stringtranslate.com

Натуральный продукт

Противораковый препарат паклитаксел – это натуральный продукт, получаемый из тисового дерева. [1]

Натуральный продукт — это природное соединение или вещество, произведенное живым организмом, то есть, встречающееся в природе . [2] [3] В самом широком смысле натуральные продукты включают любое вещество, произведенное жизнью. [4] [5] Натуральные продукты также могут быть получены путем химического синтеза (как полусинтеза , так и полного синтеза ) и сыграли центральную роль в развитии области органической химии, предоставляя сложные синтетические цели. Термин натуральный продукт также был расширен в коммерческих целях для обозначения косметики , диетических добавок и продуктов питания, произведенных из натуральных источников без добавления искусственных ингредиентов. [6]

В области органической химии определение природных продуктов обычно ограничивается органическими соединениями, выделенными из природных источников, которые производятся путями первичного или вторичного метаболизма . [7] В области медицинской химии определение часто дополнительно ограничивается вторичными метаболитами. [8] [9] Вторичные метаболиты (или специализированные метаболиты) не являются необходимыми для выживания, но тем не менее обеспечивают организмам, которые их производят, эволюционное преимущество. [10] Многие вторичные метаболиты являются цитотоксичными и были отобраны и оптимизированы в ходе эволюции для использования в качестве агентов «химической войны» против добычи, хищников и конкурирующих организмов. [11] Вторичные или специализированные метаболиты часто уникальны для определенных видов, тогда как первичные метаболиты обычно встречаются во многих царствах. Вторичные метаболиты отличаются химической сложностью, поэтому они так интересны химикам.

Природные источники могут привести к фундаментальным исследованиям потенциальных биоактивных компонентов для коммерческой разработки в качестве ведущих соединений в разработке лекарств . [12] Хотя натуральные продукты вдохновили на создание множества лекарств, разработка лекарств из природных источников в XXI веке привлекла все меньше внимания фармацевтических компаний, отчасти из-за ненадежного доступа и поставок, интеллектуальной собственности, стоимости и проблем с прибылью , сезонной или экологической изменчивости состава и потери источников из-за растущих темпов вымирания . [12] Несмотря на это, натуральные продукты и их производные по-прежнему составляли около 10% новых одобренных лекарств в период с 2017 по 2019 год. [13]

Классы

Самое широкое определение натурального продукта — это все, что произведено жизнью [4] [14] , и включает в себя биотические материалы (например, древесину, шелк), материалы на биологической основе (например, биопластик , кукурузный крахмал), телесные жидкости (например, молоко, растительные экссудаты) и другие природные материалы (например, почву, уголь).

Натуральные продукты можно классифицировать по их биологической функции, биосинтетическому пути или источнику. В зависимости от источника, число известных молекул натуральных продуктов колеблется от 300 000 [15] [16] до 400 000. [17]

Функция

Следуя первоначальному предложению Альбрехта Косселя в 1891 году, [18] натуральные продукты часто делятся на два основных класса: первичные и вторичные метаболиты. [19] [20] Первичные метаболиты имеют внутреннюю функцию, которая необходима для выживания организма, который их производит. Вторичные метаболиты, напротив, имеют внешнюю функцию, которая в основном влияет на другие организмы. Вторичные метаболиты не являются необходимыми для выживания, но повышают конкурентоспособность организма в его среде. Например, алкалоиды , такие как морфин и никотин, действуют как защитные химикаты против травоядных животных, в то время как флавоноиды привлекают опылителей, а терпены, такие как ментол, служат для отпугивания насекомых. Из-за своей способности модулировать биохимические и сигнальные пути передачи некоторые вторичные метаболиты обладают полезными лекарственными свойствами. [21]

Натуральные продукты, особенно в области органической химии, часто определяются как первичные и вторичные метаболиты. [8] [9] Более узкое определение, ограничивающее натуральные продукты вторичными метаболитами, обычно используется в областях медицинской химии и фармакогнозии . [14]

Первичные метаболиты

Молекулярные строительные блоки жизни

Первичные метаболиты, как их определил Коссель , являются важнейшими компонентами основных метаболических путей, необходимых для жизни. Они связаны с фундаментальными клеточными функциями, такими как усвоение питательных веществ, производство энергии, рост и развитие. Эти метаболиты широко распространены во многих типах и часто охватывают более одного царства . Первичные метаболиты включают основные строительные блоки жизни: углеводы , липиды , аминокислоты и нуклеиновые кислоты . [22]

Первичные метаболиты, участвующие в производстве энергии, включают ферменты, необходимые для дыхательных и фотосинтетических процессов. Эти ферменты состоят из аминокислот и часто требуют непептидных кофакторов для правильного функционирования. [23] Основные структуры клеток и организмов также построены из первичных метаболитов, включая такие компоненты, как клеточные мембраны (например, фосфолипиды ), клеточные стенки (например, пептидогликан , хитин ) и цитоскелеты (белки). [24]

Ферментативные кофакторы, которые являются первичными метаболитами, включают различных членов семейства витаминов B. Например, витамин B1 (тиаминдифосфат) функционирует как кофермент для таких ферментов, как пируватдегидрогеназа , 2-оксоглутаратдегидрогеназа и транскетолаза , все из которых участвуют в метаболизме углеводов. Витамин B2 (рибофлавин) является предшественником FMN и FAD , необходимых для многочисленных окислительно-восстановительных реакций. Витамин B3 (никотиновая кислота или ниацин), синтезируемый из триптофана, является ключевым компонентом коферментов NAD + и NADP + , которые необходимы для переноса электронов в цикле Кребса , окислительного фосфорилирования и других окислительно-восстановительных реакций. Витамин B5 (пантотеновая кислота) является частью кофермента A , который имеет решающее значение для метаболизма углеводов и аминокислот, а также биосинтеза жирных кислот. Витамин B6 (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), как пиридоксаль 5′-фосфат, служит кофактором для ферментов, в частности трансаминаз, участвующих в метаболизме аминокислот. Витамин B12 (кобаламины) содержит корриновое кольцо, похожее на порфирин , и действует как кофермент для катаболизма жирных кислот и биосинтеза метионина . [25] : Гл. 2 

Другие первичные метаболиты витаминов включают ретинол (витамин А), [25] : 304–305  синтезируемый в организме животных из каротиноидов растительного происхождения через мевалонатный путь , и аскорбиновую кислоту (витамин С), [25] : 492–493  которая синтезируется из глюкозы в печени животных, но не у людей.

ДНК и РНК , которые хранят и передают генетическую информацию , синтезируются из первичных метаболитов, в частности нуклеиновых кислот и углеводов. [23]

Первые мессенджеры — это сигнальные молекулы, которые регулируют метаболизм и клеточную дифференциацию . К ним относятся гормоны и факторы роста, состоящие из пептидов, биогенных аминов , стероидных гормонов , ауксинов и гиббереллинов . Эти первые мессенджеры взаимодействуют с клеточными рецепторами, которые основаны на белках, и запускают активацию вторичных мессенджеров для передачи внеклеточного сигнала внутриклеточным мишеням. Вторичные мессенджеры часто включают первичные метаболиты, такие как циклические нуклеотиды и диацилглицерин . [26]

Вторичные метаболиты

Представительные примеры каждого из основных классов вторичных метаболитов

Вторичные метаболиты в отличие от первичных необязательны и не являются абсолютно необходимыми для выживания. Кроме того, вторичные метаболиты обычно имеют узкое видовое распределение. [27]

Вторичные метаболиты имеют широкий спектр функций. К ним относятся феромоны , которые действуют как социальные сигнальные молекулы с другими особями того же вида, коммуникационные молекулы, которые привлекают и активируют симбиотические организмы, агенты, которые растворяют и транспортируют питательные вещества ( сидерофоры и т. д.), и конкурентное оружие ( репелленты , яды , токсины и т. д.), которое используется против конкурентов, добычи и хищников. [28] Для многих других вторичных метаболитов функция неизвестна. Одна из гипотез заключается в том, что они предоставляют конкурентное преимущество организму, который их производит. [29] Альтернативная точка зрения заключается в том, что по аналогии с иммунной системой эти вторичные метаболиты не имеют определенной функции, но важно иметь механизм для производства этих разнообразных химических структур, и поэтому производятся и выбираются несколько вторичных метаболитов. [30]

Общие структурные классы вторичных метаболитов включают алкалоиды , фенилпропаноиды , поликетиды и терпеноиды . [7]

Биосинтез

Основные строительные блоки для вторичных метаболитов, полученных из первичного метаболизма. [25] : Гл. 2 

Ниже описаны пути биосинтеза, ведущие к основным классам натуральных продуктов. [14] [25] : Гл. 2 

Углеводы

Углеводы — это органические молекулы, необходимые для хранения энергии, структурной поддержки и различных биологических процессов в живых организмах. Они производятся посредством фотосинтеза в растениях или глюконеогенеза в животных и могут быть преобразованы в более крупные полисахариды : [25] : Гл. 8 

Углеводы служат основным источником энергии для большинства форм жизни. Кроме того, полисахариды, полученные из более простых сахаров, являются жизненно важными структурными компонентами, образуя клеточные стенки бактерий [31] и растений. [32] [33]

Во время фотосинтеза растения изначально производят 3-фосфоглицеральдегид , трехуглеродную триозу . [25] : Гл. 8  Это может быть преобразовано в глюкозу (шестиуглеродный сахар) или различные пентозы (пятиуглеродные сахара) через цикл Кальвина . У животных трехуглеродные предшественники, такие как лактат или глицерин , преобразуются в пируват , который затем может быть синтезирован в углеводы в печени. [34]

Жирные кислоты и поликетиды

Цикл биосинтеза жирных кислот. ACP: ацилпереносящий белок Сокращения ферментов: ACC: ацетил-КоА-карбоксилаза ; ACS: ацил-КоА-синтаза ; AT: ацилтрансфераза ; ER: еноилредуктаза ; HD: гидроксиацилдегидратаза ; KR: кетоацилредуктаза ; KS: кетоацилсинтаза ; TE: тиоэстераза . [35]

Жирные кислоты и поликетиды синтезируются по ацетатному пути , который начинается с основных строительных блоков, полученных из сахаров: [25] : Гл. 3 

Во время гликолиза сахара расщепляются на ацетил-КоА . В АТФ-зависимой ферментативной реакции ацетил-КоА карбоксилируется с образованием малонил-КоА . Ацетил-КоА и малонил-КоА затем подвергаются конденсации Кляйзена , выделяя углекислый газ с образованием ацетоацетил-КоА , который используется мевалонатным путем для производства стероидов. При производстве жирных кислот одна молекула ацетил-КоА («стартовая единица») и несколько молекул малонил-КоА («удлиняющие единицы») конденсируются с помощью синтазы жирных кислот . [25] : Гл. 3  После каждого раунда удлинения кетогруппа восстанавливается, промежуточный спирт дегидратируется, и полученные еноил-КоА восстанавливаются до ацил-КоА. Жирные кислоты являются важными компонентами липидных бислоев , которые образуют клеточные мембраны [36] и служат хранилищем энергии в виде жира у животных. [37]

Линолевая кислота, жирная кислота растительного происхождения, преобразуется в животных путем удлинения и десатурации в арахидоновую кислоту , которая затем трансформируется в различные эйкозаноиды , включая лейкотриены , простагландины и тромбоксаны . Эти эйкозаноиды действуют как сигнальные молекулы, играя ключевые роли в воспалении и иммунных реакциях . [25] : Гл. 3 

В качестве альтернативы промежуточные продукты из дополнительных реакций конденсации остаются невосстановленными для образования поли-β - кетоцепей, которые впоследствии преобразуются в различные поликетиды. [25] : Гл. 3  Поликетидный класс природных продуктов имеет разнообразные структуры и функции [38] и включает такие важные соединения, как макролидные антибиотики . [39]

Ароматические аминокислоты и фенилпропаноиды

Путь шикимата является ключевым метаболическим путем, ответственным за производство ароматических аминокислот и их производных в растениях, грибах, бактериях и некоторых простейших: [25] : Гл. 4 

Путь шикимата приводит к биосинтезу ароматических аминокислот (ААК) — фенилаланина , тирозина и триптофана . [40] [41] Этот путь жизненно важен, поскольку он связывает первичный метаболизм со специализированными метаболическими процессами, направляя примерно 20-50% всего фиксированного углерода через свои реакции. [40] [42] Он начинается с конденсации фосфоенолпирувата (ФЕП) и эритрозо-4-фосфата (Э4Ф), что приводит к нескольким ферментативным стадиям образования хоризмата , предшественника всех трех ААК. [41] [43]

Из хоризмата биосинтез разветвляется для производства отдельных ААА. В растениях, в отличие от бактерий, производство фенилаланина и тирозина обычно происходит через промежуточный арогенат . [43] Фенилаланин служит отправной точкой для фенилпропаноидного пути , который приводит к разнообразному набору вторичных метаболитов. [43]

Помимо синтеза белка, ААА и их производные играют важную роль в физиологии растений, включая выработку пигментов, синтез гормонов, формирование клеточной стенки и защиту от различных стрессов. [40] [41] Поскольку животные не могут синтезировать эти аминокислоты, шикиматный путь также стал целью для гербицидов, в первую очередь глифосата, который ингибирует один из ключевых ферментов в этом пути. [40] [42]

Терпеноиды и стероиды

Биосинтез терпеноидов и стероидов [25] : Гл. 5 

Биосинтез терпеноидов и стероидов включает два основных пути, которые производят основные строительные блоки для этих соединений: [25] : Гл. 5 

Пути мевалоната ( MVA ) и метилэритритолфосфата (MEP) производят пятиуглеродные единицы изопентенилдифосфат (IPP) и диметилаллилдифосфат (DMAPP), которые являются строительными блоками для всех терпеноидов. [44] [45]

Путь MVA, открытый в 1950-х годах, функционирует у эукариот, некоторых бактерий и растений. Он преобразует ацетил-КоА в ИПП через ГМГ-КоА и мевалонат и необходим для биосинтеза стероидов. Статины, которые снижают уровень холестерина, работают путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в этом пути. [44] [45] Путь MEP, обнаруженный у бактерий, некоторых паразитов и хлоропластов растений, начинается с пирувата и глицеральдегид-3-фосфата для производства ИПП и DMAPP. Этот путь имеет решающее значение для синтеза пластидных терпеноидов, таких как каротиноиды и хлорофиллы. [46] [47] Оба пути сходятся в ИПП и DMAPP, которые объединяются, образуя более длинные пренилдифосфаты, такие как геранил (C10), фарнезил (C15) и геранилгеранил (C20). [44] Эти соединения служат предшественниками широкого спектра терпеноидов, включая монотерпены, сесквитерпены и тритерпены. [45]

Разнообразие терпеноидов возникает из-за таких модификаций, как циклизация , окисление и гликозилирование , что позволяет им играть роль в защите растений, привлечении опылителей и передаче сигналов. [48] Стероиды, в основном синтезируемые через путь MVA, производятся из фарнезилдифосфата через промежуточные соединения, такие как сквален и ланостерол , которые являются предшественниками холестерина и других стероидных молекул. [45]

Алкалоиды

Биосинтез алкалоида кокаина , изображающий четыре ключевых этапа (обозначенные 1-4) [49]

Алкалоиды — это азотсодержащие органические соединения, которые производятся растениями посредством сложных биосинтетических путей, начинающихся с аминокислот. Биосинтез алкалоидов из аминокислот необходим для производства многих биологически активных соединений в растениях. Эти соединения варьируются от простых циклоалифатических аминов до сложных полициклических азотных гетероциклов . [50] [25] : Гл. 6 

Биосинтез алкалоидов обычно следует четырем ключевым этапам: (i) синтез предшественника амина , (ii) синтез предшественника альдегида , (iii) образование катиона иминия и (iv) реакция, подобная реакции Манниха . Эти этапы формируют основную структуру многих алкалоидов и представляют собой начальные обязательные этапы в их производстве. [51] Аминокислоты, такие как триптофан , тирозин , лизин , аргинин и орнитин , служат основными предшественниками. Их накоплению способствуют такие механизмы, как повышенная экспрессия генов, дупликация генов или эволюция ферментов с более широкой субстратной специфичностью. [51] Биосинтез тропанового алкалоида кокаина следует этому общему пути. [49]

Ключевой реакцией в биосинтезе алкалоидов является реакция Пикте-Шпенглера , которая имеет решающее значение для формирования структуры β-карболина, обнаруженной во многих алкалоидах. Эта реакция включает конденсацию альдегида с амином, как видно из биосинтеза стриктозидина , предшественника многочисленных монотерпеновых индольных алкалоидов. [52]

Оксидоредуктазы , включая цитохром P450 и флавинсодержащие монооксигеназы , играют жизненно важную роль в модификации основных структур алкалоидов посредством окисления, способствуя их структурному разнообразию и биологической активности. Например, в биосинтезе морфина окислительное связывание необходимо для формирования сложных полициклических структур, типичных для этих алкалоидов. [50] Биосинтетические пути алкалоидов включают многочисленные ферментативные этапы. Например, тропановые алкалоиды, полученные из орнитина, подвергаются таким процессам, как декарбоксилирование , окисление и циклизация. Аналогичным образом, биосинтез изохинолиновых алкалоидов из тирозина включает сложные превращения, включая образование (S) -ретикулина , ключевого промежуточного продукта в пути. [50]

Пептиды, белки и другие производные аминокислот

Биосинтез пептидов, белков и других производных аминокислот собирает аминокислоты в биологически активные молекулы, производя такие соединения, как пептидные гормоны, модифицированные пептиды и вещества растительного происхождения. [25] : Гл. 8 

Пептиды и белки синтезируются посредством синтеза белка или трансляции, процесса, включающего транскрипцию ДНК в информационную РНК (мРНК). МРНК служит шаблоном для сборки белка на рибосомах . Во время трансляции транспортная РНК (тРНК) переносит определенные аминокислоты для соответствия кодонам мРНК, образуя пептидные связи для создания белковой цепи.

Пептидные гормоны , такие как окситоцин и вазопрессин , представляют собой короткие аминокислотные цепи, которые регулируют физиологические процессы, включая социальные связи и задержку воды. [53] Модифицированные пептиды включают антибиотики , такие как пенициллины и цефалоспорины , характеризующиеся структурой β-лактамного кольца, которая необходима для их антибактериальной активности. [54] Эти соединения подвергаются сложным ферментативным модификациям во время биосинтеза. [55]

Цианогенные гликозиды — это производные аминокислот в растениях, которые могут выделять цианистый водород при повреждении тканей, выступая в качестве защитного механизма. [56] Их биосинтез включает преобразование аминокислот в циангидрины, которые затем гликозилируются. [57] Глюкозинолаты — это серосодержащие соединения в крестоцветных овощах, таких как брокколи и горчица . Их биосинтез начинается с аминокислот, таких как метионин или триптофан, и включает добавление групп серы и глюкозы. [58] Когда ткани повреждаются, глюкозинолаты распадаются на изотиоцианаты, которые способствуют острому вкусу этих овощей и предлагают потенциальную пользу для здоровья. [58]

Источники

Натуральные продукты могут быть извлечены из клеток , тканей и выделений микроорганизмов , растений и животных. [59] [60] Необработанный ( нефракционированный ) экстракт из любого из этих источников будет содержать ряд структурно разнообразных и часто новых химических соединений. Химическое разнообразие в природе основано на биологическом разнообразии, поэтому исследователи собирают образцы со всего мира для анализа и оценки в скринингах по обнаружению лекарств или биопробах . Эти усилия по поиску биологически активных натуральных продуктов известны как биоразведка . [59] [60]

Фармакогнозия предоставляет инструменты для обнаружения, выделения и идентификации биоактивных натуральных продуктов, которые могут быть разработаны для медицинского использования. Когда «активный принцип» выделяется из традиционной медицины или другого биологического материала, это известно как «удар». Затем выполняется последующая научная и юридическая работа для подтверждения удара (например, выяснение механизма действия , подтверждение отсутствия конфликта прав интеллектуальной собственности). Затем следует стадия «удар-лидер» в открытии лекарств, на которой производятся производные активного соединения в попытке улучшить его эффективность и безопасность . [61] [62] Таким и связанными с этим способами современные лекарства могут разрабатываться непосредственно из природных источников. [63]

Хотя традиционные лекарства и другой биологический материал считаются отличным источником новых соединений, извлечение и изоляция этих соединений может быть медленным, дорогим и неэффективным процессом. Поэтому для крупномасштабного производства могут быть предприняты попытки производить новое соединение путем полного синтеза или полусинтеза. [64] Поскольку натуральные продукты, как правило, являются вторичными метаболитами со сложными химическими структурами , их полный/полусинтез не всегда коммерчески выгоден. В этих случаях можно предпринять усилия по разработке более простых аналогов с сопоставимой эффективностью и безопасностью, которые поддаются полному/полусинтезу. [65]

Прокариотические

Бактерии

Ботулинический токсин типов А и В (Ботокс, Диспорт, Ксеомин, МиоБлок), используемый как в медицинских, так и в косметических целях, является натуральным продуктом, получаемым из бактерии Clostridium botulinum . [66]

Случайное открытие и последующий клинический успех пенициллина побудили к широкомасштабному поиску других микроорганизмов окружающей среды , которые могли бы производить противоинфекционные натуральные продукты. Образцы почвы и воды были собраны по всему миру, что привело к открытию стрептомицина (полученного из Streptomyces griseus ), и осознанию того, что бактерии, а не только грибы, представляют собой важный источник фармакологически активных натуральных продуктов. [67] Это, в свою очередь, привело к разработке впечатляющего арсенала антибактериальных и противогрибковых средств, включая амфотерицин B , хлорамфеникол , даптомицин и тетрациклин (из Streptomyces spp. ), [68] полимиксины (из Paenibacillus polymyxa ), [69] и рифамицины (из Amycolatopsis rifamycinica ). [70] Противопаразитарные и противовирусные препараты также были получены из бактериальных метаболитов. [71 ]

Хотя большинство препаратов, полученных из бактерий, используются в качестве противоинфекционных средств, некоторые нашли применение в других областях медицины. Ботулинический токсин (из Clostridium botulinum ) и блеомицин (из Streptomyces verticillus ) являются двумя примерами. Ботулин, нейротоксин, ответственный за ботулизм , может быть введен в определенные мышцы (например, те, которые контролируют веко) для предотвращения мышечного спазма . [66] Кроме того, гликопептид блеомицин используется для лечения нескольких видов рака, включая лимфому Ходжкина , рак головы и шеи и рак яичек . [72] Новые тенденции в этой области включают метаболическое профилирование и изоляцию натуральных продуктов из новых видов бактерий, присутствующих в малоизученных средах. Примерами являются симбионты или эндофиты из тропической среды, [73] подземные бактерии, обнаруженные глубоко под землей при добыче/бурении, [74] [75] и морские бактерии. [76]

Археи

Поскольку многие археи приспособились к жизни в экстремальных условиях, таких как полярные регионы , горячие источники , кислые источники, щелочные источники, соленые озера и высокое давление глубоководной океанской воды , они обладают ферментами, которые функционируют в довольно необычных условиях. Эти ферменты потенциально используются в пищевой , химической и фармацевтической промышленности, где биотехнологические процессы часто связаны с высокими температурами, экстремальными значениями pH, высокими концентрациями соли и/или высоким давлением. Примерами ферментов, идентифицированных на сегодняшний день, являются амилазы , пуллуланазы , циклодекстрингликозилтрансферазы , целлюлазы , ксиланазы , хитиназы , протеазы , алкогольдегидрогеназа и эстеразы . [77] Археи также представляют собой источник новых химических соединений , например, изопренилглицериновых эфиров 1 и 2 из Thermococcus S557 и Methanocaldococcus jannaschii соответственно. [78]

Эукариотические

Грибы

Антибиотик пенициллин – это натуральный продукт, полученный из грибка Penicillium rubens . [79]

Несколько противоинфекционных препаратов были получены из грибов, включая пенициллин и цефалоспорины (антибактериальные препараты из Penicillium rubens и Cephalosporium acremonium соответственно) [79] [67] и гризеофульвин (противогрибковый препарат из Penicillium griseofulvum ). [80] Другие полезные в медицине грибковые метаболиты включают ловастатин (из Pleurotus ostreatus ), который стал лидером для серии препаратов, снижающих уровень холестерина , циклоспорин (из Tolypocladium inflatum ), который используется для подавления иммунного ответа после операций по пересадке органов , и эргометрин (из Claviceps spp.), который действует как вазоконстриктор и используется для предотвращения кровотечения после родов. [25] : Гл. 6  Асперглицин (из Aspergillus alliaceus ) является еще одним примером. Асперлицин — это новый антагонист холецистокинина , нейромедиатора, который, как полагают, участвует в панических атаках , и потенциально может использоваться для лечения тревожности . [81]

Растения

Опиоидный анальгетик морфин — натуральный продукт , получаемый из растения Papaver somniferum.

Растения являются основным источником сложных и весьма структурно разнообразных химических соединений ( фитохимикатов ), это структурное разнообразие частично объясняется естественным отбором организмов, вырабатывающих мощные соединения для сдерживания травоядных ( пищевые отпугиватели ). [82] Основные классы фитохимических веществ включают фенолы , полифенолы , танины , терпены и алкалоиды. [83] Хотя число растений, которые были тщательно изучены, относительно невелико, многие фармакологически активные натуральные продукты уже были идентифицированы. Клинически полезные примеры включают противораковые агенты паклитаксел и омацетаксина мепесукцинат (из Taxus brevifolia и Cephalotaxus harringtonii соответственно), [ 84] противомалярийный агент артемизинин (из Artemisia annua ), [85] и ингибитор ацетилхолинэстеразы галантамин (из Galanthus spp.), используемый для лечения болезни Альцгеймера . [86] Другие препараты растительного происхождения, используемые в медицинских и/или рекреационных целях, включают морфин , кокаин , хинин , тубокурарин , мускарин и никотин . [25] : Гл. 6 

Животные

Обезболивающий препарат ω-конотоксин ( зиконотид ) – это натуральный продукт, полученный из морской улитки Conus magus . [87]

Животные также представляют собой источник биоактивных натуральных продуктов. В частности, ядовитые животные, такие как змеи, пауки, скорпионы, гусеницы, пчелы, осы, многоножки, муравьи, жабы и лягушки, привлекли большое внимание. Это связано с тем, что компоненты яда (пептиды, ферменты, нуклеотиды, липиды, биогенные амины и т. д.) часто имеют очень специфические взаимодействия с макромолекулярной мишенью в организме (например, α-бунгаротоксин кобры ). [88] [89] Как и в случае с отпугивающими факторами, питающимися растениями, эта биологическая активность объясняется естественным отбором, при котором организмы, способные убивать или парализовать свою добычу и/или защищать себя от хищников, с большей вероятностью выживают и размножаются. [89]

Из-за этих специфических химических взаимодействий с мишенью компоненты яда оказались важными инструментами для изучения рецепторов , ионных каналов и ферментов. В некоторых случаях они также служили в качестве лидеров в разработке новых лекарств. Например, тепротид, пептид, выделенный из яда бразильской ямкоголовой гадюки Bothrops jararaca , был лидером в разработке антигипертензивных средств цилазаприла и каптоприла . [89] Кроме того, эхистатин, дезинтегрин из яда гадюки Echis carinatus, был лидером в разработке антиагрегантного препарата тирофибан . [90]

В дополнение к наземным животным и амфибиям, описанным выше, многие морские животные были исследованы на предмет фармакологически активных натуральных продуктов, при этом кораллы , губки , оболочники , морские улитки и мшанки выделяют химические вещества с интересной анальгезирующей , противовирусной и противораковой активностью. [91] Два примера, разработанные для клинического использования, включают ω- конотоксин (из морской улитки Conus magus ) [92] [87] и эктейнасцидин 743 (из оболочника Ecteinascidia turbinata ). [93] Первый, ω-конотоксин, используется для облегчения сильной и хронической боли, [87] [92] в то время как последний, эктейнасцидин 743, используется для лечения метастатической саркомы мягких тканей . [94] Другие натуральные продукты, полученные из морских животных и исследуемые в качестве возможных методов лечения, включают противоопухолевые средства дискодермолид (из губки Discodermia dissoluta ), [95] элеутеробин (из коралла Erythropodium caribaeorum ) и бриостатин (из мшанки Bugula neritina ). [95]

Медицинское применение

Натуральные продукты иногда обладают фармакологической активностью, которая может иметь терапевтическую пользу при лечении заболеваний. [96] [97] [98] Более того, можно приготовить синтетические аналоги натуральных продуктов с улучшенной эффективностью и безопасностью, и поэтому натуральные продукты часто используются в качестве отправных точек для открытия лекарств . Компоненты натуральных продуктов вдохновили многочисленные усилия по открытию лекарств, которые в конечном итоге получили одобрение в качестве новых лекарств [99] [100]

Типичные примеры лекарственных препаратов на основе натуральных продуктов

Современные лекарственные препараты на основе натуральных продуктов

Большое количество прописываемых в настоящее время лекарств были либо напрямую получены из натуральных продуктов, либо вдохновлены ими. [1] [101] Примерно 35% годового мирового рынка лекарств составляют либо натуральные продукты, либо родственные препараты. [102] Это подразделяется на 25% из растений, 13% из микроорганизмов и 3% из животных источников. [102]

В период с 1981 по 2019 год FDA одобрило 1881 новое химическое вещество , из которых 65 (3,5%) были неизмененными натуральными продуктами, 99 (5,3%) были определенными смешанными растительными препаратами , 178 (9,5%) были производными натуральных продуктов, а 164 (8,7%) были синтетическими соединениями, содержащими фармакофоры натуральных продуктов . В общей сложности это составляет 506 (26,9%) всех новых одобренных препаратов. [13] Кроме того, натуральные продукты и их производные часто показывают более высокие показатели успешности на более поздних фазах клинических испытаний и могут иметь более низкие профили токсичности по сравнению с синтетическими соединениями. [103]

Некоторые из старейших лекарств на основе натуральных продуктов являются анальгетиками. Кора ивы известна с древности как обезболивающее средство. Это связано с наличием в ней натурального продукта салицина , который в свою очередь может гидролизоваться в салициловую кислоту . Синтетическое производное ацетилсалициловой кислоты, более известное как аспирин, является широко используемым обезболивающим средством. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ). [104] Другим ярким примером является опиум , извлекаемый из млечного сока снотворного (цветущего мака). Самым мощным наркотическим компонентом опиума является алкалоид морфин, который действует как агонист опиоидных рецепторов . [105] Более поздним примером является анальгетик зиконотид, блокатор кальциевых каналов N-типа , который основан на циклическом пептиде токсина улитки-конуса (ω- конотоксин MVIIA) из вида Conus magus . [106]

Значительное количество противоинфекционных препаратов основано на натуральных продуктах. [60] Первый открытый антибиотик, пенициллин, был выделен из плесени Penicillium . Пенициллин и родственные ему бета-лактамы работают путем ингибирования фермента DD -транспептидазы , который необходим бактериям для сшивания пептидогликана с целью формирования клеточной стенки. [107]

Несколько натуральных лекарственных препаратов нацелены на тубулин , который является компонентом цитоскелета . К ним относится ингибитор полимеризации тубулина колхицин, выделенный из Colchicum autumnale (цветковое растение осенний крокус), который используется для лечения подагры . [108] Колхицин биосинтезируется из аминокислот фенилаланина и триптофана . Паклитаксел, напротив, является стабилизатором полимеризации тубулина и используется в качестве химиотерапевтического препарата. Паклитаксел основан на терпеноидном натуральном продукте таксоле , который выделяется из Taxus brevifolia (тихоокеанского тиса). [109]

Класс препаратов, широко используемых для снижения уровня холестерина, — это ингибиторы HMG-CoA-редуктазы , например, аторвастатин . Они были разработаны на основе мевастатина , поликетида, вырабатываемого грибком Penicillium citrinum . [110] Наконец, ряд натуральных препаратов используется для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности. К ним относится ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл . Каптоприл основан на пептидном факторе, усиливающем брадикинин, выделенном из яда бразильской стрелоголовой гадюки ( Bothrops jararaca ). [111]

Ограничивающие и способствующие факторы

Многочисленные проблемы ограничивают использование натуральных продуктов для разработки лекарств, что приводит к тому, что в 21 веке фармацевтические компании предпочитают направлять усилия по разработке на высокопроизводительный скрининг чистых синтетических соединений с более короткими сроками доработки. [12] [112] Источники натуральных продуктов часто ненадежны в плане доступа и поставок, имеют высокую вероятность дублирования, по своей сути создают проблемы с интеллектуальной собственностью в отношении патентной защиты , различаются по составу из-за сезона добычи или окружающей среды и подвержены растущим темпам вымирания . [12] [112]

Биологический ресурс для открытия лекарств из природных продуктов остается обильным, с небольшим процентом микроорганизмов, видов растений и насекомых, оцененных на биологическую активность. [12] В огромном количестве бактерии и морские микроорганизмы остаются неизученными. [113] [114] По состоянию на 2008 год было предложено изучать гены и их функции в почвенных микробах в области метагеномики , [114] [115] но большинство фармацевтических фирм не использовали этот ресурс в полной мере, вместо этого выбрав разработку «синтеза, ориентированного на разнообразие» из библиотек известных лекарств или природных источников для свинцовых соединений с более высоким потенциалом биологической активности. [12]

Изоляция и очистка

Пенициллин G , первый в своем классе грибковый антибиотик, впервые изученный шотландским микробиологом Александром Флемингом в конце 1920-х годов и ставший практическим терапевтическим средством посредством выделения натурального продукта в конце 1930-х годов Эрнстом Борисом Чейном , Говардом Флори [a] и другими. Флеминг осознал антибактериальную активность и клинический потенциал «пенициллина G», но не смог очистить или стабилизировать его. [116] Разработки в области хроматографического разделения и сублимационной сушки помогли продвинуться вперед в производстве коммерческих количеств пенициллина и других натуральных продуктов. [117]

Все натуральные продукты начинаются как смеси с другими соединениями из природного источника, часто очень сложные смеси, из которых интересующий продукт должен быть выделен и очищен. [112] Выделение натурального продукта относится, в зависимости от контекста, либо к выделению достаточных количеств чистого химического вещества для выяснения химической структуры, химии дериватизации/деградации, биологического тестирования и других исследовательских нужд, [118] [119] [ 120]

Определение структуры относится к методам, применяемым для определения химической структуры изолированного, чистого природного продукта. Например, химическая структура пенициллина была определена Дороти Кроуфут Ходжкин в 1945 году, работа, за которую она позже получила Нобелевскую премию по химии (1964). [121]

Современное определение структуры часто включает в себя комбинацию передовых аналитических методов. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и рентгеновская кристаллография обычно используются в качестве основных инструментов для выяснения структуры. Высокоразрешающая тандемная масс-спектрометрия (МС/МС) также играет важную роль, предоставляя информацию о молекулярной формуле и паттернах фрагментации . Для сложных структур вычислительные методы все чаще используются для помощи в определении структуры. Это может включать платформы компьютерного выяснения структуры (CASE) и инструменты прогнозирования фрагментации in silico. Определение абсолютной конфигурации часто основывается на сочетании данных ЯМР ( константы связи и ядерный эффект Оверхаузера (NOE), методы химической дериватизации (например, анализ эфиров Мошера ) и спектроскопические методы, такие как колебательный круговой дихроизм (VCD) и оптическая вращательная дисперсия (ORD). В случаях, когда традиционные методы недостаточны, особенно для новых соединений с беспрецедентными молекулярными скелетами, для прогнозирования и сравнения спектральных данных используются передовые подходы вычислительной химии, помогающие выяснить полную структуру, включая стереохимию . [122]

Синтез

Многие натуральные продукты имеют сложные структуры. Сложность определяется такими факторами, как молекулярная масса, расположение подструктур (например, функциональных групп , колец), число и плотность этих групп, их стабильность, стереохимические элементы и физические свойства, а также новизна структуры и предыдущие синтетические усилия. [123]

Менее сложные натуральные продукты часто могут быть экономически эффективно синтезированы из более простых химических ингредиентов посредством полного синтеза . Однако не все натуральные продукты подходят для полного синтеза. Наиболее сложные из них часто непрактично синтезировать в больших масштабах из-за высоких затрат. В этих случаях изоляция из природных источников может быть достаточной, если она обеспечивает адекватные количества, как это было с такими препаратами, как пенициллин, морфин и паклитаксел, которые были получены в коммерческих масштабах без значительной синтетической химии. [123]

Полусинтез

Изоляция натурального продукта из его источника может быть затратной с точки зрения времени и материалов, а также может повлиять на доступность природного ресурса или иметь экологические последствия. Например, подсчитано, что для сбора достаточного количества паклитаксела для одной дозы терапии потребуется кора целого тисового дерева ( Taxus brevifolia ). [124] Кроме того, количество структурных аналогов, доступных для анализа структуры-активности (SAR), ограничено биологией организма и, таким образом, находится вне экспериментального контроля. [125]

Когда желаемый продукт трудно получить или модифицировать для создания аналогов, иногда для получения конечной цели может использоваться биосинтетический предшественник или аналог средней или поздней стадии. Этот подход, называемый полусинтезом или частичным синтезом, включает извлечение биосинтетического промежуточного продукта и преобразование его в конечный продукт с использованием обычных методов химического синтеза . [125]

Эта стратегия предлагает два преимущества. Во-первых, промежуточное соединение может быть легче извлечь и дать большее количество, чем конечный продукт. Например, паклитаксел может быть получен путем извлечения 10-деацетилбаккатина III из игл T. brevifolia с последующим четырехступенчатым синтезом. [126] Во-вторых, полусинтетический процесс позволяет создавать аналоги конечного продукта, как это было показано при разработке полусинтетических пенициллинов нового поколения . [127]

Полный синтез

Структурное представление кобаламина , природного продукта, выделенного и структурно охарактеризованного. [128] Переменная группа R может быть метильной или 5'-аденозильной группой, или цианидным или гидроксидным анионом. «Доказательство» синтезом витамина B 12 было выполнено в 1972 году группами Роберта Бернса Вудворда [129] и Альберта Эшенмозера . [130]

В целом, полный синтез натуральных продуктов является некоммерческой исследовательской деятельностью, направленной на более глубокое понимание синтеза конкретных структур натуральных продуктов и разработку фундаментальных новых синтетических методов. Тем не менее, он имеет огромное коммерческое и общественное значение. Например, предоставляя сложные синтетические цели, он сыграл центральную роль в развитии области органической химии. [131] [132] До развития методов аналитической химии в двадцатом веке структуры натуральных продуктов подтверждались полным синтезом (так называемое «доказательство структуры синтезом»). [133] Ранние попытки синтеза натуральных продуктов были нацелены на сложные вещества, такие как кобаламин (витамин B 12 ), важный кофактор в клеточном метаболизме . [129] [130]

Симметрия

Изучение димеризованных и тримеризованных природных продуктов показало, что элемент двусторонней симметрии часто присутствует. Двусторонняя симметрия относится к молекуле или системе, которая содержит идентичность точечной группы C 2 , C s или C 2v . Симметрия C 2 имеет тенденцию быть гораздо более распространенной, чем другие типы двусторонней симметрии. Это открытие проливает свет на то, как эти соединения могут быть созданы механически, а также дает представление о термодинамических свойствах, которые делают эти соединения более благоприятными. Теория функционала плотности (DFT), метод Хартри-Фока и полуэмпирические расчеты также показывают некоторую благоприятность для димеризации в природных продуктах из-за выделения большего количества энергии на связь, чем эквивалентный тример или тетрамер. Предполагается, что это связано со стерическими препятствиями в ядре молекулы, поскольку большинство природных продуктов димеризуются и тримеризуются в режиме голова к голове, а не голова к хвосту. [134]

Исследования и преподавание

Научно-исследовательская и преподавательская деятельность, связанная с натуральными продуктами, относится к ряду различных академических областей, включая органическую химию, медицинскую химию, фармакогнозию, этноботанику , традиционную медицину и этнофармакологию . Другие биологические области включают химическую биологию , химическую экологию , хемогеномику , [135] системную биологию , молекулярное моделирование , хемометрику и хемоинформатику . [136]

Химия

Химия натуральных продуктов является отдельной областью химических исследований, которая сыграла важную роль в развитии и истории химии . Выделение и идентификация натуральных продуктов были важны для получения веществ для ранних доклинических исследований по открытию лекарств, для понимания традиционной медицины и этнофармакологии, а также для поиска фармакологически полезных областей химического пространства . [137] Для достижения этого было достигнуто много технологических достижений, таких как эволюция технологии, связанной с химическим разделением , и разработка современных методов определения химической структуры, таких как ЯМР . Ранние попытки понять биосинтез натуральных продуктов показали, что химики сначала использовали радиоактивную маркировку, а в последнее время — маркировку стабильными изотопами в сочетании с экспериментами ЯМР. Кроме того, натуральные продукты готовятся путем органического синтеза , чтобы подтвердить их структуру или предоставить доступ к большим количествам интересующих натуральных продуктов. В этом процессе структура некоторых природных продуктов была пересмотрена, [138] [139] [140] а проблема синтеза природных продуктов привела к разработке новой синтетической методологии, синтетической стратегии и тактики. [141] В этом отношении природные продукты играют центральную роль в обучении новых синтетических органических химиков и являются основной мотивацией в разработке новых вариантов старых химических реакций (например, альдольной реакции Эванса), а также открытии совершенно новых химических реакций (например, цис-гидроксилирования Вудворда , эпоксидирования Шарплесса и реакций кросс-сочетания Сузуки-Мияуры ). [142]

История

Антуан Лавуазье (1743–1794)
Фридрих Вёлер (1800–1882)
Герман Эмиль Фишер (1852–1919)

Основы органической и натуральной химии

Концепция натуральных продуктов восходит к началу 19 века, когда были заложены основы органической химии. Органическая химия в то время рассматривалась как химия веществ, из которых состоят растения и животные. Это была относительно сложная форма химии, резко контрастирующая с неорганической химией , принципы которой были установлены в 1789 году французом Антуаном Лавуазье в его работе Traité Élémentaire de Chimie . [143]

Изоляция

В конце XVIII века Лавуазье показал, что органические вещества состоят из ограниченного числа элементов: в первую очередь углерода и водорода, дополненных кислородом и азотом. Он быстро сосредоточился на выделении этих веществ, часто потому, что они обладали интересной фармакологической активностью. Растения были основным источником таких соединений, особенно алкалоидов и гликозидов . Давно было известно, что опиум, липкая смесь алкалоидов (включая кодеин , морфин, носкапин , тебаин и папаверин ) из опийного мака ( Papaver somniferum ), обладал наркотическими и в то же время изменяющими сознание свойствами. К 1805 году морфин уже был выделен немецким химиком Фридрихом Сертюрнером, а в 1870-х годах было обнаружено, что кипячение морфина с уксусным ангидридом дает вещество с сильным болеутоляющим эффектом: героин. [144] В 1815 году Эжен Шеврёль выделил из тканей животных холестерин , кристаллическое вещество, относящееся к классу стероидов, [145] а в 1819 году был выделен стрихнин , алкалоид. [146]

Синтез

Вторым важным шагом был синтез органических соединений. Хотя синтез неорганических веществ был известен уже давно, создание органических веществ было серьезной проблемой. В 1827 году шведский химик Йенс Якоб Берцелиус утверждал, что жизненная сила или сила жизни необходима для синтеза органических соединений. Эта идея, известная как витализм , имела много сторонников вплоть до 19 века, даже после введения атомной теории . Витализм также соответствовал традиционной медицине, которая часто рассматривала болезнь как результат дисбаланса жизненных энергий, которые отличают жизнь от нежизни.

Первый значительный вызов витализму был брошен в 1828 году, когда немецкий химик Фридрих Вёлер синтезировал мочевину , природный продукт, содержащийся в моче , путем нагревания цианата аммония , неорганического вещества: [147]

Эта реакция продемонстрировала, что для создания органических веществ не нужна жизненная сила. Первоначально эта идея столкнулась со скептицизмом, но получила признание 20 лет спустя, когда Адольф Вильгельм Герман Кольбе синтезировал уксусную кислоту из сероуглерода . [148] С тех пор органическая химия развилась в отдельную область, сосредоточенную на изучении углеродсодержащих соединений, которые, как было обнаружено, широко распространены в природе.

Структурные теории

Третьим ключевым достижением стало выяснение структуры органических веществ. Хотя элементный состав чистых органических соединений мог быть определен точно, их молекулярная структура оставалась неясной. Эта проблема стала очевидной в споре между Фридрихом Вёлером и Юстусом фон Либихом , которые изучали соли серебра с идентичным составом, но разными свойствами. Вёлер исследовал цианат серебра , безвредное соединение, в то время как фон Либих исследовал взрывоопасный фульминат серебра . [149] Элементный анализ показал, что обе соли имели одинаковое количество серебра, углерода, кислорода и азота, однако их свойства различались, что противоречило преобладающему мнению, что только состав определяет свойства.

Это несоответствие было объяснено теорией изомеров Берцелиуса , которая предполагала, что не только количество и тип элементов, но и расположение атомов влияют на свойства соединения. Это понимание привело к развитию структурных теорий, таких как радикальная теория Жана -Батиста Дюма и теория замещения Огюста Лорана . [150] [151] Окончательная теория структуры была предложена в 1858 году Огюстом Кекуле , который предположил, что углерод является четырехвалентным и может связываться сам с собой, образуя цепи, обнаруженные в природных продуктах. [152] [151]

Расширение концепции

Концепция натурального продукта, которая изначально основывалась на органических соединениях, которые можно было выделить из растений, была расширена, чтобы включить животный материал в середине 19-го века немцем Юстусом фон Либихом . Герман Эмиль Фишер в 1884 году обратил свое внимание на изучение углеводов и пуринов, работа, за которую он был удостоен Нобелевской премии в 1902 году. Ему также удалось создать синтетически в лабораторных условиях множество углеводов, включая глюкозу и маннозу . После открытия пенициллина Александром Флемингом в 1928 году, грибы и другие микроорганизмы были добавлены в арсенал источников натуральных продуктов. [144]

Вехи

К 1930-м годам были выявлены и тщательно изучены несколько основных классов натуральных продуктов. Основные вехи в области исследования натуральных продуктов включают: [144]

Эти пионерские исследования заложили основу для нашего понимания химии и биохимии природных продуктов, [159] что привело к многочисленным Нобелевским премиям по химии и физиологии или медицине. Область природных продуктов продолжала развиваться, и недавние исследования были сосредоточены на эволюционной и экологической роли этих соединений. [30]

Смотрите также

Журналы

Ссылки

Сноски

  1. ^ Эти трое учёных разделили Нобелевскую премию по медицине 1945 года за эту работу.

Цитаты

  1. ^ ab Катлер С., Катлер Х.Г. (2000). Биологически активные натуральные продукты: Фармацевтика. CRC Press. стр. 5. ISBN 978-0-8493-1887-0.
  2. ^ Пересмотренный несокращенный словарь Вебстера (1913). «Натуральный продукт». Бесплатный онлайн-словарь и C. & G. Merriam Co. Химическое вещество, вырабатываемое живым организмом; – термин, обычно используемый в отношении химических веществ, встречающихся в природе, которые обладают отличительными фармакологическими эффектами. Такое вещество считается натуральным продуктом, даже если его можно получить путем полного синтеза.
  3. ^ "All natural". Nature Chemical Biology . 3 (7): 351. Июль 2007. doi : 10.1038/nchembio0707-351 . PMID  17576412. Самое простое определение натурального продукта — это небольшая молекула, которая производится биологическим источником.
  4. ^ ab Сэмюэлсон Г. (1999). Лекарственные средства природного происхождения: Учебник фармакогнозии . Taylor & Francis Ltd. ISBN 978-91-86274-81-8.
  5. ^ Национальный центр комплементарного и интегративного здоровья (13 июля 2013 г.). «Исследования натуральных продуктов — информация для исследователей | NCCIH». Министерство здравоохранения и социальных служб США. Натуральные продукты включают большую и разнообразную группу веществ из различных источников. Они производятся морскими организмами, бактериями, грибами и растениями. Термин охватывает сложные экстракты из этих производителей, а также изолированные соединения, полученные из этих экстрактов. Он также включает витамины, минералы и пробиотики.
  6. ^ "О нас". Natural Products Foundation . Получено 7 декабря 2013 г. Натуральные продукты представлены широким спектром потребительских товаров, популярность которых продолжает расти с каждым годом. К этим продуктам относятся натуральные и органические продукты питания, диетические добавки, корма для домашних животных, товары для здоровья и красоты, "зеленые" чистящие средства и многое другое. Как правило, натуральными считаются продукты, созданные без искусственных ингредиентов и минимально обработанные.
  7. ^ ab Hanson JR (2003). "Классы натуральных продуктов и их изоляция". Натуральные продукты: вторичный метаболит . Кембридж: Королевское химическое общество. стр. 1. ISBN 0-85404-490-6Натуральные продукты — это органические соединения, которые образуются живыми системами.
  8. ^ ab "Natural Products". Stedman's Medical Dictionary . Lippincott Williams & Wilkins. Архивировано из оригинала 3 августа 2016 г. Получено 7 декабря 2013 г. Натуральные продукты: встречающиеся в природе соединения, являющиеся конечными продуктами вторичного метаболизма; часто они являются уникальными соединениями для определенных организмов или классов организмов.
  9. ^ ab Williams DA, Lemke TL (2002). "Глава 1: Натуральные продукты". Foye's Principles of Medicinal Chemistry (5-е изд.). Филадельфия: Lippincott Williams Wilkins. стр. 25. ISBN 0-683-30737-1. Натуральный продукт: Отдельное химическое соединение, которое встречается в природе. Этот термин обычно используется для обозначения органического соединения с ограниченным распространением в природе (часто называемого вторичными метаболитами).
  10. ^ Maplestone RA, Stone MJ, Williams DH (июнь 1992 г.). «Эволюционная роль вторичных метаболитов — обзор». Gene . 115 (1–2): 151–157. doi :10.1016/0378-1119(92)90553-2. PMID  1612430.
  11. ^ Хантер П. (сентябрь 2008 г.). «Использование мудрости природы. Обращение к природе за вдохновением и избегание ее глупостей». EMBO Reports . 9 (9): 838–840. doi :10.1038/embor.2008.160. PMC 2529361. PMID  18762775 . 
  12. ^ abcdef Li JW, Vederas JC (июль 2009). «Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечный рубеж?». Science . 325 (5937): 161–165. Bibcode :2009Sci...325..161L. doi :10.1126/science.1168243. PMID  19589993. S2CID  207777087.
  13. ^ ab Newman DJ, Cragg GM (март 2020 г.). «Натуральные продукты как источники новых лекарств за почти четыре десятилетия с 01/1981 по 09/2019». Journal of Natural Products . 83 (3): 770–803. doi :10.1021/acs.jnatprod.9b01285. PMID  32162523. Рисунок 1. Все новые одобренные лекарства с 01 января 81 г. по 30 сентября 2019 г.; n = 1881. Рисунок 9. Категории N/NB/ND и S* с 01 января 81 г. по 30 сентября 2019 г., n = 506.Натуральные продукты составляют 100*(506/1881) = 27% новых одобрений лекарств с 01 ЯНВАРЯ 81 г. по 30 СЕНТЯБРЯ 19 г. Из рисунка 9 видно, что процент составил ~10% за 2017-2019 гг.
  14. ^ abc Bhat SV, Nagasampagi BA, Sivakumar M (2005). Химия натуральных продуктов . Берлин; Нью-Йорк: Springer. ISBN 81-7319-481-5.
  15. ^ Rutz A, Sorokina M, Galgonek J, Mietchen D, Willighagen E, Gaudry A и др. (Май 2022 г.). «Инициатива LOTUS по управлению открытыми знаниями в исследовании натуральных продуктов». eLife . 11 : e70780. doi : 10.7554/eLife.70780 . PMC 9135406 . PMID  35616633. 
  16. ^ Banerjee P, Erehman J, Gohlke BO, Wilhelm T, Preissner R, Dunkel M (январь 2015 г.). «Super Natural II — база данных натуральных продуктов». Nucleic Acids Research . 43 (выпуск базы данных): D935–D939. doi :10.1093/nar/gku886. PMC 4384003. PMID  25300487 . 
  17. ^ Сорокина М., Стейнбек К. (апрель 2020 г.). «Обзор баз данных натуральных продуктов: где найти данные в 2020 г.». Журнал химинформатики . 12 (1): 20. doi : 10.1186/s13321-020-00424-9 . PMC 7118820. PMID  33431011 . 
  18. ^ Коссель А (1891). «Ueber die chemische Zusammensetzung der Zelle» [Химический состав клетки]. Archiv für Physiologie (на немецком языке): 181–186.
  19. ^ Kliebenstein DJ (2004). «Вторичные метаболиты и взаимодействие растений и окружающей среды: взгляд через окрашенные очки Arabidopsis thaliana». Plant, Cell and Environment . 27 (6): 675–684. doi : 10.1111/j.1365-3040.2004.01180.x . В 1891 году, следуя работам Шталя по биохимии растений, Коссель предложил различать основной и вторичный метаболизм (Stahl 1888).
  20. ^ Карловский П (2008). «Вторичные метаболиты в экологии почвы». Биология почвы . Т. 14. С. 1–19. doi :10.1007/978-3-540-74543-3_1. ISBN 978-3-540-74542-6. Современная общепринятая концепция, соответствующая взглядам Косселя, заключается в том, что первичные метаболиты — это химические компоненты живых организмов, которые жизненно важны для их нормального функционирования, тогда как вторичные метаболиты — это соединения, которые являются необязательными.
  21. ^ Wink M (сентябрь 2015 г.). «Способы действия растительных лекарственных средств и вторичных метаболитов растений». Лекарственные средства . 2 (3): 251–286. doi : 10.3390/medicines2030251 . PMC 5456217. PMID  28930211 . 
  22. ^ Роджерс К (2011). Компоненты жизни: от нуклеиновых кислот до углеводов (1-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Britannica Educational Publishing совместно с Rosen Educational Services. ISBN 978-1-61530-324-3.
  23. ^ ab Cox DL, Nelson MM (2013). Lehninger Principles of Biochemistry (6-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-1-4641-0962-1.
  24. ^ Boal D (2006). Механика клетки (4-е печатное издание). Кембридж, Великобритания: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-79681-1.
  25. ^ abcdefghijklmnopqr Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер: Wiley. ISBN 978-0-470-74167-2.
  26. ^ Sitaramayya A (1999). Введение в трансляцию клеточных сигналов . Бостон: Birkhäuser. ISBN 978-0-8176-3982-2.
  27. ^ Herbert RB (1981). "Введение". Биосинтез вторичных метаболитов . Дордрехт: Springer Netherlands. стр. 1–2. ISBN 94-009-5833-1. Вторичные метаболиты различаются более точно по следующим критериям: они имеют ограниченное распространение, обнаруживаясь в основном в растениях и микроорганизмах, и часто характерны для отдельных родов, видов или штаммов; они образуются по специализированным путям из первичных метаболитов. Первичные метаболиты, напротив, имеют широкое распространение во всех живых существах и тесно вовлечены в основные жизненные процессы.
  28. ^ Demain AL, Fang A (2000). "Естественные функции вторичных метаболитов". История современной биотехнологии I. Достижения в области биохимической инженерии/биотехнологии. Т. 69. С. 1–39. doi :10.1007/3-540-44964-7_1. ISBN 978-3-540-67793-2. PMID  11036689.
  29. ^ Williams DH, Stone MJ, Hauck PR, Rahman SK (1989). «Почему вторичные метаболиты (природные продукты) биосинтезируются?». Journal of Natural Products . 52 (6): 1189–1208. doi :10.1021/np50066a001. PMID  2693613.
  30. ^ ab Firn RD, Jones CG (сентябрь 2000 г.). "Эволюция вторичного метаболизма - унифицирующая модель" (PDF) . Молекулярная микробиология . 37 (5): 989–994. doi : 10.1046/j.1365-2958.2000.02098.x . PMID  10972818. S2CID  3827335.
  31. ^ van Heijenoort J (март 2001 г.). «Формирование гликановых цепей при синтезе бактериального пептидогликана». Glycobiology . 11 (3): 25R–36R. doi :10.1093/glycob/11.3.25r. PMID  11320055.
  32. ^ Cosgrove DJ (ноябрь 2005 г.). «Рост клеточной стенки растений». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 6 (11): 850–61. doi :10.1038/nrm1746. PMID  16261190.
  33. ^ Seltmann G, Holst O (2013). «Дополнительные компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий». Бактериальная клеточная стенка . Берлин-Гейдельберг: Springer. С. 133–161. ISBN 978-3-662-04878-8.
  34. ^ Rui L (январь 2014). «Энергетический метаболизм в печени». Comprehensive Physiology . 4 (1): 177–97. doi :10.1002/cphy.c130024. ISBN 978-0-470-65071-4. PMC  4050641 . PMID  24692138.
  35. ^ Рейли П. (2024). «Биосинтез жирных кислот». Библиотека липидов AOCS . Американское общество нефтехимиков (AOCS).; Cantu DC, Chen Y, Lemons ML, Reilly PJ (январь 2011 г.). "ThYme: база данных для тиоэстер-активных ферментов". Nucleic Acids Research . 39 (выпуск базы данных): D342–D346. doi :10.1093/nar/gkq1072. PMC 3013676 . PMID  21045059. 
  36. ^ Cooper GM (2000). «Клеточные мембраны». Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Sinauer Associates. ISBN 978-1-60535-746-1.
  37. ^ Young RA (ноябрь 1976 г.). «Жир, энергия и выживание млекопитающих». American Zoologist . 16 (4): 699–710. doi :10.1093/icb/16.4.699. Жировая ткань играет важную роль в стратегиях жизненного цикла млекопитающих, выступая в качестве органа для хранения пищи и энергии, источника тепла и воды, а также в качестве теплоизоляции.
  38. ^ Римандо AM, Баерсон SR, ред. (2007). Поликетиды: биосинтез, биологическая активность и генная инженерия . Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество: Распространяется Oxford University Press. ISBN 978-0-8412-3978-4.
  39. ^ Risdian C, Mozef T, Wink J (май 2019). "Биосинтез поликетидов в Streptomyces". Microorganisms . 7 ( 5): 124. doi : 10.3390/microorganisms7050124 . PMC 6560455. PMID  31064143. 
  40. ^ abcd Tohge T, Watanabe M, Hoefgen R, Fernie AR (2013). "Биосинтез шикимата и фенилаланина в зеленой линии". Frontiers in Plant Science . 4 : 62. doi : 10.3389 / fpls.2013.00062 . PMC 3608921. PMID  23543266. 
  41. ^ abc Maeda H, Dudareva N (2012). «Шикиматный путь и биосинтез ароматических аминокислот в растениях». Annual Review of Plant Biology . 63 : 73–105. doi : 10.1146/annurev-arplant-042811-105439. PMID  22554242.
  42. ^ Аб Цин В., Галили Г., Ахарони А. (август 2012 г.). «Шикиматный путь и биосинтез ароматических аминокислот». ЭЛС . 8:32 .
  43. ^ abc Peled-Zehavi H, Oliva M, Xie Q, Tzin V, Oren-Shamir M, Aharoni A и др. (ноябрь 2015 г.). «Метаболическая инженерия фенилпропаноида и его первичного пути предшественника для усиления вкуса фруктов и аромата цветов». Биоинженерия . 2 (4). Базель, Швейцария: 204–212. doi : 10.3390/bioengineering2040204 . PMC 5597090. PMID  28952478 . 
  44. ^ abc Bergman ME, Davis B, Phillips MA (ноябрь 2019 г.). «Медицински полезные растительные терпеноиды: биосинтез, возникновение и механизм действия». Molecules . 24 (21): 3961. doi : 10.3390/molecules24213961 . PMC 6864776 . PMID  31683764. 
  45. ^ abcd Риннер У. «Путь мевалоната и метилэритритфосфата» (PDF) . Университет Вены.
  46. ^ Kuzuyama T (июль 2017 г.). «Биосинтетические исследования терпеноидов, продуцируемых Streptomyces». Журнал антибиотиков . 70 ( 7): 811–818. doi :10.1038/ja.2017.12. PMC 5509993. PMID  28196976. 
  47. ^ Perez-Gil J, Behrendorff J, Douw A, Vickers CE (июнь 2024 г.). «Путь метилэритритолфосфата как система восприятия и реагирования на окислительный стресс». Nature Communications . 15 (1): 5303. Bibcode :2024NatCo..15.5303P. doi :10.1038/s41467-024-49483-8. PMC 11192765 . PMID  38906898. 
  48. ^ Dewick PM (2009). "Пути мевалоната и метилэритритолфосфата: терпеноиды и стероиды". Лекарственные натуральные продукты . стр. 187–310. doi :10.1039/9781837671472-00077. ISBN 978-1-83767-045-1.
  49. ^ ab Chavez BG, Leite Dias S, D'Auria JC (октябрь 2024 г.). «Эволюция тропановых алкалоидов: кока делает это по-другому». Current Opinion in Plant Biology . 81 : 102606. doi : 10.1016/j.pbi.2024.102606 . PMID  39067083.
  50. ^ abc Morrow GW (2016). "Биосинтез алкалоидов и родственных соединений". Биоорганический синтез . Oxford University Press. doi :10.1093/oso/9780199860531.003.0010. ISBN 978-0-19-756322-9.
  51. ^ ab Lichman BR (январь 2021 г.). «Этапы формирования каркаса биосинтеза растительных алкалоидов». Natural Product Reports . 38 (1): 103–129. doi :10.1039/d0np00031k. PMID  32745157.
  52. ^ Kishimoto S, Sato M, Tsunematsu Y, Watanabe K (август 2016 г.). «Оценка биосинтетического пути и инженерный биосинтез алкалоидов». Molecules (Базель, Швейцария) . 21 (8): 1078. doi : 10.3390/molecules21081078 . PMC 6274189. PMID  27548127 . 
  53. ^ Carter CS (2017). «Путь окситоцина-вазопрессина в контексте любви и страха». Frontiers in Endocrinology . 8 : 356. doi : 10.3389/fendo.2017.00356 . PMC 5743651. PMID  29312146 . 
  54. ^ Tahlan K, Jensen SE (июль 2013 г.). «Происхождение β-лактамных колец в натуральных продуктах». Журнал антибиотиков . 66 (7): 401–10. doi :10.1038/ja.2013.24. PMID  23531986.
  55. ^ Мартин Х.Ф., Каскейро Дж., Косалкова К., Маркос А.Т., Гутьеррес С. (1999). «Биосинтез пенициллина и цефалоспоринов: механизм регуляции производства пенициллина углеродными катаболитами». Антони ван Левенгук . 75 (1–2): 21–31. дои : 10.1023/а: 1001820109140. ПМИД  10422579.
  56. ^ Gleadow RM, Møller BL (2014). «Цианогенные гликозиды: синтез, физиология и фенотипическая пластичность». Annual Review of Plant Biology . 65 : 155–85. doi :10.1146/annurev-arplant-050213-040027. PMID  24579992.
  57. ^ Zagrobelny M, de Castro ÉC, Møller BL, Bak S (май 2018 г.). «Цианогенез у членистоногих: от химической войны до брачных подарков». Насекомые . 9 (2): 51. doi : 10.3390/insects9020051 . PMC 6023451. PMID  29751568 . 
  58. ^ ab Halkier BA, Gershenzon J (2006). «Биология и биохимия глюкозинолатов». Annual Review of Plant Biology . 57 : 303–33. doi :10.1146/annurev.arplant.57.032905.105228. PMID  16669764.
  59. ^ ab Strobel G, Daisy B (декабрь 2003 г.). «Биоразведка микробных эндофитов и их природных продуктов». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 67 (4): 491–502. doi :10.1128/MMBR.67.4.491-502.2003. PMC 309047. PMID  14665674 . 
  60. ^ abc Cushnie TP, Cushnie B, Echeverría J, Fowsantear W, Thammawat S, Dodgson JL и др. (июнь 2020 г.). «Биоразведка антибактериальных препаратов: междисциплинарный взгляд на исходный материал натурального продукта, выбор биопроб и избегаемые подводные камни». Pharmaceutical Research . 37 (7): 125. doi :10.1007/s11095-020-02849-1. PMID  32529587. S2CID  219590658.
  61. ^ Маркосян С., Гроссман А., Бримакомб К., Аркин М., Олд Д., Остин К. П. и др. (июнь 2020 г.). Руководство по проведению анализов. Бетесда: Eli Lilly & Company и Национальный центр развития трансляционных наук. PMID  22553861.
  62. ^ Katsuno K, Burrows JN, Duncan K, Hooft van Huijsduijnen R, Kaneko T, Kita K и др. (ноябрь 2015 г.). «Критерии попадания и лидирования в разработке лекарств для лечения инфекционных заболеваний в развивающихся странах». Nature Reviews. Drug Discovery . 14 (11): 751–758. doi :10.1038/nrd4683. PMID  26435527. S2CID  25863919.
  63. ^ Каликсто JB (2019). «Роль натуральных продуктов в открытии современных лекарств». Анаис да Бразильская академия наук . 91 Приложение 3: e20190105. дои : 10.1590/0001-3765201920190105. ПМИД  31166478.
  64. ^ Бауэр А., Бронструп М. (январь 2014 г.). «Промышленная химия натуральных продуктов для открытия и разработки лекарств». Natural Product Reports . 31 (1): 35–60. doi :10.1039/c3np70058e. PMID  24142193.
  65. ^ Maier ME (май 2015). «Проектирование и синтез аналогов природных продуктов». Органическая и биомолекулярная химия . 13 (19): 5302–5343. doi : 10.1039/c5ob00169b . PMID  25829247.
  66. ^ ab Hallett M, Albanese A, Dressler D, Segal KR, Simpson DM, Truong D и др. (июнь 2013 г.). «Обзор и оценка ботулинического нейротоксина на основе фактических данных для лечения двигательных расстройств». Toxicon . 67 (июнь): 94–114. Bibcode :2013Txcn...67...94H. doi :10.1016/j.toxicon.2012.12.004. PMID  23380701.
  67. ^ ab Zaffiri L, Gardner J, Toledo-Pereyra LH (апрель 2012 г.). «История антибиотиков. От сальварсана до цефалоспоринов». Journal of Investigative Surgery . 25 (2): 67–77. doi :10.3109/08941939.2012.664099. PMID  22439833. S2CID  30538825.
  68. ^ Procópio RE, Silva IR, Martins MK, Azevedo JL, Araújo JM (2012). «Антибиотики, продуцируемые Streptomyces». Бразильский журнал инфекционных заболеваний . 16 (5): 466–471. doi : 10.1016/j.bjid.2012.08.014 . PMID  22975171.
  69. ^ Cochrane SA, Vederas JC (январь 2016 г.). «Липопептиды из Bacillus и Paenibacillus spp.: золотая жила кандидатов на антибиотики». Обзоры медицинских исследований . 36 (1): 4–31. doi :10.1002/med.21321. PMID  24866700. S2CID  46109250.
  70. ^ Saxena A, Kumari R, Mukherjee U, Singh P, Lal R (июль 2014 г.). «Проект последовательности генома производителя рифамицина Amycolatopsis rifamycinica DSM 46095». Genome Announcements . 2 (4): e00662–14. doi :10.1128/genomeA.00662-14. PMC 4082003 . PMID  24994803. 
  71. ^ Сарайва РГ, Димопулос Г (март 2020 г.). «Бактериальные натуральные продукты в борьбе с тропическими заболеваниями, передаваемыми комарами». Natural Product Reports . 37 (3): 338–354. doi :10.1039/C9NP00042A. PMID  31544193. S2CID  202731385.
  72. ^ "Блеомицин". Национальная медицинская библиотека США . Получено 28 января 2015 г.
  73. ^ Alvin A, Miller KI, Neilan BA (2014). «Изучение потенциала эндофитов из лекарственных растений как источников антимикобактериальных соединений». Microbiological Research . 169 (7–8): 483–495. doi : 10.1016/j.micres.2013.12.009 . PMC 7126926. PMID  24582778 . 
  74. ^ Wang X, Elshahawi SI, Shaaban KA, Fang L, Ponomareva LV, Zhang Y, et al. (Январь 2014). "Ruthmycin, a new tetracyclic polyketide from Streptomyces sp. RM-4-15". Organic Letters . 16 (2): 456–459. doi :10.1021/ol4033418. PMC 3964319 . PMID  24341358. 
  75. ^ Wang X, Shaaban KA, Elshahawi SI, Ponomareva LV, Sunkara M, Copley GC и др. (август 2014 г.). «Муллинамиды A и B, новые циклопептиды, продуцируемые изолятом Streptomyces sp. RM-27-46, выделенным при пожаре в угольной шахте Рут Маллинз». Журнал антибиотиков . 67 (8): 571–575. doi :10.1038/ja.2014.37. PMC 4146655. PMID  24713874 . 
  76. ^ Akey DL, Gehret JJ, Khare D, Smith JL (октябрь 2012 г.). «Взгляд из моря: структурная биология морских поликетидсинтаз». Natural Product Reports . 29 (10): 1038–1049. doi :10.1039/c2np20016c. PMC 3709256. PMID  22498975 . 
  77. ^ Бертольдо С, Антраникян Г (2011). "Глава 1: Биотехнология архей" (PDF) . Биотехнология. Том IX . Париж: Энциклопедия систем жизнеобеспечения (EOLSS).
  78. ^ Thornburg CC, Zabriskie TM, McPhail KL (март 2010 г.). «Глубоководные гидротермальные источники: потенциальные горячие точки для открытия природных продуктов?». Journal of Natural Products . 73 (3): 489–499. doi :10.1021/np900662k. PMID  20099811.
  79. ^ ab Pathak A, Nowell RW, Wilson CG, Ryan MJ, Barraclough TG (сентябрь 2020 г.). "Сравнительная геномика исходного изолята Penicillium Александра Флеминга (IMI 15378) выявляет расхождение последовательностей генов синтеза пенициллина". Scientific Reports . 10 (1): 15705. Bibcode :2020NatSR..1015705P. doi :10.1038/s41598-020-72584-5. PMC 7515868 . PMID  32973216. 
  80. ^ Beekman AM, Barrow RA (2014). «Грибковые метаболиты как фармацевтические препараты». Aust J Chem . 67 (6): 827–843. doi :10.1071/ch13639.
  81. ^ Evans BE, Bock MG, Rittle KE, DiPardo RM, Whitter WL, Veber DF и др. (июль 1986 г.). «Разработка мощных, перорально эффективных, непептидных антагонистов пептидного гормона холецистокинина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (13): 4918–4922. Bibcode : 1986PNAS ...83.4918E. doi : 10.1073/pnas.83.13.4918 . PMC 323855. PMID  3014519. 
  82. ^ Dang L, Van Damme EJ (сентябрь 2015 г.). «Токсичные белки в растениях». Фитохимия . 117 : 51–64. Bibcode : 2015PChem.117...51D. doi : 10.1016/j.phytochem.2015.05.020. PMC 7111729. PMID  26057229 . 
  83. ^ Crozier A, Clifford MN, Ashihara H (2006). "Главы 1, 3 и 4". Вторичные метаболиты растений: возникновение, структура и роль в рационе человека . Оксфорд, Великобритания: Blackwell Publishing Ltd. стр. 1–24, 47–136. ISBN 978-1-4051-2509-3.
  84. ^ Kittakoop P, Mahidol C, Ruchirawat S (2014). «Алкалоиды как важные каркасы в терапевтических препаратах для лечения рака, туберкулеза и прекращения курения». Current Topics in Medicinal Chemistry . 14 (2): 239–252. doi :10.2174/1568026613666131216105049. PMID  24359196.
  85. ^ Kano S (май 2014). «Комбинированная терапия на основе артемизинина и ее внедрение в Японии». Kansenshogaku Zasshi. Журнал Японской ассоциации инфекционных заболеваний . 88 (3 Suppl 9-10): 18–25. PMID  24979951.
  86. ^ Russo P, Frustaci A, Del Bufalo A, Fini M, Cesario A (2013). «Многоцелевые препараты растительного происхождения, действующие на болезнь Альцгеймера». Current Medicinal Chemistry . 20 (13): 1686–1693. doi :10.2174/0929867311320130008. PMID  23410167.
  87. ^ abc Prommer E (июнь 2006 г.). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Drugs of Today . 42 (6): 369–378. doi :10.1358/dot.2006.42.6.973534. PMID  16845440.
  88. ^ Dossey AT (январь 2010 г.). «Насекомые и их химическое оружие: новый потенциал для открытия лекарств». Natural Product Reports . 27 (12): 1737–1757. doi :10.1039/C005319H. PMID  20957283.
  89. ^ abc Herzig V, Cristofori-Armstrong B, Israel MR, Nixon SA, Vetter I, King GF (ноябрь 2020 г.). «Животные токсины — эволюционно усовершенствованный инструментарий природы для фундаментальных исследований и открытия лекарств». Биохимическая фармакология . 181 : 114096. doi : 10.1016/j.bcp.2020.114096. PMC 7290223. PMID  32535105 . 
  90. ^ Лазарович П., Марцинкевич К., Лелкес ПИ. (май 2019 г.). «От дезинтегринов змеиного яда и лектинов типа С до антитромбоцитарных препаратов». Токсины . 11 (5): Статья 303. doi : 10.3390/toxins11050303 . PMC 6563238. PMID  31137917 . 
  91. ^ Mayer AM, Glaser KB, Cuevas C, Jacobs RS, Kem W, Little RD и др. (июнь 2010 г.). «Одиссея морских фармацевтических препаратов: текущая перспектива трубопровода». Тенденции в фармакологических науках . 31 (6): 255–265. doi :10.1016/j.tips.2010.02.005. PMID  20363514.
  92. ^ ab Bowersox SS, Luther R (ноябрь 1998 г.). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейрональных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Toxicon . 36 (11): 1651–1658. Bibcode :1998Txcn...36.1651B. doi :10.1016/S0041-0101(98)00158-5. PMID  9792182.
  93. ^ Райнхарт К. Л. (январь 2000 г.). «Противоопухолевые соединения из оболочников». Обзоры медицинских исследований . 20 (1): 1–27. doi :10.1002/(SICI)1098-1128(200001)20:1<1::AID-MED1>3.0.CO;2-A. PMID  10608919. S2CID  25117225.
  94. ^ Petek BJ, Loggers ET, Pollack SM, Jones RL (февраль 2015 г.). «Трабектедин при саркомах мягких тканей». Marine Drugs . 13 (2): 974–983. doi : 10.3390/md13020974 . PMC 4344612. PMID  25686274 . 
  95. ^ ab Singh R, Sharma M, Joshi P, Rawat DS (август 2008 г.). «Клинический статус противораковых агентов, полученных из морских источников». Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (6): 603–617. doi :10.2174/187152008785133074. PMID  18690825.
  96. ^ Брахмачари Г (2010). Справочник по фармацевтическим натуральным продуктам . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-52732148-3.
  97. ^ Beghyn T, Deprez-Poulain R, Willand N, Folleas B, Deprez B (июль 2008 г.). «Природные соединения: зацепки или идеи? Биовдохновленные молекулы для открытия лекарств». Chemical Biology & Drug Design . 72 (1): 3–15. doi : 10.1111/j.1747-0285.2008.00673.x . PMID  18554253. S2CID  20973633.
  98. ^ Koehn FE, Carter GT (март 2005 г.). «Развивающаяся роль натуральных продуктов в открытии лекарств». Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (3): 206–220. doi :10.1038/nrd1657. PMID  15729362. S2CID  32749678.
  99. ^ Newman DJ, Cragg GM (март 2007). «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет». Журнал натуральных продуктов . 70 (3): 461–477. CiteSeerX 10.1.1.336.753 . doi :10.1021/np068054v. PMID  17309302. 
  100. ^ Gransalke K (февраль 2011 г.). «Mother Nature's Drug Cabinet» (PDF) . Lab Times . 11 (1): 16–19. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. . Получено 8 декабря 2013 г. . Drug Discovery – Является ли Мать-природа по-прежнему источником номер один для многообещающих новых лекарств?
  101. ^ Атанасов АГ, Вальтенбергер Б, Пферши-Венциг ЕМ, Линдер Т, Ваврош К, Урин П и др. (декабрь 2015 г.). «Открытие и пополнение запасов фармакологически активных растительных натуральных продуктов: обзор». Biotechnology Advances . 33 (8): 1582–1614. doi :10.1016/j.biotechadv.2015.08.001. PMC 4748402 . PMID  26281720. 
  102. ^ ab Najmi A, Javed SA, Al Bratty M, Alhazmi HA (январь 2022 г.). «Современные подходы к открытию и разработке растительных натуральных продуктов и их аналогов в качестве потенциальных терапевтических агентов». Molecules (Базель, Швейцария) . 27 (2): 349. doi : 10.3390/molecules27020349 . PMC 8779633. PMID  35056662. 
  103. ^ Domingo-Fernández D, Gadiya Y, Preto AJ, Krettler CA, Mubeen S, Allen A и др. (Июль 2024 г.). «Натуральные продукты увеличили показатели успешности клинических испытаний в процессе разработки лекарств». Journal of Natural Products . 87 (7): 1844–1851. doi :10.1021/acs.jnatprod.4c00581. PMC 11287737 . PMID  38970498. 
  104. ^ Шрёр К. (2008). «Глава 1.1: История». Ацетилсалициловая кислота . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 5–24. ISBN 978-3-527-62600-7.
  105. ^ Busse GD, Triggle DJ (2006). «История опиума и морфина». Морфин . Нью-Йорк: Chelsea House Publishers. С. 8–23. ISBN 978-1-4381-0211-5.
  106. ^ Льюис Р. Дж., Дютертр С., Веттер И., Кристи М. Дж. (апрель 2012 г.). «Фармакология пептидов яда конуса». Pharmacological Reviews . 64 (2): 259–298. doi :10.1124/pr.111.005322. PMID  22407615. S2CID  6115292.
  107. ^ де ла Бедуайер Г (2005). Открытие пенициллина . Лондон: Эванс. ISBN 978-0-237-52739-6.
  108. ^ Hartung EF (сентябрь 1954 г.). «История использования безвременника и родственных ему лекарств при подагре; с предложениями по дальнейшему исследованию». Annals of the Rheumatic Diseases . 13 (3): 190–200. doi :10.1136/ard.13.3.190. PMC 1006735. PMID  13198053 . 
  109. ^ Sneader W (2005). "Паклитаксел (таксол)". Drug Discovery: A History (пересмотренное и обновленное издание). Chichester: Wiley. стр. 112–113. ISBN 978-0-471-89979-2.
  110. ^ Li JL (2009). «Открытие Липитора». Триумф сердца: история статинов . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Oxford University Press. стр. 71–96. ISBN 978-0-19-804351-5.
  111. ^ Sneader W (2005). "Ингибиторы АПФ". Drug Discovery: A History (пересмотренное и обновленное издание). Chichester: Wiley. стр. 280–283. ISBN 978-0-471-89979-2.
  112. ^ abc Berida TI, Adekunle YA, Dada-Adegbola H, Kdimy A, Roy S, Sarker SD (май 2024 г.). «Растительные антибактериальные препараты: проблемы и возможности». Heliyon . 10 (10): e31145. Bibcode :2024Heliy..1031145B. doi : 10.1016/j.heliyon.2024.e31145 . PMC 11128932 . PMID  38803958. 
  113. ^ Gomez-Escribano JP, Alt S, Bibb MJ (апрель 2016 г.). «Секвенирование актинобактерий следующего поколения для открытия новых натуральных продуктов». Marine Drugs . 14 (4): 78. doi : 10.3390/md14040078 . PMC 4849082. PMID  27089350 . 
  114. ^ ab Pawar SV, Ho JC, Yadav GD, Yadav VG (2017). «Надвигающееся Возрождение в Открытии и Разработке Натуральных Продуктов». Текущие Темы Медицинской Химии . 17 (2): 251–267. doi :10.2174/1568026616666160530154649. PMID  27237327.
  115. ^ Blow N (май 2008). «Метагеномика: исследование невидимых сообществ». Nature . 453 (7195): 687–690. Bibcode :2008Natur.453..687B. doi : 10.1038/453687a . PMID  18509446. S2CID  29079319.
  116. ^ Brown K (2009). «Это смешно!»: открытие и разработка пенициллина. Microbiology Today . 36 (1): 12–15. Архивировано из оригинала 12 января 2015 года . Получено 12 января 2015 года .
  117. ^ "Открытие и разработка пенициллина". Международные исторические химические памятники . Американское химическое общество.
  118. ^ Linington RG, Kubanek J, Luesch H (июль 2019 г.). «Новые методы выделения и определения структуры природных продуктов». Natural Product Reports . 36 (7): 942–943. doi :10.1039/c9np90023c. PMID  31250867.
  119. ^ Абдельмохсен УР, Сайед АМ, Элмайдоми АХ (май 2022 г.). «Извлечение и изоляция натуральных продуктов — между традиционными и современными методами». Frontiers in Natural Products . 1 : 873808. doi : 10.3389/fntpr.2022.873808 .
  120. ^ Sarker SD, Nahar L (2012). "Введение в изоляцию натуральных продуктов". Изоляция натуральных продуктов . Методы в молекулярной биологии. Т. 864. Клифтон, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 1–25. doi :10.1007/978-1-61779-624-1_1. ISBN 978-1-61779-623-4. PMID  22367891.
  121. ^ Ходжкин Д.К. "Улучшение рентгеновского зрения". Нобелевская премия по химии 1964 года – Перспективы .
  122. ^ Пршичистал Дж, Щуг К.А., Лемр К., Новак Дж., Гавличек В. (ноябрь 2016 г.). «Структурный анализ натуральных продуктов». Аналитическая химия . 88 (21): 10338–10346. doi : 10.1021/acs.analchem.6b02386. ПМИД  27661090.
  123. ^ ab Fay N, Kouklovsky C, de la Torre A (декабрь 2023 г.). «Синтез натуральных продуктов: бесконечный поиск недостижимого совершенства». ACS Organic & Inorganic Au . 3 (6): 350–363. doi :10.1021/acsorginorgau.3c00040. PMC 10704578. PMID  38075446 . 
  124. ^ "История Таксола" (PDF) . Американское общество фармакогнозии. Архивировано из оригинала (PDF) 12 декабря 2013 г.
  125. ^ ab Maier ME (май 2015). «Проектирование и синтез аналогов природных продуктов». Органическая и биомолекулярная химия . 13 (19): 5302–43. doi :10.1039/c5ob00169b. PMID  25829247.
  126. ^ Zhang S, Ye T, Liu Y, Hou G, Wang Q, Zhao F и др. (ноябрь 2023 г.). «Исследовательские достижения в области клинических приложений, противораковый механизм, полный химический синтез, полусинтез и биосинтез паклитаксела». Molecules . 28 (22). Базель, Швейцария: 7517. doi : 10.3390/molecules28227517 . PMC 10673093 . PMID  38005238. 
  127. ^ Sambyal K, Singh RV (октябрь 2021 г.). «Использование E. coli для производства амидазы пенициллина G: инструмент для синтеза полусинтетических β-лактамных антибиотиков». Журнал «Генетическая инженерия и биотехнология» . 19 (1): 156. doi : 10.1186/s43141-021-00263-7 . PMC 8521562. PMID  34652570 . 
  128. ^ Hodgkin DC, Kamper J, Mackay M, Pickworth J, Trueblood KN, White JG (июль 1956). «Структура витамина B12». Nature . 178 (4524): 64–66. Bibcode :1956Natur.178...64H. doi :10.1038/178064a0. PMID  13348621. S2CID  4210164.
  129. ^ ab Woodward RB (1973). «Полный синтез витамина B 12». Чистая и прикладная химия. Chimie Pure et Appliquee . 33 (1): 145–177. doi : 10.1351/pac197333010145 . PMID  4684454. S2CID  30641959.
  130. ^ ab Eschenmoser A (январь 1988). «Витамин B12: эксперименты относительно происхождения его молекулярной структуры». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 27 (1): 5–39. doi :10.1002/anie.198800051.
  131. ^ Heathcock CH (1996). «Поскольку мы вступаем в 21 век, есть ли еще ценность в полном синтезе натуральных продуктов как исследовательском начинании?». Химический синтез . Серия NATO ASI. Том 320. С. 223–243. doi :10.1007/978-94-009-0255-8_9. ISBN 978-94-010-6598-6.
  132. ^ Nicolaou KC , Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (январь 2000 г.). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID  10649349.
  133. ^ Lightner DA (2013). Билирубин: пигмент жизни Джекилла и Хайда: поиск его структуры через две мировые войны к новому тысячелетию. Springer. стр. 371. ISBN 978-3-7091-1637-1.
  134. ^ Волощук Т., Фарина Н.С., Ваучоп О.Р., Кипровска М., Хаберфилд П., Грир А. (июль 2004 г.). «Молекулярная двусторонняя симметрия природных продуктов: предсказание селективности димерных молекул с помощью теории функционала плотности и полуэмпирических расчетов». Журнал натуральных продуктов . 67 (7): 1141–1146. doi :10.1021/np049899e. PMID  15270568.
  135. ^ Bredel M, Jacoby E (апрель 2004 г.). «Хемогеномика: новая стратегия быстрого обнаружения целей и лекарств». Nature Reviews. Genetics . 5 (4): 262–275. CiteSeerX 10.1.1.411.9671 . doi :10.1038/nrg1317. PMID  15131650. S2CID  11952369. 
  136. ^ Galúcio JM, Monteiro EF, de Jesus DA, Costa CH, Siqueira RC, Santos GB и др. (декабрь 2019 г.). «In silico идентификация природных продуктов с противораковой активностью с использованием химико-структурной базы данных бразильского биоразнообразия». Computational Biology and Chemistry . 83 : 107102. doi : 10.1016/j.compbiolchem.2019.107102. PMID  31487609. S2CID  201845232.
  137. ^ Harvey AL (октябрь 2008 г.). «Натуральные продукты в разработке лекарств». Drug Discovery Today . 13 (19–20): 894–901. doi :10.1016/j.drudis.2008.07.004. PMID  18691670.
  138. ^ Chhetri BK, Lavoie S, Sweeney-Jones AM, Kubanek J (июнь 2018 г.). «Последние тенденции в структурном пересмотре натуральных продуктов». Natural Product Reports . 35 (6): 514–531. doi :10.1039/C8NP00011E. PMC 6013367. PMID 29623331  . 
  139. ^ Heard DM, Tayler ER, Cox RJ, Simpson TJ, Willis CL (январь 2020 г.). «Структурные и синтетические исследования малеинового ангидрида и родственных дикислотных природных продуктов» (PDF) . Tetrahedron . 76 (1): 130717. doi :10.1016/j.tet.2019.130717. hdl :1983/53998d06-9017-4cfb-822b-c6453348000a. S2CID  209714625.
  140. ^ Wu J, Lorenzo P, Zhong S, Ali M, Butts CP, Myers EL и др. (июль 2017 г.). «Синергия синтеза, вычисления и ЯМР выявляет правильные структуры бауламицина». Nature . 547 (7664): 436–440. doi :10.1038/nature23265. hdl : 1983/85161235-ea9f-4568-9f8a-19b42f4dff67 . PMID  28748934. S2CID  205258282.
  141. ^ Corsello MA, Kim J, Garg NK (сентябрь 2017 г.). «Индольные дитерпеноидные натуральные продукты как вдохновение для новых синтетических методов и стратегий». Chemical Science . 8 (9): 5836–5844. doi : 10.1039/C7SC01248A . PMC 5618777 . PMID  28970940. 
  142. ^ Baran PS (апрель 2018 г.). «Полный синтез натуральных продуктов: как всегда захватывающе и надолго». Журнал Американского химического общества . 140 (14): 4751–4755. doi : 10.1021/jacs.8b02266 . PMID  29635919.
  143. ^ "Антуан Лоран Лавуазье. Химическая революция". Международная историческая химическая достопримечательность . Американское химическое общество.
  144. ^ abc Dias DA, Urban S, Roessner U (апрель 2012 г.). «Исторический обзор натуральных продуктов в разработке лекарств». Метаболиты . 2 (2): 303–336. doi : 10.3390/metabo2020303 . PMC 3901206. PMID  24957513 . 
  145. ^ Шеврёль М.Е. (1823). «IX — Де ла холестерин». Recherches chimiques sur les corps gras d'origine Animale (на французском языке). стр. 153–160.
  146. ^ Пеллетье ПП, Кавенту ЖБ (1819). «Mémoire sur un nouvel alcali vegetal (la strychnine) trouvé dans la feve de Saint-Ignace, la noix vomique и т. д.» [Мемуар о новой растительной щелочи (стрихнине), обнаруженной в бобах Святого Игнатия, нукс-вомике и т. д. )]. Annales de Chimie et de Physique (на французском языке). 10 : 142–176.
  147. ^ Вёлер Ф (1828). «Ueber künstliche Bildung des Harnstoffs» [Об искусственном образовании мочевины]. Annalen der Physik und Chemie (на немецком языке). 88 (2): 253–256. Бибкод : 1828AnP....88..253W. дои : 10.1002/andp.18280880206.
  148. ^ Роке AJ (23 сентября 2024 г.). «Герман Кольбе – немецкий химик». Британская энциклопедия .
  149. ^ "Юстус фон Либих и Фридрих Вёлер". Институт истории науки . Июнь 2016 г. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 г. Получено 21 марта 2018 г.
  150. ^ Либих Дж (1838). «Теория органических соединений Юбера Лорана» [О теории органических соединений Лорана]. Annalen der Pharmacie (на немецком языке). 25 (1): 1–31. дои : 10.1002/jlac.18380250102.
  151. ^ ab Lewis DE (2019). «1860–1861: Волшебные годы в развитии структурной теории органической химии». Бюллетень истории химии . 44 (2): 77–91.
  152. ^ Кекуле А (1858). «Ueber die Construction und die Metamorphosen der chemischen Verbindungen und über die chemische Natur des Kohlenstoffs» [О строении и метаморфозе химических соединений и химической природе углерода]. Annalen der Chemie und Pharmacie (на немецком языке). 106 (2): 129–159. дои : 10.1002/jlac.18581060202.
  153. ^ Кристманн М (декабрь 2010 г.). «Отто Валлах: основатель терпеновой химии и лауреат Нобелевской премии 1910 года». Ангеванде Хеми . 49 (50): 9580–9586. дои : 10.1002/anie.201003155. ПМИД  21110354.
  154. ^ Battersby AR (декабрь 2000 г.). «Тетрапирролы: пигменты жизни». Natural Product Reports . 17 (6): 507–526. doi :10.1039/b002635m. PMID  11152419.
  155. ^ Nes WD (октябрь 2011 г.). «Биосинтез холестерина и других стеролов». Chemical Reviews . 111 (10): 6423–6451. doi :10.1021/cr200021m. PMC 3191736. PMID  21902244 . 
  156. ^ Бриттон Г. (декабрь 1995 г.). «Структура и свойства каротиноидов в зависимости от функции». FASEB Journal . 9 (15): 1551–1558. doi : 10.1096/fasebj.9.15.8529834 . PMID  8529834.
  157. ^ Розенфельд Л. (апрель 1997 г.). «Витамин — витамин. Первые годы открытия». Клиническая химия . 43 (4): 680–685. doi :10.1093/clinchem/43.4.680. PMID  9105273.
  158. ^ Tata JR (июнь 2005 г.). «Сто лет гормонов». EMBO Reports . 6 (6): 490–496. doi :10.1038/sj.embor.7400444. PMC 1369102. PMID  15940278 . 
  159. ^ Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход . John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-74168-9.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Натуральные продукты» .