Амфетамин [примечание 2] (сокращенно от альфа - метилфенетиламин ) — стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) , который используется при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии и ожирения . Амфетамин был открыт как химическое вещество в 1887 году Лазаром Эделеану , а затем как лекарство в конце 1920-х годов. [ 25] Он существует в виде двух энантиомеров : [примечание 3] левоамфетамин и декстроамфетамин . Амфетамин правильно относится к определенному химическому веществу, рацемическому свободному основанию , которое является равными частями двух энантиомеров в их чистых аминовых формах. Этот термин часто используется неформально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически он использовался для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется как усилитель спортивных результатов и когнитивных способностей , а также в рекреационных целях как афродизиак и эйфориант . Это рецептурный препарат во многих странах, и несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто строго контролируются из-за значительных рисков для здоровья, связанных с рекреационным использованием. [источники 1]
Первым фармацевтическим препаратом амфетамина был Benzedrine , торговая марка, которая использовалась для лечения различных состояний. В настоящее время фармацевтический амфетамин назначается в виде рацемического амфетамина, Adderall , [примечание 4] декстроамфетамина или неактивного пролекарства lisdexamfetamine . Амфетамин увеличивает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию в мозге, причем его наиболее выраженные эффекты направлены на системы нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина . [источники 2]
В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение желания секса , повышенная бодрость и улучшенный когнитивный контроль . Он вызывает физические эффекты, такие как улучшение времени реакции, устойчивость к усталости, снижение аппетита , повышенная частота сердечных сокращений и увеличение мышечной силы. Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрый распад мышц . Зависимость является серьезным риском при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но вряд ли возникнет при длительном медицинском использовании в терапевтических дозах. Очень высокие дозы могут привести к психозу (например, галлюцинациям , бреду и паранойе ), который редко возникает при терапевтических дозах даже при длительном использовании. Рекреационные дозы, как правило, намного больше предписанных терапевтических доз и несут в себе гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. [источники 3]
Амфетамин принадлежит к классу фенэтиламинов . Он также является родительским соединением своего собственного структурного класса, замещенных амфетаминов , [примечание 5] , который включает такие известные вещества, как бупропион , катинон , МДМА и метамфетамин . Как член класса фенэтиламинов, амфетамин также химически связан с естественными нейромодуляторами следовых аминов , в частности, с фенэтиламином и N -метилфенэтиламином , оба из которых вырабатываются в организме человека. Фенэтиламин является родительским соединением амфетамина, в то время как N -метилфенэтиламин является позиционным изомером амфетамина, который отличается только расположением метильной группы . [источники 4]
Амфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии (расстройства сна) и ожирения , а иногда его назначают не по назначению по его прошлым медицинским показаниям , особенно при депрессии и хронической боли . [1] [36] [51]
Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных вызывает аномальное развитие дофаминовой системы или повреждение нервов, [52] [53] но у людей с СДВГ длительное применение фармацевтических амфетаминов в терапевтических дозах, по-видимому, улучшает развитие мозга и рост нервов. [54] [55] [56] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает аномалии в структуре и функциях мозга, обнаруженные у субъектов с СДВГ, и улучшает функцию в нескольких частях мозга, таких как правое хвостатое ядро базальных ганглиев . [54] [55] [56]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного использования амфетамина для лечения СДВГ. [44] [57] [58] Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ, охватывающие 2 года, продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [44] [57] Два обзора показали, что долгосрочная непрерывная терапия стимуляторами для лечения СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. е. гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и академических достижений, а также улучшения большого количества функциональных результатов [примечание 6] по 9 категориям результатов, связанных с учебой, антисоциальным поведением, вождением, немедикаментозным употреблением наркотиков, ожирением, профессией, самооценкой, использованием услуг (т. е. академических, профессиональных, медицинских, финансовых и юридических услуг) и социальной функцией. [44] [58] В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ амфетамином у детей, в ходе которого было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5 балла, продолжающееся повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. [57] В другом обзоре указано, что на основании самых длительных последующих исследований, проведенных на сегодняшний день, пожизненная терапия стимуляторами, которая начинается в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [44]
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейротрансмиттерных системах мозга ; [59] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна до префронтальной коры . [59] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейротрансмиттеров в этих системах. [27] [59] [60] Примерно у 80% тех, кто использует эти стимуляторы, наблюдаются улучшения симптомов СДВГ. [61] Дети с СДВГ, которые используют стимулирующие препараты, обычно имеют лучшие отношения со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. [62] [63] В обзорах Cochrane [ примечание 7] по лечению СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами указано, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но у них более высокие показатели прекращения приема, чем у нестимулирующих препаратов из-за их неблагоприятных побочных эффектов . [65] [66] В обзоре Cochrane по лечению СДВГ у детей с тикозными расстройствами, такими как синдром Туретта, указано, что стимуляторы в целом не ухудшают тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут усугубить тики у некоторых людей. [67]
Нарколепсия — это хроническое расстройство сна и бодрствования, которое связано с чрезмерной дневной сонливостью, катаплексией и сонным параличом . [68] Пациентам с нарколепсией ставят диагноз типа 1 или типа 2, причем только в первом случае проявляются симптомы катаплексии. [69] Нарколепсия типа 1 возникает из-за потери приблизительно 70 000 нейронов, высвобождающих орексин, в латеральном гипоталамусе , что приводит к значительному снижению уровня цереброспинального орексина; [18] [70] это снижение является диагностическим биомаркером нарколепсии типа 1. [69] Боковые гипоталамические нейроны орексина иннервируют каждый компонент восходящей ретикулярной активирующей системы (ARAS), которая включает норадренергические , дофаминергические , гистаминергические и серотонинергические ядра, которые способствуют бодрствованию . [70] [71]
Терапевтический механизм действия амфетамина при нарколепсии в первую очередь заключается в повышении активности моноаминовых нейротрансмиттеров в ARAS. [18] [72] [73] Сюда входят норадренергические нейроны в голубом пятне , дофаминергические нейроны в вентральной области покрышки , гистаминергические нейроны в туберомаммиллярном ядре и серотонинергические нейроны в дорсальном ядре шва . [71] [73] Декстроамфетамин, более дофаминергический энантиомер амфетамина, особенно эффективен для содействия бодрствованию, поскольку высвобождение дофамина оказывает наибольшее влияние на кортикальную активацию и когнитивное возбуждение по сравнению с другими моноаминами. [18] Напротив, левоамфетамин может оказывать большее влияние на катаплексию, симптом, более чувствительный к воздействию норадреналина и серотонина. [18] Норадренергические и серотонинергические ядра в ARAS участвуют в регуляции цикла быстрого сна и функционируют как клетки «быстрого сна», при этом воздействие амфетамина на норадреналин и серотонин способствует подавлению быстрого сна и возможному снижению катаплексии при высоких дозах. [18] [69] [71]
Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна (AASM) 2021 года условно рекомендует декстроамфетамин для лечения нарколепсии как 1-го, так и 2-го типа. [74] Лечение фармацевтическими амфетаминами, как правило, менее предпочтительно по сравнению с другими психостимуляторами (например, модафинилом ) и считается вариантом лечения третьей линии . [47] [75] [76] Медицинские обзоры показывают, что амфетамин безопасен и эффективен для лечения нарколепсии. [18] [47] [74] Амфетамин, по-видимому, наиболее эффективен для улучшения симптомов, связанных с гиперсомнией , при этом в трех обзорах обнаружено клинически значимое снижение дневной сонливости у пациентов с нарколепсией. [18] [47] [74] Кроме того, эти обзоры предполагают, что амфетамин может дозозависимо улучшать симптомы катаплексии. [18] [47] [74] Однако качество доказательств этих результатов низкое, что, следовательно, отражено в условной рекомендации AASM относительно декстроамфетамина в качестве варианта лечения нарколепсии. [74]
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний показали, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает скромные, но однозначные улучшения в когнитивных функциях, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , ингибиторный контроль и некоторые аспекты внимания , у нормальных здоровых взрослых; [77] [78] известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие когнитивные функции, частично опосредованы косвенной активацией как дофаминового рецептора D 1 , так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре . [27] [77] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что в свою очередь приводит к улучшению воспроизведения информации . [79] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность кортикальной сети, эффект, который опосредует улучшения рабочей памяти у всех людей. [27] [80] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают заметность задач (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. [27] [81] [82] Такие стимуляторы, как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче тестов. [27] [82] [83] Согласно исследованиям самоотчетного употребления нелегальных стимуляторов, 5–35% студентов колледжей используют нелегальные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [84] [85] [86] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [27] [82]
Амфетамин используется некоторыми спортсменами из-за его психологических и спортивных эффектов , таких как повышение выносливости и бдительности; [28] [40] Однако немедицинское использование амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются университетскими, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [87] [88] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т. е. он задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [28] [89] [90] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции в первую очередь за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [89] [90] [91] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность на фиксированных уровнях воспринимаемого напряжения , отменяя «предохранительный выключатель», позволяя пределу внутренней температуры увеличиваться, чтобы получить доступ к резервной емкости, которая обычно находится вне пределов. [90] [92] [93] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не мешают спортивным результатам; [28] [89] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают результаты, такие как быстрый распад мышц и повышенная температура тела . [29] [89]
Амфетамин, в частности более дофаминергический правовращающий энантиомер ( декстроамфетамин ), также используется в рекреационных целях как эйфориант и афродизиак, и, как и другие амфетамины , используется в качестве клубного наркотика из-за его энергичного и эйфорического эффекта. Декстроамфетамин (d-амфетамин) считается имеющим высокий потенциал для злоупотребления в рекреационных целях , поскольку люди обычно сообщают о чувстве эйфории , большей бдительности и большей энергичности после приема препарата. [94] [95] [96] Заметной частью субкультуры модов 1960-х годов в Великобритании было рекреационное употребление амфетамина, который использовался для подпитки ночных танцев в клубах, таких как Twisted Wheel в Манчестере . Газетные сообщения описывали танцоров, выходящих из клубов в 5 утра с расширенными зрачками. [97] Моды использовали препарат для стимуляции и бдительности , которые они считали отличными от опьянения, вызываемого алкоголем и другими наркотиками. [97] Доктор Эндрю Уилсон утверждает, что для значительного меньшинства «амфетамины символизировали умный, находчивый, крутой образ» и что они искали «стимуляцию, а не опьянение [...] большую осознанность, а не побег» и « уверенность и артикуляцию», а не « пьяную шумливость предыдущих поколений». [97] Дофаминергические (вознаграждающие) свойства декстроамфетамина влияют на мезокортиколимбическую цепь ; группу нейронных структур, ответственных за стимульную значимость (т. е. «желание»; желание или тягу к вознаграждению и мотивации), положительное подкрепление и положительно окрашенные эмоции, особенно те, которые связаны с удовольствием . [98] Большие рекреационные дозы декстроамфетамина могут вызывать симптомы передозировки декстроамфетамина. [96] Рекреационные потребители иногда открывают капсулы декседрина и измельчают содержимое, чтобы вдыхать (нюхать) его или затем растворять в воде и вводить инъекцией. [96] Формулы с немедленным высвобождением имеют более высокий потенциал для злоупотребления посредством вдыхания (нюхания) или внутривенной инъекции из-за более благоприятного фармакокинетического профиля и легкой измельчаемости (особенно таблетки). [99] [100] Инъекция в кровоток может быть опасной, поскольку нерастворимые наполнители в таблетках могут блокировать мелкие кровеносные сосуды. [96] Хроническое чрезмерное употребление декстроамфетамина может привести к тяжелой наркотической зависимости, что приводит к симптомам отмены при прекращении употребления наркотиков. [96]
Согласно Международной программе по химической безопасности (IPCS) и Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), [примечание 8] амфетамин противопоказан людям с историей злоупотребления наркотиками , [примечание 9] сердечно-сосудистыми заболеваниями , сильным возбуждением или сильной тревогой. [36] [29] [102] Он также противопоказан лицам с прогрессирующим артериосклерозом (затвердением артерий), глаукомой (повышенное глазное давление), гипертиреозом (избыточная выработка гормонов щитовидной железы) или умеренной или тяжелой гипертонией . [36] [29] [102] Эти агентства указывают, что люди, у которых были аллергические реакции на другие стимуляторы или которые принимают ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), не должны принимать амфетамин, [36] [29] [102] хотя было задокументировано безопасное одновременное использование амфетамина и ингибиторов моноаминоксидазы. [103] [104] Эти агентства также заявляют, что любой человек с нервной анорексией , биполярным расстройством , депрессией, гипертонией, проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , проблемами с щитовидной железой , тиками или синдромом Туретта должен следить за своими симптомами во время приема амфетамина. [29] [102] Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое использование амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т. е. он не является человеческим тератогеном ), но злоупотребление амфетамином представляет опасность для плода. [102] Также было показано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и FDA рекомендуют матерям избегать грудного вскармливания при его использовании. [29] [102] Из-за возможности обратимых нарушений роста [примечание 10] FDA рекомендует следить за ростом и весом детей и подростков, которым назначены фармацевтические препараты на основе амфетамина. [29]
Неблагоприятные побочные эффекты амфетамина многочисленны и разнообразны, и количество используемого амфетамина является основным фактором, определяющим вероятность и тяжесть побочных эффектов. [29] [40] Продукты амфетамина, такие как Adderall , Dexedrine и их дженерики, в настоящее время одобрены FDA США для долгосрочного терапевтического использования. [37] [29] Рекреационное использование амфетамина обычно подразумевает гораздо большие дозы, которые имеют больший риск серьезных побочных эффектов, чем дозировки, используемые в терапевтических целях. [40]
Сердечно-сосудистые побочные эффекты могут включать гипертонию или гипотонию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и ногам) и тахикардию (учащенное сердцебиение). [29] [40] [105] Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые эрекции или длительные эрекции . [29] Желудочно-кишечные побочные эффекты могут включать боль в животе , запор , диарею и тошноту . [1] [29] [106] Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , нечеткость зрения , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , носовое кровотечение, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванная лекарствами), снижение порога судорожной готовности , тики (тип двигательного расстройства) и потерю веса . [источники 5] Опасные физические побочные эффекты редки при типичных фармацевтических дозах. [40]
Амфетамин стимулирует дыхательные центры продолговатого мозга , вызывая более быстрое и глубокое дыхание. [40] У нормального человека при терапевтических дозах этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевиден. [40] Амфетамин также вызывает сокращение сфинктера мочевого пузыря , мышцы, которая контролирует мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. [40] Этот эффект может быть полезен при лечении ночного недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . [40] Эффект амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуем. [40] Если активность кишечника высока, амфетамин может снизить моторику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое перемещается по пищеварительной системе); [40] однако амфетамин может увеличить моторику, когда гладкая мускулатура тракта расслаблена. [40] Амфетамин также оказывает небольшое анальгезирующее действие и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . [1] [40]
Исследования, проведенные по заказу FDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет никакой связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. [источники 6] Однако фармацевтические препараты на основе амфетамина противопоказаны лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями . [источники 7]
При обычных терапевтических дозах наиболее распространенными психологическими побочными эффектами амфетамина являются повышенная бдительность , опасения, концентрация , инициативность, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение сменяется слегка подавленным настроением ), бессонница или бессонница и снижение чувства усталости. [29] [40] Менее распространенные побочные эффекты включают тревогу , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; [источники 8] эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. [40] Психоз, вызванный амфетамином (например, бред и паранойя ), может возникнуть у часто употребляющих его людей. [29] [41] [42] Хотя это случается очень редко, этот психоз может возникнуть и при терапевтических дозах во время длительной терапии. [29] [42] [43] По данным FDA, «нет систематических доказательств» того, что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. [29]
Было также показано, что амфетамин вызывает обусловленное предпочтение места у людей, принимающих терапевтические дозы, [65] [113], что означает, что люди приобретают предпочтение проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. [113] [114]
Зависимость является серьезным риском при интенсивном употреблении амфетамина в рекреационных целях, но вряд ли возникнет при длительном медицинском использовании в терапевтических дозах; [45] [46] [47] на самом деле, пожизненная терапия стимуляторами для лечения СДВГ, которая начинается в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [44] Патологическая чрезмерная активация мезолимбического пути , дофаминового пути , который соединяет вентральную область покрышки с прилежащим ядром , играет центральную роль в амфетаминовой зависимости. [123] [124] Лица, которые часто самостоятельно вводят себе высокие дозы амфетамина, имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку хроническое использование в высоких дозах постепенно увеличивает уровень аккумбаля ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «главного контрольного белка» для зависимости. [115] [125] [126] Как только ΔFosB прилежащего ядра достаточно сверхэкспрессируется, он начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т. е. компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим увеличением его экспрессии. [125] [127] Хотя в настоящее время не существует эффективных препаратов для лечения амфетаминовой зависимости, регулярное выполнение непрерывных аэробных упражнений, по-видимому, снижает риск развития такой зависимости. [128] [129] Лечебная физкультура улучшает клинические результаты лечения и может использоваться в качестве вспомогательной терапии с поведенческой терапией при наркомании. [128] [130] [источники 9]
Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают посредством транскрипционных и эпигенетических механизмов. [126] [131] [132] Наиболее важными факторами транскрипции [примечание 11] , которые вызывают эти изменения, являются гомолог B вирусного онкогена остеосаркомы мышей Delta FBJ ( ΔFosB ), белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), и ядерный фактор каппа B ( NF-κB ). [126] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом в зависимости, поскольку сверхэкспрессия ΔFosB (т. е. аномально высокий уровень экспрессии гена, который производит выраженный фенотип , связанный с геном ) в средних шипиковых нейронах типа D1 в прилежащем ядре необходима и достаточна [примечание 12] для многих нейронных адаптаций и регулирует множественные поведенческие эффекты (например, сенсибилизацию к вознаграждению и возрастающее самостоятельное введение наркотиков ), связанные с зависимостью. [115] [125] [126] Как только ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, он вызывает состояние зависимости, которое становится все более серьезным с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. [115] [125] Он был связан с зависимостью от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов , среди прочих. [источники 10]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистонметилтрансфераза , оба противодействуют функции ΔFosB и подавляют увеличение его экспрессии. [115] [126] [136] Достаточная сверхэкспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т. е. изменения, опосредованные ΔFosB). [126] Аналогичным образом, аккумбалическая гиперэкспрессия G9a приводит к заметному увеличению диметилирования остатка лизина 9 гистона 3 ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию нейронной и поведенческой пластичности , опосредованной ΔFosB , при хроническом употреблении наркотиков [источники 11] , что происходит посредством опосредованной H3K9me2 репрессии факторов транскрипции для ΔFosB и опосредованной H3K9me2 репрессии различных транскрипционных целей ΔFosB (например, CDK5 ). [126] [136] [137] ΔFosB также играет важную роль в регуляции поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная пища, секс и физические упражнения. [127] [126] [140] Поскольку как естественные вознаграждения, так и вызывающие привыкание препараты вызывают экспрессию ΔFosB (т. е. заставляют мозг вырабатывать его больше), хроническое получение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [127] [126] Следовательно, ΔFosB является наиболее значимым фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в амфетамин-индуцированной сексуальной зависимости , которая представляет собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [127] [141] [142] Эти сексуальные зависимости связаны с синдромом дисрегуляции дофамина , который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . [127] [140]
Эффекты амфетамина на регуляцию генов зависят как от дозы, так и от пути введения. [132] Большая часть исследований по регуляции генов и зависимости основана на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. [132] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (с поправкой на вес) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они происходят, относительно незначительны. [132] Это говорит о том, что медицинское использование амфетамина не оказывает существенного влияния на регуляцию генов. [132]
По состоянию на декабрь 2019 года эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости [update]не существует . [143] [144] [145] Обзоры 2015 и 2016 годов показали, что селективные агонисты TAAR1 обладают значительным терапевтическим потенциалом в качестве лечения зависимости от психостимуляторов; [39] [146] однако по состоянию на февраль 2016 года единственными соединениями, которые, как известно, функционируют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . [39] [146] Амфетаминовая зависимость в значительной степени опосредована повышенной активацией дофаминовых рецепторов и колокализованных рецепторов NMDA [примечание 13] в прилежащем ядре; [124] ионы магния ингибируют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . [124] [147] В одном обзоре было высказано предположение, что на основе испытаний на животных патологическое (вызывающее привыкание) использование психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния во всем мозге. [124] Было показано, что дополнительное лечение магнием [примечание 14] снижает самостоятельное употребление амфетамина (т. е. дозы, принимаемые самим собой) у людей, но это не эффективная монотерапия при амфетаминовой зависимости. [124][update]
Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапий, используемых в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) при зависимости от амфетамина и метамфетамина; [144] были обнаружены только доказательства низкой степени убедительности того, что метилфенидат может снизить самостоятельное употребление амфетамина или метамфетамина. [144] Были получены доказательства низкой или средней степени убедительности об отсутствии пользы для большинства других лекарств, используемых в РКИ, которые включали антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), антипсихотики ( арипипразол ), противосудорожные препараты ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [144]
Систематический обзор 2018 года и сетевой метаанализ 50 испытаний, включающих 12 различных психосоциальных вмешательств при амфетаминовой, метамфетаминовой или кокаиновой зависимости, показали, что комбинированная терапия с использованием как управления обстоятельствами , так и подхода с поддержкой сообщества имела самую высокую эффективность (т. е. уровень воздержания) и приемлемость (т. е. самый низкий уровень выбывания). [148] Другие методы лечения, рассмотренные в анализе, включали монотерапию с управлением обстоятельствами или подход с поддержкой сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-шаговые программы , необусловленную терапию на основе вознаграждения, психодинамическую терапию и другие комбинированные терапии, включающие их. [148]
Кроме того, исследования нейробиологических эффектов физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркотической зависимости и являются эффективной вспомогательной терапией (т. е. дополнительным лечением) при амфетаминовой зависимости. [источники 9] Упражнения приводят к лучшим результатам лечения, когда используются в качестве вспомогательного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. [128] [130] [149] В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельное употребление психостимуляторов, уменьшают возобновление (т. е. рецидив) поиска наркотиков и вызывают повышенную плотность дофаминовых рецепторов D 2 (DRD2) в полосатом теле . [127] [149] Это противоположно патологическому использованию стимуляторов, которое вызывает снижение плотности DRD2 в полосатом теле. [127] В одном обзоре отмечено, что физические упражнения также могут предотвратить развитие наркотической зависимости, изменяя иммунореактивность ΔFosB или c-Fos в полосатом теле или других частях системы вознаграждения . [129]
При злоупотреблении амфетамином (т. е. при рекреационном употреблении амфетамина) толерантность к наркотикам развивается быстро, поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все больших доз препарата для достижения того же эффекта. [150] [151] Согласно обзору Кокрейна по абстиненции у лиц, которые компульсивно употребляют амфетамин и метамфетамин, «когда хронические тяжелые потребители резко прекращают употребление амфетамина, многие сообщают об ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов с момента их последней дозы». [152] В этом обзоре отмечено, что симптомы отмены у хронических потребителей высоких доз встречаются часто, возникают примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4 недель с выраженной фазой «краха», происходящей в течение первой недели. [152] Симптомы отмены амфетамина могут включать беспокойство, тягу к наркотикам , подавленное настроение , усталость , повышенный аппетит , повышенную или пониженную подвижность , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость и осознанные сновидения . [152] Обзор показал, что тяжесть симптомов отмены положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. [152] Легких симптомов отмены при прекращении лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать, постепенно уменьшая дозу. [1]
Передозировка амфетамином может привести к множеству различных симптомов, но редко приводит к летальному исходу при соответствующем уходе. [1] [102] [153] Тяжесть симптомов передозировки увеличивается с дозировкой и уменьшается с толерантностью к амфетамину. [40] [102] Известно, что толерантные люди принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную суточную терапевтическую дозу. [102] Симптомы умеренной и чрезвычайно большой передозировки перечислены ниже; смертельное отравление амфетамином обычно также включает судороги и кому . [29] [40] В 2013 году передозировка амфетамином, метамфетамином и другими соединениями, связанными с « расстройством, связанным с употреблением амфетамина », привела к примерно 3788 смертельным случаям во всем мире ( 3425–4145 смертей, 95% достоверность ). [примечание 15] [154]
У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергическую нейротоксичность или повреждение дофаминергических нейронов, которое характеризуется дегенерацией дофаминовых терминалов и снижением функции транспортера и рецептора. [156] [157] Нет никаких доказательств того, что амфетамин напрямую нейротоксичен для людей. [158] [159] Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексии , чрезмерного образования активных форм кислорода и повышенного аутоокисления дофамина. [источники 13] Животные модели нейротоксичности от воздействия высоких доз амфетамина показывают, что возникновение гиперпирексии (т. е. температура тела ≥ 40 °C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином. [157] Длительное повышение температуры мозга выше 40 °C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя образованию активных форм кислорода, нарушая функцию клеточных белков и временно увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера . [157]
Передозировка амфетамином может привести к стимулирующему психозу, который может включать в себя различные симптомы, такие как бред и паранойя. [41] [42] В обзоре Cochrane по лечению психоза, вызванного амфетамином, декстроамфетамином и метамфетамином, говорится, что около 5–15% потребителей не выздоравливают полностью. [41] [162] Согласно тому же обзору, существует по крайней мере одно исследование, которое показывает, что антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого психоза, вызванного амфетамином. [41] Психоз редко возникает при терапевтическом использовании. [29] [42] [43]
Известно, что многие типы веществ взаимодействуют с амфетамином, что приводит к изменению действия препарата или метаболизма амфетамина, взаимодействующего вещества или обоих. [29] Ингибиторы ферментов , которые метаболизируют амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ), продлевают его период полувыведения , что означает, что его эффекты будут длиться дольше. [6] [29] Амфетамин также взаимодействует с ИМАО , в частности, с ингибиторами моноаминоксидазы А , поскольку и ИМАО, и амфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме (то есть норадреналина и дофамина); [29] поэтому одновременное применение обоих опасно. [29] Амфетамин модулирует активность большинства психоактивных препаратов. В частности, амфетамин может снижать действие седативных средств и депрессантов и усиливать действие стимуляторов и антидепрессантов . [29] Амфетамин также может снижать действие антигипертензивных средств и антипсихотических препаратов из-за его воздействия на артериальное давление и дофамин соответственно. [29] Добавки цинка могут снижать минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. [примечание 16] [167]
В целом, при употреблении амфетамина с пищей не наблюдается существенного взаимодействия, однако pH желудочно-кишечного содержимого и мочи влияет на всасывание и выведение амфетамина соответственно. [29] Кислотные вещества снижают всасывание амфетамина и увеличивают выведение с мочой, а щелочные вещества делают противоположное. [29] Из-за влияния pH на всасывание амфетамин также взаимодействует с препаратами, снижающими кислотность желудка, такими как ингибиторы протонной помпы и антигистаминные препараты H2 , которые повышают pH желудочно-кишечного тракта (т. е. делают его менее кислым). [29]
Амфетамин оказывает свое поведенческое действие, изменяя использование моноаминов в качестве нейронных сигналов в мозге, в первую очередь в катехоламиновых нейронах в путях вознаграждения и исполнительных функций мозга. [38] [60] Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в схеме вознаграждения и исполнительных функциях, дофамина и норадреналина, резко увеличиваются в зависимости от дозы под действием амфетамина из-за его воздействия на транспортеры моноаминов . [38] [60] [168] Подкрепляющие и мотивирующие значимость эффекты амфетамина обусловлены в основном повышенной дофаминергической активностью в мезолимбическом пути . [27] Эйфорические и локомоторно- стимулирующие эффекты амфетамина зависят от величины и скорости, с которой он увеличивает синаптические концентрации дофамина и норадреналина в полосатом теле . [2]
Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами (TAAR1), Gs - связанного и Gq - связанного рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), открытого в 2001 году, который важен для регуляции моноаминов мозга. [38] [174] Активация TAAR1 увеличивает цАМФпродукция через активацию аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика моноаминов . [38] [175] Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 short , пресинаптический α 2 и пресинаптический 5-HT 1A ) оказывают противоположный эффект TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают регуляторную систему для моноаминов. [38] [39] Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой связывающей способностью для TAAR1, но не для моноаминовых ауторецепторов. [38] [39] Исследования с помощью визуализации показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами является сайт-специфичным и зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. [38]
В дополнение к нейрональным переносчикам моноаминов , амфетамин также ингибирует оба везикулярных переносчика моноаминов , VMAT1 и VMAT2 , а также SLC1A1 , SLC22A3 и SLC22A5 . [источники 14] SLC1A1 является возбуждающим аминокислотным переносчиком 3 (EAAT3), переносчиком глутамата, расположенным в нейронах, SLC22A3 является вненейрональным переносчиком моноаминов, который присутствует в астроцитах , а SLC22A5 является высокоаффинным переносчиком карнитина . [ источники 14] Известно, что амфетамин сильно индуцирует экспрессию гена транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART) , [11] [181] нейропептида , участвующего в пищевом поведении, стрессе и вознаграждении, который вызывает наблюдаемое увеличение нейронального развития и выживания in vitro . [11] [182] [183] Рецептор CART еще не идентифицирован, но есть существенные доказательства того, что CART связывается с уникальным G i /G o -связанным GPCR . [183] [184] Амфетамин также ингибирует моноаминоксидазы в очень высоких дозах, что приводит к меньшему метаболизму моноаминов и следовых аминов и, следовательно, к более высоким концентрациям синаптических моноаминов. [23] [185] У людей единственным постсинаптическим рецептором, с которым, как известно, связывается амфетамин, является рецептор 5-HT1A , где он действует как агонист с низким микромолярным сродством. [186] [187]
Полный профиль краткосрочных эффектов амфетамина у людей в основном обусловлен усилением клеточной коммуникации или нейротрансмиссии дофамина , [ 38 ] серотонина , [ 38] норадреналина , [38] адреналина , [168] гистамина , [168] пептидов CART , [11] [181] эндогенных опиоидов , [188] [189] [190] адренокортикотропного гормона , [191] [192] кортикостероидов , [191] [192] и глутамата , [172] [177] , на которые он влияет посредством взаимодействия с CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 и, возможно, другими биологическими мишенями . [источник 15] Амфетамин также активирует семь ферментов карбоангидразы человека , некоторые из которых экспрессируются в человеческом мозге. [193]
Декстроамфетамин является более мощным агонистом TAAR1 , чем левоамфетамин. [194] Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС , чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин имеет немного более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты. [40] [194]
В некоторых областях мозга амфетамин увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели . [38] Амфетамин может проникать в пресинаптический нейрон либо через DAT , либо путем диффузии через нейрональную мембрану напрямую. [38] В результате захвата DAT амфетамин вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере. [38] При попадании в пресинаптический нейрон амфетамин активирует TAAR1 , который через сигнализацию протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . [38] Фосфорилирование любой из протеинкиназ может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но фосфорилирование , опосредованное PKC, само по себе вызывает обратный транспорт дофамина через DAT (т. е. отток дофамина). [примечание 16] [38] [195] Известно также, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через неопознанный путь, зависимый от Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CAMK), в свою очередь, вызывающий отток дофамина. [174] [172] [173] Благодаря прямой активации сопряженных с G-белком внутренне-выпрямляющих калиевых каналов TAAR1 снижает частоту срабатывания дофаминовых нейронов, предотвращая гипердофаминергическое состояние. [170] [171] [196]
Амфетамин также является субстратом для пресинаптического везикулярного переносчика моноаминов , VMAT2 . [168] [169] После захвата амфетамина в VMAT2, амфетамин вызывает коллапс везикулярного градиента pH, что приводит к высвобождению молекул дофамина из синаптических пузырьков в цитозоль через отток дофамина через VMAT2. [168] [169] Впоследствии цитозольные молекулы дофамина высвобождаются из пресинаптического нейрона в синаптическую щель через обратный транспорт в DAT . [38] [168] [169]
Подобно дофамину, амфетамин дозозависимо увеличивает уровень синаптического норадреналина, прямого предшественника адреналина . [48] [60] Основываясь на нейрональной экспрессии мРНК TAAR1 , амфетамин, как полагают, влияет на норадреналин аналогично дофамину. [38] [168] [195] Другими словами, амфетамин вызывает опосредованный TAAR1 отток и неконкурентное ингибирование обратного захвата в фосфорилированной NET , конкурентное ингибирование обратного захвата NET и высвобождение норадреналина из VMAT2 . [38] [168]
Амфетамин оказывает аналогичное, хотя и менее выраженное, действие на серотонин, как и на дофамин и норадреналин. [38] [60] Амфетамин влияет на серотонин через VMAT2 и, как и норадреналин, как полагают, фосфорилирует SERT через TAAR1 . [38] [168] Подобно дофамину, амфетамин имеет низкое, микромолярное сродство к человеческому рецептору 5-HT1A . [186] [187]
Острое введение амфетамина людям увеличивает высвобождение эндогенных опиоидов в нескольких структурах мозга в системе вознаграждения . [188] [189] [190] Было показано, что внеклеточные уровни глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в мозге, увеличиваются в полосатом теле после воздействия амфетамина. [172] Это увеличение внеклеточного глутамата предположительно происходит через вызванную амфетамином интернализацию EAAT3 , транспортера обратного захвата глутамата, в дофаминовых нейронах. [172] [177] Амфетамин также вызывает избирательное высвобождение гистамина из тучных клеток и отток из гистаминергических нейронов через VMAT2 . [168] Острое введение амфетамина также может увеличить уровни адренокортикотропного гормона и кортикостероидов в плазме крови путем стимуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси . [36] [191] [192]
В декабре 2017 года было опубликовано первое исследование, оценивающее взаимодействие между амфетамином и ферментами карбоангидразы человека; [193] из одиннадцати исследованных ферментов карбоангидразы было обнаружено, что амфетамин мощно активирует семь, четыре из которых высоко экспрессируются в мозге человека , с активирующими эффектами от низких наномолярных до низких микромолярных. [193] На основании доклинических исследований, активация церебральной карбоангидразы имеет эффекты улучшения когнитивных функций; [198] но, на основании клинического использования ингибиторов карбоангидразы , активация карбоангидразы в других тканях может быть связана с неблагоприятными эффектами, такими как активация глаз , усугубляющая глаукому . [198]
Пероральная биодоступность амфетамина варьируется в зависимости от желудочно-кишечного pH; [29] он хорошо всасывается из кишечника, и биодоступность обычно составляет 90%. [10] Амфетамин является слабым основанием с p K a 9,9; [3] следовательно, когда pH является основным, большая часть препарата находится в форме свободного основания , растворимого в липидах , и больше всасывается через богатые липидами клеточные мембраны эпителия кишечника . [3] [29] И наоборот, кислый pH означает, что препарат находится преимущественно в водорастворимой катионной (солевой) форме и меньше всасывается. [3] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связывается с белками плазмы . [11] После всасывания амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и мозговой ткани. [17]
Периоды полураспада энантиомеров амфетамина различаются и варьируются в зависимости от pH мочи. [3] При нормальном pH мочи периоды полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляют 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. [3] Сильнокислая моча сократит период полураспада энантиомера до 7 часов; [17] Сильнощелочная моча увеличит период полураспада до 34 часов. [17] Варианты солей обоих изомеров с немедленным и пролонгированным высвобождением достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после приема дозы соответственно. [3] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [3] Когда pH мочи является основным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [3] Когда pH мочи ненормален, мочевое извлечение амфетамина может варьироваться от низкого уровня в 1% до высокого уровня в 75%, в зависимости в основном от того, является ли моча слишком щелочной или слишком кислой, соответственно. [3] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [17] Примерно 90% принятого амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [17]
Лиздексамфетамин является пролекарством декстроамфетамина. [199] [200] Он не так чувствителен к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте. [200] После всасывания в кровоток лиздексамфетамин полностью преобразуется эритроцитами в декстроамфетамин и аминокислоту L -лизин путем гидролиза с помощью неопределенных ферментов аминопептидазы . [200] [199] [201] Это этап, ограничивающий скорость биоактивации лиздексамфетамина. [199] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. [200] [199] Из-за необходимого преобразования лиздексамфетамина в декстроамфетамин, уровни декстроамфетамина с лиздексамфетамином достигают пика примерно на один час позже, чем с эквивалентной дозой декстроамфетамина с немедленным высвобождением. [199] [201] Предположительно из-за его ограниченной по скорости активации эритроцитами, внутривенное введение лиздексамфетамина показывает значительное замедление времени достижения пика и снижение пиковых уровней по сравнению с внутривенным введением эквивалентной дозы декстроамфетамина. [199] Фармакокинетика лиздексамфетамина схожа независимо от того, вводится ли он перорально, интраназально или внутривенно. [199] [201] Следовательно, в отличие от декстроамфетамина, парентеральное применение не усиливает субъективные эффекты лиздексамфетамина. [199] [201] Из-за своего поведения как пролекарства и фармакокинетических различий лиздексамфетамин имеет более длительный терапевтический эффект, чем декстроамфетамин с немедленным высвобождением, и демонстрирует меньший потенциал злоупотребления. [199] [201]
CYP2D6 , дофамин β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин N -ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. [источники 16] Амфетамин имеет множество выводимых метаболитов, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [3] [12] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , [202] 4-гидроксинорэфедрин , [203] и норэфедрин. [204] Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N -окисление, N -деалкилирование и дезаминирование. [3] [205] Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:
Человеческий метагеном (т. е. генетический состав человека и всех микроорганизмов, которые находятся на теле человека или внутри него) значительно различается у разных людей. [211] [212] Поскольку общее количество микробных и вирусных клеток в организме человека (более 100 триллионов) значительно превышает количество человеческих клеток (десятки триллионов), [примечание 18] [211] [213] существует значительный потенциал для взаимодействия между лекарственными средствами и микробиомом человека, включая: лекарственные средства, изменяющие состав человеческого микробиома , метаболизм лекарственных средств микробными ферментами, изменяющими фармакокинетический профиль препарата , и микробный метаболизм лекарственных средств, влияющий на клиническую эффективность и профиль токсичности препарата . [211] [212] [214] Область, изучающая эти взаимодействия, известна как фармакомикробиомика . [211]
Подобно большинству биомолекул и других перорально вводимых ксенобиотиков (т. е. лекарств), амфетамин, как предполагается, подвергается беспорядочному метаболизму желудочно-кишечной микробиотой человека (в первую очередь бактериями) до всасывания в кровоток . [214] Первый микробный фермент, метаболизирующий амфетамин, тираминоксидаза из штамма E. coli , обычно встречающегося в кишечнике человека, был идентифицирован в 2019 году. [214] Было обнаружено, что этот фермент метаболизирует амфетамин, тирамин и фенэтиламин с примерно одинаковой аффинностью связывания для всех трех соединений. [214]
Амфетамин имеет очень похожую структуру и функцию на эндогенные следовые амины, которые являются естественными молекулами нейромодуляторов, вырабатываемыми в организме и мозге человека. [38] [48] [215] Среди этой группы наиболее тесно связанными соединениями являются фенетиламин , исходное соединение амфетамина, и N -метилфенетиламин , структурный изомер амфетамина (т. е. он имеет идентичную молекулярную формулу). [38] [48] [216] У людей фенетиламин производится непосредственно из L-фенилаланина ферментом декарбоксилазой ароматических аминокислот (AADC), который также превращает L-ДОФА в дофамин. [48] [216] В свою очередь, N -метилфенетиламин метаболизируется из фенетиламина фенилэтаноламин N -метилтрансферазой , тем же ферментом, который метаболизирует норадреналин в адреналин. [48] [216] Подобно амфетамину, как фенетиламин, так и N -метилфенетиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; [38] [215] [216] в отличие от амфетамина, оба эти вещества расщепляются моноаминоксидазой B и, следовательно, имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. [48] [216]
Амфетамин является метиловым гомологом нейромедиатора млекопитающих фенетиламина с химической формулой C9H13N . Атом углерода, соседний с первичным амином , является стереогенным центром , и амфетамин состоит из рацемической смеси 1:1 двух энантиомеров . [11] Эту рацемическую смесь можно разделить на ее оптические изомеры: [ примечание 19] левоамфетамин и декстроамфетамин . [11] При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина представляет собой подвижную, бесцветную и летучую жидкость с характерным сильным запахом амина и едким, жгучим вкусом. [22] Часто получаемые твердые соли амфетамина включают адипат амфетамина, [217] аспартат, [29] гидрохлорид, [218] фосфат, [219] сахарат, [29] сульфат, [29] и таннат. [220] Сульфат декстроамфетамина является наиболее распространенной энантиочистой солью. [49] Амфетамин также является исходным соединением своего собственного структурного класса , который включает ряд психоактивных производных . [4] [11] В органической химии амфетамин является превосходным хиральным лигандом для стереоселективного синтеза 1,1' -би-2-нафтола . [221]
Замещенные производные амфетамина, или «замещенные амфетамины», представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы»; [4] [50] [222] в частности, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в структуре ядра амфетамина заместителями . [4] [50] [223] Класс включает сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены, такие как МДМА , и противоотечные средства, такие как эфедрин , среди других подгрупп. [4] [50] [222]
С момента сообщения о первом препарате в 1887 году [224] было разработано множество синтетических путей получения амфетамина. [225] [226] Наиболее распространенный путь как легального, так и нелегального синтеза амфетамина использует неметаллическое восстановление, известное как реакция Лейкарта (метод 1). [49] [227] На первом этапе реакция между фенилацетоном и формамидом , либо с использованием дополнительной муравьиной кислоты , либо самого формамида в качестве восстановителя, дает N -формиламфетамин . Затем этот промежуточный продукт гидролизуют с использованием соляной кислоты, а затем подщелачивают, экстрагируют органическим растворителем, концентрируют и перегоняют для получения свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли. [227] [228]
Было разработано несколько хиральных разделений для разделения двух энантиомеров амфетамина. [225] Например, рацемический амфетамин можно обработать d- винной кислотой для образования диастереоизомерной соли, которая фракционно кристаллизуется для получения декстроамфетамина. [229] Хиральное разделение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах. [230] Кроме того, было разработано несколько энантиоселективных синтезов амфетамина. В одном примере оптически чистый ( R )-1-фенилэтанамин конденсируется с фенилацетоном для получения хирального основания Шиффа . На ключевом этапе это промежуточное соединение восстанавливается путем каталитического гидрирования с переносом хиральности на атом углерода альфа к аминогруппе. Расщепление связи бензильного амина путем гидрирования дает оптически чистый декстроамфетамин. [230]
Было разработано большое количество альтернативных синтетических путей получения амфетамина на основе классических органических реакций. [225] [226] Одним из примеров является алкилирование Фриделя-Крафтса бензола аллилхлоридом с получением бета- хлорпропилбензола , который затем реагирует с аммиаком с получением рацемического амфетамина (метод 2). [231] Другой пример использует реакцию Риттера (метод 3). В этом пути аллилбензол реагирует с ацетонитрилом в серной кислоте с получением органосульфата , который, в свою очередь, обрабатывают гидроксидом натрия с получением амфетамина через промежуточный ацетамид . [232] [233] Третий путь начинается с этил 3-оксобутаноата , который посредством двойного алкилирования метилиодидом с последующим бензилхлоридом может быть преобразован в 2-метил-3-фенилпропановую кислоту. Этот синтетический промежуточный продукт может быть преобразован в амфетамин с использованием перегруппировки Хофмана или Курциуса (метод 4). [234]
Значительное количество синтезов амфетамина характеризуется восстановлением нитро , имина , оксима или других азотсодержащих функциональных групп . [226] В одном из таких примеров конденсация Кнёвенагеля бензальдегида с нитроэтаном дает фенил-2-нитропропен . Двойная связь и нитрогруппа этого промежуточного продукта восстанавливаются с использованием либо каталитического гидрирования , либо путем обработки алюмогидридом лития (метод 5). [227] [235] Другим методом является реакция фенилацетона с аммиаком , в результате которой получается иминный промежуточный продукт, который восстанавливается до первичного амина с использованием водорода над палладиевым катализатором или алюмогидридом лития (метод 6). [227 ]
Амфетамин часто измеряется в моче или крови в рамках теста на наркотики для спорта, трудоустройства, диагностики отравлений и судебной экспертизы. [источники 17] Такие методы, как иммуноферментный анализ , который является наиболее распространенной формой теста на амфетамин, могут перекрестно реагировать с рядом симпатомиметических препаратов. [239] Хроматографические методы, специфичные для амфетамина, используются для предотвращения ложноположительных результатов. [240] Методы хирального разделения могут использоваться для различения источника препарата, будь то рецептурный амфетамин, рецептурные пролекарства амфетамина (например, селегилин ), безрецептурные лекарственные препараты, содержащие левометамфетамин , [примечание 20] или незаконно полученные замещенные амфетамины. [240] [243] [244] Несколько рецептурных препаратов производят амфетамин в качестве метаболита , включая бензфетамин , клобензорекс , фампрофазон , фенпропорекс , лисдексамфетамин , мезокарб , метамфетамин, прениламин и селегилин и другие. [2] [245] [246] Эти соединения могут давать положительные результаты на амфетамин в тестах на наркотики. [245] [246] Амфетамин, как правило, обнаруживается стандартным тестом на наркотики только в течение приблизительно 24 часов, хотя высокая доза может обнаруживаться в течение 2–4 дней. [239]
Что касается анализов, исследование отметило, что метод иммуноферментного анализа с множественным ферментом (EMIT) для амфетамина и метамфетамина может давать больше ложноположительных результатов, чем жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия . [243] Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) амфетамина и метамфетамина с дериватизирующим агентом ( S )-(−)-трифторацетилпролилхлоридом позволяет обнаружить метамфетамин в моче. [240] ГХ-МС амфетамина и метамфетамина с хиральным дериватизирующим агентом хлоридом кислоты Мошера позволяет обнаружить как декстроамфетамин, так и декстрометамфетамин в моче. [240] Следовательно, последний метод может использоваться для образцов, которые дали положительный результат с использованием других методов, чтобы помочь различить различные источники наркотика. [240]
Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазаром Эделеану , который назвал его фенилизопропиламином ; [224] [248] [249] его стимулирующие эффекты оставались неизвестными до 1927 года, когда он был независимо ресинтезирован Гордоном Аллесом и, как сообщалось, обладал симпатомиметическими свойствами. [249] Амфетамин не имел медицинского применения до конца 1933 года, когда Смит, Клайн и Френч начали продавать его в качестве ингалятора под торговой маркой Benzedrine в качестве противоотечного средства. [30] Сульфат бензедрина был представлен 3 года спустя и использовался для лечения широкого спектра заболеваний , включая нарколепсию , ожирение , низкое кровяное давление , низкое либидо и хроническую боль , среди прочих. [51] [30] Во время Второй мировой войны амфетамин и метамфетамин широко использовались как союзными войсками, так и войсками стран Оси из- за их стимулирующего и повышающего производительность эффекта. [224] [250] [251] Когда стали известны вызывающие привыкание свойства препарата, правительства начали устанавливать строгий контроль за продажей амфетамина. [224] Например, в начале 1970-х годов в Соединенных Штатах амфетамин стал контролируемым веществом списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [252] [253] Несмотря на строгий государственный контроль, амфетамин использовался легально или незаконно людьми из самых разных слоев общества, включая писателей, [254] музыкантов, [255] математиков, [256] и спортсменов. [28]
Амфетамин по-прежнему незаконно синтезируется сегодня в подпольных лабораториях и продается на черном рынке , в основном в европейских странах. [257] Среди государств-членов Европейского союза (ЕС) в 2018 году [update]11,9 миллионов взрослых в возрасте от 15 до 64 лет употребляли амфетамин или метамфетамин по крайней мере один раз в жизни, а 1,7 миллиона употребляли любой из них в течение последнего года. [258] В 2012 году в государствах-членах ЕС было изъято около 5,9 тонн незаконного амфетамина; [259] «уличная цена» незаконного амфетамина в ЕС варьировалась от 6 до 38 евро за грамм за тот же период. [259] За пределами Европы незаконный рынок амфетамина намного меньше рынка метамфетамина и МДМА. [257]
В результате Конвенции ООН о психотропных веществах 1971 года амфетамин стал контролируемым веществом списка II, как определено в договоре, во всех 183 государствах-участниках. [31] Следовательно, он строго регулируется в большинстве стран. [260] [261] Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили замещенные амфетамины даже для медицинского использования. [262] [263] В других странах, таких как Канада ( наркотик списка I ), [264] Нидерланды ( наркотик списка I ), [265] США ( наркотик списка II ), [29] Австралия ( наркотик списка 8 ), [266] Таиланд ( наркотик категории 1 ), [267] и Великобритания ( наркотик класса B ), [268] амфетамин находится в ограничительном национальном списке наркотиков, который разрешает его использование в качестве медицинского лечения. [257] [32]
Несколько в настоящее время продаваемых формул амфетамина содержат оба энантиомера, включая те, которые продаются под торговыми марками Adderall, Adderall XR, Mydayis, [примечание 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo и Evekeo ODT. Из них Evekeo (включая Evekeo ODT) является единственным продуктом, содержащим только рацемический амфетамин (в виде сульфата амфетамина), и, следовательно, единственным, активную часть которого можно точно назвать просто «амфетамин». [1] [36] [106] Декстроамфетамин, продаваемый под торговыми марками Dexedrine и Zenzedi, является единственным в настоящее время доступным энантиомерным продуктом амфетамина. Пролекарственная форма декстроамфетамина, лисдексамфетамин , также доступна и продается под торговой маркой Vyvanse. Поскольку это пролекарство, лиздексамфетамин структурно отличается от декстроамфетамина и неактивен, пока не метаболизируется в декстроамфетамин. [37] [200] Свободное основание рацемического амфетамина ранее было доступно как бензедрин, психодрин и симпатедрин. [2] Левоамфетамин ранее был доступен как цидрил. [2] Многие современные фармацевтические препараты амфетамина представляют собой соли из-за сравнительно высокой летучести свободного основания. [2] [37] [49] Однако лекарственные формы пероральной суспензии и перорально распадающихся таблеток (ODT), состоящие из свободного основания, были введены в 2015 и 2016 годах соответственно. [106] [269] [270] Некоторые из текущих брендов и их дженерики-эквиваленты перечислены ниже.
употребление d-амфетамина и других стимуляторов по-прежнему представляет серьезную угрозу безопасности для лиц, предающихся этой практике. Часть этого внутривенного злоупотребления происходит из-за утечки ампул d-амфетамина, которые до сих пор иногда прописывают в Великобритании для контроля тяжелой нарколепсии и других расстройств чрезмерной седации. ... По этим причинам случаи зависимости и злоупотребления рецептурным d-амфетамином в клинической практике встречаются редко, и этот стимулятор можно назначать даже людям с историей злоупотребления наркотиками при условии соблюдения определенных мер контроля, таких как ежедневный вынос рецептов (Jasinski and Krishnan, 2009b).
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан, или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, анорексигенное и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до p -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает p -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
-β-hydroxylase катализирует удаление атома водорода pro-
R
и образование 1-норэфедрина, (2
S
,1
R
)-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана, из
d
-амфетамина.
Амфетамин обычно употребляется ингаляционно или перорально, либо в виде рацемической смеси (левоамфетамин и декстроамфетамин), либо только декстроамфетамин (Childress et al. 2019). В целом, все амфетамины обладают высокой биодоступностью при пероральном употреблении, а в конкретном случае амфетамина 90% потребляемой дозы всасывается в желудочно-кишечном тракте, без существенных различий в скорости и степени всасывания между двумя энантиомерами (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). Начало действия наступает примерно через 30–45 минут после употребления, в зависимости от принятой дозы и степени чистоты или сопутствующего употребления определенных продуктов (Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании 2021a; Steingard et al. 2019). Описано, что вещества, способствующие закислению желудочно-кишечного тракта, вызывают снижение всасывания амфетамина, в то время как желудочно-кишечное ощелачивание может быть связано с увеличением всасывания этого соединения (Markowitz and Patrick 2017).
действия: 30–60 мин.
Таблица 9.2 Декстроамфетаминовые формулы стимулирующих препаратов
Dexedrine [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–6 ч] ...
Adderall [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–7 ч]
Dexedrine spansules [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч] ...
Adderall XR [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Vyvanse [Пик: 3–4 ч] [Продолжительность: 12 ч]
эффекта варьируется в зависимости от агента и pH мочи. Выделение усиливается в более кислой моче. Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения дольше при щелочной моче). ... Амфетамины распределяются в большинстве тканей организма, причем высокие концентрации наблюдаются в мозге и спинномозговой жидкости. Амфетамин появляется в моче в течение примерно 3 часов после перорального приема. ... Через три дня после дозы (+ или -)-амфетамина у людей выделялось 91% (14)C в моче
На патофизиологическом уровне теперь ясно, что большинство случаев нарколепсии с катаплексией и меньшинство случаев (5–30 %) без катаплексии или с атипичными симптомами, подобными катаплексии, вызваны недостатком гипокретина (орексина), вероятно, аутоиммунного происхождения. В этих случаях, как только заболевание установлено, большинство из 70 000 клеток, продуцирующих гипокретин, были уничтожены, и расстройство стало необратимым. ...
Амфетамины исключительно способствуют бодрствованию, а в больших дозах также уменьшают катаплексию у пациентов с нарколепсией, эффект лучше всего объясняется его действием на адренергические и серотонинергические синапсы. ...
D-изомер более специфичен для передачи DA и является лучшим стимулирующим соединением. Некоторые эффекты на катаплексию (особенно для L-изомера), вторичные по отношению к адренергическим эффектам, возникают при более высоких дозах. ...
Многочисленные исследования показали, что повышенное высвобождение дофамина является основным свойством, объясняющим содействие бодрствованию, хотя эффекты норадреналина также вносят свой вклад.
Amphetamine, in the singular form, properly applies to the racemate of 2-amino-1-phenylpropane. ... In its broadest context, however, the term [amphetamines] can even embrace a large number of structurally and pharmacologically related substances.
One of a pair of molecular entities which are mirror images of each other and non-superposable.
Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD. ... stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks ... through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors. ...
Beyond these general permissive effects, dopamine (acting via D1 receptors) and norepinephrine (acting at several receptors) can, at optimal levels, enhance working memory and aspects of attention.
Amphetamines and caffeine are stimulants that increase alertness, improve focus, decrease reaction time, and delay fatigue, allowing for an increased intensity and duration of training ...
Physiologic and performance effects
• Amphetamines increase dopamine/norepinephrine release and inhibit their reuptake, leading to central nervous system (CNS) stimulation
• Amphetamines seem to enhance athletic performance in anaerobic conditions 39 40
• Improved reaction time
• Increased muscle strength and delayed muscle fatigue
• Increased acceleration
• Increased alertness and attention to task
However the firm happened to discover the drug, SKF first packaged it as an inhaler so as to exploit the base's volatility and, after sponsoring some trials by East Coast otolaryngological specialists, began to advertise the Benzedrine Inhaler as a decongestant in late 1933.
Stimulant misuse appears to occur both for performance enhancement and their euphorogenic effects, the latter being related to the intrinsic properties of the stimulants (e.g., IR versus ER profile) ...
Although useful in the treatment of ADHD, stimulants are controlled II substances with a history of preclinical and human studies showing potential abuse liability.
In principle, INNs are selected only for the active part of the molecule which is usually the base, acid or alcohol. In some cases, however, the active molecules need to be expanded for various reasons, such as formulation purposes, bioavailability or absorption rate. In 1975 the experts designated for the selection of INN decided to adopt a new policy for naming such molecules. In future, names for different salts or esters of the same active substance should differ only with regard to the inactive moiety of the molecule. ... The latter are called modified INNs (INNMs).
When considered together with the rapidly growing literature in the field a compelling case emerges in support of developing TAAR1-selective agonists as medications for preventing relapse to psychostimulant abuse.
A minority of individuals who use amphetamines develop full-blown psychosis requiring care at emergency departments or psychiatric hospitals. In such cases, symptoms of amphetamine psychosis commonly include paranoid and persecutory delusions as well as auditory and visual hallucinations in the presence of extreme agitation. More common (about 18%) is for frequent amphetamine users to report psychotic symptoms that are sub-clinical and that do not require high-intensity intervention ...
About 5–15% of the users who develop an amphetamine psychosis fail to recover completely (Hofmann 1983) ...
Findings from one trial indicate use of antipsychotic medications effectively resolves symptoms of acute amphetamine psychosis.
psychotic symptoms of individuals with amphetamine psychosis may be due exclusively to heavy use of the drug or heavy use of the drug may exacerbate an underlying vulnerability to schizophrenia.
In these studies, amphetamine was given in consecutively higher doses until psychosis was precipitated, often after 100–300 mg of amphetamine ... Secondly, psychosis has been viewed as an adverse event, although rare, in children with ADHD who have been treated with amphetamine
Several other studies,[97-101] including a meta-analytic review[98] and a retrospective study,[97] suggested that stimulant therapy in childhood is associated with a reduced risk of subsequent substance use, cigarette smoking and alcohol use disorders. ... Recent studies have demonstrated that stimulants, along with the non-stimulants atomoxetine and extended-release guanfacine, are continuously effective for more than 2-year treatment periods with few and tolerable adverse effects. The effectiveness of long-term therapy includes not only the core symptoms of ADHD, but also improved quality of life and academic achievements. The most concerning short-term adverse effects of stimulants, such as elevated blood pressure and heart rate, waned in long-term follow-up studies. ... The current data do not support the potential impact of stimulants on the worsening or development of tics or substance abuse into adulthood. In the longest follow-up study (of more than 10 years), lifetime stimulant treatment for ADHD was effective and protective against the development of adverse psychiatric disorders.
Such agents also have important therapeutic uses; cocaine, for example, is used as a local anesthetic (Chapter 2), and amphetamines and methylphenidate are used in low doses to treat attention deficit hyperactivity disorder and in higher doses to treat narcolepsy (Chapter 12). Despite their clinical uses, these drugs are strongly reinforcing, and their long-term use at high doses is linked with potential addiction, especially when they are rapidly administered or when high-potency forms are given.
When oral formulations of psychostimulants are used at recommended doses and frequencies, they are unlikely to yield effects consistent with abuse potential in patients with ADHD.
The usefulness of amphetamines is limited by a potential risk of abuse, and their cardiovascular adverse effects (Table 1). That is why, even though they are cheaper than other drugs, and efficient, they remain third-line therapy in narcolepsy. Three class II studies showed an improvement of EDS in that disease. ...
Despite the potential for drug abuse or tolerance using stimulants, patients with narcolepsy rarely exhibit addiction to their medication. ...
Some stimulants, such as mazindol, amphetamines, and pitolisant, may also have some anticataplectic effects.
Substituted amphetamines, which are also called phenylpropylamino alkaloids, are a diverse group of nitrogen-containing compounds that feature a phenethylamine backbone with a methyl group at the α-position relative to the nitrogen (Figure 1). ... Beyond (1R,2S)-ephedrine and (1S,2S)-pseudoephedrine, myriad other substituted amphetamines have important pharmaceutical applications. ... For example, (S)-amphetamine (Figure 4b), a key ingredient in Adderall and Dexedrine, is used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [79]. ...
[Figure 4](b) Examples of synthetic, pharmaceutically important substituted amphetamines.
Basal ganglia regions like the right globus pallidus, the right putamen, and the nucleus caudatus are structurally affected in children with ADHD. These changes and alterations in limbic regions like ACC and amygdala are more pronounced in non-treated populations and seem to diminish over time from child to adulthood. Treatment seems to have positive effects on brain structure.
Ongoing research has provided answers to many of the parents' concerns, and has confirmed the effectiveness and safety of the long-term use of medication.
The highest proportion of improved outcomes was reported with combination treatment (83% of outcomes). Among significantly improved outcomes, the largest effect sizes were found for combination treatment. The greatest improvements were associated with academic, self-esteem, or social function outcomes.
Only one paper53 examining outcomes beyond 36 months met the review criteria. ... There is high level evidence suggesting that pharmacological treatment can have a major beneficial effect on the core symptoms of ADHD (hyperactivity, inattention, and impulsivity) in approximately 80% of cases compared with placebo controls, in the short term.
Narcolepsy type 1 was called "narcolepsy with cataplexy" before 2014 (AASM, 2005), but was renamed NT1 in the third and last international classification of sleep disorders (AASM, 2014). ... A low level of Hcrt-1 in the CSF is very sensitive and specific for the diagnosis of NT1. ...
All patients with low CSF Hcrt-1 levels are considered as NT1 patients, even if they report no cataplexy (in about 10–20% of cases), and all patients with normal CSF Hcrt-1 levels (or without cataplexy when the lumbar puncture is not performed) as NT2 patients (Baumann et al., 2014). ...
In patients with NT1, the absence of Hcrt leads to the inhibition of regions that suppress REM sleep, thus allowing the activation of descending pathways inhibiting motoneurons, leading to cataplexy.
More recently, the lateral hypothalamus was also found to play a central role in arousal. Neurons in this region contain cell bodies that produce the orexin (also called hypocretin) peptides (Chapter 6). These neurons project widely throughout the brain and are involved in sleep, arousal, feeding, reward,aspects of emotion, and learning. In fact, orexin is thought to promote feeding primarily by promoting arousal. Mutations in orexin receptors are responsible for narcolepsy in a canine model, knockout of the orexin gene produces narcolepsy in mice, and humans with narcolepsy have low or absent levels of orexin peptides in cerebrospinal fluid (Chapter 13). Lateral hypothalamus neurons have reciprocal connections with neurons that produce monoamine neurotransmitters (Chapter 6).
The ARAS consists of several different circuits including the four main monoaminergic pathways discussed in Chapter 6. The norepinephrine pathway originates from the LC and related brainstem nuclei; the serotonergic neurons originate from the RN within the brainstem as well; the dopaminergic neurons originate in the ventral tegmental area (VTA); and the histaminergic pathway originates from neurons in the tuberomammillary nucleus (TMN) of the posterior hypothalamus. As discussed in Chapter 6, these neurons project widely throughout the brain from restricted collections of cell bodies. Norepinephrine, serotonin,dopamine, and histamine have complex modulatory functions and, in general, promote wakefulness. The PT in the brainstem is also an important component of the ARAS. Activity of PT cholinergic neurons (REM-on cells) promotes REM sleep, as noted earlier. During waking, REM-on cells are inhibited by a subset of ARAS norepinephrine and serotonin neurons called REM-off cells.
All the amphetamines enhance activity at dopamine, noradrenaline and 5HT synapses. They cause presynaptic release of preformed transmitters, and also inhibit the re-uptake of dopamine and noradrenaline. These actions are most prominent in the brainstem ascending reticular activating system and the cerebral cortex.
Alertness and associated forebrain and cortical arousal are mediated by several ascending pathways with distinct neuronal components that project from the upper brain stem near the junction of the pons and the midbrain. ...
Key cell populations of the ascending arousal pathway include cholinergic, noradrenergic, serotoninergic, dopaminergic, and histaminergic neurons located in the pedunculopontine and laterodorsal tegmental nucleus (PPT/LDT), locus coeruleus, dorsal and median raphe nucleus, and tuberomammillary nucleus (TMN), respectively. ...
The mechanism of action of sympathomimetic alerting drugs (eg, dextro- and methamphetamine, methylphenidate) is direct or indirect stimulation of dopaminergic and noradrenergic nuclei, which in turn heightens the efficacy of the ventral periaqueductal grey area and locus coeruleus, both components of the secondary branch of the ascending arousal system. ...
Sympathomimetic drugs have long been used to treat narcolepsy
The TF identified 1 double-blind RCT, 1 single-blind RCT, and 1 retrospective observational long-term self-reported case series assessing the efficacy of dextroamphetamine in patients with narcolepsy type 1 and narcolepsy type 2. These studies demonstrated clinically significant improvements in excessive daytime sleepiness and cataplexy.
Recent clinical trials and practice guidelines have confirmed that stimulants such as modafinil, armodafinil, or sodium oxybate (as first line); methylphenidate and pitolisant (as second line [pitolisant is currently only available in Europe]); and amphetamines (as third line) are appropriate medications for excessive daytime sleepiness.
The first agents used to treat EDS (ie, amphetamines, methylphenidate) are now considered second- or third-line options because newer medications have been developed with improved tolerability and lower abuse potential (eg, modafinil/armodafinil, solriamfetol, pitolisant)
The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses. Surprisingly, despite nearly 80 years of clinical use, the neurobiology of the procognitive actions of psychostimulants has only recently been systematically investigated. Findings from this research unambiguously demonstrate that the cognition-enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors. ... This differential modulation of PFC-dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. Collectively, this evidence indicates that at low, clinically relevant doses, psychostimulants are devoid of the behavioral and neurochemical actions that define this class of drugs and instead act largely as cognitive enhancers (improving PFC-dependent function). ... In particular, in both animals and humans, lower doses maximally improve performance in tests of working memory and response inhibition, whereas maximal suppression of overt behavior and facilitation of attentional processes occurs at higher doses.
Specifically, in a set of experiments limited to high-quality designs, we found significant enhancement of several cognitive abilities. ... The results of this meta-analysis ... do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size.
Amphetamine has been shown to improve consolidation of information (0.02 ≥ P ≤ 0.05), leading to improved recall.
Dopamine acts in the nucleus accumbens to attach motivational significance to stimuli associated with reward.
misuse of prescription stimulants has become a serious problem on college campuses across the US and has been recently documented in other countries as well. ... Indeed, large numbers of students claim to have engaged in the nonmedical use of prescription stimulants, which is reflected in lifetime prevalence rates of prescription stimulant misuse ranging from 5% to nearly 34% of students.
Overall, the data suggest that ADHD medication misuse and diversion are common health care problems for stimulant medications, with the prevalence believed to be approximately 5% to 10% of high school students and 5% to 35% of college students, depending on the study.
In 1980, Chandler and Blair47 showed significant increases in knee extension strength, acceleration, anaerobic capacity, time to exhaustion during exercise, pre-exercise and maximum heart rates, and time to exhaustion during maximal oxygen consumption (VO2 max) testing after administration of 15 mg of dextroamphetamine versus placebo. Most of the information to answer this question has been obtained in the past decade through studies of fatigue rather than an attempt to systematically investigate the effect of ADHD drugs on exercise.
In high-ambient temperatures, dopaminergic manipulations clearly improve performance. The distribution of the power output reveals that after dopamine reuptake inhibition, subjects are able to maintain a higher power output compared with placebo. ... Dopaminergic drugs appear to override a safety switch and allow athletes to use a reserve capacity that is 'off-limits' in a normal (placebo) situation.
Manipulations of dopaminergic signaling profoundly influence interval timing, leading to the hypothesis that dopamine influences internal pacemaker, or "clock," activity. For instance, amphetamine, which increases concentrations of dopamine at the synaptic cleft advances the start of responding during interval timing, whereas antagonists of D2 type dopamine receptors typically slow timing;... Depletion of dopamine in healthy volunteers impairs timing, while amphetamine releases synaptic dopamine and speeds up timing.
Aside from accounting for the reduced performance of mentally fatigued participants, this model rationalizes the reduced RPE and hence improved cycling time trial performance of athletes using a glucose mouthwash (Chambers et al., 2009) and the greater power output during a RPE matched cycling time trial following amphetamine ingestion (Swart, 2009). ... Dopamine stimulating drugs are known to enhance aspects of exercise performance (Roelands et al., 2008)
This indicates that subjects did not feel they were producing more power and consequently more heat. The authors concluded that the "safety switch" or the mechanisms existing in the body to prevent harmful effects are overridden by the drug administration (Roelands et al., 2008b). Taken together, these data indicate strong ergogenic effects of an increased DA concentration in the brain, without any change in the perception of effort.
Rewards in operant conditioning are positive reinforcers. ... Operant behavior gives a good definition for rewards. Anything that makes an individual come back for more is a positive reinforcer and therefore a reward. Although it provides a good definition, positive reinforcement is only one of several reward functions. ... Rewards are attractive. They are motivating and make us exert an effort. ... Rewards induce approach behavior, also called appetitive or preparatory behavior, sexual behavior, and consummatory behavior. ... Thus any stimulus, object, event, activity, or situation that has the potential to make us approach and consume it is by definition a reward. ... Rewarding stimuli, objects, events, situations, and activities consist of several major components. First, rewards have basic sensory components (visual, auditory, somatosensory, gustatory, and olfactory) ... Second, rewards are salient and thus elicit attention, which are manifested as orienting responses. The salience of rewards derives from three principal factors, namely, their physical intensity and impact (physical salience), their novelty and surprise (novelty/surprise salience), and their general motivational impact shared with punishers (motivational salience). A separate form not included in this scheme, incentive salience, primarily addresses dopamine function in addiction and refers only to approach behavior (as opposed to learning) ... Third, rewards have a value component that determines the positively motivating effects of rewards and is not contained in, nor explained by, the sensory and attentional components. This component reflects behavioral preferences and thus is subjective and only partially determined by physical parameters. Only this component constitutes what we understand as a reward. It mediates the specific behavioral reinforcing, approach generating, and emotional effects of rewards that are crucial for the organism's survival and reproduction, whereas all other components are only supportive of these functions. ... Rewards can also be intrinsic to behavior. They contrast with extrinsic rewards that provide motivation for behavior and constitute the essence of operant behavior in laboratory tests. Intrinsic rewards are activities that are pleasurable on their own and are undertaken for their own sake, without being the means for getting extrinsic rewards. ... Intrinsic rewards are genuine rewards in their own right, as they induce learning, approach, and pleasure, like perfectioning, playing, and enjoying the piano. Although they can serve to condition higher order rewards, they are not conditioned, higher order rewards, as attaining their reward properties does not require pairing with an unconditioned reward. ... These emotions are also called liking (for pleasure) and wanting (for desire) in addiction research and strongly support the learning and approach generating functions of reward.
statements on package inserts are not intended to limit medical practice. Rather they are intended to limit claims by pharmaceutical companies. ... the FDA asserts explicitly, and the courts have upheld that clinical decisions are to be made by physicians and patients in individual situations.
Table 2. Decongestants Causing Rhinitis Medicamentosa
– Nasal decongestants:
– Sympathomimetic:
• Amphetamine
This study demonstrates that humans, like nonhumans, prefer a place associated with amphetamine administration. These findings support the idea that subjective responses to a drug contribute to its ability to establish place conditioning.
Despite the importance of numerous psychosocial factors, at its core, drug addiction involves a biological process: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type [nucleus accumbens] neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement ... Another ΔFosB target is cFos: as ΔFosB accumulates with repeated drug exposure it represses c-Fos and contributes to the molecular switch whereby ΔFosB is selectively induced in the chronic drug-treated state.41. ... Moreover, there is increasing evidence that, despite a range of genetic risks for addiction across the population, exposure to sufficiently high doses of a drug for long periods of time can transform someone who has relatively lower genetic loading into an addict.
Substance-use disorder: A diagnostic term in the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) referring to recurrent use of alcohol or other drugs that causes clinically and functionally significant impairment, such as health problems, disability, and failure to meet major responsibilities at work, school, or home. Depending on the level of severity, this disorder is classified as mild, moderate, or severe.
Addiction: A term used to indicate the most severe, chronic stage of substance-use disorder, in which there is a substantial loss of self-control, as indicated by compulsive drug taking despite the desire to stop taking the drug. In the DSM-5, the term addiction is synonymous with the classification of severe substance-use disorder.
[Psychostimulants] increase cAMP levels in striatum, which activates protein kinase A (PKA) and leads to phosphorylation of its targets. This includes the cAMP response element binding protein (CREB), the phosphorylation of which induces its association with the histone acetyltransferase, CREB binding protein (CBP) to acetylate histones and facilitate gene activation. This is known to occur on many genes including fosB and c-fos in response to psychostimulant exposure. ΔFosB is also upregulated by chronic psychostimulant treatments, and is known to activate certain genes (eg, cdk5) and repress others (eg, c-fos) where it recruits HDAC1 as a corepressor. ... Chronic exposure to psychostimulants increases glutamatergic [signaling] from the prefrontal cortex to the NAc. Glutamatergic signaling elevates Ca2+ levels in NAc postsynaptic elements where it activates CaMK (calcium/calmodulin protein kinases) signaling, which, in addition to phosphorylating CREB, also phosphorylates HDAC5.
Coincident and convergent input often induces plasticity on a postsynaptic neuron. The NAc integrates processed information about the environment from basolateral amygdala, hippocampus, and prefrontal cortex (PFC), as well as projections from midbrain dopamine neurons. Previous studies have demonstrated how dopamine modulates this integrative process. For example, high frequency stimulation potentiates hippocampal inputs to the NAc while simultaneously depressing PFC synapses (Goto and Grace, 2005). The converse was also shown to be true; stimulation at PFC potentiates PFC–NAc synapses but depresses hippocampal–NAc synapses. In light of the new functional evidence of midbrain dopamine/glutamate co-transmission (references above), new experiments of NAc function will have to test whether midbrain glutamatergic inputs bias or filter either limbic or cortical inputs to guide goal-directed behavior.
Most addictive drugs increase extracellular concentrations of dopamine (DA) in nucleus accumbens (NAc) and medial prefrontal cortex (mPFC), projection areas of mesocorticolimbic DA neurons and key components of the "brain reward circuit". Amphetamine achieves this elevation in extracellular levels of DA by promoting efflux from synaptic terminals. ... Chronic exposure to amphetamine induces a unique transcription factor delta FosB, which plays an essential role in long-term adaptive changes in the brain.
ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity. ... ΔFosB also represses G9a expression, leading to reduced repressive histone methylation at the cdk5 gene. The net result is gene activation and increased CDK5 expression. ... In contrast, ΔFosB binds to the c-fos gene and recruits several co-repressors, including HDAC1 (histone deacetylase 1) and SIRT 1 (sirtuin 1). ... The net result is c-fos gene repression.
The 35-37 kD ΔFosB isoforms accumulate with chronic drug exposure due to their extraordinarily long half-lives. ... As a result of its stability, the ΔFosB protein persists in neurons for at least several weeks after cessation of drug exposure. ... ΔFosB overexpression in nucleus accumbens induces NFκB ... In contrast, the ability of ΔFosB to repress the c-Fos gene occurs in concert with the recruitment of a histone deacetylase and presumably several other repressive proteins such as a repressive histone methyltransferase
Recent evidence has shown that ΔFosB also represses the c-fos gene that helps create the molecular switch—from the induction of several short-lived Fos family proteins after acute drug exposure to the predominant accumulation of ΔFosB after chronic drug exposure
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of September 2024 (link)ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure.
ΔFosB был напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантного негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой опосредованной AP-1 транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков
14,22–24
. Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSNs типа D1 хроническим потреблением нескольких естественных вознаграждений, включая сахарозу, жирную пищу, секс, бег в колесе, где он способствует такому потреблению
14,26–30
. Это подразумевает участие ΔFosB в регуляции естественных вознаграждений в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных аддиктивным. ... ΔFosB служит одним из главных контрольных белков, управляющих этой структурной пластичностью.
Подобно обогащению окружающей среды, исследования показали, что физические упражнения снижают самостоятельное употребление наркотиков и рецидивы злоупотребления ими (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Также есть некоторые доказательства того, что эти доклинические результаты переносятся на человеческие популяции, поскольку упражнения уменьшают симптомы отмены и рецидивы у воздерживающихся курильщиков (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости показала успех у участников, которые тренировались и участвовали в марафоне в рамках программы (Butler, 2005). ... У людей роль дофаминовой сигнализации в процессах сенсибилизации стимулов недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным лекарствами увеличением (или компульсивным) вовлечения в немедикаментозные вознаграждения, такие как азартные игры, шопинг или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Эти результаты свидетельствуют о том, что упражнения могут «зависимо от величины» предотвращать развитие фенотипа зависимости, возможно, путем блокирования/обратимости поведенческих и нейроадаптивных изменений, которые развиваются во время и после длительного доступа к наркотику. ... Упражнения были предложены в качестве метода лечения наркотической зависимости, который может снизить тягу к наркотикам и риск рецидива. Хотя лишь немногие клинические исследования изучали эффективность упражнений для профилактики рецидивов, те немногие исследования, которые были проведены, в целом сообщают о снижении тяги к наркотикам и лучших результатах лечения... В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что потенциальная польза упражнений во время рецидива, особенно при рецидиве к психостимуляторам, может быть опосредована ремоделированием хроматина и, возможно, приводит к лучшим результатам лечения.
В совокупности эти результаты показывают, что упражнения могут служить заменой или конкуренцией за злоупотребление наркотиками путем изменения иммунореактивности ΔFosB или cFos в системе вознаграждения для защиты от последующего или предыдущего употребления наркотиков. ... Постулат о том, что упражнения служат идеальным вмешательством при наркотической зависимости, широко признан и используется в реабилитации людей и животных.
Ограниченное количество проведенных исследований предполагает, что упражнения могут быть эффективным дополнительным лечением расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. В отличие от немногочисленных на сегодняшний день испытаний вмешательств, было опубликовано относительное изобилие литературы по теоретическим и практическим причинам, поддерживающим исследование этой темы. ... многочисленные теоретические и практические причины поддерживают лечение расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, на основе упражнений, включая психологические, поведенческие, нейробиологические, почти универсальный профиль безопасности и общее положительное влияние на здоровье.
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. Питчерс и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт, как было показано, вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не медиальное преоптическое ядро. ... эти результаты подтверждают важную роль экспрессии DeltaFosB в NAc в подкрепляющих эффектах сексуального поведения и облегчении сексуальной активности, вызванном сексуальным опытом. ... как наркотическая, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аномального поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в системе вознаграждения мозга.
Фармакологическое лечение зависимости от психостимуляторов, как правило, неудовлетворительно. Как обсуждалось ранее, прекращение употребления кокаина и других психостимуляторов у зависимых лиц не вызывает синдрома физической отмены, но может вызвать дисфорию, ангедонию и сильное желание возобновить употребление наркотиков.
на согласованные усилия по выявлению фармакотерапии для лечения расстройств, вызванных употреблением стимуляторов, ни одно широкоэффективное лекарство не было одобрено.
Existing data provided robust preclinical evidence supporting the development of TAAR1 agonists as potential treatment for psychostimulant abuse and addiction.
Physical Exercise
There is accelerating evidence that physical exercise is a useful treatment for preventing and reducing drug addiction ... In some individuals, exercise has its own rewarding effects, and a behavioral economic interaction may occur, such that physical and social rewards of exercise can substitute for the rewarding effects of drug abuse. ... The value of this form of treatment for drug addiction in laboratory animals and humans is that exercise, if it can substitute for the rewarding effects of drugs, could be self-maintained over an extended period of time. Work to date in [laboratory animals and humans] regarding exercise as a treatment for drug addiction supports this hypothesis. ... Animal and human research on physical exercise as a treatment for stimulant addiction indicates that this is one of the most promising treatments on the horizon.
The prevalence of this withdrawal syndrome is extremely common (Cantwell 1998; Gossop 1982) with 87.6% of 647 individuals with amphetamine dependence reporting six or more signs of amphetamine withdrawal listed in the DSM when the drug is not available (Schuckit 1999) ... The severity of withdrawal symptoms is greater in amphetamine dependent individuals who are older and who have more extensive amphetamine use disorders (McGregor 2005). Withdrawal symptoms typically present within 24 hours of the last use of amphetamine, with a withdrawal syndrome involving two general phases that can last 3 weeks or more. The first phase of this syndrome is the initial "crash" that resolves within about a week (Gossop 1982;McGregor 2005) ...
Amphetamine, dextroamphetamine, and methylphenidate act as substrates for the cellular monoamine transporter, especially the dopamine transporter (DAT) and less so the norepinephrine (NET) and serotonin transporter. The mechanism of toxicity is primarily related to excessive extracellular dopamine, norepinephrine, and serotonin.
Amphetamine use disorders ... 3,788 (3,425–4,145)
Hyperthermia alone does not produce amphetamine-like neurotoxicity but AMPH and METH exposures that do not produce hyperthermia (≥40 °C) are minimally neurotoxic. Hyperthermia likely enhances AMPH and METH neurotoxicity directly through disruption of protein function, ion channels and enhanced ROS production. ... The hyperthermia and the hypertension produced by high doses amphetamines are a primary cause of transient breakdowns in the blood-brain barrier (BBB) resulting in concomitant regional neurodegeneration and neuroinflammation in laboratory animals. ... In animal models that evaluate the neurotoxicity of AMPH and METH, it is quite clear that hyperthermia is one of the essential components necessary for the production of histological signs of dopamine terminal damage and neurodegeneration in cortex, striatum, thalamus and hippocampus.
Direct toxic damage to vessels seems unlikely because of the dilution that occurs before the drug reaches the cerebral circulation.
Unlike cocaine and amphetamine, methamphetamine is directly toxic to midbrain dopamine neurons.
Although the monoamine transport cycle has been resolved in considerable detail, kinetic knowledge on the molecular actions of synthetic allosteric modulators is still scarce. Fortunately, the DAT catalytic cycle is allosterically modulated by an endogenous ligand (namely, Zn2+; Norregaard et al., 1998). It is worth consulting Zn2+ as an instructive example, because its action on the DAT catalytic cycle has been deciphered to a large extent ... Zn+ binding stabilizes the outward-facing conformation of DAT ... This potentiates both the forward-transport mode (i.e., DA uptake; Li et al., 2015) and the substrate-exchange mode (i.e., amphetamine-induced DA release; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Importantly, the potentiating effect on substrate uptake is only evident when internal Na+ concentrations are low ... If internal Na+ concentrations rise during the experiment, the substrate-exchange mode dominates and the net effect of Zn2+ on uptake is inhibitory. Conversely, Zn2+ accelerates amphetamine-induced substrate release via DAT. ... t is important to emphasize that Zn2+ has been shown to reduce dopamine uptake under conditions that favor intracellular Na+ accumulation
—Fig. 3. Functional selectivity by conformational selection.
Zinc binds at ... extracellular sites of the DAT [103], serving as a DAT inhibitor. In this context, controlled double-blind studies in children are of interest, which showed positive effects of zinc [supplementation] on symptoms of ADHD [105,106]. It should be stated that at this time [supplementation] with zinc is not integrated in any ADHD treatment algorithm.
The human dopamine transporter (hDAT) contains an endogenous high affinity Zn2+ binding site with three coordinating residues on its extracellular face (His193, His375, and Glu396). ... Although Zn2+ inhibited uptake, Zn2+ facilitated [3H]MPP+ release induced by amphetamine, MPP+, or K+-induced depolarization specifically at hDAT but not at the human serotonin and the norepinephrine transporter (hNET). ... Surprisingly, this amphetamine-elicited efflux was markedly enhanced, rather than inhibited, by the addition of 10 μM Zn2+ to the superfusion buffer (Fig. 2 A, open squares). ... The concentrations of Zn2+ shown in this study, required for the stimulation of dopamine release (as well as inhibition of uptake), covered this physiologically relevant range, with maximum stimulation occurring at 3–30 μM. ... Thus, when Zn2+ is co-released with glutamate, it may greatly augment the efflux of dopamine.
Coadministration of Zn(2+) and AMPH consistently reduced WT-hDAT trafficking
With regard to zinc supplementation, a placebo controlled trial reported that doses up to 30 mg/day of zinc were safe for at least 8 weeks, but the clinical effect was equivocal except for the finding of a 37% reduction in amphetamine optimal dose with 30 mg per day of zinc.110
VMAT2 is the CNS vesicular transporter for not only the biogenic amines DA, NE, EPI, 5-HT, and HIS, but likely also for the trace amines TYR, PEA, and thyronamine (THYR) ... [Trace aminergic] neurons in mammalian CNS would be identifiable as neurons expressing VMAT2 for storage, and the biosynthetic enzyme aromatic amino acid decarboxylase (AADC). ... AMPH release of DA from synapses requires both an action at VMAT2 to release DA to the cytoplasm and a concerted release of DA from the cytoplasm via "reverse transport" through DAT.
Despite the challenges in determining synaptic vesicle pH, the proton gradient across the vesicle membrane is of fundamental importance for its function. Exposure of isolated catecholamine vesicles to protonophores collapses the pH gradient and rapidly redistributes transmitter from inside to outside the vesicle. ... Amphetamine and its derivatives like methamphetamine are weak base compounds that are the only widely used class of drugs known to elicit transmitter release by a non-exocytic mechanism. As substrates for both DAT and VMAT, amphetamines can be taken up to the cytosol and then sequestered in vesicles, where they act to collapse the vesicular pH gradient.
Three important new aspects of TAs action have recently emerged: (a) inhibition of firing due to increased release of dopamine; (b) reduction of D2 and GABAB receptor-mediated inhibitory responses (excitatory effects due to disinhibition); and (c) a direct TA1 receptor-mediated activation of GIRK channels which produce cell membrane hyperpolarization.
• tonically activates inwardly rectifying K(+) channels, which reduces the basal firing frequency of dopamine (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA)
AMPH also increases intracellular calcium (Gnegy et al., 2004) that is associated with calmodulin/CamKII activation (Wei et al., 2007) and modulation and trafficking of the DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... For example, AMPH increases extracellular glutamate in various brain regions including the striatum, VTA and NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996), but it has not been established whether this change can be explained by increased synaptic release or by reduced clearance of glutamate. ... DHK-sensitive, EAAT2 uptake was not altered by AMPH (Figure 1A). The remaining glutamate transport in these midbrain cultures is likely mediated by EAAT3 and this component was significantly decreased by AMPH
AMPH and METH also stimulate DA efflux, which is thought to be a crucial element in their addictive properties [80], although the mechanisms do not appear to be identical for each drug [81]. These processes are PKCβ– and CaMK–dependent [72, 82], and PKCβ knock-out mice display decreased AMPH-induced efflux that correlates with reduced AMPH-induced locomotion [72].
Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons. ... internalization of EAAT3 triggered by amphetamine increases glutamatergic signaling and thus contributes to the effects of amphetamine on neurotransmission.
The physiological importance of CART was further substantiated in numerous human studies demonstrating a role of CART in both feeding and psychostimulant addiction. ... Colocalization studies also support a role for CART in the actions of psychostimulants. ... CART and DA receptor transcripts colocalize (Beaudry et al., 2004). Second, dopaminergic nerve terminals in the NAc synapse on CART-containing neurons (Koylu et al., 1999), hence providing the proximity required for neurotransmitter signaling. These studies suggest that DA plays a role in regulating CART gene expression possibly via the activation of CREB.
Recently, it was demonstrated that CART, as a neurotrophic peptide, had a cerebroprotective against focal ischaemic stroke and inhibited the neurotoxicity of β-amyloid protein, which focused attention on the role of CART in the central nervous system (CNS) and neurological diseases. ... The literature indicates that there are many factors, such as regulation of the immunological system and protection against energy failure, that may be involved in the cerebroprotection afforded by CART
Several studies on CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)-peptide-induced cell signalling have demonstrated that CART peptides activate at least three signalling mechanisms. First, CART 55–102 inhibited voltage-gated L-type Ca2+ channels ...
More recently, Colasanti and colleagues reported that a pharmacologically induced elevation in endogenous opioid release reduced [11C]carfentanil binding in several regions of the human brain, including the basal ganglia, frontal cortex, and thalamus (Colasanti et al. 2012). Oral administration of d-amphetamine, 0.5 mg/kg, 3 h before [11C]carfentanil injection, reduced BPND values by 2–10%. The results were confirmed in another group of subjects (Mick et al. 2014). However, Guterstam and colleagues observed no change in [11C]carfentanil binding when d-amphetamine, 0.3 mg/kg, was administered intravenously directly before injection of [11C]carfentanil (Guterstam et al. 2013). It has been hypothesized that this discrepancy may be related to delayed increases in extracellular opioid peptide concentrations following amphetamine-evoked monoamine release (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
Similar MOR activation patterns were reported during positive mood induced by an amusing video clip (Koepp et al., 2009) and following amphetamine administration in humans (Colasanti et al., 2012).
Findings from several prior investigations have shown that plasma levels of glucocorticoids and ACTH are increased by acute administration of AMPH in both rodents and humans
Here, we report the first such study, showing that amphetamine, methamphetamine, phentermine, mephentermine, and chlorphenteramine, potently activate several CA isoforms, some of which are highly abundant in the brain, where they play important functions connected to cognition and memory, among others26,27. ... We investigated psychotropic amines based on the phenethylamine scaffold, such as amphetamine 5, methamphetamine 6, phentermine 7, mephentermine 8, and the structurally diverse chlorphenteramine 9, for their activating effects on 11 CA isoforms of human origin ... The widespread hCA I and II, the secreted hCA VI, as well as the cytosolic hCA XIII and membrane-bound hCA IX and XIV were poorly activated by these amines, whereas the extracellular hCA IV, the mitochondrial enzymes hCA VA/VB, the cytosolic hCA VII, and the transmembrane isoform hCA XII were potently activated. Some of these enzymes (hCA VII, VA, VB, XII) are abundant in the brain, raising the possibility that some of the cognitive effects of such psychoactive substances might be related to the activation of these enzymes. ... CAAs started to be considered only recently for possible pharmacologic applications in memory/cognition therapy27. This work may bring new lights on the intricate relationship between CA activation by this type of compounds and the multitude of pharmacologic actions that they can elicit.
—Table 1: CA activation of isoforms hCA I, II, IV, VII, and XIII [5: amphetamine]
—Table 2: CA activation of isoforms hCA VA, VB, VI, IX, XII, and XIV [5: amphetamine]
CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS (CAIs). The design and development of CAIs represent the most prolific area within the CA research field. Since the introduction of CAIs in the clinical use in the 40', they still are the first choice for the treatment of edema [9], altitude sickness [9], glaucoma [7] and epilepsy [31]. ... CARBONIC ANHYDRASE ACTIVATORS (CAAs) ... The emerging class of CAAs has recently gained attraction as the enhancement of the kinetic properties in hCAs expressed in the CNS were proved in animal models to be beneficial for the treatment of both cognitive and memory impairments. Thus, CAAs have enormous potentiality in medicinal chemistry to be developed for the treatment of symptoms associated to aging, trauma or deterioration of the CNS tissues.
Inactive lisdexamfetamine is completely (>98%) converted to its active metabolite D-amphetamine in the circulation (Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). When lisdexamfetamine is misused intranasally or intravenously, the pharmacokinetics are similar to oral use (Jasinski and Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), and the subjective effects are not enhanced by parenteral administration in contrast to D-amphetamine (Lile et al., 2011) thus reducing the risk of parenteral misuse of lisdexamfetamine compared with D-amphetamine. Intravenous lisdexamfetamine use also produced significantly lower increases in "drug liking" and "stimulant effects" compared with D-amphetamine in intravenous substance users (Jasinski and Krishnan, 2009a).
Hydroxyamphetamine was administered orally to five human subjects ... Since conversion of hydroxyamphetamine to hydroxynorephedrine occurs in vitro by the action of dopamine-β-oxidase, a simple method is suggested for measuring the activity of this enzyme and the effect of its inhibitors in man. ... The lack of effect of administration of neomycin to one patient indicates that the hydroxylation occurs in body tissues. ... a major portion of the β-hydroxylation of hydroxyamphetamine occurs in non-adrenal tissue. Unfortunately, at the present time one cannot be completely certain that the hydroxylation of hydroxyamphetamine in vivo is accomplished by the same enzyme which converts dopamine to noradrenaline.
Figure 1. Glycine conjugation of benzoic acid. The glycine conjugation pathway consists of two steps. First benzoate is ligated to CoASH to form the high-energy benzoyl-CoA thioester. This reaction is catalyzed by the HXM-A and HXM-B medium-chain acid:CoA ligases and requires energy in the form of ATP. ... The benzoyl-CoA is then conjugated to glycine by GLYAT to form hippuric acid, releasing CoASH. In addition to the factors listed in the boxes, the levels of ATP, CoASH, and glycine may influence the overall rate of the glycine conjugation pathway.
The biologic significance of the different levels of serum DβH activity was studied in two ways. First, in vivo ability to β-hydroxylate the synthetic substrate hydroxyamphetamine was compared in two subjects with low serum DβH activity and two subjects with average activity. ... In one study, hydroxyamphetamine (Paredrine), a synthetic substrate for DβH, was administered to subjects with either low or average levels of serum DβH activity. The percent of the drug hydroxylated to hydroxynorephedrine was comparable in all subjects (6.5-9.62) (Table 3).
In species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the major metabolic pathway, p-hydroxyamphetamine (POH) and p-hydroxynorephedrine (PHN) may contribute to the pharmacological profile of the parent drug. ... The location of the p-hydroxylation and β-hydroxylation reactions is important in species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the predominant pathway of metabolism. Following systemic administration of amphetamine to rats, POH has been found in urine and in plasma.
The observed lack of a significant accumulation of PHN in brain following the intraventricular administration of (+)-amphetamine and the formation of appreciable amounts of PHN from (+)-POH in brain tissue in vivo supports the view that the aromatic hydroxylation of amphetamine following its systemic administration occurs predominantly in the periphery, and that POH is then transported through the blood-brain barrier, taken up by noradrenergic neurones in brain where (+)-POH is converted in the storage vesicles by dopamine β-hydroxylase to PHN.
The metabolism of p-OHA to p-OHNor is well documented and dopamine-β hydroxylase present in noradrenergic neurons could easily convert p-OHA to p-OHNor after intraventricular administration.
The hundred trillion microbes and viruses residing in every human body, which outnumber human cells and contribute at least 100 times more genes than those encoded on the human genome (Ley et al., 2006), offer an immense accessory pool for inter-individual genetic variation that has been underestimated and largely unexplored (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Meanwhile, a wealth of literature has long been available about the biotransformation of xenobiotics, notably by gut bacteria (reviewed in Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh, 2013). This valuable information is predominantly about drug metabolism by unknown human-associated microbes; however, only a few cases of inter-individual microbiome variations have been documented [e.g., digoxin (Mathan et al., 1989) and acetaminophen (Clayton et al., 2009)].
The composition of the microbiome varies by anatomical site (Figure 1). The primary determinant of community composition is anatomical location: interpersonal variation is substantial23,24 and is higher than the temporal variability seen at most sites in a single individual25. ... How does the microbiome affect the pharmacology of medications? Can we "micro-type" people to improve pharmacokinetics and/or reduce toxicity? Can we manipulate the microbiome to improve pharmacokinetic stability?
Some metagenomic studies have suggested that less than 10% of the cells that comprise our bodies are Homo sapiens cells. The remaining 90% are bacterial cells. The description of this so-called human microbiome is of great interest and importance for several reasons. For one, it helps us redefine what a biological individual is. We suggest that a human individual is now best described as a super-individual in which a large number of different species (including Homo sapiens) coexist.
Particularly in the case of the human gut, which harbors a large diversity of bacterial species, the differences in microbial composition can significantly alter the metabolic activity in the gut lumen.4 The differential metabolic activity due to the differences in gut microbial species has been recently linked with various metabolic disorders and diseases.5–12 In addition to the impact of gut microbial diversity or dysbiosis in various human diseases, there is an increasing amount of evidence which shows that the gut microbes can affect the bioavailability and efficacy of various orally administrated [sic] drug molecules through promiscuous enzymatic metabolism.13,14 ... The present study on the atomistic details of amphetamine binding and binding affinity to the tyramine oxidase along with the comparison with two natural substrates of this enzyme namely tyramine and phenylalanine provides strong evidence for the promiscuity-based metabolism of amphetamine by the tyramine oxidase enzyme of E. coli. The obtained results will be crucial in designing a surrogate molecule for amphetamine that can help either in improving the efficacy and bioavailability of the amphetamine drug via competitive inhibition or in redesigning the drug for better pharmacological effects. This study will also have useful clinical implications in reducing the gut microbiota caused variation in the drug response among different populations.
A single dose of amphetamine or methamphetamine can be detected in the urine for approximately 24 hours, depending upon urine pH and individual metabolic differences. People who use chronically and at high doses may continue to have positive urine specimens for 2–4 days after last use (SAMHSA, 2010b).
Topical nasal decongestants --(i) For products containing levmetamfetamine identified in 341.20(b)(1) when used in an inhalant dosage form. The product delivers in each 800 milliliters of air 0.04 to 0.150 milligrams of levmetamfetamine.
1.2 million or 0.9% of young adults (15–34) used amphetamines in the last year
ADZENYS XR-ODT (amphetamine extended-release orally disintegrating tablet) contains a 3 to 1 ratio of d- to l-amphetamine, a central nervous system stimulant.
