же биохимические механизмы, что и стимулирующие препараты, он с меньшей вероятностью обладает свойствами, повышающими настроение . [165] Сходство эффектов с кофеином четко не установлено. [167] [168] В отличие от других стимуляторов, модафинил не вызывает субъективного чувства удовольствия или вознаграждения , которое обычно ассоциируется с эйфорией , сильным чувством благополучия. Эйфория является потенциальным индикатором злоупотребления наркотиками , то есть компульсивного и чрезмерного употребления психоактивных веществ, несмотря на неблагоприятные последствия. В клинических испытаниях модафинилом не было выявлено признаков потенциального злоупотребления, поэтому считается, что модафинил имеет низкий риск привыкания и зависимости, однако рекомендуется соблюдать осторожность. [169] [170]
Питолизант является обратным агонистом (антагонистом) ауторецептора гистамина 3 (H 3 ) . Таким образом, питолизант представляет собой антигистаминный препарат , который также относится к классу стимуляторов ЦНС. [171] [172] [173] [174] Питолисант также считается препаратом евгероического класса, что означает, что он способствует бодрствованию и бдительности. Питолисант — первый эугероичный препарат, который действует путем блокирования ауторецептора H3 . [175] [176] [177]
Доказано, что питолисант эффективен и хорошо переносится при лечении нарколепсии с катаплексией или без нее. [177] [176] [175]
Питолисант — единственный неконтролируемый антинарколептический препарат в США . [175] Исследования показали минимальный риск злоупотребления. [175] [178]
Блокирование ауторецептора гистамина 3 (H 3 ) увеличивает активность гистаминовых нейронов в головном мозге. Ауторецепторы H3 регулируют гистаминергическую активность в центральной нервной системе (и в меньшей степени в периферической нервной системе), ингибируя биосинтез и высвобождение гистамина при связывании с эндогенным гистамином. [179] Предотвращая связывание эндогенного гистамина с H 3 , а также вызывая реакцию, противоположную реакции эндогенного гистамина на рецепторе (обратный агонизм), питолизант усиливает гистаминергическую активность в головном мозге. [180]
Стимуляторы усиливают деятельность центральной и периферической нервной системы . Общие эффекты могут включать повышение бдительности , осознанности , бодрствования , выносливости , продуктивности и мотивации , возбуждение , передвижение , частоту сердечных сокращений и кровяное давление , а также снижение желания есть и спать . Использование стимуляторов может привести к тому, что организм значительно сократит выработку естественных химических веществ, выполняющих аналогичные функции. Пока организм не восстановит свое нормальное состояние, как только эффект от принятого стимулятора пройдет, пользователь может чувствовать себя подавленным, вялым, растерянным и несчастным. Это называется « крахом » и может спровоцировать повторное использование стимулятора.
Злоупотребление стимуляторами центральной нервной системы (ЦНС) является распространенным явлением. Пристрастие к некоторым стимуляторам ЦНС может быстро привести к ухудшению медицинского , психиатрического и психосоциального состояния. Могут возникнуть толерантность к препарату , зависимость и сенсибилизация , а также синдром отмены . [181] Стимуляторы можно проверять на моделях дискриминации животных и самостоятельного введения, которые обладают высокой чувствительностью, хотя и низкой специфичностью. [182] Исследование протокола самостоятельного приема с прогрессивным соотношением показало, что амфетамин, метилфенидат, модафинил, кокаин и никотин имеют более высокую точку разрыва, чем плацебо, которая масштабируется в зависимости от дозы, что указывает на усиливающий эффект. [183] Протокол самостоятельного введения с прогрессивной пропорцией — это способ проверить, насколько сильно животное или человек хочет лекарство, заставляя его выполнить определенное действие (например, нажать на рычаг или тыкать в носовое устройство), чтобы получить лекарство. Количество действий, необходимых для получения препарата, с каждым разом увеличивается, поэтому добыть препарат становится все сложнее. Наибольшее количество действий, которые животное или человек готово совершить, чтобы получить лекарство, называется точкой останова. Чем выше точка разрыва, тем больше животное или человек хотят получить препарат. В отличие от классических стимуляторов, таких как амфетамин, действие модафинила зависит от того, что приходится делать животным или людям после приема препарата. Если им нужно выполнить какое-то задание, например, решить головоломку или что-то вспомнить, модафинил заставляет их работать усерднее, чем плацебо, и испытуемые хотели принимать модафинил самостоятельно. Но если им приходилось выполнять задачу по релаксации, например, слушать музыку или смотреть видео, испытуемые не хотели самостоятельно вводить модафинил. Это говорит о том, что модафинил более полезен, когда он помогает животным или людям делать что-то лучше или быстрее, особенно если учесть, что люди обычно не злоупотребляют модафинилом и не зависят от него, в отличие от других стимуляторов. [183]
Психосоциальные методы лечения, такие как управление непредвиденными обстоятельствами , продемонстрировали повышенную эффективность, если их добавить к обычному лечению, состоящему из консультирования и/или ведения случаев. Об этом свидетельствует снижение показателей отсева и удлинение периодов воздержания. [184]
Наличие стимуляторов в организме можно проверить с помощью различных процедур. Сыворотка и моча являются обычными источниками материала для тестирования, хотя иногда используется слюна. Обычно используемые тесты включают хроматографию, иммунологический анализ и масс-спектрометрию. [185]
В известном учебнике по физиотерапии стимуляторы описываются как имеющие «ограниченное значение при депрессии», поскольку эйфория, которую они вызывают, быстро проходит и «пациент откатывается назад» (Sargant & Slater 1944).
Замещенные амфетамины, которые также называются фенилпропиламиноалкалоидами, представляют собой разнообразную группу азотсодержащих соединений, которые имеют фенэтиламиновую основную цепь с метильной группой в α-положении относительно азота (рис. 1).
Бесчисленные вариации замен функциональных групп привели к появлению коллекции синтетических наркотиков с разнообразными фармакологическими свойствами, таких как стимуляторы, эмпатогены и галлюциногены [3].
... Помимо (1R
,
2S
)
-эфедрина и (1S
,
2S
)
-псевдоэфедрина, множество других замещенных амфетаминов имеют важное фармацевтическое применение.
Стереохимия α-углерода часто является ключевым фактором, определяющим фармакологическую активность, причем (
S
)-энантиомеры являются более эффективными.
Например, (
S
)-амфетамин, широко известный как d-амфетамин или декстроамфетамин, проявляет в пять раз большую психостимулирующую активность по сравнению с его (
R
)-изомером [78].
Большинство таких молекул производятся исключительно путем химического синтеза, и многие из них широко назначаются в современной медицине.
Например, (
S
)-амфетамин (рис. 4b), ключевой ингредиент аддералла и декседрина, используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [79].
...
[Рисунок 4](b) Примеры синтетических фармацевтически важных замещенных амфетаминов.
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общей структурной матрицей для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39).
Амфетамины и кофеин являются стимуляторами, которые повышают бдительность, улучшают концентрацию, уменьшают время реакции и задерживают утомление, позволяя увеличить интенсивность и продолжительность тренировок...
Физиологические эффекты и влияние на производительность
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина/норадреналина и подавляют их обратный захват. , что приводит к стимуляции центральной нервной системы (ЦНС)
• Амфетамины, по-видимому, улучшают спортивные результаты в анаэробных условиях 39, 40
• Улучшение времени реакции
• Увеличение мышечной силы и замедление мышечной усталости
• Увеличение ускорения
• Повышение внимательности и внимания к задаче
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность при выполнении задач рабочей памяти как у людей с СДВГ, так и у нормальных людей... теперь считается, что дофамин и норадреналин, но не серотонин, оказывают благотворное воздействие. стимуляторов на рабочую память. При злоупотреблении (относительно высокими) дозами стимуляторы могут влиять на рабочую память и когнитивный контроль, как будет обсуждаться ниже. Однако важно признать, что стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но также на общий уровень возбуждения и, в прилежащем ядре, улучшают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении сложных, но утомительных задач... за счет косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина.
Злоупотребление стимуляторами, по-видимому, происходит как для повышения работоспособности, так и для их эйфорогенного эффекта, причем последнее связано с внутренними свойствами стимуляторов (например, профилем IR по сравнению с ER)...
Несмотря на то, что стимуляторы полезны при лечении СДВГ, их следует контролировать. II вещества, прошедшие доклинические исследования и исследования на людях, показывающие потенциальную склонность к злоупотреблению.
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин непосредственно токсичен для дофаминовых нейронов среднего мозга.
Нейровизуализационные исследования показали, что МЕТ действительно может вызывать нейродегенеративные изменения в мозге людей-наркоманов (Aron and Paulus, 2007; Chang et al., 2007).
Эти нарушения включают стойкое снижение уровней транспортеров дофамина (DAT) в орбитофронтальной коре, дорсолатеральной префронтальной коре и хвостатой скорлупе (McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001а, 2001в).
Плотность переносчиков серотонина (5-НТТ) снижена также в среднем мозге, хвостатом мозге, скорлупе, гипоталамусе, таламусе, орбитофронтальной, височной и поясной коре у МЕТ-зависимых лиц (Sekine et al., 2006)...
Нейропсихологические исследования выявили дефицит внимания, рабочей памяти и способности принимать решения у хронических наркоманов, употребляющих метамфетамин...
Имеются убедительные доказательства того, что негативные нервно-психические последствия злоупотребления метамфетамином обусловлены, по крайней мере частично, невропатологическими изменениями в мозге, вызванными наркотиками. этих людей, подвергшихся воздействию МЕТ...
Исследования структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) у наркоманов МЕТ выявили существенные морфологические изменения в их мозге.
К ним относятся потеря серого вещества в поясной, лимбической и паралимбической коре, значительное сокращение гиппокампа и гипертрофия белого вещества (Thompson et al., 2004).
Кроме того, в мозге лиц, злоупотребляющих метамфетамином, наблюдаются признаки гиперинтенсивности белого вещества (Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000), снижения нейронального маркера N-ацетиласпартата (Ernst et al., 2000; Sung et al., 2000; Sung et al., 2000). al., 2007), снижение маркера метаболической целостности креатина (Sekine et al., 2002) и увеличение маркера активации глии миоинозитола (Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007); др., 2007; Йен и др., 1994).
Повышенные уровни холина, которые указывают на повышенный синтез и обмен клеточных мембран, также очевидны в лобном сером веществе лиц, злоупотребляющих метамфетамином (Ernst et al., 2000; Salo et al., 2007; Taylor et al., 2007).
Противозастойные средства для местного применения --(i) Для продуктов, содержащих левметамфетамин, указанных в пункте 341.20(b)(1), при использовании в лекарственной форме для ингаляции.
Продукт доставляет в каждые 800 миллилитров воздуха от 0,04 до 0,150 миллиграмма левметамфетамина.
{{cite web}}
: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка ){{cite web}}
: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )