stringtranslate.com

Норэтистерон

Норэтистерон , также известный как норэтиндрон и продаваемый под торговой маркой Норлутин , среди прочего, является прогестиновым препаратом, используемым в противозачаточных таблетках , менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологических расстройств . [11] [13] Препарат доступен как в низкодозированных, так и в высокодозированных формулах, как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . [13] [14] Он применяется перорально или, как норэтистерона энантат , путем инъекции в мышцу . [11] [13] [15]

Побочные эффекты норэтистерона включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменения настроения , угри , повышенный рост волос . [16] [17] Норэтистерон является прогестином или синтетическим прогестагеном , и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [11] [13] Он обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью, в основном при высоких дозировках, и не имеет другой важной гормональной активности. [11] [18]

Норэтистерон был открыт в 1951 году и был одним из первых разработанных прогестинов. [19] [20] [21] Впервые он был представлен для медицинского применения сам по себе в 1957 году и был представлен в сочетании с эстрогеном для использования в качестве противозачаточной таблетки в 1963 году. [21] [22] Иногда его называют прогестином «первого поколения». [23] [24] Подобно дезогестрелу и норгестрелу , норэтистерон доступен в виде «мини-таблетки» только для прогестагена для контроля рождаемости. [25] [26] [27] Норэтистерон широко продается по всему миру. [28] Он доступен как дженерик . [29] В 2022 году он был 135-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 4  миллионами рецептов. [30] [31] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [32]

Медицинское применение

Норэтистерон используется в качестве гормонального контрацептива в сочетании с эстрогеном — обычно этинилэстрадиолом (ЭЭ) — в комбинированных оральных контрацептивах и отдельно в таблетках, содержащих только прогестаген .

Другое медицинское применение норэтистерона — облегчение боли, связанной с эндометриозом . Фактически, 50% пациенток, прошедших медицинское или хирургическое лечение тазовой боли, связанной с эндометриозом, получили пользу от прогестиновой терапии. Это может быть связано с тем, что норэтистерон вызывает пролиферацию эндометрия во время секреторной фазы, что, как было показано, облегчает жалобы на боль в эндометрии. Другой способ, которым норэтистерон может действовать для уменьшения боли в эндометрии, — это ингибирование овуляции . Боль и дискомфорт при эндометриозе усиливаются во время овуляции. [33]

Противопоказания

Высокие дозы (10 мг/день) норэтистерона связаны с окклюзионной болезнью вен печени , и из-за этого неблагоприятного эффекта норэтистерон не следует назначать пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию костного мозга , поскольку это связано со значительно более низкой выживаемостью в течение одного года после трансплантации. [38] [39]

Побочные эффекты

При дозировках контрацептивов и гормонозаместительной терапии (от 0,35 до 1 мг/день) норэтистерон имеет по существу только прогестагенные побочные эффекты . В большинстве клинических исследований норэтистерона для контрацепции или менопаузальной гормональной терапии препарат сочетался с эстрогеном, и по этой причине трудно определить, какие из побочных эффектов были вызваны норэтистероном, а какие — эстрогеном в таких исследованиях. Однако норэтистерона энантат , внутримышечно вводимое пролекарство норэтистерона, которое используется в качестве контрацептива длительного действия, используется без эстрогена и, следовательно, может использоваться в качестве суррогата норэтистерона с точки зрения понимания его эффектов и переносимости . В клинических исследованиях наиболее распространенным побочным эффектом норэтистерона энантата были нарушения менструального цикла , включая продолжительное кровотечение или кровянистые выделения и аменорею . [38] : 253  Другие побочные эффекты включали периодическое вздутие живота и болезненность груди , оба из которых, как полагают, вызваны задержкой воды и могут быть облегчены диуретиками . [38] : 253  Не было никакой связи с увеличением веса , а артериальное давление , свертываемость крови и толерантность к глюкозе остались в норме. [38] : 253  Однако было отмечено снижение уровня холестерина ЛПВП . [38] : 253 

В высоких дозах (от 5 до 60 мг/день), например, используемых при лечении гинекологических заболеваний, норэтистерон может вызывать гипогонадизм из-за своего антигонадотропного действия и может иметь эстрогенные и слабые андрогенные побочные эффекты.

Высокие дозы норэтистерона ацетата (10 мг/день) были связаны с аномальными показателями функции печени , включая значительное повышение уровня печеночных ферментов . [40] [41] [42] Эти печеночные ферменты включали лактатдегидрогеназу и глутаматпируваттрансаминазу . [42] Хотя они были описаны как не имеющие клинической значимости, [42] повышенные уровни печеночных ферментов, связанные с норэтистерона ацетатом, могли помешать его дальнейшей разработке для мужской гормональной контрацепции. [40] [41]

Андрогенный

Из-за своей слабой андрогенной активности норэтистерон может вызывать андрогенные побочные эффекты , такие как акне , гирсутизм и изменения голоса небольшой степени тяжести у некоторых женщин при высоких дозировках (например, от 10 до 40 мг/день). [17] Однако это заметно не относится к комбинированным оральным контрацептивам , которые содержат норэтистерон и ЭЭ. [18] Такие составы содержат низкие дозы норэтистерона (от 0,35 до 1 мг/день) [18] в сочетании с эстрогеном и фактически связаны с улучшением симптомов акне. [43] [44] Соответственно, они фактически одобрены FDAПодсказка Управление по контролю за продуктами и лекарствамидля лечения акне у женщин в Соединенных Штатах. [43] [44] Считается, что улучшение симптомов акне происходит из-за 2-3-кратного увеличения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и последующего снижения уровня свободного тестостерона, вызванного ЭЭ, что приводит к общему снижению андрогенной сигнализации в организме. [45]

Сальные железы очень чувствительны к андрогенам, а их размер и активность являются потенциальными маркерами андрогенного эффекта. [46] Было обнаружено, что высокая доза 20 мг/день норэтистерона или норэтистерона ацетата значительно стимулирует сальные железы, тогда как более низкие дозы 5 мг/день и 2,5 мг/день норэтистерона и норэтистерона ацетата соответственно не значительно стимулируют выработку кожного сала и, следовательно, считаются лишенными значительной андрогенности. [46] Напротив, было обнаружено, что дозировки норэтистерона от 0,5 до 3 мг/день дозозависимо снижают уровни SHBG (и, следовательно, подавляют выработку SHBG в печени), что является еще одним высокочувствительным маркером андрогенности. [47]

Большое клиническое исследование высоких и очень высоких пероральных доз норэтистерона (от 10 до 40 мг/день), назначаемых в течение длительных периодов времени (от 4 до 35 недель) для предотвращения выкидыша у беременных женщин, показало, что 5,5% женщин испытывали легкие андрогенные побочные эффекты, такие как легкие изменения голоса ( хрипота ), угри и гирсутизм , и что 18,3% младенцев женского пола, рожденных от матерей, показали, в большинстве случаев, лишь незначительную вирилизацию половых органов . [17] Материнские андрогенные симптомы чаще всего возникали у женщин, которые получали дозу норэтистерона 30 мг/день или более в течение 15 недель или дольше. [17] У младенцев женского пола, которые испытали вирилизацию половых органов, единственным проявлением в 86,7% случаев было разнообразное, но почти всегда небольшое увеличение клитора. [17] В остальных 13,3% случаев наблюдалось выраженное увеличение клитора и частичное сращение губно-мошоночных складок . [17] Дозировки, используемые в этих случаях, составляли от 20 до 40 мг/день. [17]

В письме редактору на тему вирилизации, вызванной высокими дозами норэтистерона ацетата у женщин, врач заявил, что они не наблюдали «ни малейшего признака вирилизации» и что «определенно не было ни гирсутизма, ни каких-либо изменений голоса» у 55 женщин с запущенным раком груди, которых они лечили с помощью 30–60 мг/день норэтистерона в течение шести месяцев. [48]

Высокие дозы норэтистерона использовались для подавления менструации у женщин с тяжелой умственной отсталостью , которые были неспособны управлять своими собственными менструациями. [49] [50] Исследование 118 нерожавших женщин, получавших 5 мг/день норэтистерона в течение периода от 2 до 30 месяцев, показало, что препарат был эффективен в создании аменореи у 86% женщин, при этом прорывные кровотечения наблюдались у оставшихся 14%. [49] Побочные эффекты, включая увеличение веса , гирсутизм , акне , головную боль , тошноту и рвоту, по-видимому, не увеличились по частоте, и никаких «беспокоящих побочных эффектов» не было отмечено ни у одной из женщин. [49] [50] Другое исследование 5 мг/день норэтистерона у 132 женщин также не упоминало об андрогенных побочных эффектах. [51] Эти результаты свидетельствуют о небольшом или нулевом риске андрогенных побочных эффектов при приеме норэтистерона в дозировке 5 мг/день. [49] [50] Исследование 194 женщин, получавших 5–15 мг/день норэтистерона ацетата в течение средней продолжительности терапии 13 месяцев для подавления симптомов эндометриоза , не выявило побочных эффектов у 55,2% пациенток, увеличение веса у 16,1%, акне у 9,9%, лабильность настроения у 8,9%, приливы у 8,3% и понижение тембра голоса у двух женщин (1,0%). [52]

Эстрогенный

Норэтистерон является слабо эстрогенным (через преобразование в свой метаболит ЭЭ), и по этой причине было обнаружено, что при высоких дозировках он связан с высокой частотой эстрогенных побочных эффектов, таких как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, а также с улучшением симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. [53] Было высказано предположение, что очень высокие дозировки (например, 40 мг/день, которые иногда используются в клинической практике по различным показаниям) норэтистерона ацетата (и, соответственно, норэтистерона) могут привести к повышенному риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ) аналогично высоким дозировкам (выше 50 мкг/день) ЭЭ, и что даже дозы норэтистерона ацетата от 10 до 20 мг, которые соответствуют дозам ЭЭ приблизительно от 20 до 30 мкг/день, могут у некоторых женщин быть связаны с повышенным риском. [54] [55] Исследование также показало, что этинилэстрадиол и норэтистерон оказали большее влияние на факторы коагуляции, когда доза норэтистерона составляла 3 или 4 мг, чем когда она составляла 1 мг. [56] Это могло быть связано с дополнительным этинилэстрадиолом, вырабатываемым более высокими дозами норэтистерона. [56]

Передозировка

Не было сообщений о серьезных побочных эффектах при передозировке норэтистерона, даже у маленьких детей. [8] Таким образом, передозировка обычно не требует лечения. [8] Высокие дозировки до 60 мг/день норэтистерона изучались для длительных периодов лечения без описанных серьезных побочных эффектов. [48]

Взаимодействия

5α-редуктаза играет важную роль в метаболизме норэтистерона, и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид , могут ингибировать его метаболизм. [ требуется ссылка ] Норэтистерон частично метаболизируется посредством гидроксилирования CYP3A4 , а ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут значительно изменять циркулирующие уровни норэтистерона. [12] Например, было обнаружено, что индукторы CYP3A4 рифампицин и босентан снижают воздействие норэтистерона на 42% и 23% соответственно, а индукторы CYP3A4 карбамазепин и зверобой также ускоряют клиренс норэтистерона. [12]

Фармакология

Фармакодинамика

Норэтистерон является мощным прогестагеном и слабым андрогеном и эстрогеном . [11] То есть, он является мощным агонистом рецептора прогестерона (PR) и слабым агонистом рецептора андрогена (AR) и рецептора эстрогена (ER). [11] Сам по себе норэтистерон имеет незначительное сродство к ER; его эстрогенная активность обусловлена ​​активным метаболитом , который образуется в очень малых количествах, этинилэстрадиолом (EE), который является очень мощным эстрогеном. [11] Норэтистерон и его метаболиты имеют незначительное сродство к глюкокортикоидному рецептору (GR) и минералокортикоидному рецептору (MR) и, следовательно, не имеют глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активности. [11]

Прогестагенная активность

Норэтистерон является мощным прогестагеном и связывается с PR с приблизительно 150% сродства прогестерона. [11] Напротив, его родительские соединения, тестостерон , нандролон ( 19 - нортестостерон ) и этистерон ( 17α-этинилтестостерон), имеют 2%, 22% и 44% относительного сродства связывания прогестерона с PR. [57] В отличие от норэтистерона, его основной активный метаболит 5α-дигидронорэтистерон (5α-DHNET), который образуется путем трансформации через 5α-редуктазу , как было обнаружено, обладает как прогестагенной, так и выраженной антипрогестагенной активностью, [58] хотя его сродство к PR значительно снижено по сравнению с норэтистероном и составляет всего 25% от сродства прогестерона. [11] Норэтистерон вызывает схожие изменения в эндометрии и влагалище , такие как трансформация эндометрия , и является аналогичным антигонадотропным , ингибирующим овуляцию и термогенным у женщин по сравнению с прогестероном, что соответствует его прогестагенной активности. [59] [57] [60]

Андрогенная активность

Норэтистерон имеет приблизительно 15% сродства анаболического -андрогенного стероида (ААС) метриболона (R-1881) к АР и, соответственно, является слабоандрогенным. [11] В отличие от норэтистерона, 5α-DHNET, основной метаболит норэтистерона, показывает более высокое сродство к АР, приблизительно 27% сродства метриболона. [11] Однако, хотя 5α-DHNET имеет более высокое сродство к АР, чем норэтистерон, он значительно снизил и фактически почти устранил андрогенную активность по сравнению с норэтистероном в биопробах на грызунах . [61] [62] Аналогичные результаты были получены для этистерона (17α-этинилтестостерона) и его 5α-восстановленного метаболита, тогда как 5α-восстановление усилило как сродство к AR, так и андрогенную активность тестостерона и нандролона (19-нортестостерона) в биопробах на грызунах. [62] Таким образом, по-видимому, этинильная группа норэтистерона в положении C17α ответственна за его потерю андрогенности при 5α-восстановлении. [62]

Было обнаружено, что норэтистерон (от 0,5 до 3 мг/день) дозозависимо снижает уровень циркулирующего SHBG, что является общим свойством андрогенов и обусловлено подавлением печеночной продукции SHBG, опосредованным AR. [47] Препарат также обладает эстрогенной активностью, а эстрогены, как известно, увеличивают выработку SHBG в печени и циркулирующие уровни, поэтому, по-видимому, андрогенная активность норэтистерона преобладает над его эстрогенной активностью в этом отношении. [47]

Норэтистерон в значительной степени (36%) связан с SHBG в кровотоке. [11] Хотя он имеет более низкое сродство к SHBG, чем эндогенные андрогены и эстрогены, [63] норэтистерон может вытеснять тестостерон из SHBG и тем самым повышать уровень свободного тестостерона, и это действие может способствовать его слабым андрогенным эффектам. [64]

Эстрогенная активность

Этинилэстрадиол (ЭЭ), метаболит норэтистерона, ответственный за его эстрогенную активность. [11]

Норэтистерон связывается с ER, ERα и ERβ , с 0,07% и 0,01% относительной аффинности связывания эстрадиола . [65] Из-за этих очень низких относительных аффинностей он по существу неактивен сам по себе как лиганд ER в клинических концентрациях. [11] Однако было обнаружено, что норэтистерон является субстратом для ароматазы и преобразуется в печени в небольшой степени (0,35%) в высокоэффективный эстроген этинилэстрадиол ( ЭЭ), и по этой причине, в отличие от большинства других прогестинов, норэтистерон обладает некоторой эстрогенной активностью. [11] Однако при типичных дозировках норэтистерона, используемых в оральных контрацептивах (от 0,5 до 1 мг), уровни продуцируемого ЭЭ низкие, и было сказано, что они, вероятно, не имеют клинической значимости. [11] Наоборот, дозы 5 и 10 мг норэтистерона, которые используются при лечении гинекологических заболеваний , преобразуются со скоростью 0,7% и 1,0% и производят уровни ЭЭ, которые соответствуют уровням, производимым дозами 30 и 60 мкг ЭЭ соответственно. [9] [11] Уровни ЭЭ, образованные 0,5 и 1 мг норэтистерона, были оценены на основе более высоких доз как соответствующие дозам 2 и 10 мкг ЭЭ соответственно. [9] В высоких дозах норэтистерон может увеличить риск венозной тромбоэмболии из-за метаболизма в ЭЭ. [66]

Нейростероидная активность

Подобно прогестерону и тестостерону , норэтистерон метаболизируется в 3,5-тетрагидрометаболиты . [ 67] Взаимодействуют ли эти метаболиты норэтистерона с рецептором ГАМК А аналогично 3,5-тетрагидрометаболитам прогестерона и тестостерона, таким как аллопрегнанолон и 3α-андростандиол , соответственно, является темой, которая, по-видимому, не была изучена и, следовательно, требует уточнения. [67]

Ингибирование стероидогенеза

Норэтистерон является субстратом и, как известно, ингибитором 5α -редуктазы , с ингибированием 4,4% и 20,1% при 0,1 и 1 мкМ соответственно. [11] Однако терапевтические концентрации норэтистерона находятся в низком наномолярном диапазоне, поэтому это действие может не иметь клинического значения при типичных дозировках. [11]

Было обнаружено, что норэтистерон и его основной активный метаболит 5α-DHNET действуют как необратимые ингибиторы ароматазы (K i = 1,7 мкМ и 9,0 мкМ соответственно). [68] Однако, как и в случае с 5α-редуктазой, требуемые концентрации, вероятно, слишком высоки, чтобы быть клинически значимыми при типичных дозировках. [11] 5α-DHNET был специально оценен и обнаружен как селективный в своем ингибировании ароматазы и не влияет на фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), 17α-гидроксилазу / 17,20-лиазу , 21-гидроксилазу или 11β-гидроксилазу . [68] Поскольку он не ароматизируется (и, следовательно, не может быть преобразован в эстрогенный метаболит), в отличие от норэтистерона, 5α-DHNET был предложен в качестве потенциального терапевтического средства при лечении ER-положительного рака молочной железы . [68]

Другие виды деятельности

Норэтистерон является очень слабым ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 ( IC50 = 46 мкМ и 51 мкМ соответственно), но эти действия требуют очень высоких концентраций норэтистерона, которые намного превышают терапевтические уровни циркуляции (которые находятся в наномолярном диапазоне) и, следовательно, вероятно , не являются клинически значимыми. [11]

Было обнаружено, что норэтистерон и некоторые из его 5α-восстановленных метаболитов оказывают сосудорасширяющее действие на животных, которое не зависит от рецепторов половых стероидов и, следовательно, по-видимому, имеет негеномный механизм. [69]

Норэтистерон стимулирует пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7 in vitro , действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредовано через компонент мембраны рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). [70] Некоторые другие прогестины действуют аналогично в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. [70] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака молочной железы, наблюдаемые при использовании прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях . [71]

Антигонадотропные эффекты

Благодаря своей прогестагенной активности норэтистерон подавляет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (ось HPG) и, следовательно, оказывает антигонадотропное действие. [11] [57] Эстрогенная активность норэтистерона в высоких дозах также, как ожидается, будет способствовать его антигонадотропному действию. [72] Благодаря своим антигонадотропным эффектам норэтистерон подавляет выработку половых гормонов гонадами , подавляет овуляцию у женщин и подавляет сперматогенез у мужчин. [11] [57] [73]

Ингибирующая овуляцию доза как перорального норэтистерона, так и перорального норэтистерона ацетата составляет около 0,5 мг/день у женщин. [11] [74] [75] Однако существуют некоторые противоречивые данные, предполагающие, что для полного ингибирования овуляции могут потребоваться более высокие дозы. [76] Было обнаружено, что внутримышечная инъекция 200 мг норэтистерона энантата предотвращает овуляцию и подавляет уровни эстрадиола , прогестерона , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у женщин. [77] [78] [79] [80]

Ранние исследования перорального норэтистерона у мужчин с применением доз от 20 до 50 мг/день наблюдали подавление экскреции 17-кетостероидов , повышенную экскрецию эстрогена (за счет преобразования в этинилэстрадиол ), подавление сперматогенеза, либидо и эректильной функции , а также частоту возникновения гинекомастии . [81] [82] [83] [53] [84] Сообщалось, что доза перорального норэтистерона 25 мг/день в течение 3 недель у мужчин подавляла уровень тестостерона примерно на 70%, до 100-200 нг/дл, в течение 4 или 5 дней, а также подавляла количество сперматозоидов и не оказывала никакого влияния на либидо или эректильную функцию в течение этого короткого периода времени. [85] [86] У здоровых молодых мужчин прием норэтистерона ацетата в одиночку в дозе от 5 до 10 мг/день перорально в течение 2 недель снижал уровень тестостерона с ~527 нг/дл до ~231 нг/дл (–56%). [87]

Уровень гормонов после однократной внутримышечной инъекции эстрадиола валерата/норэтистерона энантата (5 мг/50 мг) (Mesigyna) здоровым молодым мужчинам. [88] Уровень тестостерона был максимально подавлен примерно на 94%, до ~30 нг/дл, при измерении на 7-й день после инъекции. [88]

Было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 200 мг норэтистерона энантата отдельно или в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата вызывает быстрое, сильное и устойчивое снижение уровня гонадотропина и тестостерона в течение одного месяца у мужчин. [73] [89] [90] Также было обнаружено, что внутримышечные инъекции 200 мг норэтистерона энантата один раз в 3 недели подавляют сперматогенез у мужчин. [81] [91] Аналогичным образом было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 50 мг норэтистерона энантата в сочетании с 5 мг эстрадиола валерата сильно подавляет уровень тестостерона у мужчин. [88] Уровень тестостерона снизился с ~503 нг/дл на исходном уровне до ~30 нг/дл в самой низкой точке (–94%), которая наблюдалась на 7-й день после инъекции. [88]

Фармакокинетика

Фармакокинетика норэтистерона была рассмотрена. [ 11 ] [92]

Поглощение

Пероральная биодоступность норэтистерона составляет от 47 до 73%, при средней пероральной биодоступности 64%. [ 9] [10] Было обнаружено, что микронизация значительно улучшает пероральную биодоступность норэтистерона за счет увеличения кишечной абсорбции и снижения кишечного метаболизма . [11] [93] Было обнаружено, что однократная пероральная доза норэтистерона 2 мг приводит к пиковым уровням циркулирующего препарата 12 нг/мл (40 нмоль/л), тогда как однократная пероральная доза норэтистерона 1 мг в сочетании с 2 мг эстрадиола приводит к пиковым уровням норэтистерона 8,5 нг/мл (29 нмоль/л) через час после введения. [11]

Уровень гормонов с норэтистероном
  • Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 24 часов после однократного перорального приема 10 мг норэтистерона ацетата у женщин в постменопаузе.[47]
    Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 24 часов после однократного перорального приема 10 мг норэтистерона ацетата у женщин в постменопаузе. [47]
  • Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 8 недель после однократной внутримышечной инъекции 200 мг норэтистерона энантата у женщин в пременопаузе.[94]
    Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 8 недель после однократной внутримышечной инъекции 200 мг норэтистерона энантата у женщин в пременопаузе. [94]

Распределение

Связывание норэтистерона с белками плазмы составляет 97%. [11] Он связывается на 61% с альбумином и на 36% с ГСПГ. [11]

Метаболизм

Период полувыведения норэтистерона составляет от 5,2 до 12,8 часов, а средний период полувыведения составляет 8,0 часов. [9] Метаболизм норэтистерона очень похож на метаболизм тестостерона (и нандролона) и происходит в основном посредством восстановления двойной связи Δ4 до 5α- и 5β-дигидронорэтистерона, за которым следует восстановление кетогруппы C3 до четырех изомеров 3,5-тетрагидронорэтистерона. [11] Эти превращения катализируются 5α- и 5β-редуктазой и 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназой как в печени , так и во внепеченочных тканях , таких как гипофиз , матка , предстательная железа , влагалище и грудь . [103] За исключением 3α,5α- и 3β,5α-тетрагидронорэтистерона, которые имеют значительное сродство к ER и в некоторой степени являются эстрогенными, 3,5-тетрагидрометаболиты норэтистерона неактивны с точки зрения сродства к рецепторам половых стероидов (в частности, PR, AR и ER). [104] [105] [106] Небольшое количество норэтистерона также преобразуется ароматазой в EE. [9] [11] [54] Норэтистерон также метаболизируется в печени посредством гидроксилирования , в основном с помощью CYP3A4 . [12] Некоторая конъюгация (включая глюкуронирование и сульфатирование ) [103] [107] норэтистерона и его метаболитов происходит, несмотря на стерические препятствия со стороны этинильной группы при C17α. [11] Этинильная группа норэтистерона сохраняется примерно в 90% всех его метаболитов. [11]

Норэтистерон используется в противозачаточных таблетках, в отличие от самого прогестерона, потому что он не метаболизируется так быстро, как прогестерон при приеме внутрь. Когда прогестерон принимается внутрь, он быстро метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени и распадается на множество различных метаболитов. В то время как норэтистерон не так быстро метаболизируется, позволяя норэтистерону присутствовать в больших количествах, что позволяет ему более эффективно конкурировать за места связывания рецепторов прогестерона. [11]

Устранение

Норэтистерон выводится на 33–81% с мочой и на 35–43% с калом . [108]

Химия

Норэтистерон, также известный как 17α-этинил-19-нортестостерон или как 17α-этинилэстра-4-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим эстрановым стероидом и производным тестостерона . [ 109 ] [ 36 ] Это , в частности, производное тестостерона, в котором этинильная группа была добавлена ​​в положение C17α, а метильная группа в положении C19 была удалена; следовательно, это комбинированное производное этистерона (17α-этинилтестостерон) и нандролона (19-нортестостерон). [109] [36] Эти модификации приводят к повышению прогестагенной активности и пероральной биодоступности , а также снижению андрогенной / анаболической активности. [110]

Производные

Норэтистерон (НЭТ) является исходным соединением большой группы прогестинов, которая включает большинство прогестинов, известных как производные 19-нортестостерона. [111] Эта группа делится по химической структуре на эстраны (производные норэтистерона) и гонаны (18-метилгонаны или 13β-этилэстраны; производные левоноргестрела ) и включает следующие продаваемые препараты: [112]

Некоторые из них действуют как пролекарства норэтистерона, включая норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , этинодиол диацетат , линестренол и хингестанола ацетат . [113] [114] [115] Норэтинодрел также может быть пролекарством норэтистерона. [11] [9] Ацетат норэтистерона принимается внутрь, аналогично норэтистерону, тогда как норэтистерона энантат вводится путем инъекции в мышцу . [18]

Не-17α-этинилированный

Прогестины 19-нортестостерона (19-NT), которые технически не являются производными норэтистерона (поскольку у них нет этинильной группы C17α ), но все же тесно связаны с ним (с другими заменами в положениях C17α и/или C16β), включают следующие продаваемые препараты: [109] [36]

Многие анаболические стероиды семейства 19-нортестостерона, такие как норетандролон и этилэстренол , также являются мощными прогестагенами, но никогда не продавались как таковые.

Синтез

Химический синтез норэтистерона был опубликован. [109] [92]

Синтез 1

Синтез норэтистерона №1. [19] [116]

Эстрадиол 3-метиловый эфир ( 1 , EME) частично восстанавливается до 1,5-диена ( 2 ), как это происходит и на первом этапе синтеза нандролона. Затем окисление Оппенауэра преобразует гидроксильную группу C17β в кетонную функциональность ( 3 ). Затем она реагирует с ацетилидом металла в соответствующее этинильное соединение C17α ( 4 ). Гидролиз енольского эфира в мягких условиях приводит непосредственно к ( 5 ), [116] который, по-видимому, является норэтинодрелом (хотя Ледницер в своей книге утверждает, что это «этинодрел» (что может быть синонимом этинодиол ); этинодрел с присоединенным атомом хлора ), перорально активным прогестином. Это прогестагенный компонент первого орального контрацептива , который будет предложен для продажи (т. е. Эновид). Обработка этинил енолового эфира сильной кислотой приводит к образованию норэтистерона ( 6 ). [19]

На практике эти и все другие комбинированные оральные контрацептивы представляют собой смеси 1–2% ЭЭ или местранола и орального прогестина . Было высказано предположение, что открытие необходимости эстрогена в дополнение к прогестину для контрацептивной эффективности связано с присутствием небольшого количества невосстановленного ЭМЭ ( 1 ) в ранних партиях 2. Это, будучи подвергнутым окислению и этинилированию , конечно, привело бы к местранолу ( 3 ). В любом случае, необходимость присутствия эстрогена в смеси в настоящее время хорошо установлена ​​экспериментально.

Синтез 2

Синтез норэтистерона №2. [117] [118] [119] [120] [121]

Норэтистерон производится из эстр-4-ен-3,17-диона (боландиона), который в свою очередь синтезируется путем частичного восстановления ароматической области 3-O-метилового эфира эстрона литием в жидком аммиаке и одновременно кетогруппы при C17α до гидроксильной группы, которая затем окисляется обратно до кетогруппы триоксидом хрома в уксусной кислоте . Сопряженный олефин C4-C5 и карбонильная группа при C3 затем преобразуются в диенолэтиловый эфир с использованием этилортоформиата . Полученный продукт этинилируется ацетиленом в присутствии трет-бутоксида калия . После гидрохлоридного гидролиза образовавшегося O-калиевого производного, в ходе которого также гидролизуется еноловый эфир, а оставшаяся двойная связь смещается, получается желаемый норэтистерон.

История

Норэтистерон был впервые синтезирован химиками Луисом Мирамонтесом , Карлом Джерасси и Джорджем Розенкранцем в компании Syntex в Мехико в 1951 году. [19] Он был получен из этистерона и, как было обнаружено, обладал примерно в 20 раз большей активностью в качестве прогестагена по сравнению с ним. [ необходима цитата ] Норэтистерон был первым высокоактивным пероральным прогестагеном , который был синтезирован, и ему предшествовали (как прогестагену) прогестерон (1934), этистерон (1938), 19-норпрогестерон (1944) и 17α-метилпрогестерон (1949), а также нандролон (1950), тогда как норэтинодрел (1952) и норэтандролон (1953) последовали за синтезом норэтистерона. [20] [21] Препарат был представлен как Норлутин в Соединенных Штатах в 1957 году. [22] Норэтистерон впоследствии был объединен с местранолом и продавался как Орто-Новум в Соединенных Штатах в 1963 году. Это был второй прогестин, после норэтинодрела в 1960 году, который использовался в оральных контрацептивах . [21] В 1964 году в Соединенных Штатах появились дополнительные контрацептивные препараты, содержащие норэтистерон в сочетании с местранолом или ЭЭ, такие как Норлестрин и Норинил. [21]

Общество и культура

Общие названия

Норэтистерон — это МННПодсказка Международное непатентованное названиеи БАНПодсказка: одобренное британцами имяпрепарата, в то время как норэтиндрон является его USANПодсказка Соединенные Штаты Принятое название. [109] [36]

Названия брендов

Норэтистерон доступен в Бангладеш как Menogia (ACI), Normens (Renata) и т. д. Норэтистерон (NET), в том числе как норэтистерона ацетат и норэтистерона энантат, продается под многими торговыми марками по всему миру. [36] [28]

Доступность

Соединенные Штаты

Норэтистерон ранее был доступен отдельно в таблетках по 5 мг под торговой маркой Norlutin в Соединенных Штатах, но с тех пор эта формула была прекращена. [35] Тем не менее, норэтистерона ацетат остается доступным отдельно в таблетках по 5 мг под торговой маркой Aygestin в Соединенных Штатах. [35] Это один из немногих неконтрацептивных препаратов, содержащих только прогестаген, который остается доступным в Соединенных Штатах. [35] Другие включают прогестерон , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат и гидроксипрогестерона капроат , а также атипичный агент даназол . [35]

И норэтистерон, и норэтистерона ацетат также доступны в Соединенных Штатах в качестве контрацептивов. [35] Норэтистерон доступен как отдельно (торговые марки Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD и другие), так и в сочетании с ЭЭ (Norinyl, Ortho-Novum и другие) или местранолом (Norinyl, Ortho-Novum и другие), в то время как норэтистерона ацетат доступен только в сочетании с ЭЭ (Norlestrin и другие). [35] Норэтистерона энантат недоступен в Соединенных Штатах ни в какой форме. [35] [122] [123]

Исследовать

Норэтистерон, как норэтистерона ацетат и норэтистерона энантат, изучался на предмет использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в сочетании с тестостероном у мужчин. [124] [125]

Микросферы норэтистерона длительного действия для внутримышечных инъекций изучались на предмет потенциального использования в качестве средства контроля рождаемости. [126]

Ссылки

  1. ^ "Product monograph brand safety updates". Health Canada . 6 июня 2024 г. Архивировано из оригинала 29 марта 2024 г. Получено 8 июня 2024 г.
  2. ^ "Таблетки Камила-норэтиндрон". DailyMed . 1 апреля 2024 г. Получено 29 сентября 2024 г.
  3. ^ "Emzahh-norethindrone tablet". DailyMed . 10 апреля 2023 г. Получено 29 сентября 2024 г.
  4. ^ "Таблетки Эррин-норэтиндрон". DailyMed . 1 марта 2024 г. Получено 29 сентября 2024 г.
  5. ^ "Heather-norethindrone tablet". DailyMed . 31 августа 2021 г. Получено 29 сентября 2024 г.
  6. ^ "Incassia-norethindrone tablet". DailyMed . 14 сентября 2021 г. Получено 29 сентября 2024 г.
  7. ^ "Jencycla-norethindrone tablet". DailyMed . 13 декабря 2023 г. Получено 29 сентября 2024 г.
  8. ^ abc "Таблетки Micronor-norethindrone". DailyMed . 1 апреля 2011 г. Получено 29 сентября 2024 г.
  9. ^ abcdefgh Stanczyk FZ (сентябрь 2002 г.). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 3 (3): 211–24. doi :10.1023/A:1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468.
  10. ^ ab Fotherby K (август 1996). «Биодоступность перорально вводимых половых стероидов, используемых в оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии». Контрацепция . 54 (2): 59–69. doi :10.1016/0010-7824(96)00136-9. PMID  8842581.
  11. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Kuhl H (август 2005 г.). "Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения" (PDF) . Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324. Архивировано (PDF) из оригинала 22 августа 2016 г. . Получено 6 сентября 2018 г. .
  12. ^ abcd Korhonen T, Turpeinen M, Tolonen A, Laine K, Pelkonen O (май 2008 г.). «Идентификация ферментов цитохрома P450 человека, участвующих в in vitro биотрансформации линестренола и норэтиндрона». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 110 (1–2): 56–66. doi :10.1016/j.jsbmb.2007.09.025. PMID  18356043. S2CID  10809537.
  13. ^ abcd Taitel HF, Kafrissen ME (1995). «Норэтиндрон – обзор терапевтических применений». Международный журнал исследований фертильности и менопаузы . 40 (4): 207–23. PMID  8520623.
  14. ^ Alden KR, Lowdermilk DL, Cashion MC, Perry SE (2013). Материнство и женское здоровье – Электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 135–. ISBN 978-0-323-29368-6. Архивировано из оригинала 9 марта 2023 г. . Получено 8 января 2018 г. .
  15. ^ ab Kuhl H (сентябрь 1990 г.). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Maturitas . 12 (3): 171–97. doi :10.1016/0378-5122(90)90003-o. PMID  2170822.
  16. ^ "Aygestin (таблетки норэтиндрона ацетата, USP)" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 10 февраля 2017 г. . Получено 11 июля 2024 г. .
  17. ^ abcdefg Jacobson BD (октябрь 1962 г.). «Опасности терапии норэтиндроном во время беременности». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 84 (7): 962–68. doi :10.1016/0002-9378(62)90075-3. PMID  14450719.
  18. ^ abcd Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека, Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия. Всемирная организация здравоохранения. стр. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1. Архивировано из оригинала 10 января 2023 г. . Получено 12 октября 2016 г. . Норэтистерон и его эфиры ацетата и энантата являются прогестагенами, обладающими слабыми эстрогенными и андрогенными свойствами.
  19. ^ abcd Djerassi C, Miramontes L, Rosenkranz G, Sondheimer F, Longo LD (январь 2006 г.). "Стероиды LIV. Синтез 19-нор-17альфа-этинилтестостерона и 19-нор-17альфа-метилтестостерона. 1954". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 194 (1): 289; обсуждение 290. doi :10.1021/ja01645a010. PMID  16389045.
  20. ^ ab Shoupe D (2007). Справочник по контрацепции: руководство по практическому управлению. Springer Science & Business Media. стр. 15–. ISBN 978-1-59745-150-5.
  21. ^ abcde Marks L (2010). Сексуальная химия: история противозачаточных таблеток. Yale University Press. стр. 74, 76. ISBN 978-0-300-16791-7.
  22. ^ ab William Andrew Publishing (2013). Энциклопедия фармацевтического производства (3-е изд.). Elsevier. стр. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  23. ^ Хэтчер РА, Нельсон АЛ (2007). Технология контрацепции. Ardent Media. стр. 195–. ISBN 978-1-59708-001-9. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 8 января 2018 .
  24. ^ Гунашила С. (2011). Практическое управление гинекологическими проблемами. JP Medical Ltd. стр. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6. Архивировано из оригинала 9 марта 2023 г. . Получено 8 января 2018 г. .
  25. ^ Grimes DA, Lopez LM, O'Brien PA, Raymond EG (ноябрь 2013 г.). "Таблетки только с прогестином для контрацепции". База данных систематических обзоров Cochrane (11): CD007541. doi :10.1002/14651858.CD007541.pub3. PMID  24226383.
  26. ^ Хуссейн СФ (февраль 2004 г.). «Таблетки, содержащие только прогестоген, и высокое кровяное давление: есть ли связь? Обзор литературы». Контрацепция . 69 (2): 89–97. doi :10.1016/j.contraception.2003.09.002. PMID  14759612.
  27. ^ "Opill: Вкладыш в упаковку / Информация о назначении". Drugs.com . Получено 30 сентября 2024 г. .
  28. ^ ab "Норетистерон". Архивировано из оригинала 15 сентября 2018 года . Получено 8 января 2018 года .
  29. ^ "Generic Aygestin Availability". Архивировано из оригинала 24 августа 2018 года . Получено 8 января 2018 года .
  30. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  31. ^ "Статистика использования препарата Норэтиндрон, США, 2013–2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г. .
  32. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  33. ^ Kim JJ, Kurita T, Bulun SE (февраль 2013 г.). «Действие прогестерона при раке эндометрия, эндометриозе, фибромиоме матки и раке груди». Endocrine Reviews . 34 (1): 130–62. doi :10.1210/er.2012-1043. PMC 3565104 . PMID  23303565. 
  34. ^ "Норетистерон". Drugs.com .
  35. ^ abcdefgh "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 16 ноября 2016 г. Получено 27 ноября 2016 г.
  36. ^ abcdef Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1. Ошибка цитирования: Именованная ссылка «IndexNominum2000» была определена несколько раз с различным содержанием (см. страницу справки ).
  37. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека, Международное агентство по изучению рака (1 января 1999 г.). Гормональная контрацепция и постменопаузальная гормональная терапия (PDF) . МАИР. стр. 65. ISBN 978-92-832-1272-0.
  38. ^ abcde Аронсон Дж. К. (2009). Побочные эффекты эндокринных и метаболических препаратов Мейлера. Elsevier. С. 217, 253, 275 [217]. ISBN 978-0-08-093292-7.
  39. ^ Hägglund H, Remberger M, Klaesson S, Lönnqvist B, Ljungman P, Ringdén O (декабрь 1998 г.). «Лечение норэтистероном, основной фактор риска веноокклюзионной болезни печени после аллогенной трансплантации костного мозга». Blood . 92 (12): 4568–72. doi :10.1182/blood.V92.12.4568. PMID  9845522.
  40. ^ ab Cornia PB, Anawalt BD (ноябрь 2004 г.). «Мужская гормональная контрацепция». Мнение экспертов по новым препаратам . 9 (2): 335–44. doi :10.1517/14728214.9.2.335. PMID  15571489. S2CID  26886374.
  41. ^ ab Cornia PB, Anawalt BD (2005). «Мужские гормональные контрацептивы: потенциально патентоспособный и прибыльный продукт». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 15 (12): 1727–37. doi :10.1517/13543776.15.12.1727. ISSN  1354-3776. S2CID  83941717.
  42. ^ abc Kamischke A, Heuermann T, Krüger K, von Eckardstein S, Schellschmidt I, Rübig A, et al. (Февраль 2002). «Эффективный гормональный мужской контрацептив с использованием тестостерона ундеканоата с пероральными или инъекционными препаратами норэтистерона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (2): 530–39. doi : 10.1210/jcem.87.2.8218 . PMID  11836281.
  43. ^ ab Junkins-Hopkins JM (март 2010 г.). «Гормональная терапия акне». Журнал Американской академии дерматологии . 62 (3): 486–88. doi :10.1016/j.jaad.2009.12.002. PMID  20159314.
  44. ^ ab Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA (июль 2012 г.). Arowojolu AO (ред.). "Комбинированные оральные контрацептивы для лечения акне". База данных систематических обзоров Cochrane (7): CD004425. doi :10.1002/14651858.CD004425.pub6. PMC 11437354. PMID  22786490 . 
  45. ^ van Vloten WA, Sigurdsson V (2004). «Выбор орального контрацептива для лечения акне у женщин». American Journal of Clinical Dermatology . 5 (6): 435–41. doi :10.2165/00128071-200405060-00008. PMID  15663340. S2CID  9947402.
  46. ^ ab Pochi PE, Strauss JS (декабрь 1965 г.). «Отсутствие эффекта андрогенов на сальные железы человека при низкой дозировке норэтиндрона». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 93 (7): 1002–04. doi :10.1016/0002-9378(65)90162-6. PMID  5843402.
  47. ^ abcd Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (декабрь 1997 г.). "In vivo преобразование норэтистерона и норэтистерона ацетата в этинилэтрадиол у женщин в постменопаузе". Contraception . 56 (6): 379–85. doi :10.1016/s0010-7824(97)00174-1. PMID  9494772.
  48. ^ ab Curwen S (1962). "Вирилизация с помощью норэтистерона". BMJ . 1 (5289): 1415. doi :10.1136/bmj.1.5289.1415-a. ISSN  0959-8138. PMC 1958463 . 
  49. ^ abcd Roxburgh DR, West MJ (август 1973). «Использование норэтистерона для подавления менструации у женщин с тяжелой степенью умственной отсталости». The Medical Journal of Australia . 2 (7): 310–13. doi :10.5694/j.1326-5377.1973.tb128175.x. PMID  4746398. S2CID  204094551. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г. Получено 6 декабря 2016 г.
  50. ^ abc Roxburgh DR, West MJ (август 1973). «Использование норэтистерона для подавления менструации у женщин с тяжелой степенью умственной отсталости». The Medical Journal of Australia . 2 (7): 310–13. doi :10.1097/00006254-197408000-00021. PMID  4746398.
  51. ^ Board JA (апрель 1965 г.). «Клиническая оценка использования оральных контрацептивов норэтиндрона 5 мг плюс местранол 0,075 мг». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 92 (15): 814–17. PMC 1927985. PMID  14272499 . 
  52. ^ Kaser DJ, Missmer SA, Berry KF, Laufer MR (апрель 2012 г.). «Использование только норэтиндрона ацетата для послеоперационного подавления симптомов эндометриоза». Журнал детской и подростковой гинекологии . 25 (2): 105–08. doi :10.1016/j.jpag.2011.09.013. PMID  22154396.
  53. ^ ab Paulsen CA, Leach RB, Lanman J, Goldston N, Maddock WO, Heller CG (октябрь 1962 г.). «Врожденная эстрогенность норэтиндрона и норэтинодрела: сравнение с другими синтетическими прогестинами и прогестероном». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 22 (10): 1033–39. doi :10.1210/jcem-22-10-1033. PMID  13942007.
  54. ^ ab Chu MC, Чжан X, Генцшайн Э, Станчик ФЗ, Лобо РА (июнь 2007 г.). «Образование этинилэстрадиола у женщин при лечении норэтиндрона ацетатом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (6): 2205–07. дои : 10.1210/jc.2007-0044 . ПМИД  17341557.
  55. ^ Коннолли А., Бриттон АГ. (2017). Здоровье женщин в первичной медицинской помощи. Cambridge University Press. С. 153–. ISBN 978-1-108-16595-2.
  56. ^ ab Farris M, Bastianelli C, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (октябрь 2017 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-прогестиновых оральных контрацептивов: 2. влияние на гемостаз». Expert Review of Clinical Pharmacology . 10 (10): 1129–44. doi :10.1080/17512433.2017.1356718. PMID  28712325. S2CID  205931204.
  57. ^ abcde Kuhl H (2011). "Фармакология прогестагенов" (PDF) . J Reproduktionsmed Endokrinol . 8 (1): 157–77. Архивировано (PDF) из оригинала 11 октября 2016 г. . Получено 10 октября 2016 г. .
  58. ^ Чу Ю.Х., Ли QA, Чжао З.Ф., Чжоу Ю.П., Цао, округ Колумбия (июнь 1985 г.). «[Антипрогестагенное действие 5-альфа-дигидронорэтистерона]». Чжунго Яо Ли Сюэ Бао = Acta Pharmacologica Sinica (на китайском языке). 6 (2): 125–29. ПМИД  2934946.
  59. ^ МакКьюстион LE, Ки JL, Хейс ER (2014). Фармакология: подход к сестринскому процессу, ориентированный на пациента. Elsevier Health Sciences. стр. 846–. ISBN 978-0-323-29348-8.
  60. ^ Гринблатт РБ (июль 1956 г.). «Прогестагенная активность 17-альфа-этинил-19-нортестостерона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 16 (7): 869–75. doi :10.1210/jcem-16-7-869. PMID  13332050.
  61. ^ Fragkaki AG, Angelis YS, Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C (февраль 2009 г.). «Структурные характеристики анаболических андрогенных стероидов, способствующие связыванию с рецептором андрогенов и их анаболической и андрогенной активности. Прикладные модификации стероидной структуры». Steroids . 74 (2): 172–97. doi :10.1016/j.steroids.2008.10.016. PMID  19028512. S2CID  41356223. Многие синтетические стероиды с высокой миотрофной активностью проявляют миотрофно-андрогенную диссоциацию, поскольку из-за изменений, внесенных в структуру кольца A, они, вероятно, не будут субстратами для 5α-редуктаз [85]. 5α-восстановление не всегда усиливает андрогенную активность, несмотря на высокую RBA андрогенов в AR. Это касается норэтистерона (рис. 1, 34), синтетического производного 19-нор-17α-этинилтестостерона, который также подвергается ферментативно-опосредованному 5α-восстановлению и оказывает сильное андрогенное действие на органы-мишени. 5α-восстановленный норэтистерон демонстрирует более высокую степень связывания с AR, но демонстрирует значительно более низкую андрогенную активность, чем неизмененный норэтистерон [102, 103].
  62. ^ abc Лемус А.Е., Энрикес Дж., Гарсиа Г.А., Грилласка I, Перес-Паласиос Дж. (январь 1997 г.). «5-альфа-восстановление норэтистерона повышает его аффинность связывания с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенную активность». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 60 (1–2): 121–29. дои : 10.1016/s0960-0760(96)00172-0. PMID  9182866. S2CID  33771349.
  63. ^ Filshie M, Guillebaud J (2013). Контрацепция: наука и практика. Elsevier Science. стр. 26–. ISBN 978-1-4831-6366-6. Норэтистерон связывается с ГСПГ с меньшим сродством, чем эндогенные андрогены и эстрогены [...]
  64. ^ Azziz R (2007). Расстройства, связанные с избытком андрогенов у женщин. Springer Science & Business Media. С. 124–. ISBN 978-1-59745-179-6.
  65. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, et al. (март 1997). "Сравнение специфичности связывания лиганда и распределения транскриптов тканей эстрогеновых рецепторов альфа и бета". Эндокринология . 138 (3): 863–70. doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID  9048584.
  66. ^ Wiegratz I, Kuhl H (сентябрь 2006 г.). «Метаболические и клинические эффекты прогестагенов». Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 11 (3): 153–61. doi :10.1080/13625180600772741. PMID  17056444. S2CID  27088428.
  67. ^ ab Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M (август 2016 г.). «Другая сторона прогестинов: эффекты в мозге». Журнал молекулярной эндокринологии . 57 (2): R109–26. doi : 10.1530/JME-16-0061 . PMID  27339142.
  68. ^ abc Ямамото Т., Тамура Т., Китаваки Дж., Осава Ю., Окада Х. (июнь 1994 г.). «Самоубийственная инактивация ароматазы в плаценте человека и лейомиоме матки 5-альфа-дигидронорэтиндроном, метаболитом норэтиндрона, и его влияние на ферменты, продуцирующие стероиды». Европейский журнал эндокринологии . 130 (6): 634–40. дои : 10.1530/eje.0.1300634. ПМИД  8205267.
  69. ^ Перуския М, Вильялон СМ, Наваррете Э, Гарсиа Г.А., Перес-Паласиос Г, Лемус А.Е. (август 2003 г.). «Сосудорасширяющий эффект норэтистерона и его 5-альфа-метаболитов: новое негеномное действие». Европейский журнал фармакологии . 475 (1–3): 161–69. doi : 10.1016/s0014-2999(03)02106-x. ПМИД  12954372.
  70. ^ ab Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, et al. (октябрь 2013 г.). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака груди». Climacteric . 16 (5): 509–13. doi :10.3109/13697137.2013.800038. PMID  23758160. S2CID  29808177.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  71. ^ Trabert B, Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ (апрель 2020 г.). «Прогестерон и рак груди». Endocrine Reviews . 41 (2): 320–44. doi : 10.1210/endrev/bnz001 . PMC 7156851. PMID  31512725. 
  72. ^ Anderson RA, Baird DT (декабрь 2002 г.). «Мужская контрацепция» (PDF) . Endocrine Reviews . 23 (6): 735–62. doi : 10.1210/er.2002-0002 . PMID  12466187. Архивировано (PDF) из оригинала 28 августа 2021 г. . Получено 11 декабря 2019 г. .
  73. ^ ab Kamischke A, Nieschlag E (январь 2004 г.). «Прогресс в направлении гормональной мужской контрацепции». Trends in Pharmacological Sciences . 25 (1): 49–57. doi :10.1016/j.tips.2003.11.009. PMID  14723979.
  74. ^ Rudel HW (сентябрь 1968). «Фармакология оральных контрацептивов». Клиническое акушерство и гинекология . 11 (3): 632–44. doi :10.1097/00003081-196811030-00002. PMID  4878826.
  75. ^ Stanczyk FZ (ноябрь 2003 г.). «Не все прогестины созданы равными». Steroids . 68 (10–13): 879–90. doi :10.1016/j.steroids.2003.08.003. PMID  14667980. S2CID  44601264.
  76. ^ Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (декабрь 2011 г.). «Дозы прогестинов для ингибирования овуляции: систематический обзор доступной литературы и продаваемых во всем мире препаратов». Contraception . 84 (6): 549–57. doi :10.1016/j.contraception.2011.04.009. PMID  22078182.
  77. ^ Shoupe D (1993). "Инъекционные контрацептивы и контрацептивные вагинальные кольца". Контрацепция . Клинические перспективы в акушерстве и гинекологии. Springer. стр. 144–57. doi :10.1007/978-1-4612-2730-4_13. ISBN 978-1-4612-7645-6. ISSN  0178-0328.
  78. ^ Weiner E, Johansson ED (апрель 1975). "Уровни норэтиндрона в плазме после внутримышечной инъекции 200 мг норэтиндрона энантата". Contraception . 11 (4): 419–25. doi :10.1016/0010-7824(75)90004-9. PMID  1122756.
  79. ^ Fotherby K, Howard G, Shrimanker K, Elder M, Bye PG (декабрь 1977 г.). «Влияние норэтистерона энантата на уровень гонадотропина в сыворотке». Contraception . 16 (6): 591–604. doi :10.1016/0010-7824(77)90060-9. PMID  606499.
  80. ^ Goebelsmann U, Stanczyk FZ, Brenner PF, Goebelsmann AE, Gentzschein EK, Mishell DR (март 1979). "Концентрация норэтиндрона (NET) в сыворотке после внутримышечной инъекции энантата NET. Влияние на уровень ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в сыворотке". Contraception . 19 (3): 283–313. doi :10.1016/0010-7824(79)90022-2. PMID  572279.
  81. ^ ab Neumann F, Diallo FA, Hasan SH, Schenck B, Traore I (1976). «Влияние фармацевтических соединений на мужскую фертильность». Andrologia . 8 (3): 203–35. doi : 10.1111/j.1439-0272.1976.tb02137.x . PMID  793446. S2CID  24859886.
  82. ^ Heller CG, Laidlaw WM, Harvey HT, Nelson WO (июль 1958). «Влияние прогестагенных соединений на репродуктивные процессы у мужчин». Annals of the New York Academy of Sciences . 71 (5): 649–65. doi :10.1111/j.1749-6632.1958.tb54641.x. PMID  13583821. S2CID  32637425.
  83. ^ Heller CG, Moore DJ, Paulsen CA, Nelson WO, Laidlaw WM (декабрь 1959 г.). «Влияние прогестерона и синтетических прогестинов на репродуктивную физиологию нормальных мужчин». Federation Proceedings . 18 : 1057–65. PMID  14400846. Архивировано из оригинала 18 декабря 2018 г. Получено 11 декабря 2019 г.
  84. ^ Paulsen CA (март 1965). «Метаболизм прогестина: специальный справочник по эстрогенным путям». Метаболизм . 14 (3): SUPPL:313–19. doi :10.1016/0026-0495(65)90018-1. PMID  14261416.
  85. ^ Moudgal NR, Suresh R (1995). «Некоторые мысли о разработке химических мужских контрацептивов» (PDF) . Current Science (Бангалор) . 68 (4): 470–74. ISSN  0011-3891. Архивировано из оригинала (PDF) 11 декабря 2019 г. . Получено 11 декабря 2019 г. .
  86. ^ Йохонсон Э.Д., Нигрен К.Г. (1973). «Снижение уровня тестостерона в плазме у мужчин с норэтиндроном». Контрацепция . 8 (3): 219–26. doi :10.1016/0010-7824(73)90032-2. ISSN  0010-7824.
  87. ^ Zitzmann M, Rohayem J, Raidt J, Kliesch S, Kumar N, Sitruk-Ware R и др. (май 2017 г.). «Влияние различных прогестинов с трансдермальным тестостероном или без него на уровень гонадотропина для неинвазивной гормональной мужской контрацепции: рандомизированное клиническое исследование». Andrology . 5 (3): 516–26. doi : 10.1111/andr.12328 . PMID  28189123. S2CID  41502711.
  88. ^ abcd Альварес BD (11 мая 2011 г.). Влияние дозы 50 мг энантато норетистерона и 5 мг валерато эстрадиола на нивелес де тестостерон тотал в мексиканцах Саноса [ Влияние дозы 50 мг норэтистерона энантата и 5 мг эстрадиола валерата на общий уровень тестостерона у Здоровые мексиканские мужчины ] (магистр). Национальный политехнический институт Мексики. Архивировано из оригинала 16 сентября 2022 года . Проверено 12 сентября 2022 г.
  89. ^ Amory JK (2003). «Андрогены и мужская контрацепция». Андрогены в здоровье и болезни . Современная эндокринология. Humana Press. стр. 405–17. doi :10.1007/978-1-59259-388-0_21. ISBN 978-1-61737-314-5.
  90. ^ Kamischke A, Diebäcker J, Nieschlag E (сентябрь 2000 г.). «Потенциал норэтистерона энантата для мужской контрацепции: фармакокинетика и подавление функции гипофиза и гонад». Клиническая эндокринология . 53 (3): 351–58. doi :10.1046/j.1365-2265.2000.01097.x. PMID  10971453. S2CID  70515136.
  91. ^ Петри Р., Мосс Дж., Сенге Т., Рауш-Штрооман Дж.Г. (1970). «Влияние ацетата ципротерона, энантата норэтистерона и капроната гестонорона на гипофизарно-гонадную ось у мужчин». Über den Einfluß von Cyproteronacetat, Norethisteronönanthat und Gestonoroncapronat auf die Hypophysen -Gonadenachse beim Mann [ Влияние ципротерон-ацетата, норэтистерона-энантата и гестонорона-капроната на гипофизарно-гонадную ось у мужчин ]. Симпозиум der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie в Ульме, 26–28 февраля 1970 г. Springer. стр. 428–30. дои : 10.1007/978-3-642-80591-2_118. ISBN 9783642805912. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  92. ^ ab Die Gestagene. Спрингер-Верлаг. 2013. стр. 13–14, 283–84. ISBN 978-3-642-99941-3. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 19 сентября 2018 .
  93. ^ Саперштейн С., Эдгрен Р.А., Юнг Д., Мрошчак Э.Дж., Ли Г.Дж., Дорр А. и др. (декабрь 1989 г.). «Фармакокинетика норэтиндрона: влияние размера частиц». Контрацепция . 40 (6): 731–40. дои : 10.1016/0010-7824(89)90075-9. ПМИД  2620531.
  94. ^ Фридрих С., Берсе М., Кляйн С., Роде Б., Хёхель Дж. (июнь 2018 г.). «Образование этинилэстрадиола in vivo после внутримышечного введения норэтистерона энантата». Журнал клинической фармакологии . 58 (6): 781–89. дои : 10.1002/jcph.1079. PMID  29522253. S2CID  3813229.
  95. ^ Thijssen JH (1972). «Метаболизм орально активных синтетических прогестагенных соединений». В Tausk M (ред.). Фармакология эндокринной системы и родственные препараты: прогестерон, прогестагенные препараты и противозачаточные средства. Том II. Pergamon Press. С. 217–73. ISBN 978-0080168128. OCLC  278011135.
  96. ^ Окада Х (2010). «Рецепторы и механизм действия синтетических прогестагенов». Asia-Oceania Journal of Obstetrics and Gynaecology . 7 (1): 15–27. doi :10.1111/j.1447-0756.1981.tb00511.x. ISSN  0389-2328.
  97. ^ Briggs MH (1980). «Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика контрацептивных стероидов у животных и человека: выборочный обзор». Клиническая фармакология и терапия . Palgrave Macmillan UK. стр. 493–518. doi :10.1007/978-1-349-05952-2_57. ISBN 978-1-349-05954-6.
  98. ^ Томас JA, Кинан EJ (1986). «Прогестины и оральные контрацептивы». Принципы эндокринной фармакологии . Springer. стр. 167–96. doi :10.1007/978-1-4684-5036-1_8. ISBN 978-1-4684-5036-1.
  99. ^ Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM (1983). «Клиническая фармакокинетика оральных контрацептивных стероидов». Клиническая фармакокинетика . 8 (2): 95–136. doi :10.2165/00003088-198308020-00001. PMID  6342899. S2CID  43298472.
  100. ^ Fotherby K (1974). «Метаболизм синтетических стероидов у животных и человека». Acta Endocrinologica. Supplementum . 185 : 119–47. doi :10.1530/acta.0.075s119. PMID  4206183.
  101. ^ Kuhl H, Wiegratz I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Climacteric . 10 (4): 344–53. doi :10.1080/13697130701380434. PMID  17653961. S2CID  20759583.
  102. ^ Stanczyk FZ, Roy S (июль 1990). «Метаболизм левоноргестрела, норэтиндрона и структурно родственных контрацептивных стероидов». Contraception . 42 (1): 67–96. doi :10.1016/0010-7824(90)90093-B. PMID  2143719.
  103. ^ ab Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (ноябрь 2000 г.). «Гормональные свойства норэтистерона, 7альфа-метил-норэтистерона и их производных». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 74 (4): 213–22. doi :10.1016/s0960-0760(00)00125-4. PMID  11162927. S2CID  19797254. [...] несколько моно- и дисульфатированных, а также моно- и диглюкуронидированных метаболитов НЭТ были обнаружены в моче женщин, лечившихся от НЭТ [16,17]. В неконъюгированной форме эти метаболиты NET (или MeNET) представлены 5α- и 5β-восстановленными NET (5α-NET или 5β-NET) и 3α- и 3β-гидрогенизированными 5α-NET и 5β-NET, что приводит к 3α,5α-NET, 3β,5α-NET, 3α,5β-NET и 3β,5β-NET или их соответствующим метаболитам MeNET (рис. 1 и 2). Эти стероидные превращения NET или MeNET могут происходить в печени, а также в гипофизе, эндометрии, простате, влагалище и груди. Ферментами, участвующими в этих метаболических процессах, являются 5α- и 5β-редуктаза, а также 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (HSD).
  104. ^ Чавес Б.А., Вильчис Ф., Перес А.Е., Гарсиа Г.А., Грилласка I, Перес-Паласиос Г (январь 1985 г.). «Стереоспецифичность внутриклеточного связывания норэтистерона и его метаболитов с восстановленным А-кольцом». Журнал биохимии стероидов . 22 (1): 121–26. дои : 10.1016/0022-4731(85)90151-7 . ПМИД  3871879.
  105. ^ Гарса-Флорес Дж., Вилчис Ф., Гарсиа Г.А., Менхивар М., Перес-Паласиос Г. (июнь 1986 г.). «Уменьшение А-кольца усиливает антигонадотропную активность норэтистерона». Акта Эндокринологика . 112 (2): 278–83. дои : 10.1530/acta.0.1120278. ПМИД  3090814.
  106. ^ Лемус А.Е., Энрикес Дж., Эрнандес А., Сантильян Р., Перес-Паласиос Г. (февраль 2009 г.). «Биоконверсия норэтистерона, агониста рецептора прогестерона, в агонисты рецепторов эстрогена в остеобластных клетках». Журнал эндокринологии . 200 (2): 199–206. дои : 10.1677/JOE-08-0166 . ПМИД  19008332.
  107. ^ Scarsi KK, Darin KM, Chappell CA, Nitz SM, Lamorde M (ноябрь 2016 г.). «Взаимодействие лекарственных средств, эффективность и безопасность гормональных контрацептивов у женщин, живущих с ВИЧ». Drug Safety . 39 (11): 1053–72. doi :10.1007/s40264-016-0452-7. PMC 5048570 . PMID  27562873. 
  108. ^ ДеГрут ЖЖ (2001). Эндокринология. WB Saunders Co. p. 2617. ИСБН 978-0-7216-7843-6.
  109. ^ abcde Elks J (2014). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 5 октября 2016 .
  110. ^ Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (июнь 2012 г.). «Гормональный профиль норэтиндрона ацетата: обоснование прикрытия терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин с эндометриозом». Reproductive Sciences . 19 (6): 563–71. doi :10.1177/1933719112438061. PMID  22457429. S2CID  2882899.
  111. ^ Shoupe D, Haseltine FP (2012). Контрацепция. Springer Science & Business Media. стр. 112–. ISBN 978-1-4612-2730-4.
  112. ^ Райан К.Дж. (1999). Гинекология Кистнера и женское здоровье. Мосби. стр. 292. ISBN 978-0-323-00201-1.
  113. ^ Hammerstein J (декабрь 1990 г.). «Пролекарства: преимущество или недостаток?». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 163 (6 Pt 2): 2198–203. doi :10.1016/0002-9378(90)90561-K. PMID  2256526.
  114. ^ Edelman AB, Cherala G, Stanczyk FZ (октябрь 2010 г.). «Метаболизм и фармакокинетика контрацептивных стероидов у женщин с ожирением: обзор». Contraception . 82 (4): 314–23. doi :10.1016/j.contraception.2010.04.016. PMID  20851224.
  115. ^ Raynaud JP, Ojasoo T (ноябрь 1986 г.). «Разработка и использование антагонистов половых стероидов». Journal of Steroid Biochemistry . 25 (5B): 811–33. doi :10.1016/0022-4731(86)90313-4. PMID  3543501. Подобный андрогенный потенциал присущ норэтистерону и его пролекарствам (норэтистерона ацетат, этинодиол диацетат, линестренол, норэтинодрел, квингестанол [ацетат]).
  116. ^ ab Frank B. Colton, патент США 2,655,518 (1952, Searle & Co).
  117. ^ Рингольд Х. Дж., Розенкранц Г., Зондхаймер Ф. (1956). «Стероиды. LXXX.11-Метил-19-нортестостерон и 1-Метил-17α-этинил-19-нортестостерон». Журнал Американского химического общества . 78 (11): 2477–79. doi :10.1021/ja01592a037.
  118. ^ Юбервассер Х., Хойслер К., Кальвода Дж., Мейстре С., Виланд П., Аннер Г. и др. (1963). «19-Норстероид II. Ein einfaches Herstellungsverfahren für 19-Norandrostan-Derivate. über Steroide, 193. Mitteilung». Helvetica Chimica Acta . 46 : 344–52. дои : 10.1002/hlca.19630460135.
  119. ^ Онкен Д., Хойблен Д. (январь 1970 г.). «[Этинилированные стероиды]». Die Pharmazie . 25 (1): 3–9. ПМИД  4914401.
  120. ^ Патент США 2,744,122
  121. ^ Патент США 2,774,777
  122. ^ Буллоу В. Л. (2001). Энциклопедия контроля рождаемости. ABC-CLIO. С. 145–. ISBN 978-1-57607-181-6. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 27 ноября 2016 .
  123. ^ Moskowitz EH, Jennings B (1996). Принудительная контрацепция?: Моральные и политические проблемы длительного контроля рождаемости. Georgetown University Press. С. 40–. ISBN 978-1-58901-807-5.
  124. ^ Nieschlag E (ноябрь 2010 г.). «Клинические испытания мужской гормональной контрацепции» (PDF) . Контрацепция . 82 (5): 457–70. doi :10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID  20933120. Архивировано (PDF) из оригинала 5 декабря 2020 г. . Получено 28 декабря 2018 г. .
  125. ^ Нишлаг Э, Бере Х.М., Нишлаг Э., Бере Х.М., Нишлаг С. (2012). Нишлаг Э., Бере Х.М., Нишлаг С. (ред.). «Основная роль тестостерона в гормональной мужской контрацепции». Тестостерон : 470–93. дои : 10.1017/CBO9781139003353.023. ISBN 9781139003353.
  126. ^ Бенаджиано Г, Примьеро ФМ (июнь 1983). «Продолжительно действующие контрацептивы. Текущее состояние». Лекарственные средства . 25 (6): 570–609. doi :10.2165/00003495-198325060-00003. PMID  6223801. S2CID  45898359.

Дальнейшее чтение