stringtranslate.com

Пенициллин

Пенициллины ( P , PCN или PEN ) представляют собой группу β-лактамных антибиотиков, первоначально полученных из плесневых грибов Penicillium , главным образом P. chrysogenum и P. Rubens . Большинство пенициллинов, используемых в клинической практике, синтезируются P. chrysogenum с помощью глубокой ферментации в резервуарах [2] и затем очищаются. [3] [4] Был обнаружен ряд природных пенициллинов, но в клинической практике используются только два очищенных соединения: пенициллин G ( внутримышечное или внутривенное применение ) и пенициллин V (пероральный). Пенициллины были одними из первых лекарств, эффективных против многих бактериальных инфекций , вызываемых стафилококками и стрептококками . Они до сих пор широко используются при различных бактериальных инфекциях, хотя многие типы бактерий в результате интенсивного использования выработали устойчивость .

Десять процентов населения заявляют об аллергии на пенициллин , но поскольку частота положительных результатов кожных проб снижается на 10% с каждым годом избегания, 90% этих пациентов в конечном итоге могут переносить пенициллин. Кроме того, люди с аллергией на пенициллин обычно могут переносить цефалоспорины (еще одна группа β-лактамов), поскольку перекрестная реактивность иммуноглобулина E (IgE) составляет всего 3%. [5]

Пенициллин был открыт в 1928 году шотландским учёным Александром Флемингом как неочищенный экстракт P. Rubens . [6] Ученик Флеминга Сесил Джордж Пейн был первым, кто успешно применил пенициллин для лечения глазной инфекции ( неонатального конъюнктивита ) в 1930 году. Очищенное соединение (пенициллин F) было выделено в 1940 году исследовательской группой под руководством Говарда Флори и Эрнста Бориса Чейна в Оксфордский университет. Флеминг впервые применил очищенный пенициллин для лечения стрептококкового менингита в 1942 году . [7] Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года разделили Чейн, Флеминг и Флори.

Некоторые полусинтетические пенициллины эффективны против более широкого спектра бактерий: к ним относятся антистафилококковые пенициллины , аминопенициллины и антипсевдомонадные пенициллины .

Номенклатура

Термин «пенициллин» определяется как натуральный продукт плесени Penicillium , обладающий противомикробной активностью. [8] Он был придуман Александром Флемингом 7 марта 1929 года, когда он обнаружил антибактериальные свойства Penicillium Rubens . [9] Флеминг объяснил в своей статье 1929 года в Британском журнале экспериментальной патологии, что «чтобы избежать повторения довольно громоздкой фразы «Фильтрат плесневого бульона», будет использоваться название «пенициллин». [10] Таким образом, название относится к научному названию формы, описанному Флемингом в его Нобелевской лекции в 1945 году:

Меня часто спрашивали, почему я придумал название «Пенициллин». Я просто следовал совершенно ортодоксальным линиям и придумал слово, которое объясняло, что вещество пенициллин было получено из растения рода Penicillium, точно так же, как много лет назад слово « Дигиталин » было изобретено для вещества, полученного из растения Наперстянка . [11]

В современном использовании термин «пенициллин» используется в более широком смысле для обозначения любого β-лактамного противомикробного препарата, который содержит тиазолидиновое кольцо, слитое с β-лактамным ядром, и может быть, а может и не быть натуральным продуктом. [12] Как и большинство натуральных продуктов, пенициллин присутствует в плесенях Penicillium в виде смеси активных компонентов ( гентамицин – еще один пример натурального продукта, который представляет собой нечеткую смесь активных компонентов). [8] Основные активные компоненты Penicillium перечислены в следующей таблице: [13] [14]

Другие второстепенные активные компоненты Penicillium включают пенициллин O , [20] [21] пенициллин U1 и пенициллин U6. Впоследствии было обнаружено , что другие названные компоненты природного пенициллина , такие как пенициллин А, не обладают антибиотической активностью и химически не связаны с пенициллинами-антибиотиками. [8]

Точный состав экстрагированного пенициллина зависит от вида используемой плесени Penicillium и от питательной среды, используемой для культивирования плесени. [8] Оригинальный штамм Penicillium Rubens , созданный Флемингом , производит в основном пенициллин F, названный в честь Флеминга. Но пенициллин F нестабилен, его трудно выделить, и он вырабатывается плесенью в небольших количествах. [8]

Основной коммерческий штамм Penicillium chrysogenum (штамм Peoria) продуцирует пенициллин G в качестве основного компонента, когда в качестве культуральной среды используется кукурузный отвар. [8] Когда в культуральную среду добавляют феноксиэтанол или феноксиуксусную кислоту, плесень вместо этого вырабатывает пенициллин V в качестве основного пенициллина. [8]

6-Аминопенициллановая кислота (6-АПК) представляет собой соединение, полученное из пенициллина G. 6-АПК содержит бета-лактамное ядро ​​пенициллина G, но с оторванными боковыми цепями; 6-АПК является полезным предшественником для производства других пенициллинов. Существует множество полусинтетических пенициллинов, производных 6-АПК, которые делятся на три группы: антистафилококковые пенициллины, пенициллины широкого спектра действия и антипсевдомонадные пенициллины. Все полусинтетические пенициллины называются пенициллинами, поскольку все они в конечном итоге происходят из пенициллина G.

Пенициллиновые единицы

Использование единиц для назначения пенициллина является исторической случайностью и в значительной степени устарело за пределами США. Поскольку первоначальный пенициллин представлял собой нечеткую смесь активных соединений (аморфный желтый порошок), эффективность каждой партии пенициллина варьировалась от партии к партии. Поэтому было невозможно прописать 1 г пенициллина, поскольку активность 1 г пенициллина из одной серии отличалась бы от активности из другой серии. После производства каждую партию пенициллина необходимо было стандартизировать по известной единице пенициллина: затем каждый стеклянный флакон наполняли необходимым количеством единиц. В 1940-х годах стандартным стандартом был флакон объемом 5000 оксфордских единиц [24] , но в зависимости от партии он мог содержать от 15 до 20 мг пенициллина. Позже стандартом стал флакон в 1 000 000 международных единиц, который мог содержать от 2,5 до 3 г природного пенициллина (смесь пенициллинов I, II, III и IV и природных примесей). С появлением чистых препаратов пенициллина G (белого кристаллического порошка) нет смысла назначать пенициллин в дозах.

«Единица» пенициллина имела три предыдущих определения, и каждое определение было выбрано как примерно эквивалентное предыдущему.

Существует более старая единица пенициллина V, которая не эквивалентна нынешней единице пенициллина V. Причина в том, что FDA США ошибочно предположило, что эффективность пенициллина V такая же, как у пенициллина G. Фактически, пенициллин V менее эффективен, чем пенициллин G, и нынешняя единица пенициллина V отражает этот факт.

Аналогичный стандарт был установлен и для пенициллина К. [32]

Типы

Природные пенициллины

Пенициллин G (бензилпенициллин) впервые был получен из гриба пенициллина , встречающегося в природе. Штамм гриба, используемый сегодня для производства пенициллина G, был создан методом генной инженерии для повышения выхода в производственном процессе. Ни один из других природных пенициллинов (F, K, N, X, O, U1 или U6) в настоящее время не используется в клинической практике.

Полусинтетический пенициллин

Пенициллин V (феноксиметилпенициллин) получают путем добавления предшественника феноксиуксусной кислоты в среду, в которой культивируется генетически модифицированный штамм [ сомнительно – обсудить ] грибка пенициллия .

Антибиотики, созданные из 6-АПА

Существуют три основные группы других полусинтетических антибиотиков, родственных пенициллинам. Их синтезируют путем добавления различных боковых цепей к предшественнику 6-АРА , выделенному из пенициллина G. Это антистафилококковые антибиотики, антибиотики широкого спектра действия и антипсевдомонадные антибиотики.

Антистафилококковые антибиотики

Антистафилококковые антибиотики называются так потому, что они устойчивы к расщеплению стафилококковой пенициллиназой . Поэтому их также называют устойчивыми к пенициллиназе.

Антибиотики широкого спектра действия

Эту группу антибиотиков называют «широкого спектра действия», поскольку они активны в отношении широкого спектра грамотрицательных бактерий, таких как Escherichia coli и Salmonella typhi , для которых пенициллин не подходит. Однако в настоящее время резистентность этих организмов является обычным явлением.

Существует множество предшественников ампициллина. Это неактивные соединения, которые расщепляются в кишечнике с выделением ампициллина. Ни один из этих пролекарств ампициллина в настоящее время не используется:

Эпициллин – это аминопенициллин, который никогда не нашел широкого клинического применения.

Антипсевдомонадные антибиотики

Грамотрицательный вид Pseudomonas aeruginosa естественно устойчив ко многим классам антибиотиков. В 1960-е и 1970-е годы предпринималось множество попыток разработать антибиотики, активные против видов Pseudomonas . В группе есть два химических класса: карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Все они вводятся инъекционно: ни один препарат нельзя вводить через рот.

Карбоксипенициллины
Уреидопенициллины

Ингибиторы β-лактамаз

Медицинское использование

Термин «пенициллин», используемый сам по себе, может относиться к любому из двух химических соединений : пенициллину G или пенициллину V.

Пенициллин G

Пенициллин G разрушается желудочной кислотой, поэтому его нельзя принимать внутрь, но можно назначать дозы до 2,4 г (намного выше, чем у пенициллина V). Его вводят внутривенно или внутримышечно. Его можно приготовить в виде нерастворимой соли, и в настоящее время используются две такие формы: прокаинпенициллин и бензатинбензилпенициллин , которые используются только при лечении сифилиса . Когда необходимо поддерживать высокую концентрацию в крови, пенициллин G необходимо вводить через относительно частые интервалы, поскольку он довольно быстро выводится из кровотока почками.

Пенициллин G лицензирован для лечения септицемии , эмпиемы , пневмонии , перикардита , эндокардита и менингита , вызванных чувствительными штаммами стафилококков и стрептококков. Он также лицензирован для лечения сибирской язвы , актиномикоза , заболеваний шейно-лицевой области, органов грудной клетки и брюшной полости, клостридиальных инфекций , ботулизма , газовой гангрены (с сопутствующей хирургической обработкой и/или хирургическим вмешательством по показаниям), столбняка (в качестве дополнительной терапии к человеческому противостолбнячному иммуноглобулину). ), дифтерия (в качестве дополнительной терапии к антитоксину и для профилактики носительства), рожистый эндокардит, фузоспирохетоз (тяжелые инфекции ротоглотки, нижних дыхательных путей и области половых органов), листериозные инфекции, менингит, эндокардит, пастереллезные инфекции, включая бактериемию. и менингит, лихорадка Хаверхилла ; лихорадка от укуса крыс и диссеминированные гонококковые инфекции , менингококковый менингит и/или септицемия, вызванная чувствительными к пенициллину микроорганизмами, и сифилис. [33]

Пенициллин V

Пенициллин V можно принимать внутрь, поскольку он относительно устойчив к желудочной кислоте. Дозы выше 500 мг не полностью эффективны из-за плохой абсорбции. Он используется при тех же бактериальных инфекциях, что и пенициллин G, и является наиболее широко используемой формой пенициллина. [34] Однако он не используется при таких заболеваниях, как эндокардит , когда требуется высокий уровень пенициллина в крови.

Бактериальная восприимчивость

Поскольку устойчивость к пенициллину сейчас настолько распространена, другие антибиотики теперь являются предпочтительным выбором для лечения. Например, пенициллин раньше был препаратом первой линии при инфекциях, вызванных Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis , но больше не рекомендуется для лечения этих инфекций. Устойчивость к пенициллину в настоящее время очень распространена у Staphylococcus aureus , а это означает, что пенициллин не следует использовать для лечения инфекций, вызванных инфекцией S. aureus , если не известно, что инфекционный штамм восприимчив.

Побочные эффекты

Распространенные (≥ 1% людей) побочные реакции , связанные с применением пенициллинов, включают диарею , гиперчувствительность , тошноту , сыпь , нейротоксичность , крапивницу и суперинфекцию (включая кандидоз ). Нечастые побочные эффекты (0,1–1% людей) включают лихорадку , рвоту , эритему , дерматит , ангионевротический отек , судороги (особенно у людей с эпилепсией ) и псевдомембранозный колит . [35] Пенициллин также может вызывать сывороточную болезнь или реакцию, подобную сывороточной болезни, у некоторых людей. Сывороточная болезнь — это реакция гиперчувствительности III типа , которая возникает через одну-три недели после воздействия лекарств, включая пенициллин. Это не настоящая лекарственная аллергия, поскольку аллергия представляет собой реакцию гиперчувствительности I типа , но повторное воздействие возбудителя может привести к анафилактической реакции. [36] [37] Аллергия возникает у 1–10% людей и проявляется кожной сыпью после воздействия. IgE-опосредованная анафилаксия возникает примерно у 0,01% пациентов. [38] [35]

Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально вводимых бензатинбензилпенициллина, бензилпенициллина и, в меньшей степени, прокаинбензилпенициллина. Это состояние известно как ливедоидный дерматит или синдром Николау. [39] [40]

Состав

Химическая структура пенициллина G. Сера и азот пятичленного тиазолидинового кольца показаны желтым и синим цветом соответственно. На изображении видно, что тиазолидиновое кольцо и слитый четырехчленный β -лактам не находятся в одной плоскости .

Термин « пенам » используется для описания общего ядра скелета пенициллинов. Это ядро ​​имеет молекулярную формулу RC 9 H 11 N 2 O 4 S, где R — вариабельная боковая цепь, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молярную массу 243 г/моль, при этом более крупные пенициллины имеют молярную массу около 450 - например, клоксациллин имеет молярную массу 436 г/моль. 6-АПК (C 8 H 12 N 2 O 3 S) образует основную структуру пенициллинов. Он состоит из закрытого дипептида, образующегося в результате конденсации L-цистеина и D-валина. Это приводит к образованию β-лактамных и тиазолидиновых колец. [41]

Ключевой структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; этот структурный фрагмент необходим для антибактериальной активности пенициллина. Кольцо β-лактама само по себе слито с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец приводит к тому, что β-лактамное кольцо становится более реакционноспособным, чем моноциклические β-лактамы, поскольку два слитых кольца искажают амидную связь β-лактама и, следовательно, устраняют резонансную стабилизацию, обычно присущую этим химическим связям. [42] Ацильная боковая цепь, присоединенная к β-лактамному кольцу. [43]

Различные β-лактамные антибиотики были получены после химической модификации структуры 6-АПК в ходе синтеза, в частности, путем химических замен в ацильной боковой цепи. Например, первый химически измененный пенициллин, метициллин, имел замены метоксигруппами в положениях 2' и 6' бензольного кольца 6-АРА пенициллина G. [41] Это отличие делает метициллин устойчивым к активности β-лактамаз , фермент, благодаря которому многие бактерии естественным образом невосприимчивы к пенициллинам. [44]

Фармакология

Вход в бактерии

Пенициллин может легко проникать в бактериальные клетки грамположительных видов . Это связано с тем, что грамположительные бактерии не имеют внешней клеточной мембраны и просто заключены в толстую клеточную стенку . [45] Молекулы пенициллина достаточно малы, чтобы проходить через пространства гликопротеинов в клеточной стенке. По этой причине грамположительные бактерии очень чувствительны к пенициллину (о чем впервые свидетельствует открытие пенициллина в 1928 году [46] ). [47]

Пенициллин или любая другая молекула проникает в грамотрицательные бактерии другим путем. У бактерий более тонкие клеточные стенки, но внешняя поверхность покрыта дополнительной клеточной мембраной, называемой внешней мембраной. Наружная мембрана представляет собой липидный слой ( липополисахаридная цепь), который блокирует прохождение водорастворимых ( гидрофильных ) молекул, таких как пенициллин. Таким образом, он действует как первая линия защиты от любого токсичного вещества, что является причиной относительной устойчивости к антибиотикам по сравнению с грамположительными видами [48]. Но пенициллин все же может проникать в грамотрицательные виды путем диффузии через водные каналы, называемые поринами (внешние мембранные белки), которые рассеяны среди жировых молекул и могут транспортировать питательные вещества и антибиотики в бактерии. [49] Порины достаточно велики, чтобы обеспечить диффузию большинства пенициллинов, но скорость диффузии через них определяется конкретным размером молекул лекарства. Например, пенициллин G имеет большие размеры и медленно проникает через порины; в то время как более мелкие ампициллин и амоксициллин диффундируют гораздо быстрее. [50] Напротив, крупный ванкомицин не может проходить через порины и, следовательно, неэффективен для грамотрицательных бактерий. [51] Размер и количество поринов у разных бактерий различны. В результате действия двух факторов — размера пенициллина и порина — грамотрицательные бактерии могут быть невосприимчивы или иметь различную степень чувствительности к конкретному пенициллину. [52]

Механизм действия

Грамотрицательные бактерии, которые пытаются расти и делиться в присутствии пенициллина, терпят неудачу и вместо этого теряют свои клеточные стенки. [53]
Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют путем ингибирования пенициллинсвязывающих белков , которые обычно катализируют сшивку клеточных стенок бактерий.

Пенициллин убивает бактерии, подавляя завершение синтеза пептидогликанов , структурного компонента бактериальной клеточной стенки . Он специфически ингибирует активность ферментов, которые необходимы для сшивания пептидогликанов на заключительном этапе биосинтеза клеточной стенки. Он делает это путем связывания пенициллинсвязывающих белков с β-лактамным кольцом — структурой, обнаруженной в молекулах пенициллина. [54] [55] Это приводит к ослаблению клеточной стенки из-за меньшего количества поперечных связей и означает, что вода неконтролируемо поступает в клетку, поскольку она не может поддерживать правильный осмотический градиент. Это приводит к лизису и гибели клеток.

Бактерии постоянно реконструируют свои пептидогликановые клеточные стенки, одновременно строя и разрушая части клеточной стенки по мере роста и деления. На последних стадиях биосинтеза пептидогликана образуется пентапептид уридиндифосфат -N -ацетилмурамовой кислоты (UDP-MurNAc), в котором четвертая и пятая аминокислоты представляют собой D -аланил- D -аланин. Перенос D-аланина осуществляется (катализируется) ферментом DD -транспептидазой ( к такому типу относятся пенициллин-связывающие белки ). [50] Структурная целостность бактериальной клеточной стенки зависит от перекрестного связывания UDP-MurNAc и N -ацетилглюкозамина. [56] Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют как аналог D -аланина- D -аланина (дипептида) в UDP-MurNAc из-за конформационного сходства. Затем DD-транспептидаза связывает четырехчленное β-лактамное кольцо пенициллина вместо UDP-MurNAc. [50] Как следствие, DD-транспептидаза инактивируется, образование поперечных связей между UDP-MurNAc и N -ацетилглюкозамином блокируется, в результате чего развивается дисбаланс между выработкой и деградацией клеточной стенки, что приводит к быстрой гибели клетки. [57]

Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана, продолжают функционировать, даже если те, которые образуют такие поперечные связи, этого не делают. Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что в конечном итоге приводит к гибели клеток ( цитолизу ). Кроме того, накопление предшественников пептидогликана запускает активацию гидролаз и аутолизинов бактериальной клеточной стенки, которые дополнительно переваривают пептидогликаны клеточной стенки. Небольшой размер пенициллинов увеличивает их эффективность, позволяя им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это контрастирует с гликопептидными антибиотиками ванкомицином и тейкопланином , которые намного крупнее пенициллинов. [58]

Грамположительные бактерии называются протопластами , когда они теряют клеточные стенки. Грамотрицательные бактерии после обработки пенициллином не теряют полностью клеточных стенок и называются сферопластами . [53]

Пенициллин демонстрирует синергический эффект с аминогликозидами , поскольку ингибирование синтеза пептидогликанов позволяет аминогликозидам легче проникать через клеточную стенку бактерий, что позволяет им нарушать синтез бактериального белка внутри клетки. Это приводит к снижению MBC для восприимчивых организмов. [59]

Пенициллины, как и другие β -лактамные антибиотики, блокируют не только деление бактерий, в том числе цианобактерий , но и деление цианелл, фотосинтетических органелл глаукофитов , деление хлоропластов мохообразных . Напротив, они не оказывают влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений . Это подтверждает эндосимбиотическую теорию эволюции пластидного деления у наземных растений. [60]

Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, разрушающие β-лактамное кольцо, называемые β-лактамазами , которые делают бактерии устойчивыми к пенициллину. Поэтому некоторые пенициллины модифицируются или назначаются вместе с другими препаратами для использования против устойчивых к антибиотикам бактерий или у пациентов с ослабленным иммунитетом. Применение клавулановой кислоты или тазобактама, ингибиторов β-лактамаз, наряду с пенициллином придает пенициллину активность в отношении бактерий, продуцирующих β-лактамазу. Ингибиторы β-лактамаз необратимо связываются с β-лактамазой, предотвращая разрушение бета-лактамных колец на молекуле антибиотика. Альтернативно, флуклоксациллин представляет собой модифицированный пенициллин, который обладает активностью против бактерий, продуцирующих β-лактамазу, благодаря ацильной боковой цепи, которая защищает бета-лактамное кольцо от β-лактамазы. [38]

Фармакокинетика

Пенициллин имеет низкое связывание с белками плазмы. Биодоступность пенициллина зависит от типа: пенициллин G имеет низкую биодоступность, менее 30%, тогда как пенициллин V имеет более высокую биодоступность, от 60 до 70% . [61]

Пенициллин имеет короткий период полураспада и выводится через почки. [61] Это означает, что его необходимо принимать не менее четырех раз в день, чтобы поддерживать адекватный уровень пенициллина в крови. Поэтому в ранних руководствах по использованию пенициллина рекомендовалось делать инъекции пенициллина каждые три часа, а дозировка пенициллина была описана как попытка наполнить ванну с вынутой пробкой. [8] В этом больше нет необходимости, поскольку гораздо большие дозы пенициллина дешевы и легко доступны; однако некоторые авторитеты рекомендуют по этой причине использовать постоянные инфузии пенициллина. [62]

Сопротивление

Когда Александр Флеминг открыл сырой пенициллин в 1928 году, он сделал одно важное наблюдение: на многие бактерии пенициллин не влияет. [46] Это явление было обнаружено Эрнстом Чейном и Эдвардом Абрахамом при попытке точно определить пенициллин. В 1940 году они обнаружили, что невосприимчивые бактерии, такие как Escherichia coli, производят специфические ферменты, которые могут расщеплять молекулы пенициллина, делая их, таким образом, устойчивыми к антибиотику. Они назвали фермент пенициллиназой . [63] Пенициллиназа теперь классифицируется как член ферментов, называемых β-лактамазами. Эти β-лактамазы в природе присутствуют во многих других бактериях, и многие бактерии производят их при постоянном воздействии антибиотиков. У большинства бактерий устойчивость может осуществляться посредством трех различных механизмов: снижения проницаемости бактерий, снижения аффинности связывания пенициллин-связывающих белков (PBP) или разрушения антибиотика за счет экспрессии β-лактамазы. [64] Используя любой из них, бактерии обычно развивают устойчивость к различным антибиотикам - явление, называемое множественной лекарственной устойчивостью .

Реальный процесс механизма сопротивления может быть очень сложным. В случае пониженной проницаемости у бактерий механизмы различны у грамположительных и грамотрицательных бактерий. У грамположительных бактерий блокировка пенициллина обусловлена ​​изменениями клеточной стенки. Например, устойчивость S. aureus к ванкомицину обусловлена ​​дополнительным синтезом пептидогликана, который делает клеточную стенку намного толще, предотвращая эффективное проникновение пенициллина. [47] Устойчивость грамотрицательных бактерий обусловлена ​​мутационными изменениями в структуре и количестве поринов. [52] У таких бактерий, как Pseudomonas aeruginosa , количество поринов уменьшено; тогда как у таких бактерий, как виды Enterobacter , Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae , существуют модифицированные порины, такие как неспецифические порины (такие как группы OmpC и OmpF), которые не могут транспортировать пенициллин. [65]

Устойчивость, обусловленная изменениями PBP, весьма разнообразна. Распространенный случай встречается у Streptococcus pneumoniae , где имеется мутация в гене PBP, а мутантные PBP имеют пониженную аффинность связывания с пенициллинами. [66] У S. pneumoniae имеется шесть мутантных PBP , из которых PBP1a, PBP2b, PBP2x и иногда PBP2a ответственны за снижение аффинности связывания. [67] S. aureus может активировать скрытый ген, который продуцирует другой PBP, PBD2, который имеет низкую аффинность связывания с пенициллинами. [68] Существует другой штамм S. aureus , называемый метициллин-резистентным S. aureus (MRSA), который устойчив не только к пенициллину и другим β-лактамам, но и к большинству антибиотиков. Бактериальный штамм появился после введения метициллина в 1959 году. [44] У MRSA мутации в генах ( система mec ) PBP производят вариант белка, называемый PBP2a (также называемый PBP2'), [69] при создании четырех нормальных PBP. PBP2a имеет низкую аффинность связывания с пенициллином, а также не имеет активности гликозилтрансферазы, необходимой для полного синтеза пептидогликана (который осуществляется четырьмя нормальными PBP). [67] У Helicobacter cinaedi имеется множество мутаций в разных генах, которые создают варианты PBP. [70]

Ферментативное разрушение β-лактамазами является наиболее важным механизмом устойчивости к пенициллинам [71] и описывается как «самая большая угроза для использования [пенициллинов]». [72] Это был первый обнаруженный механизм устойчивости к пенициллину. В ходе экспериментов по очистке и проверке биологической активности пенициллина в 1940 году было обнаружено, что E. coli нечувствительна. [73] Причина была обнаружена в выработке фермента пенициллиназы (следовательно, первой известной β-лактамазы) в E. coli , который легко расщепляет пенициллин. [63] Существует более 2000 типов β-лактамаз, каждый из которых имеет уникальную аминокислотную последовательность и, следовательно, ферментативную активность. [72] Все они способны гидролизовать β-лактамные кольца, но их точные целевые сайты различны. [74] Они секретируются на поверхности бактерий в больших количествах у грамположительных бактерий, но в меньшем количестве у грамотрицательных видов. Следовательно, при смешанной бактериальной инфекции грамположительные бактерии могут защищать чувствительные к пенициллину грамотрицательные клетки. [50]

У P. aeruginosa существуют необычные механизмы , при которых может наблюдаться устойчивость, опосредованная биопленками, и образование персистерных клеток, устойчивых к множеству лекарств . [75]

История

Открытие

Образец плесени пенициллия , подаренный Александром Флемингом Дугласу Маклеоду, 1935 год.

Начиная с конца 19 века появились сообщения об антибактериальных свойствах плесени Penicillium , но ученые не смогли понять, какой процесс вызывает этот эффект. [76] Шотландский врач Александр Флеминг в больнице Святой Марии в Лондоне (ныне часть Имперского колледжа ) был первым, кто показал, что Penicillium Rubens обладает антибактериальными свойствами. [77] 3 сентября 1928 года он заметил, что грибковое заражение бактериальной культуры ( Staphylococcus aureus ), по-видимому, убивает бактерии. Он подтвердил это наблюдение новым экспериментом 28 сентября 1928 года. [78] Он опубликовал свой эксперимент в 1929 году и назвал антибактериальное вещество (экстракт гриба) пенициллином. [46]

К. Дж. Ла Туш идентифицировал гриб как Penicillium rubrum (позже Чарльз Том реклассифицировал его как P. notatum и P. chrysogenum , но позже исправил как P. Rubens ). [79] Флеминг выразил первоначальный оптимизм по поводу того, что пенициллин будет полезным антисептиком из-за его высокой эффективности и минимальной токсичности по сравнению с другими антисептиками того времени, и отметил его лабораторную ценность при выделении Bacillus influenzae (теперь называемого Haemophilus influenzae ). [80] [81]

Флеминг никого не убедил в важности своего открытия. [80] Во многом это произошло потому, что пенициллин было настолько трудно выделить, что его разработка в качестве лекарственного средства казалась невозможной. Предполагается, что если бы Флемингу удалось больше заинтересовать других ученых своей работой, пенициллин, возможно, был бы разработан несколькими годами раньше. [80]

Важность его работы была признана размещением 19 ноября 1999 года Международного исторического химического памятника в Лабораторном музее Александра Флеминга в Лондоне. [82]

Разработка и медицинское применение

Говард Флори (на фото), Александр Флеминг и Эрнст Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 году за работу над пенициллином.

В 1930 году Сесил Джордж Пейн, патолог Королевского лазарета в Шеффилде , 25 ноября 1930 года успешно вылечил офтальмию новорожденных , гонококковую инфекцию у младенцев, с помощью пенициллина (экстракт грибков ) .

В 1940 году австралийский учёный Говард Флори (позже барон Флори) и группа исследователей ( Эрнст Чейн , Эдвард Абрахам , Артур Дункан Гарднер , Норман Хитли , Маргарет Дженнингс , Джин Орр-Юинг и Артур Гордон Сандерс) в Школе сэра Уильяма Данна Патология Оксфордского университета добилась прогресса в создании концентрированного пенициллина из грибкового культурального бульона, который показал бактерицидное действие как in vitro , так и in vivo . [86] [87] В 1941 году они лечили полицейского Альберта Александра с тяжелой инфекцией лица; его состояние улучшилось, но затем закончились запасы пенициллина, и он умер. Впоследствии еще несколько пациентов прошли успешное лечение. [88] В декабре 1942 года выжившие после пожара в Кокоанат-Гроув в Бостоне были первыми ожоговыми пациентами, которых успешно вылечили пенициллином. [89]

Первое успешное использование чистого пенициллина произошло в 1942 году, когда Флеминг вылечил Гарри Ламберта от инфекции нервной системы (стрептококковый менингит ), которая в противном случае была бы смертельной. К тому времени оксфордская команда смогла произвести лишь небольшое количество. Флори охотно отдал Флемингу единственный доступный образец. У Ламберта началось улучшение уже на следующий день лечения, и он полностью вылечился в течение недели. [90] [91] Флеминг опубликовал свое клиническое исследование в журнале The Lancet в 1943 году. [7] После медицинского прорыва британский военный кабинет учредил 5 апреля 1943 года Комитет по пенициллину, что привело к проектам массового производства . [92] [93]

Массовое производство

Когда медицинское применение было установлено, команда Оксфорда обнаружила, что невозможно производить пригодные для использования количества в их лаборатории. [88] Не сумев убедить британское правительство, Флори и Хитли в июне 1941 года отправились в США со своими образцами пресс-форм, чтобы заинтересовать правительство США крупномасштабным производством. [94] Они обратились в Северную региональную исследовательскую лабораторию Министерства сельского хозяйства США (NRRL, ныне Национальный центр исследований в области сельскохозяйственного использования ) в Пеории, штат Иллинойс, где были созданы мощности для крупномасштабной ферментации. [95] Немедленно последовала массовая культура плесени и поиск лучших форм. [94]

14 марта 1942 года первого пациента лечили от стрептококкового сепсиса пенициллином американского производства, произведенным компанией Merck & Co. [96] Половина общего количества препарата, произведенного в то время, была использована для лечения одной пациентки, Энн Миллер. [97] К июню 1942 года в США было достаточно пенициллина для лечения десяти пациентов. [98] В июле 1943 года Совет военного производства разработал план массового распределения запасов пенициллина среди войск союзников, сражающихся в Европе. [99] Результаты исследований ферментации кукурузного настоя в NRRL позволили Соединенным Штатам произвести 2,3 миллиона доз ко времени вторжения в Нормандию весной 1944 года. После всемирных поисков в 1943 году в Пеории была обнаружена заплесневелая дыня . Было обнаружено , что на рынке Иллинойса содержится лучший штамм плесени для производства с использованием процесса замачивания кукурузного ликера. [100] Ученый компании Pfizer Джаспер Х. Кейн предложил использовать метод глубокой ферментации для производства больших количеств пенициллина фармацевтического качества. [101] [26] : 109  Крупномасштабное производство стало результатом разработки инженером -химиком Маргарет Хатчинсон Руссо установки для глубокого брожения . [102] Как прямой результат войны и Управления военного производства, к июню 1945 года производилось более 646 миллиардов единиц в год. [99]

Дж. Рэймонд Реттью внес значительный вклад в военные усилия Америки, разработав методы производства пенициллина в коммерческих количествах, при этом он объединил свои знания о грибной икре с функцией сепаратора сливок Sharples. [103] К 1943 году лаборатория Реттью производила большую часть пенициллина в мире. Во время Второй мировой войны пенициллин существенно повлиял на количество смертей и ампутаций, вызванных инфицированными ранами среди союзных войск, спасая примерно 12–15% жизней. [104] Однако доступность была сильно ограничена из-за сложности производства больших количеств пенициллина и быстрого почечного клиренса препарата, что требовало частого приема. Методы массового производства пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в 1945 году. [105] [106] [107] Флори не запатентовал пенициллин, поскольку сэр Генри Дейл посоветовал ему сделать это неэтично. [88]

Пенициллин активно выводится из организма, и около 80% дозы пенициллина выводится из организма в течение трех-четырех часов после приема. Действительно, в раннюю эпоху пенициллина этот препарат был настолько дефицитен и так высоко ценился, что стало обычным делом собирать мочу у пациентов, проходящих лечение, чтобы пенициллин в моче можно было изолировать и повторно использовать. [108] Это не было удовлетворительным решением, поэтому исследователи искали способ замедлить выведение пенициллина. Они надеялись найти молекулу, которая могла бы конкурировать с пенициллином за переносчик органической кислоты, ответственный за выведение, так, чтобы переносчик преимущественно выделял конкурирующую молекулу, а пенициллин сохранялся. Подходящим оказался урикозурический препарат пробенецид . При совместном применении пробенецида и пенициллина пробенецид конкурентно ингибирует выведение пенициллина, увеличивая концентрацию пенициллина и продлевая его активность. В конце концов, появление методов массового производства и полусинтетических пенициллинов решило проблемы с поставками, поэтому использование пробенецида сократилось. [108] Пробенецид по-прежнему полезен при некоторых инфекциях, требующих особенно высоких концентраций пенициллинов. [109]

После Второй мировой войны Австралия была первой страной, сделавшей этот препарат доступным для гражданского использования. В США пенициллин стал доступен широкой публике 15 марта 1945 года. [110]

Флеминг, Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года за разработку пенициллина.

Определение структуры и полный синтез

Модель структуры пенициллина Дороти Ходжкин.

Химическая структура пенициллина была впервые предложена Эдвардом Абрахамом в 1942 году [86] и позже подтверждена в 1945 году с помощью рентгеновской кристаллографии Дороти Кроуфут Ходжкин , которая также работала в Оксфорде. [111] Позже в 1964 году она получила Нобелевскую премию по химии за это и другие определения структуры.

Химик Джон К. Шиэн из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году. [112] [113] [114] Шиэн начал свои исследования синтеза пенициллина в 1948 году, и в ходе этих исследований разработал новые методы синтеза пептидов , а также новые защитные группы — группы, маскирующие реакционную способность определенных функциональных групп. [114] [115] Хотя первоначальный синтез, разработанный Шиэном, не подходил для массового производства пенициллинов, одним из промежуточных соединений в синтезе Шиэна была 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), ядро ​​пенициллина. [112] [113] [114] [116]

6-APA был обнаружен исследователями из Beecham Research Laboratories (позже Beecham Group ) в Суррее в 1957 году (опубликовано в 1959 году). [117] Присоединение различных групп к «ядру» 6-АПА пенициллина позволило создать новые формы пенициллинов, которые более универсальны и обладают лучшей активностью. [118]

Развитие пенициллина

Узкий диапазон излечимых заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с плохой активностью феноксиметилпенициллина, действующего при пероральном приеме, привели к поиску производных пенициллина, которые могли бы лечить более широкий спектр инфекций. Выделение 6-АРА, ядра пенициллина, позволило получить полусинтетические пенициллины с различными улучшениями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, переносимость).

Первой крупной разработкой стал ампициллин, появившийся в 1961 году. Он обладал более широким спектром действия, чем любой из оригинальных пенициллинов. Дальнейшая разработка привела к появлению пенициллинов, устойчивых к β-лактамазам, включая флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Они были значимы из-за своей активности против видов бактерий, продуцирующих β-лактамазу, но были неэффективны против метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые появились впоследствии. [119]

Еще одним развитием линии истинных пенициллинов стали антипсевдомонадные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин, полезные благодаря своей активности против грамотрицательных бактерий. Однако полезность β-лактамного кольца была такова, что родственные антибиотики, включая мециллинамы, карбапенемы и, что наиболее важно, цефалоспорины, все еще сохраняют его в центре своей структуры. [120]

Производство

Ферментор (биореактор) 1957 года выпуска, используемый для выращивания плесени Penicillium .

Пенициллин получают путем ферментации различных видов сахара грибом Penicillium Rubens . [121] В процессе ферментации образуется пенициллин в качестве вторичного метаболита , когда рост грибка подавляется стрессом. [121] Путь биосинтеза, описанный ниже, подвергается ингибированию по принципу обратной связи с участием побочного продукта l -лизина, ингибирующего фермент гомоцитратсинтазу . [122]

α-кетоглутарат + AcCoA → гомоцитрат → L -α-аминоадипиновая кислота → L -лизин + β-лактам

Клетки Penicillium выращивают с использованием метода, называемого периодической культурой с подпиткой, при котором клетки постоянно подвергаются стрессу, необходимому для индукции производства пенициллина. Хотя использование глюкозы в качестве источника углерода подавляет ферменты биосинтеза пенициллина, лактоза не оказывает никакого эффекта, а уровень щелочного pH подавляет эту регуляцию. Избыток фосфатов , доступного кислорода и использование аммония в качестве источника азота подавляют выработку пенициллина, в то время как метионин может действовать как единственный источник азота/серы со стимулирующим эффектом. [123]

Биотехнологический метод направленной эволюции был применен для получения путем мутации большого числа штаммов Penicillium . Эти методы включают подверженную ошибкам ПЦР , перетасовку ДНК , ITCHY и ПЦР с перекрытием цепей .

Полусинтетические пенициллины получают, начиная с ядра пенициллина 6-АРА.

Биосинтез

Биосинтез пенициллина G

В целом, существует три основных и важных этапа биосинтеза пенициллина G (бензилпенициллина).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ↑ Уоллинг А.Д. (15 сентября 2006 г.). «Советы из других журналов – использование антибиотиков во время беременности и лактации». Американский семейный врач . 74 (6): 1035. Архивировано из оригинала 15 декабря 2016 года . Проверено 25 сентября 2015 г.
  2. ^ «Национальные исторические химические достопримечательности Американского химического общества. Производство пенициллина посредством глубокой ферментации» . Американское химическое общество . 12 июня 2008 г.
  3. ^ Баррейро С, Гарсиа-Эстрада С (апрель 2019 г.). «Протеомика и Penicillium chrysogenum: раскрытие секретов производства пенициллина». Журнал протеомики . Эльзевир. 198 : 119–131. дои : 10.1016/j.jprot.2018.11.006. PMID  30414515. S2CID  53250114.
  4. ^ Мештрович Т (29 августа 2018 г.). «Производство пенициллина». Новости Медицинские науки о жизни .
  5. ^ Ванат М., Антьеренс С., Батлер CC, Савик Л., Савик С., Павитт Ш. и др. (июнь 2021 г.). «Лечение аллергии на пенициллин в учреждениях первичной медико-санитарной помощи: качественное исследование с участием пациентов и врачей первичной медико-санитарной помощи». Семейная практика BMC . 22 (1): 112. дои : 10.1186/s12875-021-01465-1 . ПМЦ 8194168 . ПМИД  34116641. 
  6. ^ Лалчхандама К (2020). «Переоценка соплей и плесени Флеминга». Научное видение . 20 (1): 29–42. дои : 10.33493/scivis.20.01.03 .
  7. ^ аб Флеминг А (1943). «Стрептококковый менингит, лечение пенициллином». Ланцет . 242 (6267): 434–438. дои : 10.1016/S0140-6736(00)87452-8.
  8. ^ abcdefgh Робинсон FA (июль 1947 г.). «Химия пенициллина». Аналитик . 72 (856): 274–6. Бибкод : 1947Ана....72..274R. дои : 10.1039/an9477200274. ПМИД  20259048.
  9. ^ Диггинс FW (1999). «Правдивая история открытия пенициллина с опровержением дезинформации в литературе». Британский журнал биомедицинской науки . 56 (2): 83–93. ПМИД  10695047.
  10. ^ Крылов А.К. (1929). «[Гастроэнтерологические аспекты клинической картины внутренних болезней]». Терапевтический архив . 63 (2): 139–41. ПМК 2041430 . ПМИД  2048009. ; Перепечатано как Флеминг А. (1979). «Об антибактериальном действии культур Penicillium с особым упором на их использование для выделения B. influenzae». Британский журнал экспериментальной патологии . 60 (1): 3–13. JSTOR  4452419. PMC 2041430 . 
  11. ^ Флеминг А (1945). «Нобелевская лекция». www.nobelprize.org . Архивировано (PDF) из оригинала 31 марта 2018 г. Проверено 19 июля 2020 г.
  12. ^ Патрик Г.Л. (2017). Медицинская химия (6-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета. п. 425. ИСБН 978-0198749691.
  13. ^ ab «Рекомендации Международной конференции по пенициллину». Наука . 101 (2611): 42–43. 12 января 1945 г. Бибкод : 1945Sci...101...42.. doi : 10.1126/science.101.2611.42. ПМИД  17758593.
  14. ^ Комитет по медицинским исследованиям; Совет медицинских исследований (1945). «Химия пенициллина». Наука . Американская ассоциация содействия развитию науки. 102 (2660): 627–629. Бибкод : 1945Sci...102..627M. дои : 10.1126/science.102.2660.627. ISSN  0036-8075. JSTOR  1673446. PMID  17788243 . Проверено 9 мая 2022 г.
  15. ^ Eagle H (июль 1946 г.). «Относительная активность пенициллинов F, G, K и X против спирохет и стрептококков in vitro». Журнал бактериологии . 52 (1): 81–8. дои : 10.1128/JB.52.1.81-88.1946. ПМК 518141 . ПМИД  16561156. 
  16. ^ «Пенициллин F». ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 07 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  17. ^ «Пенициллин G». ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 25 декабря 2020 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  18. ^ «Пенициллин X». ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  19. ^ «Пенициллин К». ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 06 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  20. ^ «Пенициллин О». ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  21. ^ Фишман Л.С., Хьюитт В.Л. (сентябрь 1970 г.). «Природные пенициллины». Медицинские клиники Северной Америки . 54 (5): 1081–99. дои : 10.1016/S0025-7125(16)32579-2. ПМИД  4248661.
  22. ^ Род Фармасьютикалс (30 ноября 2020 г.). «Бензилпенициллин натрия 1200 мг порошок для инъекций». Справочник электронных лекарств . Datapharm Ltd. Архивировано из оригинала 15 января 2021 г. Проверено 28 декабря 2020 г.
  23. ^ Сандоз ГмбХ. «Пенициллин-ВК» (PDF) . FDA США. Архивировано (PDF) из оригинала 21 января 2021 г. Проверено 28 декабря 2020 г.
  24. ^ «Пенициллин, 5000 оксфордских единиц». Национальный музей американской истории . Центр Беринга, Вашингтон, округ Колумбия . Архивировано из оригинала 6 мая 2021 г. Проверено 28 декабря 2020 г.
  25. ^ Робинсон Г.Л. (февраль 1947 г.). «Пенициллин в общей практике». Последипломный медицинский журнал . 23 (256): 86–92. дои : 10.1136/pgmj.23.256.86. ПМК 2529492 . ПМИД  20284177. 
  26. ^ аб Гринвуд Д. (2008). Противомикробные препараты: хроника медицинского триумфа двадцатого века . Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета. п. 107. ИСБН 978-0-19-953484-5.
  27. ^ Авраам Э.П., Чейн Э., Флетчер СМ, Гарднер А.Д., Хитли Н.Г., Дженнингс М.А., Флори Х.В. (1941). «Дальнейшие наблюдения за пенициллином». Ланцет . 238 (6155): 177–189. дои : 10.1016/S0140-6736(00)72122-2.
  28. ^ ab Foster JW, Woodruff HB (август 1943 г.). «Микробиологические аспекты пенициллина: I. Методы анализа». Журнал бактериологии . 46 (2): 187–202. дои : 10.1128/JB.46.2.187-202.1943. ПМК 373803 . ПМИД  16560688. 
  29. ^ Хартли П. (июнь 1945 г.). «Мировой стандарт и единицы пенициллина». Наука . 101 (2634): 637–8. Бибкод : 1945Sci...101..637H. дои : 10.1126/science.101.2634.637. ПМИД  17844083.
  30. ^ Хамфри Дж. Х., Мюссе М. В., Перри В. Л. (1953). «Второй международный стандарт пенициллина». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 9 (1): 15–28. ПМК 2542105 . ПМИД  13082387. 
  31. ^ Хамфри Дж. Х., Лайтбаун Дж. В., Массетт М. В. (1959). «Международный стандарт на феноксиметилпенициллин». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 20 (6): 1221–7. ПМЦ 2537888 . ПМИД  14405369. 
  32. ^ Хамфри Дж. Х., Лайтбоун Дж. В. (1954). «Международный эталонный препарат пенициллина К». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 10 (6): 895–9. ПМК 2542178 . ПМИД  13199652. 
  33. ^ «Инъекция калия пенициллина G, USP» (PDF) . FDA США. Июль 2016 г. Архивировано (PDF) из оригинала 1 апреля 2021 г. Проверено 28 декабря 2020 г.
  34. ^ Панди Н., Каселла М. (2020), «Бета-лактамные антибиотики», StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID  31424895, заархивировано из оригинала 15 декабря 2020 г. , получено 5 января 2021 г.
  35. ^ аб Росси С., изд. (2006). Справочник австралийских лекарственных средств . Аделаида: Справочник австралийских лекарств. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  36. ^ Бхаттачарья С (январь 2010 г.). «Факты об аллергии на пенициллин: обзор». Журнал передовых фармацевтических технологий и исследований . 1 (1): 11–7. ПМЦ 3255391 . ПМИД  22247826. 
  37. ^ Блюменталь К.Г., Питер Дж.Г., Трубиано Дж.А., Филлипс Э.Дж. (январь 2019 г.). «Аллергия на антибиотики». Ланцет . 393 (10167): 183–198. дои : 10.1016/S0140-6736(18)32218-9. ПМК 6563335 . ПМИД  30558872. 
  38. ^ ab Хитчингс А, Лонсдейл Д, Беррейдж Д, Бейкер Э (2015). Топ-100 лекарств: клиническая фармакология и практическое назначение . Черчилль Ливингстон. стр. 174–181. ISBN 978-0-7020-5516-4.
  39. ^ Ким К.К., Че Д.С. (2015). «Синдром Николау: обзор литературы». Всемирный журнал дерматологии . 4 (2): 103. doi : 10.5314/wjd.v4.i2.103 .
  40. ^ Сапуто В., Бруни Г. (1998). «[Синдром Николау, вызванный препаратами пенициллина: обзор литературы в поисках потенциальных факторов риска]». Медицинская и хирургическая педиатрия . 20 (2): 105–23. ПМИД  9706633.
  41. ^ аб Фернандес Р., Амадор П., Пруденсио С. (2013). «β-лактамы: химическая структура, механизм действия и механизмы резистентности». Обзоры по медицинской микробиологии . 24 (1): 7–17. дои : 10.1097/MRM.0b013e3283587727 . hdl : 10400.22/7041 .
  42. ^ Николау (1996), стр. 43.
  43. ^ Фишер Дж. Ф., Мобашери С. (октябрь 2009 г.). «Три десятилетия ацил-фермента бета-лактамазы класса А». Современная наука о белках и пептидах . 10 (5): 401–7. дои : 10.2174/138920309789351967. ПМК 6902449 . ПМИД  19538154. 
  44. ^ Аб Морелл Э.А., Балкин Д.М. (декабрь 2010 г.). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк: широко распространенный патоген подчеркивает необходимость разработки новых противомикробных препаратов». Йельский журнал биологии и медицины . 83 (4): 223–33. ПМК 3002151 . ПМИД  21165342. 
  45. ^ Силхави Т.Дж., Кане Д., Уокер С. (май 2010 г.). «Оболочка бактериальной клетки». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (5): а000414. doi : 10.1101/cshperspect.a000414. ПМЦ 2857177 . ПМИД  20452953. 
  46. ^ abc Флеминг А (1929). «Об антибактериальном действии культур пенициллий с особым упором на их использование при выделении B. influenzæ». Британский журнал экспериментальной патологии . 10 (3): 226–236. ПМК 2048009 . Перепечатано как Флеминг А. (1980). «Классика инфекционных заболеваний: об антибактериальном действии культур пенициллий с особым упором на их использование при выделении B. influenzae Александром Флемингом, перепечатано из Британского журнала экспериментальной патологии 10: 226–236, 1929». Обзоры инфекционных болезней . 2 (1): 129–39. doi : 10.1093/clinids/2.1.129. ПМК 2041430 . ПМИД  6994200. 
  47. ^ аб Ламберт, Пенсильвания (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями». Журнал прикладной микробиологии . 92 (Дополнительно): 46S–54S. дои :10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x. PMID  12000612. S2CID  24067247.
  48. ^ Вергалли Дж., Бодренко И.В., Маси М., Мойние Л., Акоста-Гутьеррес С., Нейсмит Дж.Х. и др. (март 2020 г.). «Порины и транслокация малых молекул через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий» (PDF) . Обзоры природы. Микробиология . 18 (3): 164–176. дои : 10.1038/s41579-019-0294-2. PMID  31792365. S2CID  208520700. Архивировано (PDF) из оригинала 22 октября 2021 г. Проверено 30 июля 2021 г.
  49. ^ Маси М., Винтерхальтер М., Пажес Ж.М. (2019). «Порины внешней мембраны». Стенки и мембраны бактериальных клеток . Субклеточная биохимия. Том. 92. стр. 79–123. дои : 10.1007/978-3-030-18768-2_4. ISBN 978-3-030-18767-5. PMID  31214985. S2CID  195066847.
  50. ^ abcd Соарес GM, Фигейредо LC, Фавери М, Кортелли СК, Дуарте ПМ, Ферес М (2012). «Механизмы действия системных антибиотиков, применяемых при пародонтологическом лечении, и механизмы устойчивости бактерий к этим препаратам». Журнал прикладной устной науки . 20 (3): 295–309. дои : 10.1590/s1678-77572012000300002. ПМЦ 3881775 . ПМИД  22858695. 
  51. ^ Антоноплис А., Занг X, Вегнер Т., Вендер П.А., Цегельски Л. (сентябрь 2019 г.). «Конъюгат ванкомицина-аргинина ингибирует рост устойчивой к карбапенемам кишечной палочки и воздействует на синтез клеточной стенки». АКС Химическая биология . 14 (9): 2065–2070. doi : 10.1021/acschembio.9b00565. ПМК 6793997 . ПМИД  31479234. 
  52. ^ аб Брейе З., Джубе Б., Караман Р. (март 2020 г.). «Резистентность грамотрицательных бактерий к современным антибактериальным средствам и подходы к ее решению». Молекулы . 25 (6): 1340. doi : 10,3390/molecules25061340 . ПМЦ 7144564 . ПМИД  32187986. 
  53. ^ ab Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (декабрь 2016 г.). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как показатель механизма антибактериального действия». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. дои : 10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMID  27392605. S2CID  2065821.
  54. ^ Йокум Р.Р., Расмуссен-младший, Стромингер Дж.Л. (май 1980 г.). «Механизм действия пенициллина. Пенициллин ацилирует активный центр D-аланинкарбоксипептидазы Bacillus stearothermophilus». Журнал биологической химии . 255 (9): 3977–86. дои : 10.1016/S0021-9258(19)85621-1 . ПМИД  7372662.
  55. ^ «Бензилпенициллин». www.drugbank.ca . Архивировано из оригинала 23 января 2019 года . Проверено 22 января 2019 г.
  56. ^ ДеМестер К.Э., Лян Х., Дженсен М.Р., Джонс З.С., Д'Амброзио Э.А., Сцинто С.Л. и др. (август 2018 г.). «Синтез функционализированных N-ацетилмурамовых кислот для исследования рециркуляции и биосинтеза клеточной стенки бактерий». Журнал Американского химического общества . 140 (30): 9458–9465. doi : 10.1021/jacs.8b03304. ПМК 6112571 . ПМИД  29986130. 
  57. ^ Гордон Э., Муз Н., Дуэ Э., Дидеберг О. (июнь 2000 г.). «Кристаллическая структура пенициллинсвязывающего белка 2x из Streptococcus pneumoniae и его ацил-ферментной формы: влияние на лекарственную устойчивость». Журнал молекулярной биологии . 299 (2): 477–85. дои : 10.1006/jmbi.2000.3740. ПМИД  10860753.
  58. ^ Ван Бамбеке Ф., Ламберт Д., член парламента Минжо-Леклерка, Тулкенс П. (1999). Механизм действия (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 25 января 2022 г. Проверено 13 марта 2014 г.
  59. ^ Уинстенли Т.Г., Гастингс Дж.Г. (февраль 1989 г.). «Синергия пенициллина и аминогликозидов и постантибиотический эффект на энтерококки». Журнал антимикробной химиотерапии . 23 (2): 189–99. дои : 10.1093/jac/23.2.189. ПМИД  2708179.
  60. ↑ Кастен Б., Рески Р. (30 марта 1997 г.). «β-лактамные антибиотики ингибируют деление хлоропластов у мха (Physcomitrella patens), но не у томата (Lycopersicon esculentum)». Журнал физиологии растений . 150 (1–2): 137–140. дои : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9. Архивировано из оригинала 21 июля 2011 года . Проверено 30 марта 2009 г.
  61. ^ аб Левисон М.Э., Левисон Дж.Х. (декабрь 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных средств». Клиники инфекционных заболеваний Северной Америки . 23 (4): 791–815, vii. дои : 10.1016/j.idc.2009.06.008. ПМЦ 3675903 . ПМИД  19909885. 
  62. ^ Уолтон А.Л., Хауден Б.П., Грейсон Л.М., Корман Т.М. (май 2007 г.). «Домашняя терапия пенициллином с постоянной инфузией при серьезных инфекциях, вызванных чувствительными к пенициллину патогенами». Международный журнал противомикробных средств . 29 (5): 544–8. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2006.10.018. ПМИД  17398076.
  63. ^ аб Авраам EP, Chain E (1940). «Фермент бактерий, способный разрушать пенициллин. 1940». Обзоры инфекционных болезней . 10 (4): 677–8. Бибкод : 1940Natur.146..837A. дои : 10.1038/146837a0 . PMID  3055168. S2CID  4070796.
  64. ^ Райс Л.Б. (февраль 2012 г.). «Механизмы устойчивости и клиническая значимость устойчивости к β-лактамам, гликопептидам и фторхинолонам». Труды клиники Мэйо . 87 (2): 198–208. дои : 10.1016/j.mayocp.2011.12.003. ПМЦ 3498059 . ПМИД  22305032. 
  65. ^ Пажес Дж.М., Джеймс CE, Винтерхальтер М. (декабрь 2008 г.). «Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер у грамотрицательных бактерий» (PDF) . Обзоры природы. Микробиология . 6 (12): 893–903. doi : 10.1038/nrmicro1994. PMID  18997824. S2CID  6969441. Архивировано (PDF) из оригинала 23 ноября 2018 г. Проверено 30 июля 2021 г.
  66. ^ Джейкобс MR (май 1999 г.). «Лекарственно-устойчивый Streptococcus pneumoniae: рациональный выбор антибиотиков». Американский медицинский журнал . 106 (5А): 19С–25С, обсуждение 48С-52С. дои : 10.1016/s0002-9343(98)00351-9. ПМИД  10348060.
  67. ^ аб Запун А, Контрерас-Мартель С, Верне Т (март 2008 г.). «Пенициллинсвязывающие белки и устойчивость к бета-лактамам». Обзоры микробиологии FEMS . 32 (2): 361–85. дои : 10.1111/j.1574-6976.2007.00095.x . ПМИД  18248419.
  68. ^ Пикок С.Дж., Патерсон Г.К. (2015). «Механизмы устойчивости золотистого стафилококка к метициллину» (PDF) . Ежегодный обзор биохимии . 84 : 577–601. doi : 10.1146/annurev-biochem-060614-034516. ПМИД  26034890.
  69. ^ Рейгарт В. (2009). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA): молекулярные аспекты устойчивости и вирулентности к противомикробным препаратам». Клиническая лабораторная наука . 22 (2): 115–9. PMID  19534446. Архивировано из оригинала 12 января 2021 г. Проверено 08 января 2021 г.
  70. ^ Римбара Э, Мори С, Ким Х, Сузуки М, Сибаяма К (февраль 2018 г.). «Мутации в генах, кодирующих пенициллин-связывающие белки и откачивающие насосы, играют роль в резистентности к β-лактамам у Helicobacter cinaedi». Антимикробные средства и химиотерапия . 62 (2): e02036-17. дои : 10.1128/AAC.02036-17. ПМЦ 5786776 . ПМИД  29203490. 
  71. ^ Тук CL, Хинчлифф П., Брэггинтон EC, Коленсо CK, Хирвонен В.Х., Такебаяши Ю., Спенсер Дж (август 2019 г.). «β-лактамазы и ингибиторы β-лактамаз в 21 веке». Журнал молекулярной биологии . 431 (18): 3472–3500. дои : 10.1016/j.jmb.2019.04.002. ПМЦ 6723624 . ПМИД  30959050. 
  72. ^ ab Bonomo RA (январь 2017 г.). «β-лактамазы: в центре внимания текущие проблемы». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 7 (1): а025239. doi : 10.1101/cshperspect.a025239. ПМК 5204326 . ПМИД  27742735. 
  73. ^ Дэвис Дж., Дэвис Д. (сентябрь 2010 г.). «Происхождение и эволюция устойчивости к антибиотикам». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 74 (3): 417–33. дои : 10.1128/MMBR.00016-10. ПМЦ 2937522 . ПМИД  20805405. 
  74. ^ Буш К. (октябрь 2018 г.). «Прошлые и настоящие перспективы β-лактамаз». Антимикробные средства и химиотерапия . 62 (10): e01076-18. дои : 10.1128/AAC.01076-18. ПМК 6153792 . ПМИД  30061284. 
  75. ^ Панг З., Раудонис Р., Глик БР, Лин Т.Дж., Ченг З. (2019). «Устойчивость к антибиотикам у Pseudomonas aeruginosa: механизмы и альтернативные терапевтические стратегии». Достижения биотехнологии . 37 (1): 177–192. doi : 10.1016/j.biotechadv.2018.11.013 . ПМИД  30500353.
  76. ^ Догерти TJ, Пуччи MJ (2011). Открытие и разработка антибиотиков . Springer Science & Business Media. стр. 79–80.
  77. ^ Ландау Р., Ахилладелис Б., Скрябин А. (1999). Фармацевтические инновации: революция в здравоохранении человека . Фонд химического наследия. п. 162.
  78. ^ Хейвен К.Ф. (1994). Чудеса науки: 50 увлекательных 5-минутных чтений . Литтлтон, Колорадо: Безлимитные библиотеки. п. 182. ИСБН 978-1-56308-159-0.
  79. ^ Хубракен Дж., Фрисвад Дж.К., Самсон Р.А. (июнь 2011 г.). «Штамм Флеминга, продуцирующий пенициллин, - это не Penicillium chrysogenum, а P. Rubens». ИМА Гриб . 2 (1): 87–95. дои : 10.5598/imafungus.2011.02.01.12. ПМЦ 3317369 . ПМИД  22679592. 
  80. ^ abc Lax E (2004). Плесень в пальто доктора Флори: история пенициллинового чуда. Холт в мягкой обложке. ISBN 978-0-8050-7778-0.
  81. ^ Крылов А.К. (1991). «[Гастроэнтерологические аспекты клинической картины внутренних болезней]». Терапевтический архив . 63 (2): 139–41. ПМИД  2048009.
  82. ^ «Открытие и разработка пенициллина». Международные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 28 июня 2019 года . Проверено 21 августа 2018 г.
  83. ^ Уэйнрайт М., Свон HT (январь 1986 г.). «К.Г. Пейн и самые ранние из сохранившихся клинических записей пенициллиновой терапии». История болезни . 30 (1): 42–56. дои : 10.1017/S0025727300045026. ПМЦ 1139580 . ПМИД  3511336. 
  84. ^ Хоуи Дж. (июль 1986 г.). «Пенициллин: 1929-40». Британский медицинский журнал . 293 (6540): 158–9. дои : 10.1136/bmj.293.6540.158. ПМЦ 1340901 . ПМИД  3089435. 
  85. ^ Уэйнрайт М. (январь 1987 г.). «История терапевтического применения сырого пенициллина». История болезни . 31 (1): 41–50. дои : 10.1017/s0025727300046305. ПМЦ 1139683 . ПМИД  3543562. 
  86. ^ аб Джонс Д.С., Джонс Дж.Х. (1 декабря 2014 г.). «Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 г. - 9 мая 1999 г.». Биографические мемуары членов Королевского общества . 60 : 5–22. дои : 10.1098/rsbm.2014.0002. ISSN  0080-4606. S2CID  71557916.
  87. ^ «Эрнст Б. Чейн - Нобелевская лекция: Химическая структура пенициллинов». www.nobelprize.org . Архивировано из оригинала 30 апреля 2017 г. Проверено 10 мая 2017 г.
  88. ^ abc «Сделать пенициллин возможным: Норман Хитли вспоминает». Научные часы . Томсон Сайентифик . 2007. Архивировано из оригинала 21 февраля 2007 года . Проверено 13 февраля 2007 г.
  89. ^ Леви С.Б. (2002). Антибиотический парадокс: как неправильное использование антибиотиков разрушает их лечебную силу . Да Капо Пресс. стр. 5–7. ISBN 978-0-7382-0440-6.
  90. ^ Беннетт Дж.В., Чанг К.Т. (2001). «Александр Флеминг и открытие пенициллина». Достижения прикладной микробиологии . Эльзевир. 49 : 163–84. дои : 10.1016/s0065-2164(01)49013-7. ISBN 978-0-12-002649-4. ПМИД  11757350.
  91. ^ Кэрнс Х, Левин В.С., Дати Э.С., Смит Х (1944). «Пневмококковый менингит, лечение пенициллином». Ланцет . 243 (6299): 655–659. дои : 10.1016/S0140-6736(00)77085-1.
  92. ^ Мэтьюз Дж. А. (2008). «Рождение эры биотехнологий: пенициллин в Австралии, 1943–80». Прометей . 26 (4): 317–333. дои : 10.1080/08109020802459306. S2CID  143123783.
  93. ^ Болдри П. (1976). Битва с бактериями: свежий взгляд. Архив Кубка. п. 115. ИСБН 978-0-521-21268-7. Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 31 декабря 2020 г.
  94. ^ аб Баучер Х.В., Талбот Г.Х., Бенджамин Д.К., Брэдли Дж., Гвидос Р.Дж., Джонс Р.Н. и др. (Июнь 2013). «Прогресс 10 x '20 - разработка новых лекарств, активных против грамотрицательных бацилл: обновленная информация Американского общества инфекционистов». Клинические инфекционные болезни . 56 (12): 1685–94. doi : 10.1093/cid/cit152. ПМК 3707426 . ПМИД  23599308. 
  95. ^ Кэрролл А (2 июня 2014 г.). «Вот где: пенициллин приходит в Пеорию». ИсторияНет . Архивировано из оригинала 07 января 2021 г. Проверено 4 января 2021 г.
  96. ^ Гроссман CM (июль 2008 г.). «Первое использование пенициллина в Соединенных Штатах». Анналы внутренней медицины . 149 (2): 135–6. дои : 10.7326/0003-4819-149-2-200807150-00009. PMID  18626052. S2CID  40197907.
  97. ↑ Ротман Л. (14 марта 2016 г.). «История пенициллина: что случилось с первым американским пациентом». Время . Архивировано из оригинала 17 марта 2019 года . Проверено 12 марта 2019 г.
  98. ^ Мейлер Дж. С., Мейсон Б. «Пенициллин: чудесное лекарство военного времени и его производство в Пеории, штат Иллинойс». lib.niu.edu. Архивировано из оригинала 7 октября 2018 года . Проверено 11 февраля 2008 г.
  99. ^ аб Параскандола Дж (1980). История антибиотиков: симпозиум . Американский институт истории фармацевтики № 5. ISBN 978-0-931292-08-8.
  100. ^ Беллис М. «История пенициллина». Изобретатели . О сайте.com. Архивировано из оригинала 15 июня 2011 года . Проверено 30 октября 2007 г.
  101. ^ Лерер С. (2006). Исследователи тела: драматические прорывы в медицине от древних времен до современной науки (2-е изд.). Нью-Йорк: iUniverse. стр. 329–330. ISBN 978-0-595-40731-6.
  102. ↑ Мадхаван Дж. (20 августа 2015 г.). Думайте как инженер. Публикации Oneworld. стр. 83–85, 91–93. ISBN 978-1-78074-637-1. Архивировано из оригинала 23 марта 2017 года . Проверено 20 ноября 2016 г. .
  103. ^ "Исторический указатель Г. Рэймонда Реттью" . Изучите сайт PAhistory.com . Архивировано из оригинала 5 января 2020 года . Проверено 27 июня 2019 г.
  104. ^ Гойотт Д. (2017). «Хирургическое наследие Второй мировой войны. Часть II: Эпоха антибиотиков» (PDF) . Хирургический технолог . 109 : 257–264. Архивировано (PDF) из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 08 января 2021 г.
  105. ^ США 2442141, Мойер А.Дж., «Способ производства пенициллина», выдан 25 марта 1948 г., передан сельскому хозяйству США. 
  106. ^ США 2443989, Мойер А.Дж., «Способ производства пенициллина», выдан 22 июня 1948 г., передан сельскому хозяйству США. 
  107. ^ США 2476107, Мойер А.Дж., «Способ производства пенициллина», выдан 12 июля 1949 г., передан сельскому хозяйству США. 
  108. ^ ab Silverthorn DU (2004). Физиология человека: комплексный подход (3-е изд.). Река Аппер-Седл (Нью-Джерси): Pearson Education. ISBN 978-0-8053-5957-2.
  109. ^ Люке Пас Д., Лакбар I, Таттевин П. (март 2021 г.). «Обзор современных стратегий лечения инфекционного эндокардита». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 19 (3): 297–307. дои : 10.1080/14787210.2020.1822165. PMID  32901532. S2CID  221572394.
  110. ^ «Открытие и разработка пенициллина». Американское химическое общество . 1999. Архивировано из оригинала 03 января 2015 г. Проверено 4 января 2015 г.
  111. ^ «Нобелевская премия по химии 1964 года». NobelPrize.org . Архивировано из оригинала 16 июля 2017 г. Проверено 9 мая 2022 г.
  112. ^ Аб Шиэн Дж. К., Хенери-Логан К. Р. (5 марта 1957 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 79 (5): 1262–1263. дои : 10.1021/ja01562a063.
  113. ↑ Ab Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 июня 1959 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 81 (12): 3089–3094. дои : 10.1021/ja01521a044.
  114. ^ abc Кори Э.Дж. , Робертс Дж.Д. «Биографические мемуары: Джон Кларк Шиэн». Пресса Национальной академии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 года . Проверено 28 января 2013 г.
  115. ^ Николау К.К. , Вурлумис Д., Винсингер Н., Баран PS (январь 2000 г.). «Искусство и наука тотального синтеза на заре двадцать первого века». Ангеванде Хеми . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. ПМИД  10649349.
  116. ^ «Профессор Джон К. Шиэн умер в возрасте 76 лет» . Новости МТИ . 1 апреля 1992 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2008 года . Проверено 28 января 2013 г.
  117. ^ Бэтчелор Ф.Р., Дойл Ф.П., Нейлер Дж.Х., Ролинсон Г.Н. (январь 1959 г.). «Синтез пенициллина: 6-аминопенициллановая кислота при ферментации пенициллина». Природа . 183 (4656): 257–8. Бибкод : 1959Natur.183..257B. дои : 10.1038/183257b0. PMID  13622762. S2CID  4268993.
  118. ^ Ролинсон Г.Н., Геддес AM (январь 2007 г.). «50-летие открытия 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК)». Международный журнал противомикробных средств . 29 (1): 3–8. doi :10.1016/j.ijantimicag.2006.09.003. ПМИД  17137753.
  119. ^ Колли Э.В., Макникол М.В., Бракен П.М. (март 1965 г.). «Метициллин-резистентные стафилококки в больнице общего профиля». Ланцет . 1 (7385): 595–7. дои : 10.1016/S0140-6736(65)91165-7. ПМИД  14250094.
  120. ^ Джеймс К.В., Гурк-Тернер С. (январь 2001 г.). «Перекрестная реактивность бета-лактамных антибиотиков». Слушания . 14 (1): 106–7. дои : 10.1080/08998280.2001.11927741. ПМК 1291320 . ПМИД  16369597. 
  121. ^ аб Косалкова К., Санчес-Орехас IC, Куэто Л., Гарсиа-Эстрада С (2021). «Ферментация Penicillium chrysogenum и анализ бензилпенициллина с помощью биоанализа и ВЭЖХ». В Баррейро С., Барредо Дж.Л. (ред.). Антимикробная терапия . Методы молекулярной биологии. Том. 2296. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer US. стр. 195–207. дои : 10.1007/978-1-0716-1358-0_11. ISBN 978-1-0716-1357-3. ПМИД  33977449.
  122. ^ Луэнго Х.М., Ревилла Г., Лопес М.Дж., Вильянуэва Х.Р., Мартин Х.Ф. (декабрь 1980 г.). «Ингибирование и репрессия гомоцитратсинтазы лизином в Penicillium chrysogenum». Журнал бактериологии . 144 (3): 869–876. дои : 10.1128/jb.144.3.869-876.1980. ПМЦ 294747 . ПМИД  6777369. 
  123. ^ Озченгиз Г., Демейн А.Л. (1 марта 2013 г.). «Последние достижения в биосинтезе пенициллинов, цефалоспоринов и клавамов и его регуляции». Достижения биотехнологии . 31 (2): 287–311. doi :10.1016/j.biotechadv.2012.12.001. ПМИД  23228980.
  124. ^ abc Аль-Абдалла К., Бракхадж А.А., Герке А., Платтнер Х., Спрот П., Танчер А. (2004). «Регуляция биосинтеза пенициллина у нитчатых грибов». В Брахаге А.А. (ред.). Молекулярная биотехнология грибковых бета-лактамных антибиотиков и родственных им пептидсинтетаз . Достижения в области биохимической инженерии/биотехнологии. Том. 88. стр. 45–90. дои : 10.1007/b99257. ISBN 978-3-540-22032-9. ПМИД  15719552.
  125. ^ аб Брахаге А.А. (сентябрь 1998 г.). «Молекулярная регуляция биосинтеза бета-лактамов у нитчатых грибов». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 62 (3): 547–85. дои :10.1128/MMBR.62.3.547-585.1998. ПМК 98925 . ПМИД  9729600. 
  126. ^ Шофилд С.Дж., Болдуин Дж.Э., Байфорд М.Ф., Клифтон И., Хайду Дж., Хенсгенс С., Роуч П. (декабрь 1997 г.). «Белки пути биосинтеза пенициллина». Современное мнение в области структурной биологии . 7 (6): 857–64. дои : 10.1016/s0959-440x(97)80158-3. ПМИД  9434907.
  127. ^ ab Мартин Х.Ф., Гутьеррес С., Фернандес Ф.Дж., Веласко Дж., Фиерро Ф., Маркос А.Т., Косалькова К. (сентябрь 1994 г.). «Экспрессия генов и обработка ферментов биосинтеза пенициллинов и цефалоспоринов». Антони ван Левенгук . 65 (3): 227–43. дои : 10.1007/BF00871951. PMID  7847890. S2CID  25327312.
  128. ^ Бейкер В.Л., Lonergan GT (декабрь 2002 г.). «Химия некоторых производных флуорескамина-амина, имеющих отношение к биосинтезу бензилпенициллина путем ферментации». Журнал химической технологии и биотехнологии . 77 (12): 1283–8. Бибкод : 2002JCTB...77.1283B. дои : 10.1002/jctb.706.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Wikimedia Commons есть средства массовой информации, связанные с антибиотиками пенициллина .