Рак легких , также известный как карцинома легких , является злокачественной опухолью , которая начинается в легких . Рак легких вызывается генетическим повреждением ДНК клеток дыхательных путей, часто вызванным курением сигарет или вдыханием вредных химических веществ. Поврежденные клетки дыхательных путей получают возможность бесконтрольно размножаться, вызывая рост опухоли. Без лечения опухоли распространяются по всему легкому, нарушая функцию легких. В конечном итоге опухоли легких метастазируют , распространяясь на другие части тела.
Ранний рак легких часто не имеет симптомов и может быть обнаружен только с помощью медицинской визуализации . По мере прогрессирования рака большинство людей испытывают неспецифические респираторные проблемы: кашель , одышку или боль в груди . Другие симптомы зависят от местоположения и размера опухоли. Те, у кого подозревают рак легких, обычно проходят ряд визуализирующих тестов для определения местоположения и степени распространения любых опухолей. Окончательный диагноз рака легких требует проведения биопсии предполагаемой опухоли патологом под микроскопом . Помимо распознавания раковых клеток, патолог может классифицировать опухоль в соответствии с типом клеток, из которых она возникла. Около 15% случаев приходится на мелкоклеточный рак легких (МРЛ), а остальные 85% ( немелкоклеточный рак легких или НМРЛ) — это аденокарциномы , плоскоклеточные карциномы и крупноклеточные карциномы . После постановки диагноза проводятся дальнейшие визуализации и биопсии для определения стадии рака на основе того, насколько далеко он распространился.
Лечение рака легких на ранней стадии включает хирургическое удаление опухоли, иногда сопровождаемое лучевой терапией и химиотерапией для уничтожения оставшихся раковых клеток. Рак на поздней стадии лечится лучевой терапией и химиотерапией наряду с лекарственной терапией, нацеленной на определенные подтипы рака. Даже при лечении только около 20% людей выживают в течение пяти лет после постановки диагноза. [4] Показатели выживаемости выше у тех, кому диагноз поставлен на ранней стадии, в более молодом возрасте и у женщин по сравнению с мужчинами.
Большинство случаев рака легких вызваны курением табака . Остальные вызваны воздействием опасных веществ, таких как асбест и радоновый газ, или генетическими мутациями , которые возникают случайно. Следовательно, усилия по профилактике рака легких побуждают людей избегать опасных химических веществ и бросать курить. Отказ от курения снижает риск развития рака легких и улучшает результаты лечения у тех, у кого уже диагностирован рак легких.
Рак легких является наиболее диагностируемым и самым смертоносным видом рака в мире: в 2020 году было зарегистрировано 2,2 миллиона случаев заболевания, из которых 1,8 миллиона закончились смертью. [3] Рак легких редко встречается у людей моложе 40 лет; средний возраст постановки диагноза составляет 70 лет, а средний возраст смерти — 72 года. [2] Заболеваемость и результаты сильно различаются по всему миру в зависимости от характера употребления табака. До появления курения сигарет в 20 веке рак легких был редким заболеванием. В 1950-х и 1960-х годах все больше доказательств связывали рак легких и употребление табака, что привело к декларациям большинства крупных национальных органов здравоохранения, не поощрявших употребление табака.
Ранний рак легких часто не имеет симптомов. Когда симптомы все же возникают, они часто представляют собой неспецифические респираторные проблемы — кашель , одышка или боль в груди — которые могут различаться у разных людей. [5] Те, кто испытывает кашель, как правило, сообщают либо о новом кашле, либо об увеличении частоты или силы уже существующего кашля. [5] Примерно один из четырех кашляет кровью , от небольших полосок в мокроте до большого количества. [6] [5] Около половины тех, у кого диагностирован рак легких, испытывают одышку, в то время как 25–50% испытывают тупую, постоянную боль в груди, которая остается в одном и том же месте с течением времени. [5] В дополнение к респираторным симптомам, некоторые испытывают системные симптомы, включая потерю аппетита , потерю веса , общую слабость, лихорадку и ночную потливость . [5] [7]
Некоторые менее распространенные симптомы указывают на опухоли в определенных местах. Опухоли в грудной клетке могут вызывать проблемы с дыханием, закупоривая трахею или повреждая нерв диафрагмы ; затрудненное глотание из-за сдавливания пищевода ; осиплость голоса из-за повреждения нервов гортани ; и синдром Горнера из-за повреждения симпатической нервной системы . [5] [7] Синдром Горнера также распространен при опухолях в верхней части легкого , известных как опухоли Панкоста , которые также вызывают боль в плече , которая иррадиирует вниз по стороне мизинца руки, а также разрушение самых верхних ребер . [7] Увеличенные лимфатические узлы над ключицей могут указывать на опухоль, которая распространилась в пределах грудной клетки. [5] Опухоли, препятствующие притоку крови к сердцу, могут вызвать синдром верхней полой вены (отек верхней части тела и одышку), в то время как опухоли, инфильтрирующие область вокруг сердца, могут вызвать накопление жидкости вокруг сердца , аритмию (нерегулярное сердцебиение) и сердечную недостаточность . [7]
Примерно у одного из трех людей с диагнозом рак легких наблюдаются симптомы, вызванные метастазами в других местах, помимо легких. [7] Рак легких может метастазировать в любую часть тела, с различными симптомами в зависимости от местоположения. Метастазы в мозг могут вызывать головную боль , тошноту , рвоту , судороги и неврологические нарушения . Метастазы в кости могут вызывать боль, переломы костей и сдавление спинного мозга . Метастазы в костный мозг могут истощать клетки крови и вызывать лейкоэритробластоз (незрелые клетки в крови). [7] Метастазы в печень могут вызывать увеличение печени , боль в правом верхнем квадранте живота , лихорадку и потерю веса. [7]
Опухоли легких часто вызывают выброс гормонов , изменяющих организм , которые вызывают необычные симптомы, называемые паранеопластическими синдромами . [7] Неправильный выброс гормонов может вызвать резкие изменения концентрации минералов в крови . Наиболее распространенной является гиперкальциемия (высокий уровень кальция в крови), вызванная избыточной выработкой белка, связанного с паратиреоидным гормоном, или паратиреоидного гормона . Гиперкальциемия может проявляться тошнотой, рвотой, болями в животе, запорами, повышенной жаждой , частым мочеиспусканием и изменением психического состояния. [7] У людей с раком легких также часто наблюдается гипокалиемия (низкий уровень калия) из-за ненадлежащей секреции адренокортикотропного гормона , а также гипонатриемия (низкий уровень натрия) из-за избыточной выработки антидиуретического гормона или предсердного натрийуретического пептида . [7] Примерно у одного из трех человек с раком легких развивается утолщение ногтей , в то время как у одного из десяти наблюдается гипертрофическая легочная остеоартропатия (утолщение ногтей, болезненность суставов и утолщение кожи). Различные аутоиммунные расстройства могут возникать как паранеопластические синдромы у людей с раком легких, включая миастенический синдром Ламберта-Итона (который вызывает мышечную слабость), сенсорные невропатии , мышечное воспаление , отек мозга и аутоиммунное ухудшение мозжечка , лимбической системы или ствола мозга . [7] До одного из двенадцати человек с раком легких имеют паранеопластическое свертывание крови, включая мигрирующий венозный тромбофлебит , тромбы в сердце и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (тромбы по всему телу). [7] Паранеопластические синдромы, затрагивающие кожу и почки, встречаются редко, каждый из них встречается у 1% людей с раком легких. [7]
Человеку с подозрением на рак легких будут сделаны визуальные тесты для оценки наличия, степени и местоположения опухолей. Во-первых, многие поставщики первичной медицинской помощи выполняют рентгенографию грудной клетки, чтобы обнаружить массу внутри легкого. [8] Рентген может выявить очевидную массу, расширение средостения ( предполагающее распространение на лимфатические узлы ), ателектаз (коллапс легкого), консолидацию ( пневмонию ) или плевральный выпот ; [9] однако, некоторые опухоли легких не видны на рентгене. [5] Затем многие проходят компьютерную томографию (КТ) , которая может выявить размеры и местоположение опухолей. [8] [10]
Для окончательного диагноза рака легких требуется биопсия подозреваемой ткани, которая должна быть гистологически исследована на наличие раковых клеток. [11] Учитывая расположение опухолей рака легких, биопсию часто можно получить с помощью минимально инвазивных методов: фибробронхоскопа , который может извлечь ткань (иногда под контролем эндобронхиального ультразвука ), тонкоигольной аспирации или другой биопсии под контролем визуализации через кожу. [11] Те, кто не может пройти типичную процедуру биопсии, могут вместо этого пройти жидкую биопсию (то есть образец некоторой жидкости организма), которая может содержать циркулирующую опухолевую ДНК , которую можно обнаружить. [12]
Визуализация также используется для оценки степени распространения рака. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или комбинированное ПЭТ-КТ- сканирование часто используются для обнаружения метастазов в организме. Поскольку ПЭТ-сканирование менее чувствительно в мозге, Национальная комплексная онкологическая сеть рекомендует магнитно-резонансную томографию (МРТ) — или КТ, если МРТ недоступна — для сканирования мозга на предмет метастазов у пациентов с НМРЛ и большими опухолями или опухолями, которые распространились на близлежащие лимфатические узлы. [13] Когда визуализация показывает, что опухоль распространилась, подозреваемый метастаз часто подвергается биопсии, чтобы подтвердить, что он является раковым. [11] Рак легких чаще всего метастазирует в мозг, кости, печень и надпочечники . [14]
Рак легких часто может выглядеть как одиночный легочный узел на рентгенограмме грудной клетки или КТ. В исследованиях по скринингу рака легких до 30% обследованных имеют легочный узел, большинство из которых оказываются доброкачественными. [15] Помимо рака легких, многие другие заболевания также могут иметь такой вид, включая гамартомы и инфекционные гранулемы, вызванные туберкулезом , гистоплазмозом или кокцидиоидомикозом . [16]
При постановке диагноза рак легких классифицируется на основе типа клеток, из которых произошла опухоль; опухоли, происходящие из разных клеток, прогрессируют и реагируют на лечение по-разному. Существует два основных типа рака легких, классифицируемых по размеру и внешнему виду злокачественных клеток, которые видит гистопатолог под микроскопом : мелкоклеточный рак легких (МРЛ; 15% случаев) и немелкоклеточный рак легких (НМРЛ; 85% случаев). [18] Опухоли МРЛ часто обнаруживаются вблизи центра легких, в основных дыхательных путях. [19] Их клетки кажутся маленькими с плохо выраженными границами, небольшим количеством цитоплазмы , большим количеством митохондрий и имеют характерные ядра с зернистым хроматином и без видимых ядрышек . [20] НМРЛ включают группу из трех типов рака: аденокарцинома , плоскоклеточная карцинома и крупноклеточная карцинома . [20] Почти 40% случаев рака легких являются аденокарциномами. [21] Их клетки растут в трехмерных скоплениях, напоминают железистые клетки и могут вырабатывать муцин . [20] Около 30% случаев рака легких являются плоскоклеточными карциномами. Они обычно возникают вблизи крупных дыхательных путей. [21] Опухоли состоят из пластов клеток со слоями кератина . [20] Полая полость и связанная с ней гибель клеток обычно обнаруживаются в центре опухоли. [21] Менее 10% случаев рака легких являются крупноклеточными карциномами, [20] названными так потому, что клетки большие, с избыточной цитоплазмой, большими ядрами и заметными ядрышками . [21] Около 10% случаев рака легких являются более редкими типами. [20] К ним относятся смеси вышеуказанных подтипов, такие как аденосквамозная карцинома , и редкие подтипы, такие как карциноидные опухоли и саркоматоидные карциномы . [21]
Несколько типов рака легких подразделяются на подклассы на основе характеристик роста раковых клеток. Аденокарциномы классифицируются как лепидные (растущие вдоль поверхности неповрежденных альвеолярных стенок), [22] ацинарные и папиллярные или микропапиллярные и солидные. Лепидные аденокарциномы, как правило, наименее агрессивны, в то время как микропапиллярные и солидные аденокарциномы наиболее агрессивны. [23]
В дополнение к исследованию морфологии клеток, биопсии часто окрашиваются иммуногистохимией для подтверждения классификации рака легких. SCLC несут маркеры нейроэндокринных клеток , такие как хромогранин , синаптофизин и CD56 . [24] Аденокарциномы, как правило, экспрессируют Napsin-A и TTF-1 ; плоскоклеточные карциномы не содержат Napsin-A и TTF-1 , но экспрессируют p63 и его специфическую для рака изоформу p40. [20] CK7 и CK20 также обычно используются для дифференциации рака легких. CK20 обнаруживается при нескольких видах рака, но обычно отсутствует при раке легких. CK7 присутствует при многих видах рака легких, но отсутствует при плоскоклеточных карциномах. [25]
Стадирование рака легких — это оценка степени распространения рака от его первоначального источника. Это один из факторов, влияющих как на прогноз , так и на лечение рака легких. [27]
SCLC обычно стадируется с помощью относительно простой системы: ограниченная стадия или обширная стадия. Около трети людей диагностируются на ограниченной стадии, то есть рак ограничен одной стороной грудной клетки, в пределах одного поля радиотерапии . [27] Остальные две трети диагностируются на «обширной стадии», когда рак распространяется на обе стороны грудной клетки или на другие части тела. [27]
НМРЛ, а иногда и МРЛ, обычно стадируется по системе стадирования опухолей, узлов и метастазов (TNM) Американского объединенного комитета по борьбе с раком . [ 28] Размер и распространенность опухоли (T), распространение на региональные лимфатические узлы (N) и отдаленные метастазы (M) оцениваются индивидуально и объединяются для формирования групп стадий. [29]
Относительно небольшие опухоли обозначаются как T1, которые подразделяются по размеру: опухоли ≤ 1 сантиметра (см) в поперечнике обозначаются как T1a; 1–2 см — T1b; 2–3 см — T1c. Опухоли размером до 5 см в поперечнике или те, которые распространились на висцеральную плевру (ткань, покрывающую легкое) или главные бронхи , обозначаются как T2. T2a обозначает опухоли размером 3–4 см; T2b — опухоли размером 4–5 см. Опухоли T3 имеют размер до 7 см в поперечнике, имеют несколько узелков в одной доле легкого или проникают в грудную стенку , диафрагму (или нерв, который ее контролирует ) или область вокруг сердца. [29] [30] Опухоли размером более 7 см, имеющие узелки, распространенные в разных долях легкого или проникающие в средостение (центр грудной клетки), сердце, крупнейшие кровеносные сосуды , снабжающие сердце, трахею , пищевод или позвоночник , обозначаются как T4. [29] [30] Стадия лимфатических узлов зависит от степени местного распространения: рак не метастазировал в лимфатические узлы (N0), легочные или узловые узлы ворот легкого (вдоль бронхов) на той же стороне, что и опухоль (N1), медиастинальные или субкаринальные лимфатические узлы (в середине легких, N2) или лимфатические узлы на противоположной стороне легкого от опухоли (N3). [30] Метастазы классифицируются как отсутствие метастазов (M0), близлежащие метастазы (M1a; пространство вокруг легкого или сердца, или противоположное легкое), одиночный отдаленный метастаз (M1b) или множественные метастазы (M1c). [29]
Эти баллы T, N и M объединяются для обозначения группы стадий рака. Рак, ограниченный небольшими опухолями, обозначается стадией I. Заболевание с более крупными опухолями или распространением на ближайшие лимфатические узлы — стадия II. Рак с самыми большими опухолями или обширным распространением на лимфатические узлы — стадия III. Рак, который дал метастазы, — стадия IV. Каждая стадия далее подразделяется на основе комбинации баллов T, N и M. [31]
Некоторые страны рекомендуют, чтобы люди с высоким риском развития рака легких проходили скрининг с различными интервалами с использованием низкодозной КТ легких. Программы скрининга могут привести к раннему выявлению опухолей легких у людей, которые еще не испытывают симптомов рака легких, в идеале, достаточно рано, чтобы опухоли можно было успешно лечить и привести к снижению смертности. [33] Имеются данные, что регулярное низкодозное КТ у людей с высоким риском развития рака легких снижает общую смертность от рака легких на целых 20%. [15] Несмотря на доказательства пользы для этих групп населения, потенциальный вред скрининга включает в себя возможность получения «ложноположительного» результата скрининга, что может привести к ненужным тестам, инвазивным процедурам и стрессу. [34] Хотя это и редко, но существует также риск рака, вызванного радиацией . [34] Целевая группа профилактических служб США рекомендует проводить ежегодный скрининг с использованием низкодозной КТ у людей в возрасте от 55 до 80 лет, имеющих стаж курения не менее 30 лет . [35] Европейская комиссия рекомендует расширить программы скрининга рака по всему Европейскому союзу , включив в них низкодозную КТ легких для нынешних или бывших курильщиков. [36] Аналогичным образом, Канадская целевая группа по профилактическому здравоохранению рекомендует, чтобы люди, которые являются нынешними или бывшими курильщиками (стаж курения более 30 лет) и которые находятся в возрасте от 55 до 74 лет, проходили скрининг на рак легких. [37]
Лечение рака легких зависит от конкретного типа клеток рака, насколько далеко он распространился и состояния здоровья человека. Обычные методы лечения рака на ранней стадии включают хирургическое удаление опухоли, химиотерапию и лучевую терапию . Для рака на поздней стадии химиотерапию и лучевую терапию комбинируют с новыми таргетными молекулярными методами лечения и ингибиторами иммунных контрольных точек . [4] Все схемы лечения рака легких сочетаются с изменением образа жизни и паллиативной помощью для улучшения качества жизни. [38]
Ограниченная стадия SCLC обычно лечится комбинацией химиотерапии и радиотерапии. [39] Для химиотерапии рекомендации Национальной всеобъемлющей онкологической сети и Американского колледжа врачей-пульмонологов рекомендуют от четырех до шести циклов химиотерапии на основе платины — цисплатина или карбоплатина — в сочетании с этопозидом или иринотеканом . [40] Обычно это сочетается с торакальной лучевой терапией — 45 грей (Гр) два раза в день — вместе с первыми двумя циклами химиотерапии. [39] Терапия первой линии вызывает ремиссию у 80% тех, кто ее получает; однако у большинства людей случается рецидив с устойчивым к химиотерапии заболеванием. Тем, у кого случается рецидив, назначают химиотерапию второй линии. Топотекан и лурбинектедин одобрены FDA США для этой цели. [39] Иногда также используются иринотекан, паклитаксел , доцетаксел , винорелбин , этопозид и гемцитабин , которые обладают одинаковой эффективностью. [39] Профилактическое краниальное облучение может снизить риск метастазов в мозг и улучшить выживаемость у пациентов с ограниченной стадией заболевания. [41] [39]
Обширная стадия SCLC лечится сначала этопозидом вместе с цисплатином или карбоплатином. Радиотерапия используется только для уменьшения опухолей, вызывающих особенно тяжелые симптомы. Сочетание стандартной химиотерапии с ингибитором иммунных контрольных точек может улучшить выживаемость меньшинства пострадавших, продлевая среднюю продолжительность жизни человека примерно на 2 месяца. [42]
Для стадии I и стадии II НМРЛ первой линией лечения часто является хирургическое удаление пораженной доли легкого. [43] Для тех, кто недостаточно хорошо себя чувствует, чтобы перенести полное удаление доли, меньший кусок легочной ткани может быть удален с помощью клиновидной резекции или сегментэктомии . [43] Тем, у кого опухоли расположены в центре, а в остальном дыхательная система здорова, может потребоваться более экстремальная операция по удалению всего легкого ( пневмонэктомия ). [43] Опытные торакальные хирурги и клиника с большим объемом хирургических операций повышают шансы на выживание. [43] Те, кто не может или не хочет проходить операцию, могут вместо этого получить лучевую терапию. Лучшим методом является стереотаксическая лучевая терапия тела , обычно назначаемая несколько раз в течение 1–2 недель. [43] Химиотерапия малоэффективна у пациентов с НМРЛ стадии I и может ухудшить исход заболевания у тех, у кого заболевание началось на самой ранней стадии. У пациентов со II стадией заболевания химиотерапию обычно начинают через шесть-двенадцать недель после операции, с применением до четырех циклов цисплатина (или карбоплатина у пациентов с проблемами почек, невропатией или нарушением слуха ) в сочетании с винорелбином , пеметрекседом , гемцитабином или доцетакселом . [43]
Лечение пациентов с НМРЛ III стадии зависит от характера их заболевания. Пациенты с более ограниченным распространением могут пройти хирургическую операцию по удалению опухоли и пораженных лимфатических узлов, за которой следует химиотерапия и, возможно, радиотерапия. Пациенты с особенно большими опухолями (T4) и те, для кого операция нецелесообразна, лечатся комбинированной химиотерапией и радиотерапией вместе с иммунотерапией дурвалумабом . [44] Комбинированная химиотерапия и облучение повышают выживаемость по сравнению с химиотерапией с последующей лучевой терапией, хотя комбинированная терапия сопровождается более тяжелыми побочными эффектами. [44]
Пациенты с заболеванием IV стадии лечатся комбинациями обезболивающих препаратов, радиотерапии, иммунотерапии и химиотерапии. [45] Многие случаи запущенного заболевания можно лечить с помощью таргетной терапии в зависимости от генетического состава раковых клеток. До 30% опухолей имеют мутации в гене EGFR , которые приводят к сверхактивному белку EGFR; [46] их можно лечить ингибиторами EGFR осимертинибом , эрлотинибом , гефитинибом , афатинибом или дакомитинибом — при этом осимертиниб, как известно, превосходит эрлотиниб и гефитиниб, и все они превосходят химиотерапию в отдельности. [45] До 7% пациентов с НМРЛ имеют мутации, которые приводят к гиперактивному белку ALK , который можно лечить ингибиторами ALK кризотинибом или его преемниками алектинибом , бригатинибом и церитинибом . [45] Те, кто лечился ингибиторами ALK, у которых произошел рецидив, затем могут быть пролечены ингибитором ALK третьего поколения лорлатинибом . [45] До 5% с НМРЛ имеют сверхактивный MET , который можно ингибировать ингибиторами MET капматинибом или тепотинибом . [45] Таргетная терапия также доступна для некоторых видов рака с редкими мутациями. Рак с гиперактивным BRAF (около 2% НМРЛ) можно лечить дабрафенибом в сочетании с ингибитором MEK траметинибом ; рак с активированным ROS1 (около 1% НМРЛ) можно ингибировать кризотинибом, лорлатинибом или энтректинибом ; сверхактивный NTRK (<1% НМРЛ) энтректинибом или ларотректинибом ; активный RET (около 1% НМРЛ) селперкатинибом . [45]
Люди, у которых НМРЛ не поддается лечению современными молекулярными методами лечения, могут лечиться комбинированной химиотерапией плюс ингибиторы иммунных контрольных точек, которые не позволяют раковым клеткам инактивировать иммунные Т-клетки . Химиотерапевтический агент по выбору зависит от подтипа НМРЛ: цисплатин плюс гемцитабин для плоскоклеточного рака, цисплатин плюс пеметрексед для неплоскоклеточного рака. [47] Ингибиторы иммунных контрольных точек наиболее эффективны против опухолей, которые экспрессируют белок PD-L1 , но иногда эффективны и против тех, которые этого не делают. [48] Лечение пембролизумабом , атезолизумабом или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба превосходит только химиотерапию против опухолей, экспрессирующих PD-L1. [48] Те, у кого случается рецидив, лечатся химиотерапевтическими препаратами второй линии доцетакселом и рамуцирумабом . [49]
Интеграция паллиативной помощи (медицинской помощи, направленной на улучшение симптомов и уменьшение дискомфорта) в лечение рака легких с момента постановки диагноза улучшает время выживания и качество жизни больных раком легких. [50] Особенно распространенными симптомами рака легких являются одышка и боль. Дополнительный кислород, улучшенный поток воздуха, изменение положения больного в постели и низкие дозы морфина могут облегчить одышку. [51] [52] Примерно у 20–30 % больных раком легких — особенно на поздней стадии заболевания — рост опухоли может сузить или закупорить дыхательные пути , вызывая кашель и затрудненное дыхание. [53] Препятствующие опухоли можно удалить хирургическим путем, если это возможно, хотя обычно те, у кого есть обструкция дыхательных путей, недостаточно здоровы для операции. В таких случаях Американский колледж врачей-пульмонологов рекомендует открыть дыхательные пути, вставив стент , попытаться уменьшить опухоль с помощью локализованного облучения ( брахитерапия ) или физически удалить блокирующую ткань с помощью бронхоскопии, иногда с помощью термической или лазерной абляции . [54] Другие причины одышки, связанной с раком легких, можно лечить напрямую, например, антибиотиками при легочной инфекции, диуретиками при отеке легких , бензодиазепинами при тревожности и стероидами при обструкции дыхательных путей. [51]
До 92% больных раком легких жалуются на боль, вызванную повреждением тканей в месте опухоли или повреждением нервов. [55] Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала трехуровневую систему управления болью при раке. Для людей с легкой болью (уровень один) ВОЗ рекомендует ацетоминофен или нестероидные противовоспалительные препараты . [55] Около трети людей испытывают умеренную (уровень два) или сильную (уровень три) боль, для лечения которой ВОЗ рекомендует опиоидные анальгетики. [55] Опиоиды обычно эффективны для облегчения ноцицептивной боли (боли, вызванной повреждением различных тканей организма). Опиоиды иногда эффективны для облегчения нейропатической боли (боли, вызванной повреждением нервов). Нейропатические агенты, такие как противосудорожные препараты , трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина , часто используются для облегчения нейропатической боли, как отдельно, так и в сочетании с опиоидами. [55] Во многих случаях целевая радиотерапия может использоваться для уменьшения опухолей, уменьшения боли и других симптомов, вызванных ростом опухоли. [56]
Лица с прогрессирующим заболеванием, приближающиеся к концу жизни, могут извлечь пользу из специализированного ухода в конце жизни для управления симптомами и облегчения страданий. Как и при более раннем заболевании, боль и затрудненное дыхание являются обычным явлением и могут быть купированы с помощью опиоидных обезболивающих препаратов, переходя с пероральных препаратов на инъекционные препараты, если пострадавший теряет способность глотать. [57] [52] Кашель также является обычным явлением и может быть купирован с помощью опиоидов или средств для подавления кашля . Некоторые испытывают терминальный делирий — спутанное поведение, необъяснимые движения или обратный цикл сна и бодрствования — который можно купировать с помощью антипсихотических препаратов, седативных средств в низких дозах и исследования других причин дискомфорта, таких как низкий уровень сахара в крови , запор и сепсис . [57] В последние несколько дней жизни у многих людей развиваются терминальные выделения — скопление жидкости в дыхательных путях, которое может вызывать дребезжащий звук при дыхании. Считается, что это не вызывает респираторных проблем, но может беспокоить членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Терминальную секрецию можно уменьшить с помощью антихолинергических препаратов . [57] Даже те, кто не общается или имеет сниженное сознание, могут испытывать боль, связанную с раком, поэтому прием обезболивающих препаратов обычно продолжается до момента смерти. [57]
Около 19% людей с диагнозом рак легких выживают в течение пяти лет с момента постановки диагноза , хотя прогноз варьируется в зависимости от стадии заболевания на момент постановки диагноза и типа рака легких. [4] Прогноз лучше для людей с раком легких, диагностированным на более ранней стадии; те, у кого диагноз поставлен на самой ранней стадии TNM, IA1 (небольшая опухоль, без распространения), имеют двухлетнюю выживаемость 97% и пятилетнюю выживаемость 92%. [58] Те, у кого диагноз поставлен на самой поздней стадии, IVB, имеют двухлетнюю выживаемость 10% и пятилетнюю выживаемость 0%. [58] Пятилетняя выживаемость выше у женщин (22%), чем у мужчин (16%). [4] У женщин, как правило, диагностируется менее запущенное заболевание, и у них лучшие результаты, чем у мужчин, диагностированных на той же стадии. [59] Средняя пятилетняя выживаемость также различается в разных странах мира, особенно высокая пятилетняя выживаемость наблюдается в Японии (33%), а пятилетняя выживаемость превышает 20% в 12 других странах: Маврикий, Канада, США, Китай, Южная Корея, Тайвань, Израиль, Латвия, Исландия, Швеция, Австрия и Швейцария. [60]
SCLC особенно агрессивен. 10–15% людей выживают через пять лет после постановки диагноза SCLC. [39] Как и в случае с другими типами рака легких, степень заболевания на момент постановки диагноза также влияет на прогноз. В среднем человек с диагнозом SCLC на ограниченной стадии выживает в течение 12–20 месяцев с момента постановки диагноза; с SCLC на обширной стадии — около 12 месяцев. [39] Хотя SCLC часто изначально реагирует на лечение, у большинства людей в конечном итоге случается рецидив с раком, устойчивым к химиотерапии, и они выживают в среднем в течение 3–4 месяцев с момента рецидива. [39] У тех, у кого SCLC на ограниченной стадии и наступает полная ремиссия после химиотерапии и радиотерапии, вероятность развития метастазов в мозг составляет 50% в течение следующих двух лет — вероятность снижается профилактическим облучением черепа. [40]
Несколько других личных и патологических факторов связаны с улучшением результатов. Те, кому поставили диагноз в более молодом возрасте, как правило, имеют лучшие результаты. Те, кто курит или испытывает потерю веса как симптом, как правило, имеют худшие результаты. Опухолевые мутации в KRAS связаны с уменьшением выживаемости. [59]
Неопределенность прогноза рака легких часто вызывает стресс и затрудняет планирование будущего для больных раком легких и их семей. [61] Те, у кого рак переходит в стадию ремиссии, часто испытывают страх перед рецидивом или прогрессированием рака, что связано с плохим качеством жизни, плохим настроением и функциональными нарушениями. Этот страх усугубляется частыми или длительными контрольными визуализациями и другими напоминаниями о рисках рака. [61]
Рак легких вызывается генетическим повреждением ДНК клеток легких. Эти изменения иногда случайны, но обычно вызываются вдыханием токсичных веществ, таких как сигаретный дым. [62] [63] Генетические изменения, вызывающие рак, влияют на нормальные функции клеток , включая пролиферацию клеток , запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ) и восстановление ДНК . [64] В конце концов, клетки получают достаточно генетических изменений, чтобы расти бесконтрольно, образуя опухоль и в конечном итоге распространяясь внутри и за пределы легкого. Безудержный рост и распространение опухоли вызывают симптомы рака легких. Если ее не остановить, распространяющаяся опухоль в конечном итоге приведет к смерти пораженных людей.
Табакокурение, безусловно, является основным фактором, способствующим развитию рака легких, вызывая от 80% до 90% случаев. [65] Риск рака легких увеличивается с количеством выкуриваемых сигарет. [66] Канцерогенный эффект курения табака обусловлен различными химическими веществами в табачном дыме , которые вызывают мутации ДНК, увеличивая вероятность того, что клетки станут раковыми. [67] Международное агентство по исследованию рака идентифицирует по меньшей мере 50 химических веществ в табачном дыме как канцерогенные , и наиболее мощными являются специфические для табака нитрозамины . [66] Воздействие этих химических веществ вызывает несколько видов повреждений ДНК: аддукты ДНК , окислительный стресс и разрывы в цепях ДНК. [68] Нахождение рядом с табачным дымом — называемое пассивным курением — также может вызвать рак легких. Жизнь с курильщиком табака увеличивает риск развития рака легких на 24%. По оценкам, 17% случаев рака легких у тех, кто не курит, вызваны высоким уровнем окружающего табачного дыма. [69]
Вейпинг может быть фактором риска развития рака легких, но в меньшей степени, чем сигареты, и необходимы дальнейшие исследования с 2021 года из-за продолжительности времени, которое может потребоваться для развития рака легких после воздействия канцерогенов. [70]
Известно, что курение нетабачных продуктов не связано с развитием рака легких. Курение марихуаны, по-видимому, не является независимой причиной рака легких, несмотря на относительно высокий уровень смолы и известных канцерогенов в дыме марихуаны. Связь между курением кокаина и развитием рака легких не изучалась по состоянию на 2020 год. [71]
.JPG/1280px-Bauer_Elementary_(ASBESTOS-2).JPG)
Воздействие различных других токсичных химических веществ, обычно встречающихся в определенных профессиях, связано с повышенным риском рака легких. [72] Профессиональное воздействие канцерогенов является причиной 9–15% случаев рака легких. [72] Ярким примером является асбест , который вызывает рак легких либо напрямую, либо косвенно, вызывая воспаление легких. [72] Воздействие всех имеющихся в продаже форм асбеста увеличивает риск рака, и риск рака увеличивается со временем воздействия. [72] Асбест и курение сигарет увеличивают риск синергетически — то есть риск того, что кто-то курит и подвергается воздействию асбеста, умрет от рака легких, намного выше, чем можно было бы ожидать при сложении двух рисков. [72] Аналогичным образом воздействие радона , естественного продукта распада радиоактивных элементов Земли , связано с повышенным риском рака легких. Уровни радона различаются в зависимости от географии. [73] Наибольшее воздействие испытывают подземные шахтеры; Однако даже более низкие уровни радона, которые просачиваются в жилые помещения, могут увеличить риск рака легких у жильцов. Как и асбест, курение сигарет и воздействие радона увеличивают риск синергетически. [72] Воздействие радона является причиной от 3% до 14% случаев рака легких. [73]
Несколько других химических веществ, встречающихся в различных профессиях, также связаны с повышенным риском рака легких, включая мышьяк, используемый для консервации древесины , применения пестицидов и некоторых видов плавки руды ; ионизирующее излучение, встречающееся при добыче урана ; винилхлорид в производстве бумаги ; бериллий у ювелиров , керамистов , ракетчиков и рабочих ядерных реакторов ; хром при производстве нержавеющей стали , сварке и дублении кожи ; никель у гальванизаторов , стекольщиков, металлистов, сварщиков и тех, кто изготавливает батареи, керамику и ювелирные изделия; и выхлопные газы дизельных двигателей , с которыми сталкиваются шахтеры. [72]
Воздействие загрязнения воздуха , особенно твердых частиц, выделяемых выхлопными газами автомобилей и электростанциями, работающими на ископаемом топливе , увеличивает риск рака легких. [74] [75] Загрязнение воздуха в помещениях от сжигания древесины , древесного угля или остатков урожая для приготовления пищи и отопления также связано с повышенным риском развития рака легких. [76] Международное агентство по изучению рака классифицировало выбросы от сжигания угля и биомассы в домашних условиях как «канцерогенные» и «вероятно канцерогенные» соответственно. [76]
Несколько других заболеваний, вызывающих воспаление легких, увеличивают риск рака легких. Эта связь наиболее сильна для хронического обструктивного заболевания легких — риск наиболее высок у тех, у кого воспаление сильнее всего, и снижен у тех, чье воспаление лечится ингаляционными кортикостероидами . [77] Другие воспалительные заболевания легких и иммунной системы, такие как дефицит альфа-1-антитрипсина , интерстициальный фиброз , склеродермия , инфекция Chlamydia pneumoniae , туберкулез и ВИЧ-инфекция, связаны с повышенным риском развития рака легких. [77] Вирус Эпштейна-Барр связан с развитием редкого рака легких — лимфоэпителиомоподобной карциномы у людей из Азии, но не у людей из западных стран . [78] Роль нескольких других инфекционных агентов, а именно вирусов папилломы человека , вируса BK , вируса JC , цитомегаловируса человека , SV40 , вируса кори и вируса Torque teno , в развитии рака легких изучалась, но по состоянию на 2020 год остается неубедительной. [78]
Определенные комбинации генов могут сделать некоторых людей более восприимчивыми к раку легких. У близких родственников больных раком легких риск развития рака легких примерно в два раза выше, чем у среднестатистического человека, даже после учета профессионального воздействия и курения. [79] Исследования ассоциаций по всему геному выявили множество вариантов генов, связанных с риском рака легких, каждый из которых вносит небольшой вклад в увеличение риска. [80] Многие из этих генов участвуют в путях, которые, как известно, участвуют в канцерогенезе, а именно в восстановлении ДНК , воспалении , цикле деления клеток , реакциях на клеточный стресс и ремоделировании хроматина . [80] Некоторые редкие генетические нарушения, которые увеличивают риск различных видов рака, также увеличивают риск рака легких, а именно ретинобластома и синдром Ли-Фраумени . [81]
Как и все виды рака, рак легких вызывается мутациями, которые позволяют опухолевым клеткам бесконечно размножаться, стимулировать рост кровеносных сосудов , избегать апоптоза (запрограммированной гибели клеток), генерировать сигнальные молекулы, способствующие росту, игнорировать сигнальные молекулы, препятствующие росту, и в конечном итоге распространяться в окружающие ткани или метастазировать по всему телу. [82] Различные опухоли могут приобретать эти способности через различные мутации, хотя, как правило, мутации, способствующие раку, активируют онкогены и инактивируют супрессоры опухоли . [82] Некоторые мутации, называемые «драйверными мутациями», особенно распространены в аденокарциномах и непропорционально способствуют развитию опухоли. Они обычно происходят в рецепторных тирозинкиназах EGFR, BRAF, MET, KRAS и PIK3CA . [82] Аналогичным образом, некоторые аденокарциномы вызваны хромосомными перестройками, которые приводят к сверхэкспрессии тирозинкиназ ALK, ROS1, NTRK и RET. У данной опухоли обычно будет только одна драйверная мутация. [82] Напротив, у SCLC редко встречаются эти драйверные мутации, а вместо этого часто встречаются мутации, которые инактивируют супрессоры опухоли p53 и RB . [83] Кластер генов-супрессоров опухоли на коротком плече хромосомы 3 часто теряется на ранних стадиях развития всех видов рака легких. [82]
Те, кто курит, могут снизить риск рака легких, отказавшись от курения – снижение риска тем больше, чем дольше человек не курит. [84] Программы самопомощи, как правило, мало влияют на успешность отказа от курения, тогда как комбинированное консультирование и фармакотерапия улучшают показатели отказа от курения. [84] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило антидепрессантную терапию и никотинзамещающий варениклин в качестве терапии первой линии для помощи в отказе от курения. Клонидин и нортриптилин рекомендуются в качестве терапии второй линии. [84] Большинство людей с диагнозом рака легких пытаются бросить курить; около половины из них добиваются успеха. [85] Даже после постановки диагноза рака легких отказ от курения улучшает результаты лечения, снижая токсичность и показатели неудач лечения рака, а также увеличивая продолжительность жизни. [86]
На общественном уровне прекращение курения может быть поддержано политикой контроля над табаком , которая затрудняет получение или использование табачных изделий. Многие из таких политик предписаны или рекомендованы Рамочной конвенцией ВОЗ по борьбе против табака , ратифицированной 182 странами, представляющими более 90% населения мира. [87] ВОЗ группирует эти политики в шесть категорий вмешательств, каждая из которых, как было показано, эффективна в снижении стоимости бремени болезней, вызванных табаком, для населения:
Политики, реализующие каждое вмешательство, связаны со снижением распространенности курения табака. Чем больше политик реализуется, тем больше снижение. [89] Сокращение доступа к табаку для подростков особенно эффективно для снижения потребления привычного курения, а спрос подростков на табачные изделия особенно чувствителен к повышению стоимости. [90]
Несколько продуктов питания и диетических добавок были связаны с риском рака легких. Высокое потребление некоторых продуктов животного происхождения — красного мяса (но не другого мяса или рыбы), насыщенных жиров , а также нитрозаминов и нитритов (содержащихся в соленом и копченом мясе) — связано с повышенным риском развития рака легких. [91] Напротив, высокое потребление фруктов и овощей связано со снижением риска развития рака легких, особенно потребление крестоцветных овощей и сырых фруктов и овощей. [91] Основываясь на полезных эффектах фруктов и овощей, были изучены добавки нескольких отдельных витаминов. Добавки с витамином А или бета-каротином не оказали никакого влияния на рак легких, а вместо этого немного увеличили смертность. [91] Пищевые добавки с витамином Е или ретиноидами также не оказали никакого эффекта. [92] Потребление полиненасыщенных жиров , чая, алкогольных напитков и кофе связаны со снижением риска развития рака легких. [91]
Наряду с диетой, вес тела и привычки в занятиях спортом также связаны с риском развития рака легких. Избыточный вес связан с более низким риском развития рака легких, возможно, из-за того, что те, кто курит сигареты, склонны иметь более низкий вес тела. [93] Однако недостаточный вес также связан с более низким риском развития рака легких. [93] Некоторые исследования показали, что те, кто регулярно занимается спортом или имеет лучшую сердечно-сосудистую подготовку, имеют более низкий риск развития рака легких. [93]
Во всем мире рак легких является наиболее диагностируемым типом рака и основной причиной смерти от рака. [95] [96] В 2020 году было диагностировано 2,2 миллиона новых случаев, и 1,8 миллиона человек умерли от рака легких, что составляет 18% всех случаев смерти от рака. [3] Ожидается, что к 2035 году число смертей от рака легких во всем мире возрастет почти до 3 миллионов ежегодных смертей из-за высоких показателей употребления табака и старения населения. [96] Рак легких редко встречается среди людей моложе 40 лет; после этого показатели заболеваемости раком увеличиваются с возрастом, стабилизируясь около 80 лет. [1] Средний возраст человека, у которого диагностирован рак легких, составляет 70 лет; средний возраст смерти — 72 года. [2]
Заболеваемость раком легких различается в зависимости от географии и пола, с самыми высокими показателями в Микронезии, Полинезии, Европе, Азии и Северной Америке; и самыми низкими показателями в Африке и Центральной Америке. [97] Во всем мире около 8% мужчин и 6% женщин заболевают раком легких в течение жизни. [1] Соотношение случаев рака легких у мужчин и женщин значительно варьируется в зависимости от географии, от почти 12:1 в Беларуси до 1:1 в Бразилии, вероятно, из-за различий в моделях курения. [98]
Риск рака легких зависит от воздействия окружающей среды, а именно курения сигарет, а также профессиональных рисков в горнодобывающей промышленности, судостроении, нефтепереработке и профессиях, связанных с воздействием асбеста. [98] Люди, которые курили сигареты, составляют 85–90% случаев рака легких, а у 15% курильщиков развивается рак легких. [98] Риск развития рака легких у некурящих также зависит от курения табака; пассивное курение (то есть нахождение рядом с табачным дымом) увеличивает риск развития рака легких примерно на 30%, причем риск коррелирует с продолжительностью воздействия. [98] Поскольку глобальная заболеваемость раком легких снижается параллельно со снижением уровня курения в развитых странах, заболеваемость раком легких у людей, которые никогда не курили, остается стабильной или растет. [99]
Рак легких был редкостью до появления курения сигарет. Хирург Элтон Окснер вспоминал, что, будучи студентом-медиком Вашингтонского университета в 1919 году, весь его класс медицинской школы был вызван, чтобы присутствовать на вскрытии человека, умершего от рака легких, и сказал, что они, возможно, никогда больше не увидят такого случая. [100] [101] В работе Айзека Адлера 1912 года «Первичные злокачественные опухоли легких и бронхов » он назвал рак легких «одной из самых редких форм заболеваний»; [102] Адлер свел в таблицу 374 случая рака легких, которые были опубликованы к тому времени, и пришел к выводу, что заболеваемость растет. [103] К 1920-м годам было выдвинуто несколько теорий, связывающих рост заболеваемости раком легких с различными химическими воздействиями, которые возросли, включая табачный дым, асфальтовую пыль, промышленное загрязнение воздуха и ядовитые газы со времен Первой мировой войны. [103]
В последующие десятилетия все больше научных доказательств связывали рак легких с потреблением сигарет. В течение 1940-х и начала 1950-х годов несколько исследований случай-контроль показали, что люди с раком легких с большей вероятностью курили сигареты по сравнению с теми, у кого не было рака легких. [104] За ними последовало несколько перспективных когортных исследований в 1950-х годах, включая первый отчет об исследовании британских врачей в 1954 году, все из которых показали, что у тех, кто курил табак, был резко повышен риск развития рака легких. [104]
Исследование 1953 года, показывающее, что смола из сигаретного дыма может вызывать опухоли у мышей, привлекло внимание популярной прессы, включая статьи в журналах Life и Time . Столкнувшись с общественным беспокойством и падением цен на акции, генеральные директора шести крупнейших американских табачных компаний собрались в декабре 1953 года. [105] Они заручились поддержкой фирмы по связям с общественностью Hill & Knowlton, чтобы разработать многоцелевую стратегию, направленную на отвлечение от накопления доказательств путем финансирования исследований, благоприятствующих табаку, объявления связи с раком легких «спорной» и требования все большего количества исследований для урегулирования этого предполагаемого спора. [105] [106] В то же время внутренние исследования в крупных табачных компаниях подтвердили связь между табаком и раком легких; хотя эти результаты держались в секрете от общественности. [107]
Поскольку доказательства связи между употреблением табака и раком легких были собраны, различные органы здравоохранения объявили официальные позиции, связывающие эти два заболевания. В 1962 году Королевский колледж врачей Соединенного Королевства официально пришел к выводу, что курение сигарет вызывает рак легких, что побудило Генерального хирурга США создать (зарегистрировать или привлечь) консультативный комитет, который тайно обсуждал вопрос в течение девяти сессий с ноября 1962 года по декабрь 1963 года. [108] В отчете комитета , опубликованном в январе 1964 года, был сделан твердый вывод о том, что курение сигарет «намного перевешивает все другие факторы» в возникновении рака легких. [109] Отчет получил значительное освещение в популярной прессе и широко рассматривается как поворотный момент для общественного признания того, что курение табака вызывает рак легких. [108] [110]
Связь с радоновым газом была впервые обнаружена среди шахтеров в Рудных горах Германии . Еще в 1500 году было отмечено, что у шахтеров развивается смертельная болезнь, называемая «горной болезнью» («Bergkrankheit»), которая к концу 19 века была идентифицирована как рак легких. [111] [112] К 1938 году до 80% шахтеров в пострадавших регионах умерли от этой болезни. [111] В 1950-х годах радон и продукты его распада были признаны причинами рака легких у шахтеров. Основываясь в основном на исследованиях шахтеров, Международное агентство по изучению рака классифицировало радон как «канцерогенный для человека» в 1988 году. [112] В 1956 году исследование выявило радон в шведских жилых домах. В течение следующих десятилетий высокие концентрации радона были обнаружены в жилых домах по всему миру; к 1980-м годам многие страны создали национальные программы по радону для каталогизации и смягчения радона в жилых помещениях. [113]
Первая успешная пневмонэктомия при раке легких была выполнена в 1933 году Эвартсом Грэхемом в больнице Барнса в Сент-Луисе, штат Миссури. [114] В течение следующих десятилетий хирургическое развитие было сосредоточено на сохранении как можно большего количества здоровой легочной ткани, при этом лобэктомия превзошла пневмоктомию по частоте к 1960-м годам, а клиновидная резекция появилась в начале 1970-х годов. [115] [116] Эта тенденция продолжилась с развитием видеоассистированной торакоскопической хирургии в 1980-х годах, которая в настоящее время широко применяется при многих операциях по поводу рака легких. [117]
Хотя рак легких является самым смертоносным типом рака, он получает третье по величине финансирование от Национального института рака США (NCI, крупнейшего в мире спонсора исследований рака) после рака мозга и рака груди . [118] Несмотря на высокий уровень валового финансирования исследований, финансирование рака легких на одну смерть отстает от многих других видов рака: в 2022 году на исследования рака легких было потрачено около 3200 долларов США на одну смерть в США, что значительно ниже, чем для рака мозга (22 000 долларов США на одну смерть), рака груди (14 000 долларов США на одну смерть) и рака в целом (11 000 долларов США на одну смерть). [119] Аналогичная тенденция сохраняется и для частных некоммерческих организаций . Годовые доходы некоммерческих организаций, занимающихся раком легких, занимают пятое место среди типов рака, но некоммерческие организации, занимающиеся раком легких, имеют более низкий доход, чем можно было бы ожидать с учетом числа случаев рака легких, смертей и потенциальных потерянных лет жизни. [120]
Несмотря на это, многие исследуемые методы лечения рака легких проходят клинические испытания — по состоянию на 2021 год зарегистрировано около 2250 активных клинических испытаний. [121] Из них большое количество тестирует схемы лучевой терапии (26% испытаний) и хирургические методы (22%). Многие другие тестируют целевые противораковые препараты, включая EGFR (17% испытаний), микротрубочки (12%), VEGF (12%), иммунные пути (10%), mTOR (1%) и гистондеацетилазы (<1%). [122]
{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )Последнее обновление автора: 20 сентября 2022 г.Книги
Журнальные статьи
