stringtranslate.com

Норэтистерон

Норэтистерон , также известный как норэтиндрон и продаваемый под многими торговыми марками, представляет собой прогестиновый препарат, используемый в противозачаточных таблетках , менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологических заболеваний . [3] [5] Лекарство доступно как в низких, так и в высоких дозах, а также как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . [5] [6] Его применяют перорально или, как энантат норэтистерона , путем инъекции в мышцу . [3] [5] [7]

Побочные эффекты норэтистерона включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность молочных желез , изменения настроения , прыщи , усиленный рост волос . [8] [9] Норэтистерон представляет собой прогестин или синтетический прогестаген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [3] [5] Он обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью, в основном в высоких дозах, и не имеет другой важной гормональной активности. [3] [10]

Норэтистерон был открыт в 1951 году и стал одним из первых разработанных прогестинов. [11] [12] [13] Впервые он был представлен для медицинского использования отдельно в 1957 году и был введен в сочетании с эстрогеном для использования в качестве противозачаточных таблеток в 1963 году. [13] [14] Его иногда называют как прогестин «первого поколения». [15] [16] Наряду с дезогестрелом , это один из немногих прогестинов, который широко доступен в виде «мини-таблеток», содержащих только прогестаген, для контроля над рождаемостью. [17] [18] Норэтистерон широко продается во всем мире. [19] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [20] В 2020 году это было 137-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 4  миллионов рецептов. [21] [22] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [23]

Медицинское использование

Норэтистерон используется в качестве гормонального контрацептива в сочетании с эстрогеном – обычно этинилэстрадиолом (ЭЭ) – в комбинированных пероральных контрацептивах и отдельно в таблетках, содержащих только прогестаген .

Другое медицинское применение норэтистерона – облегчение боли, связанной с эндометриозом . Фактически, 50% пациенток, получивших медикаментозное или хирургическое лечение боли в области таза, связанной с эндометриозом, получили пользу от терапии прогестином . Это может быть связано с тем, что норэтистерон индуцирует пролиферацию эндометрия во время секреторной фазы, что, как было показано, облегчает жалобы на боль в эндометрии. Другой способ, которым норэтистерон может уменьшать боль в эндометрии, — это подавление овуляции . Боль и дискомфорт при эндометриозе усиливаются во время овуляции. [24]

Противопоказания

Высокие дозы (10 мг/день) норэтистерона были связаны с веноокклюзионными заболеваниями печени , и из-за этого побочного эффекта норэтистерон не следует назначать пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию костного мозга , поскольку он связан со значительно более низким уровнем вено-окклюзионной болезни печени. год выживаемости после трансплантации. [29] : 217  [30]

Побочные эффекты

В противозачаточных и гормонально-заместительных дозах (от 0,35 до 1 мг/день) норэтистерон оказывает только существенно прогестагенное побочное действие . В большинстве клинических исследований норэтистерона для контрацепции или менопаузальной гормональной терапии препарат комбинировался с эстрогеном, и по этой причине трудно определить, какие из побочных эффектов были вызваны норэтистероном, а какие из них были вызваны эстрогеном. такое исследование. Однако NETE, пролекарство норэтистерона, вводимое внутримышечно и используемое в качестве контрацептива длительного действия, используется без эстрогена и, следовательно, может использоваться в качестве заменителя норэтистерона с точки зрения понимания его эффектов и переносимости . В клинических исследованиях наиболее частым побочным эффектом NETE были нарушения менструального цикла , включая длительные кровотечения или кровянистые выделения и аменорея . [29] : 253  Другие побочные эффекты включают периодическое вздутие живота и болезненность молочных желез , оба из которых, как полагают, вызваны задержкой воды и могут быть уменьшены с помощью диуретиков . [29] : 253  Никакой связи с увеличением веса не выявлено , артериальное давление , свертываемость крови и толерантность к глюкозе остались нормальными. [29] : 253  Однако наблюдалось снижение уровня холестерина ЛПВП . [29] : 253 

В высоких дозах (от 5 до 60 мг/день), например, при лечении гинекологических заболеваний, норэтистерон может вызывать гипогонадизм из-за его антигонадотропного действия и может иметь эстрогенные и слабые андрогенные побочные эффекты.

Высокие дозы НЕТА (10 мг/день) были связаны с отклонениями показателей функции печени , включая значительное повышение уровня печеночных ферментов . [31] [32] [33] Эти ферменты печени включали лактатдегидрогеназу и глутаматпируваттрансаминазу . [33] Хотя они были описаны как не имеющие клинического значения, [33] повышенный уровень ферментов печени, связанный с НЕТА, возможно, препятствовал его дальнейшему развитию в качестве мужской гормональной контрацепции. [31] [32]

Андрогенный

Из-за своей слабой андрогенной активности норэтистерон при высоких дозах (например, от 10 до 40 мг/день) может вызывать андрогенные побочные эффекты , такие как прыщи , гирсутизм и изменения голоса небольшой степени тяжести у некоторых женщин. [9] Однако это не относится к комбинированным пероральным контрацептивам , содержащим норэтистерон и ЭЭ. [10] Такие составы содержат низкие дозы норэтистерона (от 0,35 до 1 мг/день) [10] в сочетании с эстрогеном и фактически связаны с улучшением симптомов акне. [34] [35] В соответствии с этим они фактически одобрены FDA .Подсказка Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментовдля лечения прыщей у женщин в США. [34] [35] Считается, что улучшение симптомов акне происходит за счет 2-3-кратного увеличения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и последующего снижения уровня свободного тестостерона , вызванного ЭЭ, что приводит к общее снижение андрогенной сигнализации в организме. [36]

Сальные железы высокочувствительны к андрогенам, а их размер и активность являются потенциальными маркерами андрогенного эффекта. [37] Было обнаружено, что высокие дозы норэтистерона или НЕТА в дозе 20 мг/день значительно стимулируют сальные железы, тогда как более низкие дозы норэтистерона и НЕТА в дозе 5 мг/день и 2,5 мг/день и НЕТА, соответственно, существенно не стимулируют выработку кожного сала и следовательно, считались лишенными значительной андрогенности. [37] И наоборот, было обнаружено, что дозы норэтистерона от 0,5 до 3 мг/день дозозависимо снижают уровень ГСПГ (и, следовательно, подавляют выработку ГСПГ в печени), что является еще одним высокочувствительным маркером андрогенности. [38]

Крупное клиническое исследование пероральных высоких и очень высоких доз норэтистерона (от 10 до 40 мг/день), принимаемых в течение длительных периодов времени (от 4 до 35 недель) для предотвращения выкидыша у беременных , показало, что у 5,5% женщин наблюдались легкие андрогенные побочные эффекты. такие эффекты, как легкие изменения голоса ( хрипота ), прыщи и гирсутизм , а также то, что у 18,3% младенцев женского пола, рожденных от матерей, наблюдалась, в большинстве случаев лишь незначительная , вирилизация гениталий . [9] Андрогенные симптомы у матери чаще всего возникали у женщин, получавших норэтистерон в дозе 30 мг/день или более в течение 15 недель или дольше. [9] У младенцев женского пола, у которых наблюдалась вирилизация гениталий, единственным проявлением в 86,7% случаев было различное, но почти всегда незначительное увеличение клитора. [9] В остальных 13,3% случаев наблюдалось заметное увеличение клитора и частичное сращение лабиоскротальных складок . [9] Дозировки, используемые в этих случаях, составляли от 20 до 40 мг/день. [9]

В письме редактору по поводу вирилизации, вызванной высокими дозами НЕТА у женщин, врач заявил, что они не наблюдали «ни малейших признаков вирилизации» и что «определенно не было ни гирсутизма, ни каких-либо изменений голоса» у женщин. 55 женщин с распространенным раком молочной железы, которых лечили норэтистероном в дозе 30–60 мг/день в течение шести месяцев. [39]

Высокие дозы норэтистерона использовались для подавления менструации у женщин с тяжелой умственной отсталостью , которые были неспособны справиться с собственными менструациями. [40] [41] Исследование 118 нерожавших женщин, получавших норэтистерон в дозе 5 мг/день в течение периода от 2 до 30 месяцев, показало, что препарат эффективен в возникновении аменореи у 86% женщин, при этом у остальных наблюдаются прорывные кровотечения . 14%. [40] Побочные эффекты, включая увеличение веса , гирсутизм , прыщи , головную боль , тошноту и рвоту , не увеличились в частоте, и ни у одной из женщин не было отмечено никаких «тревожных побочных эффектов». [40] [41] Другое исследование норэтистерона в дозе 5 мг/день у 132 женщин также не выявило андрогенных побочных эффектов. [42] Эти данные свидетельствуют о незначительном или полном отсутствии риска андрогенных побочных эффектов при приеме норэтистерона в дозе 5 мг/день. [40] [41] В исследовании с участием 194 женщин, получавших от 5 до 15 мг/день НЕТА в течение средней продолжительности терапии 13 месяцев для подавления симптомов эндометриоза, не наблюдалось побочных эффектов у 55,2% пациенток, увеличения веса у 16,1%, прыщи - у 9,9%, лабильность настроения - у 8,9%, приливы - у 8,3% и огрубление голоса - у двух женщин (1,0%). [43]

Эстрогенный

Норэтистерон обладает слабым эстрогенным действием (за счет превращения в его метаболит ЭЭ), и по этой причине было обнаружено, что в высоких дозах он связан с высокой частотой эстрогенных побочных эффектов, таких как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, а также с улучшением состояния. Симптомы менопаузы у женщин в постменопаузе. [44] Было высказано предположение, что очень высокие дозы (например, 40 мг/день, которые иногда используются в клинической практике по различным показаниям) НЕТА (и, как следствие, норэтистерона) могут привести к повышенному риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ). аналогично высоким дозировкам (более 50 мкг/день) ЭЭ, и что даже дозы НЕТА от 10 до 20 мг, которые соответствуют дозам ЭЭ примерно от 20 до 30 мкг/день, могут у некоторых женщин быть связаны с повышенным риском. [45] [46] Исследование также показало, что этинилэстрадиол и норэтистерон оказывали большее влияние на факторы свертывания крови, когда доза норэтистерона составляла 3 или 4 мг, чем когда она составляла 1 мг. [47] Это могло быть связано с добавлением этинилэстрадиола, вырабатываемого более высокими дозами норэтистерона. [47]

Передозировка

Сообщений о серьезных побочных эффектах при передозировке норэтистерона не поступало , даже у маленьких детей. [48] ​​Таким образом, передозировка обычно не требует лечения. [48] ​​Высокие дозы норэтистерона (до 60 мг/день) изучались при длительном лечении без описанных серьезных побочных эффектов. [39]

Взаимодействия

5α-редуктаза играет важную роль в метаболизме норэтистерона, а ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид , могут ингибировать его метаболизм. [ нужна цитация ] Норэтистерон частично метаболизируется посредством гидроксилирования CYP3A4 , а ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут значительно изменять циркулирующие уровни норэтистерона. [4] Например, было обнаружено, что индукторы CYP3A4 рифампицин и бозентан снижают воздействие норэтистерона на 42% и 23% соответственно, а индукторы CYP3A4 карбамазепин и зверобой также ускоряют клиренс норэтистерона. [4]

Фармакология

Фармакодинамика

Норэтистерон является мощным прогестагеном и слабым андрогеном и эстрогеном . [3] То есть это мощный агонист рецептора прогестерона (PR) и слабый агонист рецептора андрогена (AR) и рецептора эстрогена (ER). [3] Норэтистерон сам по себе имеет незначительное сродство к ЭР; его эстрогенная активность обусловлена ​​активным метаболитом , который образуется в очень небольших количествах, этинилэстрадиолом (ЭЭ), который является очень мощным эстрогеном. [3] Норэтистерон и его метаболиты имеют незначительное сродство к глюкокортикоидным рецепторам (GR) и минералокортикоидным рецепторам (MR) и, следовательно, не обладают глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. [3]

Прогестагенная активность

Норэтистерон является мощным прогестагеном и связывается с PR примерно со 150 % сродством прогестерона . [3] Напротив, его исходные соединения, тестостерон , нандролон (19-нортестостерон) и этистерон (17α-этинилтестостерон), имеют 2%, 22% и 44% относительного сродства связывания прогестерона с PR. [49] В отличие от норэтистерона, его основной активный метаболит 5α-дигидронорэтистерон (5α-DHNET), образующийся при трансформации посредством 5α-редуктазы , обладает как прогестагенной, так и выраженной антипрогестагенной активностью, [50] хотя его сродство к PR значительно снижается по сравнению с норэтистероном и составляет всего 25% от уровня прогестерона. [3] Норэтистерон вызывает аналогичные изменения в эндометрии и влагалище , такие как трансформация эндометрия , и обладает аналогичным антигонадотропным действием , ингибированием овуляции и термогенностью у женщин по сравнению с прогестероном, что соответствует его прогестагенной активности. [51] [49] [52]

Андрогенная активность

Норэтистерон имеет примерно 15% сродства анаболически-андрогенного стероида (ААС) метриболона (R-1881) к АР и, соответственно, является слабоандрогенным. [3] В отличие от норэтистерона, 5α-DHNET, основной метаболит норэтистерона, демонстрирует более высокое сродство к АР, примерно 27% от сродства метриболона. [3] Однако, хотя 5α-DHNET имеет более высокое сродство к AR, чем норэтистерон, в биоанализах на грызунах он значительно снизил и фактически почти полностью устранил андрогенную активность по сравнению с норэтистероном . [53] [54] Аналогичные результаты наблюдались для этистерона (17α-этинилтестостерона) и его 5α-восстановленного метаболита, тогда как 5α-восстановление увеличивало как сродство к AR, так и андрогенную активность тестостерона и нандролона ( 19-нортестостерона) в биоанализах на грызунах. [54] Таким образом, очевидно, что этинильная группа норэтистерона в положении C17α ответственна за потерю андрогенности при 5α-восстановлении. [54]

Было обнаружено, что норэтистерон (0,5–3 мг/день) дозозависимо снижает уровень циркулирующего ГСПГ, что является общим свойством андрогенов и обусловлено АР-опосредованным подавлением выработки ГСПГ в печени. [38] Препарат также обладает эстрогенной активностью, а эстрогены, как известно, увеличивают выработку ГСПГ в печени и уровни циркулирующей крови, поэтому может показаться, что андрогенная активность норэтистерона в этом отношении превосходит его эстрогенную активность. [38]

Норэтистерон в значительной степени (36%) связывается с ГСПГ в кровотоке. [3] Хотя он имеет более низкое сродство к ГСПГ, чем эндогенные андрогены и эстрогены, [55] Норэтистерон может вытеснять тестостерон из ГСПГ и тем самым повышать уровень свободного тестостерона, и это действие может способствовать его слабому андрогенному эффекту. [56]

Эстрогенная активность

Этинилэстрадиол (ЭЭ), метаболит норэтистерона, ответственный за его эстрогенную активность. [3]

Норэтистерон связывается с ER, ERα и ERβ с относительной аффинностью связывания эстрадиола 0,07% и 0,01% . [57] Из-за такого очень низкого относительного сродства он сам по себе практически неактивен в качестве лиганда ER в клинических концентрациях. [3] Однако было обнаружено, что норэтистерон является субстратом ароматазы и в небольшой степени (0,35%) превращается в печени в высокоактивный эстроген этинилэстрадиол (EE), и по этой причине, в отличие от большинства других прогестинов, норэтистерон обладает некоторой эстрогенной активностью. [3] Однако при типичных дозах норэтистерона, используемого в пероральных контрацептивах (от 0,5 до 1 мг), уровни вырабатываемого ЭЭ низкие, и было сказано, что они, вероятно, не имеют клинического значения. [3] И наоборот, дозы норэтистерона 5 и 10 мг, которые используются при лечении гинекологических заболеваний , конвертируются со скоростью 0,7% и 1,0% и производят уровни ЭЭ, соответствующие уровням, производимым дозами 30 и 60 мкг. ЭЭ соответственно. [1] [3] Уровни ЭЭ, образующиеся при приеме 0,5 и 1 мг норэтистерона, были оценены на основе более высоких дозировок, соответствующих дозам ЭЭ 2 и 10 мкг соответственно. [1] В высоких дозах норэтистерон может увеличить риск венозной тромбоэмболии из-за метаболизма в ЭЭ. [58]

Нейростероидная активность

Подобно прогестерону и тестостерону , норэтистерон метаболизируется до 3,5- тетрагидрометаболитов . [59] Взаимодействуют ли эти метаболиты норэтистерона с рецептором ГАМК А аналогично 3,5-тетрагидрометаболитам прогестерона и тестостерона, таким как аллопрегнанолон и 3α-андростандиол соответственно, является темой, которая, по-видимому, не изучалась и, следовательно, требует разъяснение. [59]

Ингибирование стероидогенеза

Норэтистерон является субстратом и, как известно, является ингибитором 5α-редуктазы с ингибированием 4,4% и 20,1% при 0,1 и 1 мкМ соответственно. [3] Однако терапевтические концентрации норэтистерона находятся в низком наномолярном диапазоне, поэтому это действие может не иметь клинического значения при типичных дозировках. [3]

Было обнаружено, что норэтистерон и его основной активный метаболит 5α-DHNET действуют как необратимые ингибиторы ароматазы (K i = 1,7 мкМ и 9,0 мкМ соответственно). [60] Однако, как и в случае с 5α-редуктазой, необходимые концентрации, вероятно, слишком высоки, чтобы быть клинически значимыми при типичных дозировках. [3] 5α-DHNET был тщательно исследован и оказался селективным в ингибировании ароматазы и не влияет на фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), 17α-гидроксилазу / 17,20-лиазу , 21-гидроксилазу или 11β-гидроксилаза . [60] Поскольку он не ароматизируется (и, следовательно, не может трансформироваться в эстрогенный метаболит), в отличие от норэтистерона, 5α-DHNET был предложен в качестве потенциального терапевтического агента при лечении ER-положительного рака молочной железы . [60]

Другие занятия

Норэтистерон является очень слабым ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 ( IC 50 = 46 мкМ и 51 мкМ соответственно), но эти действия требуют очень высоких концентраций норэтистерона, которые намного превышают терапевтические уровни циркулирующей крови (которые находятся в наномолярном диапазоне) и, следовательно, вероятно, не имеет клинического значения. [3]

Было обнаружено, что норэтистерон и некоторые из его 5α-восстановленных метаболитов оказывают сосудорасширяющее действие у животных, которое не зависит от рецепторов половых стероидов и, следовательно, по-видимому, имеет негеномный механизм. [61]

Норэтистерон стимулирует пролиферацию клеток рака молочной железы MCF -7 in vitro , действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредовано через мембранный компонент-1 рецептора прогестерона (PGRMC1). [62] Некоторые другие прогестины действуют в этом анализе аналогичным образом, тогда как прогестерон действует нейтрально. [62] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака молочной железы, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях . [63]

Антигонадотропные эффекты

Благодаря своей прогестагенной активности норэтистерон подавляет ось гипоталамус-гипофиз-гонады (ось HPG) и, следовательно, оказывает антигонадотропное действие. [3] [49] Ожидается, что эстрогенная активность норэтистерона в высоких дозах также будет способствовать его антигонадотропному эффекту. [64] Благодаря своим антигонадотропным эффектам норэтистерон подавляет выработку половых гормонов половыми железами , подавляет овуляцию у женщин и подавляет сперматогенез у мужчин. [3] [49] [65]

Ингибирующая овуляцию доза как перорального норэтистерона, так и перорального НЕТА составляет около 0,5 мг/день для женщин . [3] [66] [67] Однако существуют некоторые противоречивые данные, предполагающие, что для полного подавления овуляции могут потребоваться более высокие дозы. [68] Было обнаружено, что внутримышечная инъекция 200 мг NETE предотвращает овуляцию и подавляет уровни эстрадиола , прогестерона , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у женщин. [69] [70] [71] [72]

Ранние исследования перорального применения норэтистерона у мужчин, применявших дозы от 20 до 50 мг/день, выявили подавление экскреции 17-кетостероидов , повышенную экскрецию эстрогена (из-за превращения в этинилэстрадиол ), подавление сперматогенеза, либидо и эректильной функции , а также частоту гинекомастии . [73] [74] [75] [44] [76] Сообщалось, что пероральный прием норэтистерона в дозе 25 мг/день в течение 3 недель у мужчин подавляет уровень тестостерона примерно на 70%, до 100–200 нг/дл. в течение 4 или 5 дней, а также для подавления количества сперматозоидов и отсутствия влияния на либидо или эректильную функцию в течение этого короткого периода времени. [77] [78] У здоровых молодых мужчин НЭТА в дозе от 5 до 10 мг/день перорально в течение 2 недель подавлял уровень тестостерона с ~527 нг/дл до ~231 нг/дл (–56%). [79]

Уровни гормонов после однократной внутримышечной инъекции эстрадиола валерат/норэтистерона энантата (5 мг/50 мг) (Мезигина) у здоровых молодых мужчин. [80] Уровни тестостерона были максимально снижены примерно на 94%, до ~30 нг/дл, при измерении на 7-й день после инъекции. [80]

Было обнаружено , что однократная внутримышечная инъекция NETE в дозе 200 мг отдельно или в сочетании с валератом эстрадиола в дозе 2 мг вызывает быстрое, сильное и устойчивое снижение уровней гонадотропина и тестостерона на срок до одного месяца у мужчин. [65] [81] [82] Также было обнаружено, что внутримышечные инъекции 200 мг NETE один раз в 3 недели подавляют сперматогенез у мужчин. [73] [83] Аналогично, было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 50 мг NETE в сочетании с 5 мг валерата эстрадиола сильно подавляет уровень тестостерона у мужчин. [80] Уровни тестостерона снизились с ~503 нг/дл в исходном состоянии до ~30 нг/дл в самой низкой точке (–94%), которая произошла на 7-й день после инъекции. [80]

Фармакокинетика

Фармакокинетика норэтистерона была рассмотрена. [3] [84]

Поглощение

Биодоступность норэтистерона при пероральном приеме составляет от 47 до 73%, при этом средняя биодоступность при пероральном приеме составляет 64 % . [1] [2] Было обнаружено, что микронизация значительно улучшает пероральную биодоступность норэтистерона за счет увеличения кишечной абсорбции и снижения кишечного метаболизма . [3] [85] Было обнаружено, что однократная пероральная доза норэтистерона в дозе 2 мг приводит к достижению пиковых уровней препарата в крови 12 нг/мл (40 нмоль/л), тогда как однократная пероральная доза норэтистерона в дозе 1 мг в сочетании с Прием 2 мг эстрадиола приводил к пиковому уровню норэтистерона 8,5 нг/мл (29 нмоль/л) через час после приема. [3]

Уровень гормонов с норэтистероном
  • Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 24 часов после однократного перорального приема 10 мг НЕТА у женщин в постменопаузе.[38]
    Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола через 24 часа после однократного перорального приема 10 мг НЕТА у женщин в постменопаузе. [38]
  • Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 8 недель после однократной внутримышечной инъекции 200 мг NETE у женщин в пременопаузе.
    Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 8 недель после однократной внутримышечной инъекции 200 мг NETE у женщин в пременопаузе. [86]

Распределение

Связывание норэтистерона с белками плазмы составляет 97%. [3] На 61% он связан с альбумином и на 36% — с ГСПГ. [3]

Метаболизм

Период полувыведения норэтистерона составляет от 5,2 до 12,8 часов, средний период полувыведения составляет 8,0 часов. [1] Метаболизм норэтистерона очень похож на метаболизм тестостерона (и нандролона) и происходит главным образом за счет восстановления двойной связи Δ4 до 5α- и 5β- дигидронорэтистерона , за которым следует восстановление кетогруппы C3 до четыре изомера 3,5-тетрагидронорэтистерона. [3] Эти трансформации катализируются 5α- и 5β-редуктазой и 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназой как в печени , так и во внепеченочных тканях, таких как гипофиз , матка , предстательная железа , влагалище и молочная железа . [95] За исключением 3α,5α- и 3β,5α-тетрагидронорэтистерона, которые обладают значительным сродством к ЭР и в некоторой степени являются эстрогенными, 3,5-тетрагидрометаболиты норэтистерона неактивны с точки зрения сродства к половым стероидам. рецепторы (в частности, PR, AR и ER). [96] [97] [98] Небольшое количество норэтистерона также преобразуется ароматазой в ЭЭ. [1] [3] [45] Норэтистерон также метаболизируется в печени посредством гидроксилирования , главным образом с помощью CYP3A4 . [4] Некоторая конъюгация (включая глюкуронидацию и сульфатирование ) [95] [99] норэтистерона и его метаболитов происходит, несмотря на стерические препятствия со стороны этинильной группы при C17α. [3] Этинильная группа норэтистерона сохраняется примерно в 90% всех его метаболитов. [3]

Норэтистерон используется в противозачаточных таблетках, в отличие от самого прогестерона, поскольку при пероральном приеме он не метаболизируется так быстро, как прогестерон. При пероральном приеме прогестерон быстро метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени и расщепляется на множество различных метаболитов. Принимая во внимание, что норэтистерон не так быстро метаболизируется, что позволяет норэтистерону присутствовать в более высоких количествах, что позволяет ему более эффективно конкурировать за сайты связывания рецепторов прогестерона. [3]

Устранение

Норэтистерон выводится от 33 до 81% с мочой и от 35 до 43% с калом . [100]

Химия

Норэтистерон, также известный как 17α-этинил-19-нортестостерон или как 17α-этинилестра-4-ен-17β-ол-3-он, представляет собой синтетический стероид эстран и производное тестостерона . [101] [27] В частности, это производное тестостерона, в котором этинильная группа была добавлена ​​в положении C17α, а метильная группа в положении C19 удалена; следовательно, это комбинированное производное этистерона (17α-этинилтестостерон) и нандролона (19-нортестостерон). [101] [27] Эти модификации приводят к увеличению прогестагенной активности и пероральной биодоступности , а также к снижению андрогенной / анаболической активности. [102]

Производные

Норэтистерон (NET) является исходным соединением большой группы прогестинов, в которую входит большинство прогестинов, известных как производные 19-нортестостерона. [103] Эта группа делится по химической структуре на эстраны (производные норэтистерона) и гонаны (18-метилгонаны или 13β-этилэстраны; производные левоноргестрела ) и включает следующие имеющиеся в продаже препараты: [104]

Некоторые из них действуют как пролекарства норэтистерона, включая НЕТА, NETE, диацетат этинодиола , линестренол и ацетат квингестанола . [105] [106] [107] Норэтинодрел также может быть пролекарством норэтистерона. [3] [1] NETA принимается внутрь так же, как норэтистерон, тогда как NETE вводится путем инъекции в мышцу . [10]

Не-17α-этинилированный

19-нортестостероновые (19-NT) прогестины, которые технически не являются производными норэтистерона (поскольку они не имеют этинильной группы C17α ), но все же тесно связаны (с другими заменами в положениях C17α и/или C16β), включают следующие имеющиеся в продаже лекарства. : [101] [27]

Многие анаболические стероиды семейства 19-нортестостерона, такие как норэтандролон и этилэстренол , также являются мощными прогестагенами, но никогда не продавались как таковые.

Синтез

Опубликованы результаты химического синтеза норэтистерона. [101] [84]

Синтез 1

Синтез норэтистерона №1. [11] [108]

3-метиловый эфир эстрадиола ( 1 , EME) частично восстанавливается до 1,5-диена ( 2 ), что также происходит на первой стадии синтеза нандролона. Затем окисление Оппенауэра преобразует гидроксильную группу C17β в кетоновую функциональную группу ( 3 ). Затем его подвергают реакции с ацетилидом металла с образованием соответствующего этинильного соединения C17α ( 4 ). Гидролиз эфира енола в мягких условиях приводит непосредственно к ( 5 ), [108] который, по-видимому, представляет собой норэтинодрел (хотя Леднисер в своей книге утверждает, что это «этинодрел» (который может быть синонимом этинодиола ); этинодрел связан с хлором присоединенный атом), перорально активный прогестин. Это прогестагенный компонент первого орального контрацептива , поступившего в продажу (т.е. Эновида). Обработка эфира этиниленола сильной кислотой приводит к образованию норэтистерона ( 6 ). [11]

На практике эти и все другие комбинированные пероральные контрацептивы представляют собой смеси 1–2% ЭЭ или местранола и перорального прогестина . Было высказано предположение, что открытие необходимости использования эстрогена в дополнение к прогестину для обеспечения контрацептивной эффективности связано с наличием небольшого количества невосстановленного ЭМЕ ( 1 ) в ранних партиях из 2 препаратов . При окислении и этинилировании это , конечно, приведет к образованию местранола ( 3 ). В любом случае необходимость присутствия эстрогена в смеси в настоящее время хорошо установлена ​​экспериментально.

Синтез 2

Синтез норэтистерона №2. [109] [110] [111] [112] [113]

Норэтистерон производится из эстр-4-ен-3,17-диона (боландиона), который, в свою очередь, синтезируется путем частичного восстановления ароматической области 3-О-метилового эфира эстрона литием в жидком аммиаке и одновременно кетогруппа при C17α превращается в гидроксильную группу, которая затем снова окисляется до кетогруппы триоксидом хрома в уксусной кислоте . Сопряженный олефин C4-C5 и карбонильную группу при C3 затем преобразуют в этиловый эфир диенола с использованием этилортоформиата . Полученный продукт этинилируют ацетиленом в присутствии трет-бутоксида калия . После гидрохлоридного гидролиза образовавшегося О-производного калия, в ходе которого гидролизуется и еноловый эфир, а оставшаяся двойная связь сдвигается, получается искомый норэтистерон.

История

Норэтистерон был впервые синтезирован химиками Луисом Мирамонтесом , Карлом Джерасси и Джорджем Розенкранцем в компании Syntex в Мехико в 1951 году . сравнение. [ нужна ссылка ] Норэтистерон был первым высокоактивным пероральным прогестагеном , который был синтезирован, и ему предшествовали (как прогестаген) прогестерон (1934), этистерон (1938), 19-норпрогестерон (1944) и 17α-метилпрогестерон (1949). а также нандролона (1950), тогда как норэтинодрел (1952) и норэтандролон (1953) следовали за синтезом норэтистерона. [12] [13] Препарат был представлен под названием Норлютин в США в 1957 году. [14] Впоследствии норэтистерон был объединен с местранолом и поступил на рынок в США под названием Орто-Новум в 1963 году. Это был второй прогестин после норэтинодрела в США. 1960 г., для использования в составе пероральных контрацептивов . [13] В 1964 году в США появились на рынке дополнительные противозачаточные препараты, содержащие норэтистерон в сочетании с местранолом или ЭЭ, такие как норлестрин и норинил . [13]

Общество и культура

Общие имена

Норэтистерон – МННПодсказка Международное непатентованное названиеи БАНПодсказка Утвержденное в Великобритании имяпрепарата, в то время как норэтиндрон является его USANПодсказка Название, принятое в США. [101] [27]

Торговые марки

Норэтистерон доступен в Бангладеш под торговыми марками Menogia (ACI), Normens (Renata) и т. д. Норэтистерон (NET), в том числе как NETA и NETE, продается под многими торговыми марками по всему миру. [27] [19]

Доступность

Соединенные Штаты

Ранее норэтистерон был доступен в США отдельно в таблетках по 5 мг под торговой маркой Норлютин, но с тех пор этот препарат был снят с производства в этой стране. [26] Однако НЕТА по-прежнему доступен в США в виде таблеток по 5 мг под торговой маркой Айгестин. [26] Это один из немногих неконтрацептивных препаратов, содержащих только прогестаген, который остается доступным в Соединенных Штатах. [26] Другие включают прогестерон , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат и гидроксипрогестерон капроат , а также атипичный агент даназол . [26]

И норэтистерон, и НЕТА также доступны в США в качестве противозачаточных средств. [26] Норэтистерон доступен как отдельно (торговые марки Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD и другие), так и в сочетании с ЭЭ (Norinyl, Ortho-Novum, другие) или местранолом (Norinyl, Ortho-Novum и другие). , тогда как НЭТА доступен только в сочетании с ЭЭ (Норлестрин и др.). [26] NETE не доступен в США ни в какой форме. [26] [114] [115]

Исследовать

Норэтистерон, как NETA и NETE, изучался на предмет использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в сочетании с тестостероном у мужчин. [116] [117]

Микросферы норэтистерона длительного действия для внутримышечных инъекций изучались на предмет потенциального использования в качестве противозачаточных средств. [118]

Рекомендации

  1. ^ abcdefgh Stanczyk FZ (сентябрь 2002 г.). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Обзоры по эндокринным и метаболическим расстройствам . 3 (3): 211–24. дои : 10.1023/А: 1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468.
  2. ^ аб Фотерби К. (август 1996 г.). «Биодоступность пероральных половых стероидов, используемых в оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии». Контрацепция . 54 (2): 59–69. дои : 10.1016/0010-7824(96)00136-9. ПМИД  8842581.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324. Архивировано (PDF) из оригинала 22 августа 2016 г. . Проверено 6 сентября 2018 г.
  4. ^ abcd Корхонен Т, Турпейнен М, Толонен А, Лайне К, Пелконен О (май 2008 г.). «Идентификация ферментов цитохрома P450 человека, участвующих в биотрансформации линэстренола и норэтиндрона in vitro». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 110 (1–2): 56–66. дои : 10.1016/j.jsbmb.2007.09.025. PMID  18356043. S2CID  10809537.
  5. ^ abcd Taitel HF, Кафриссен ME (1995). «Норэтиндрон - обзор терапевтического применения». Международный журнал исследований фертильности и менопаузы . 40 (4): 207–23. ПМИД  8520623.
  6. ^ Олден КР, Lowdermilk DL, Cashion MC, Perry SE (27 декабря 2013 г.). Охрана материнства и женского здоровья - Электронная книга. Elsevier Науки о здоровье. стр. 135–. ISBN 978-0-323-29368-6. Архивировано из оригинала 9 марта 2023 года . Проверено 8 января 2018 г.
  7. ^ аб Куль Х (сентябрь 1990 г.). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Матуритас . 12 (3): 171–197. дои : 10.1016/0378-5122(90)90003-о. ПМИД  2170822.
  8. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018405s023lbl.pdf Архивировано 10 февраля 2017 г. в Wayback Machine [ пустой URL-адрес в формате PDF ]
  9. ^ abcdefg Джейкобсон BD (октябрь 1962 г.). «Опасности терапии норэтиндроном во время беременности». Американский журнал акушерства и гинекологии . 84 (7): 962–8. дои : 10.1016/0002-9378(62)90075-3. ПМИД  14450719.
  10. ^ abcd Рабочая группа IARC по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здравоохранения; Международное агентство по исследованию рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия. Всемирная организация здравоохранения. стр. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1. Архивировано из оригинала 10 января 2023 года . Проверено 12 октября 2016 г. Норэтистерон и его ацетатные и энантатные эфиры являются прогестагенами, обладающими слабыми эстрогенными и андрогенными свойствами.
  11. ^ abcd Джерасси С., Мирамонтес Л., Розенкранц Г., Сондхаймер Ф., Лонго Л.Д. (январь 2006 г.). «Стероиды LIV. Синтез 19-нор-17-альфа-этинилтестостерона и 19-нор-17-альфа-метилтестостерона. 1954». Американский журнал акушерства и гинекологии . 194 (1): 289, обсуждение 290. doi :10.1021/ja01645a010. ПМИД  16389045.
  12. ^ ab Shoupe D (7 ноября 2007 г.). Справочник по контрацепции: Руководство по практическому управлению. Springer Science & Business Media. стр. 15–. ISBN 978-1-59745-150-5.
  13. ^ abcde Маркс Л (2010). Сексуальная химия: история противозачаточных таблеток. Издательство Йельского университета. стр. 74, 76. ISBN. 978-0-300-16791-7.
  14. ^ ab William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание. Эльзевир. стр. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  15. ^ Хэтчер Р.А., Нельсон А.Л. (2007). Контрацептивные технологии. Яркие Медиа. стр. 195–. ISBN 978-1-59708-001-9. Архивировано из оригинала 10 января 2023 года . Проверено 8 января 2018 г.
  16. ^ Гунашила С (14 марта 2011 г.). Практическое решение гинекологических проблем. JP Medical Ltd., стр. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6. Архивировано из оригинала 9 марта 2023 года . Проверено 8 января 2018 г.
  17. ^ Граймс Д.А., Лопес Л.М., О'Брайен П.А., Раймонд Э.Г. (ноябрь 2013 г.). «Прогестиновые таблетки для контрацепции». Кокрейновская база данных систематических обзоров (11): CD007541. дои : 10.1002/14651858.CD007541.pub3. ПМИД  24226383.
  18. ^ Хуссейн С.Ф. (февраль 2004 г.). «Таблетки, содержащие только прогестаген, и высокое кровяное давление: есть ли связь? Обзор литературы». Контрацепция . 69 (2): 89–97. doi :10.1016/j.contraception.2003.09.002. ПМИД  14759612.
  19. ^ аб «Норэтистерон». Архивировано из оригинала 15 сентября 2018 года . Проверено 8 января 2018 г.
  20. ^ «Доступность дженерика Айгестина» . Архивировано из оригинала 24 августа 2018 года . Проверено 8 января 2018 г.
  21. ^ «300 лучших 2020 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 18 марта 2020 года . Проверено 7 октября 2022 г.
  22. ^ «Норэтиндрон - Статистика употребления наркотиков» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 3 марта 2021 года . Проверено 7 октября 2022 г.
  23. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  24. ^ Ким Джей Джей, Курита Т, Булун С.Э. (февраль 2013 г.). «Действие прогестерона при раке эндометрия, эндометриозе, миоме матки и раке молочной железы». Эндокринные обзоры . 34 (1): 130–62. дои : 10.1210/er.2012-1043. ПМК 3565104 . ПМИД  23303565. 
  25. ^ «Норэтистерон». Наркотики.com .
  26. ^ abcdefgh «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 16 ноября 2016 года . Проверено 27 ноября 2016 г.
  27. ^ abcdef Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  28. ^ Рабочая группа IARC по оценке канцерогенных рисков для человека; Международное агентство по исследованию рака (1 января 1999 г.). Гормональная контрацепция и гормональная терапия в постменопаузе (PDF) . МАИР. п. 65. ИСБН 978-92-832-1272-0.
  29. ^ abcde Аронсон Дж.К. (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты Мейлера эндокринных и метаболических препаратов. Эльзевир. стр. 217, 253, 275. ISBN. 978-0-08-093292-7.
  30. ^ Хэгглунд Х., Рембергер М., Клаессон С., Лённквист Б., Юнгман П., Рингден О. (декабрь 1998 г.). «Лечение норэтистероном, основной фактор риска веноокклюзионного заболевания печени после аллогенной трансплантации костного мозга». Кровь . 92 (12): 4568–72. дои : 10.1182/blood.V92.12.4568. ПМИД  9845522.
  31. ^ ab Cornia PB, Anawalt BD (ноябрь 2004 г.). «Мужская гормональная контрацепция». Мнение экспертов о новых лекарствах . 9 (2): 335–344. дои : 10.1517/14728214.9.2.335. PMID  15571489. S2CID  26886374.
  32. ^ ab Cornia PB, Anawalt BD (2005). «Мужские гормональные контрацептивы: потенциально патентоспособный и прибыльный продукт». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 15 (12): 1727–1737. дои : 10.1517/13543776.15.12.1727. ISSN  1354-3776. S2CID  83941717.
  33. ^ abc Камишке А, Хойерманн Т, Крюгер К, фон Эккардштейн С, Шеллшмидт I, Рюбиг А, Нишлаг Е (февраль 2002 г.). «Эффективный гормональный мужской контрацептив, использующий ундеканоат тестостерона с пероральными или инъекционными препаратами норэтистерона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (2): 530–539. дои : 10.1210/jcem.87.2.8218 . ПМИД  11836281.
  34. ^ аб Джанкинс-Хопкинс Дж. М. (март 2010 г.). «Гормональная терапия прыщей». Журнал Американской академии дерматологии . 62 (3): 486–8. дои : 10.1016/j.jaad.2009.12.002. ПМИД  20159314.
  35. ^ аб Аровохолу А.О., Галло М.Ф., Лопес Л.М., Граймс Д.А. (июль 2012 г.). Аровохолу А.О. (ред.). «Комбинированные оральные контрацептивы для лечения акне». Кокрейновская база данных систематических обзоров (7): CD004425. дои : 10.1002/14651858.CD004425.pub6. ПМИД  22786490.
  36. ^ ван Влотен В.А., Сигурдссон В. (2004). «Выбор орального контрацептива для лечения акне у женщин». Американский журнал клинической дерматологии . 5 (6): 435–41. дои : 10.2165/00128071-200405060-00008. PMID  15663340. S2CID  9947402.
  37. ^ ab Pochi PE, Штраус Дж.С. (декабрь 1965 г.). «Отсутствие андрогенного воздействия на сальные железы человека при приеме норэтиндрона в низких дозах». Американский журнал акушерства и гинекологии . 93 (7): 1002–4. дои : 10.1016/0002-9378(65)90162-6. ПМИД  5843402.
  38. ^ abcd Кунц В., Хойнер А., Хюмпель М., Зайферт В., Михаэлис К. (декабрь 1997 г.). «Превращение норэтистерона и норэтистерона ацетата in vivo в этинилэтрадиол у женщин в постменопаузе». Контрацепция . 56 (6): 379–85. дои : 10.1016/s0010-7824(97)00174-1. ПМИД  9494772.
  39. ^ аб Карвен С (1962). «Вирилизация норэтистероном». БМЖ . 1 (5289): 1415. doi :10.1136/bmj.1.5289.1415-a. ISSN  0959-8138. ЧВК 1958463 . 
  40. ^ abcd Roxburgh DR, West MJ (август 1973 г.). «Использование норэтистерона для подавления менструации у женщин с серьезной умственной отсталостью». Медицинский журнал Австралии . 2 (7): 310–3. doi :10.5694/j.1326-5377.1973.tb128175.x. PMID  4746398. S2CID  204094551. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 6 декабря 2016 г.
  41. ^ abc Roxburgh DR, West MJ (август 1973 г.). «Использование норэтистерона для подавления менструации у женщин с серьезной умственной отсталостью». Медицинский журнал Австралии . 2 (7): 310–3. дои : 10.1097/00006254-197408000-00021. ПМИД  4746398.
  42. ^ Совет JA (апрель 1965 г.). «Клиническая оценка применения пероральных контрацептивов норэтиндрона 5 мг плюс местранола 0,075 мг». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 92 (15): 814–7. ЧВК 1927985 . ПМИД  14272499. 
  43. ^ Kaser DJ, Missmer SA, Берри К.Ф., Лауфер М.Р. (апрель 2012 г.). «Использование только норэтиндрона ацетата для послеоперационного подавления симптомов эндометриоза». Журнал детской и подростковой гинекологии . 25 (2): 105–108. дои : 10.1016/j.jpag.2011.09.013. ПМИД  22154396.
  44. ^ аб Полсен Калифорния, Лич Р.Б., Ланман Дж., Голдстон Н., Мэддок В.О., Хеллер К.Г. (октябрь 1962 г.). «Природная эстрогенность норэтиндрона и норэтинодрела: сравнение с другими синтетическими прогестинами и прогестероном». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 22 (10): 1033–9. doi : 10.1210/jcem-22-10-1033. ПМИД  13942007.
  45. ^ ab Chu MC, Чжан X, Генцшайн Э, Станчик ФЗ, Лобо РА (июнь 2007 г.). «Образование этинилэстрадиола у женщин при лечении норэтиндрона ацетатом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (6): 2205–7. дои : 10.1210/jc.2007-0044 . ПМИД  17341557.
  46. ↑ Коннолли А., Britton AG (31 марта 2017 г.). Женское здоровье в первичной медико-санитарной помощи. Издательство Кембриджского университета. стр. 153–. ISBN 978-1-108-16595-2.
  47. ^ аб Фаррис М., Бастианелли С., Розато Э., Бросенс ​​И., Бенаджиано Дж. (октябрь 2017 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-гестагенных пероральных контрацептивов: 2. Влияние на гемостаз». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 10 (10): 1129–1144. дои : 10.1080/17512433.2017.1356718. PMID  28712325. S2CID  205931204.
  48. ^ ab https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016954s106lbl.pdf Архивировано 10 февраля 2017 г. в Wayback Machine [ пустой URL-адрес в формате PDF ]
  49. ^ abcde Kuhl H (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . J Репродукциимед Эндокринол . 8 (1): 157–177. Архивировано (PDF) из оригинала 11 октября 2016 года . Проверено 10 октября 2016 г.
  50. ^ Чу Ю.Х., Ли QA, Чжао З.Ф., Чжоу Ю.П., Цао, округ Колумбия (июнь 1985 г.). «[Антипрогестагенное действие 5-альфа-дигидронорэтистерона]». Чжунго Яо Ли Сюэ Бао = Acta Pharmacologica Sinica (на китайском языке). 6 (2): 125–9. ПМИД  2934946.
  51. ^ McCuistion LE, Ки JL, Хейс ER (25 марта 2014 г.). Фармакология: подход к сестринскому процессу, ориентированный на пациента. Elsevier Науки о здоровье. стр. 846–. ISBN 978-0-323-29348-8.
  52. ^ Гринблатт РБ (июль 1956 г.). «Прогестагенная активность 17-альфа-этинил-19-нортестостерона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 16 (7): 869–75. doi : 10.1210/jcem-16-7-869. ПМИД  13332050.
  53. ^ Фрагкаки А.Г., Анжелис Ю.С., Куппарис М., Цантили-Какулиду А., Кокотос Г., Георгакопулос С. (февраль 2009 г.). «Структурные характеристики анаболических андрогенных стероидов, способствующие связыванию с андрогенными рецепторами и их анаболической и андрогенной активности. Прикладные модификации структуры стероидов». Стероиды . 74 (2): 172–97. doi : 10.1016/j.steroids.2008.10.016. PMID  19028512. S2CID  41356223. Многие синтетические стероиды с высокой миотрофической активностью проявляют миотрофно-андрогенную диссоциацию, поскольку из-за изменений, вносимых в структуру кольца А, они, вероятно, не будут субстратами для 5α-редуктаз [85]. 5α-редукция не всегда усиливает андрогенную активность, несмотря на высокую RBA андрогенов к АР. Так обстоит дело с норэтистероном (рис. 1, 34), синтетическим производным 19-нор-17α-этинилтестостерона, который также подвергается ферментативно-опосредованному 5α-восстановлению и оказывает мощное андрогенное действие на органы-мишени. 5α-восстановленный норэтистерон демонстрирует более высокое связывание AR, но демонстрирует значительно более низкую андрогенную активность, чем неизмененный норэтистерон [102,103].
  54. ^ abc Лемус А.Е., Энрикес Дж., Гарсиа Г.А., Грилласка I, Перес-Паласиос Дж. (январь 1997 г.). «5-альфа-восстановление норэтистерона повышает его аффинность связывания с рецепторами андрогенов, но снижает его андрогенную активность». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 60 (1–2): 121–9. дои : 10.1016/s0960-0760(96)00172-0. PMID  9182866. S2CID  33771349.
  55. ↑ Филши М., Гийбо Дж. (22 октября 2013 г.). Контрацепция: наука и практика. Эльзевир Наука. стр. 26–. ISBN 978-1-4831-6366-6. Норэтистерон связывается с ГСПГ с меньшим сродством, чем эндогенные андрогены и эстрогены [...]
  56. ^ Аззиз Р. (8 ноября 2007 г.). Расстройства избытка андрогенов у женщин. Springer Science & Business Media. стр. 124–. ISBN 978-1-59745-179-6.
  57. ^ Койпер Г.Г., Карлссон Б., Грандьен К., Энмарк Э., Хэггблад Дж., Нильссон С., Густафссон Дж.А. (март 1997 г.). «Сравнение специфичности связывания лигандов и распределения транскриптов в тканях рецепторов эстрогена альфа и бета». Эндокринология . 138 (3): 863–70. дои : 10.1210/endo.138.3.4979 . ПМИД  9048584.
  58. ^ Виграц I, Куль Х (сентябрь 2006 г.). «Метаболические и клинические эффекты прогестагенов». Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 11 (3): 153–61. дои : 10.1080/13625180600772741. PMID  17056444. S2CID  27088428.
  59. ^ ab Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M (август 2016 г.). «Другая сторона прогестинов: воздействие на мозг». Журнал молекулярной эндокринологии . 57 (2): Р109-26. doi : 10.1530/JME-16-0061 . ПМИД  27339142.
  60. ^ abc Ямамото Т., Тамура Т., Китаваки Дж., Осава Ю., Окада Х. (июнь 1994 г.). «Самоубийственная инактивация ароматазы в плаценте человека и лейомиоме матки 5-альфа-дигидронорэтиндроном, метаболитом норэтиндрона, и его влияние на ферменты, продуцирующие стероиды». Европейский журнал эндокринологии . 130 (6): 634–40. дои : 10.1530/eje.0.1300634. ПМИД  8205267.
  61. ^ Перускиа М, Вильялон СМ, Наваррете Э, Гарсиа Г.А., Перес-Паласиос Г, Лемус А.Е. (август 2003 г.). «Сосудорасширяющий эффект норэтистерона и его 5-альфа-метаболитов: новое негеномное действие». Европейский журнал фармакологии . 475 (1–3): 161–9. doi : 10.1016/s0014-2999(03)02106-x. ПМИД  12954372.
  62. ^ ab Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H и др. (Октябрь 2013). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака молочной железы». Климактерический . 16 (5): 509–13. дои : 10.3109/13697137.2013.800038. PMID  23758160. S2CID  29808177.
  63. ^ Траберт Б., Шерман М.Э., Каннан Н., Станчик Ф.З. (апрель 2020 г.). «Прогестерон и рак молочной железы». Эндокринные обзоры . 41 (2): 320–344. дои : 10.1210/endrev/bnz001 . ПМЦ 7156851 . ПМИД  31512725. 
  64. ^ Андерсон Р.А., Бэрд Д.Т. (декабрь 2002 г.). «Мужская контрацепция» (PDF) . Эндокринные обзоры . 23 (6): 735–62. дои : 10.1210/er.2002-0002 . PMID  12466187. Архивировано (PDF) из оригинала 28 августа 2021 года . Проверено 11 декабря 2019 г.
  65. ^ аб Камишке А, Нишлаг Е (январь 2004 г.). «Прогресс на пути к гормональной мужской контрацепции». Тенденции в фармакологических науках . 25 (1): 49–57. дои : 10.1016/j.tips.2003.11.009. ПМИД  14723979.
  66. ^ Рудель HW (сентябрь 1968 г.). «Фармакология оральных контрацептивов». Клиническая акушерство и гинекология . 11 (3): 632–44. дои : 10.1097/00003081-196811030-00002. ПМИД  4878826.
  67. ^ Станчик ФЗ (ноябрь 2003 г.). «Не все прогестины одинаковы». Стероиды . 68 (10–13): 879–90. doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.003. PMID  14667980. S2CID  44601264.
  68. ^ Эндрикат Дж., Герлингер С., Ричард С., Розенбаум П., Дюстерберг Б. (декабрь 2011 г.). «Дозы прогестинов для ингибирования овуляции: систематический обзор доступной литературы и препаратов, продаваемых во всем мире». Контрацепция . 84 (6): 549–57. doi :10.1016/j.contraception.2011.04.009. ПМИД  22078182.
  69. ^ Шупе Д (1993). «Инъекционные контрацептивы и противозачаточные вагинальные кольца». Контрацепция . Клинические перспективы в акушерстве и гинекологии. Спрингер. стр. 144–157. дои : 10.1007/978-1-4612-2730-4_13. ISBN 978-1-4612-7645-6. ISSN  0178-0328.
  70. ^ Вайнер Э., Йоханссон ED (апрель 1975 г.). «Уровень норэтиндрона в плазме после внутримышечной инъекции 200 мг норэтиндрон энантата». Контрацепция . 11 (4): 419–25. дои : 10.1016/0010-7824(75)90004-9. ПМИД  1122756.
  71. ^ Фотерби К., Ховард Дж., Шриманкер К., Элдер М., Пока П.Г. (декабрь 1977 г.). «Влияние норэтистерона энантата на уровни гонадотропинов в сыворотке». Контрацепция . 16 (6): 591–604. дои : 10.1016/0010-7824(77)90060-9. ПМИД  606499.
  72. ^ Goebelsmann U, Stanczyk FZ, Brenner PF, Goebelsmann AE, Gentzschein EK, Mishell DR (март 1979 г.). «Концентрация норэтиндрона (NET) в сыворотке после внутримышечной инъекции NET энантата. Влияние на сывороточный ЛГ, ФСГ, эстрадиол и прогестерон». Контрацепция . 19 (3): 283–313. дои : 10.1016/0010-7824(79)90022-2. ПМИД  572279.
  73. ^ аб Нейманн Ф., Диалло Ф.А., Хасан Ш., Шенк Б., Траоре I (1976). «Влияние фармацевтических соединений на мужскую фертильность». Андрология . 8 (3): 203–235. дои : 10.1111/j.1439-0272.1976.tb02137.x . PMID  793446. S2CID  24859886.
  74. ^ Хеллер К.Г., Лэйдлоу В.М., Харви Х.Т., Нельсон В.О. (июль 1958 г.). «Влияние гестагенных соединений на репродуктивные процессы мужчины». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 71 (5): 649–65. doi :10.1111/j.1749-6632.1958.tb54641.x. PMID  13583821. S2CID  32637425.
  75. ^ Хеллер К.Г., Мур DJ, Полсен Калифорния, Нельсон В.О., Лэйдлоу В.М. (декабрь 1959 г.). «Влияние прогестерона и синтетических прогестинов на репродуктивную физиологию нормальных мужчин». Труды Федерации . 18 : 1057–65. PMID  14400846. Архивировано из оригинала 18 декабря 2018 года . Проверено 11 декабря 2019 г.
  76. ^ Полсен, Калифорния (март 1965 г.). «Метаболизм прогестина: особое внимание к эстрогенным путям». Метаболизм . 14 (3): SUPPL: 313–9. дои : 10.1016/0026-0495(65)90018-1. ПМИД  14261416.
  77. ^ Мудгал Н.Р., Суреш Р. (1995). «Некоторые мысли о разработке химических противозачаточных средств для мужчин» (PDF) . Современная наука (Бангалор) . 68 (4): 470–474. ISSN  0011-3891. Архивировано из оригинала (PDF) 11 декабря 2019 года . Проверено 11 декабря 2019 г.
  78. ^ Йохонсон ЭД, Нюгрен К.Г. (1973). «Депрессия уровня тестостерона в плазме у мужчин с норэтиндроном». Контрацепция . 8 (3): 219–226. дои : 10.1016/0010-7824(73)90032-2. ISSN  0010-7824.
  79. ^ Зицманн М., Рохайем Дж., Райдт Дж., Клиш С., Кумар Н., Ситрук-Уэр Р., Нишлаг Э. (май 2017 г.). «Влияние различных прогестинов с трансдермальным тестостероном или без него на уровни гонадотропинов для неинвазивной гормональной мужской контрацепции: рандомизированное клиническое исследование». Андрология . 5 (3): 516–526. дои : 10.1111/andr.12328 . PMID  28189123. S2CID  41502711.
  80. ^ abcd Альварес BD (11 мая 2011 г.). Влияние дозы 50 мг энантато норетистерона и 5 мг валерато эстрадиола на нивелес де тестостерон тотал в мексиканцах Саноса [ Влияние дозы 50 мг норэтистерона энантата и 5 мг эстрадиола валерат на общий уровень тестостерона у Здоровые мексиканские мужчины ] (магистр). Национальный политехнический институт Мексики. Архивировано из оригинала 16 сентября 2022 года . Проверено 12 сентября 2022 г.
  81. ^ Эмори Дж.К. (2003). «Андрогены и мужская контрацепция». Андрогены в здоровье и болезни . Современная эндокринология. Хумана Пресс. стр. 405–417. дои : 10.1007/978-1-59259-388-0_21. ISBN 978-1-61737-314-5.
  82. ^ Камишке А., Дибеккер Дж., Нишлаг Э. (сентябрь 2000 г.). «Потенциал норэтистерона энантата для мужской контрацепции: фармакокинетика и подавление функции гипофиза и половых желез». Клиническая эндокринология . 53 (3): 351–358. дои : 10.1046/j.1365-2265.2000.01097.x. PMID  10971453. S2CID  70515136.
  83. ^ Петри Р., Мосс Дж., Сенге Т., Рауш-Штрооман Дж.Г. (1970). «Влияние ацетата ципротерона, энантата норэтистерона и капроната гестонорона на гипофизарно-гонадную ось у мужчин». Über den Einfluß von Cyproteronacetat, Norethisteronönanthat und Gestonoroncapronat auf die Hypophysen-Gonadenachse beim Mann [ Влияние ципротерон-ацетата, норэтистерона-энантата и гестонорона-капроната на гипофизарно-гонадную ось у мужчин ]. Симпозиум Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie в Ульме, номер 26—28. Февраль 1970 года. Спрингер. стр. 428–430. дои : 10.1007/978-3-642-80591-2_118. ISBN 9783642805912. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  84. ^ ab Die Gestagene. Спрингер-Верлаг. 27 ноября 2013 г. стр. 13–14, 283–284. ISBN 978-3-642-99941-3. Архивировано из оригинала 10 января 2023 года . Проверено 19 сентября 2018 г.
  85. ^ Саперштейн С., Эдгрен Р.А., Юнг Д., Мрощак Э.Дж., Ли Г.Дж., Дорр А., Притчард Р., Кушинский С., Фонг Дж.К., Комбс Д.Л. (декабрь 1989 г.). «Фармакокинетика норэтиндрона: влияние размера частиц». Контрацепция . 40 (6): 731–40. дои : 10.1016/0010-7824(89)90075-9. ПМИД  2620531.
  86. ^ Фридрих С., Берсе М., Кляйн С., Роде Б., Хёхель Дж. (июнь 2018 г.). «Образование этинилэстрадиола in vivo после внутримышечного введения норэтистерона энантата». Журнал клинической фармакологии . 58 (6): 781–789. дои : 10.1002/jcph.1079. PMID  29522253. S2CID  3813229.
  87. ^ Тийссен Дж. Х. (сентябрь 1972 г.). «Метаболизм перорально активных синтетических гестагенных соединений». В Тауске М (ред.). Фармакология эндокринной системы и родственных препаратов: прогестерон, гестагенные препараты и средства против бесплодия. Том. II. Пергамон Пресс. стр. 217–273. ISBN 978-0080168128. ОСЛК  278011135.
  88. ^ Окада Х (2010). «Рецепторы и механизм действия синтетических прогестагенов». Азиатско-Океанский журнал акушерства и гинекологии . 7 (1): 15–27. doi :10.1111/j.1447-0756.1981.tb00511.x. ISSN  0389-2328.
  89. ^ Бриггс М.Х. (1980). «Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика противозачаточных стероидов у животных и человека: выборочный обзор». Клиническая фармакология и терапия . Пэлгрейв Макмиллан, Великобритания. стр. 493–518. дои : 10.1007/978-1-349-05952-2_57. ISBN 978-1-349-05954-6.
  90. ^ Томас Дж.А., Кинан Э.Дж. (1986). «Прогестины и оральные контрацептивы». Принципы эндокринной фармакологии . Спрингер. стр. 167–196. дои : 10.1007/978-1-4684-5036-1_8. ISBN 978-1-4684-5036-1.
  91. ^ Орм М.Л., Бэк-ди-джей, Брекенридж AM (1983). «Клиническая фармакокинетика пероральных контрацептивных стероидов». Клиническая фармакокинетика . 8 (2): 95–136. дои : 10.2165/00003088-198308020-00001. PMID  6342899. S2CID  43298472.
  92. ^ Фотерби К. (1974). «Метаболизм синтетических стероидов животными и человеком». Акта Эндокринологика. Дополнение . 185 : 119–147. дои : 10.1530/acta.0.075s119. ПМИД  4206183.
  93. ^ Куль Х, Виграц I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Климактерический . 10 (4): 344–353. дои : 10.1080/13697130701380434. PMID  17653961. S2CID  20759583.
  94. ^ Станчик Ф.З., Рой С. (июль 1990 г.). «Метаболизм левоноргестрела, норэтиндрона и структурно родственных противозачаточных стероидов». Контрацепция . 42 (1): 67–96. дои : 10.1016/0010-7824(90)90093-Б. ПМИД  2143719.
  95. ^ ab Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (ноябрь 2000 г.). «Гормональные свойства норэтистерона, 7-альфа-метилнорэтистерона и их производных». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 74 (4): 213–22. дои : 10.1016/s0960-0760(00)00125-4. PMID  11162927. S2CID  19797254. [...] несколько моно- и дисульфатированных, а также моно- и диглюкуронидированных метаболитов NET были обнаружены в моче женщин, получавших NET [16,17]. В неконъюгированной форме эти метаболиты NET (или MeNET) представлены 5α- и 5β-восстановленными NET (5α-NET или 5β-NET), а также 3α- и 3β-гидрированными 5α-NET и 5β-NET, что приводит к образованию 3α,5α-NET. -NET, 3β,5α-NET, 3α,5β-NET и 3β,5β-NET или их соответствующие метаболиты MeNET (рис. 1 и 2). Эти стероидные преобразования NET или MeNET могут происходить в печени, а также в гипофизе, эндометрии, предстательной железе, влагалище и молочной железе. Ферментами, участвующими в этих метаболических процессах, являются 5α- и 5β-редуктаза, а также 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (HSD).
  96. ^ Чавес Б.А., Вильчис Ф, Перес А.Е., Гарсиа Г.А., Грилласка I, Перес-Паласиос Г (январь 1985 г.). «Стереоспецифичность внутриклеточного связывания норэтистерона и его метаболитов с восстановленным А-кольцом». Журнал биохимии стероидов . 22 (1): 121–6. дои : 10.1016/0022-4731(85)90151-7 . ПМИД  3871879.
  97. ^ Гарса-Флорес Дж., Вилчис Ф., Гарсиа Г.А., Менхивар М., Перес-Паласиос Г. (июнь 1986 г.). «Уменьшение А-кольца усиливает антигонадотропную активность норэтистерона». Акта Эндокринологика . 112 (2): 278–83. дои : 10.1530/acta.0.1120278. ПМИД  3090814.
  98. ^ Лемус А.Е., Энрикес Дж., Эрнандес А., Сантильян Р., Перес-Паласиос Г. (февраль 2009 г.). «Биоконверсия норэтистерона, агониста рецептора прогестерона, в агонисты рецепторов эстрогена в остеобластных клетках». Журнал эндокринологии . 200 (2): 199–206. дои : 10.1677/JOE-08-0166 . ПМИД  19008332.
  99. ^ Скарси К.К., Дарин К.М., Чаппелл Калифорния, Нитц С.М., Ламорд М. (ноябрь 2016 г.). «Лекарственное взаимодействие, эффективность и безопасность гормональных контрацептивов у женщин, живущих с ВИЧ». Безопасность лекарств . 39 (11): 1053–1072. дои : 10.1007/s40264-016-0452-7. ПМК 5048570 . ПМИД  27562873. 
  100. ^ ДеГрут ЖЖ (2001). Эндокринология. WB Saunders Co. p. 2617. ИСБН 978-0-7216-7843-6.
  101. ^ abcde Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография. Спрингер. стр. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3. Архивировано из оригинала 10 января 2023 года . Проверено 5 октября 2016 г.
  102. ^ Хвалиш К., Суррей Э., Станчик ФЗ (июнь 2012 г.). «Гормональный профиль ацетата норэтиндрона: обоснование дополнительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин с эндометриозом». Репродуктивные науки . 19 (6): 563–71. дои : 10.1177/1933719112438061. PMID  22457429. S2CID  2882899.
  103. ^ Шупе Д., Хазелтин Ф.П. (6 декабря 2012 г.). Контрацепция. Springer Science & Business Media. стр. 112–. ISBN 978-1-4612-2730-4.
  104. ^ Райан К.Дж. (1999). Гинекология Кистнера и женское здоровье. Мосби. п. 292. ИСБН 978-0-323-00201-1.
  105. ^ Хаммерштейн Дж (декабрь 1990 г.). «Пролекарства: преимущество или недостаток?». Американский журнал акушерства и гинекологии . 163 (6, часть 2): 2198–203. дои : 10.1016/0002-9378(90)90561-К. ПМИД  2256526.
  106. ^ Эдельман AB, Черала Г, Станчик ФЗ (октябрь 2010 г.). «Метаболизм и фармакокинетика противозачаточных стероидов у женщин с ожирением: обзор». Контрацепция . 82 (4): 314–23. doi :10.1016/j.contraception.2010.04.016. ПМИД  20851224.
  107. ^ Рейно Дж.П., Оджасу Т. (ноябрь 1986 г.). «Разработка и использование антагонистов половых стероидов». Журнал биохимии стероидов . 25 (5Б): 811–33. дои : 10.1016/0022-4731(86)90313-4. PMID  3543501. Аналогичным андрогенным потенциалом обладает норэтистерон и его пролекарства (норэтистерона ацетат, этинодиола диацетат, линестренол, норэтинодрел, квингестанол [ацетат]).
  108. ^ ab Фрэнк Б. Колтон, патент США 2 655 518 (1952 г., компания Searle & Co).
  109. ^ Ринголд Х.Дж., Розенкранц Г., Сондхаймер Ф. (1956). «Стероиды. LXXX.11-Метил-19-нортестостерон и 1-Метил-17α-этинил-19-нортестостерон». Журнал Американского химического общества . 78 (11): 2477–2479. дои : 10.1021/ja01592a037.
  110. ^ Убервассер Х, Хейслер К, Кальвода Дж, Мейстре С, Виланд П, Аннер Г, Веттштейн А (1963). «19-Норстероид II. Ein einfaches Herstellungsverfahren für 19-Norandrostan-Derivate. über Steroide, 193. Mitteilung». Helvetica Chimica Acta . 46 : 344–352. дои : 10.1002/hlca.19630460135.
  111. ^ Онкен Д., Хойблен Д. (январь 1970 г.). «[Этинилированные стероиды]». Die Pharmazie . 25 (1): 3–9. ПМИД  4914401.
  112. ^ Патент США 2744122.
  113. ^ Патент США 2774777.
  114. ^ Буллоу В.Л. (2001). Энциклопедия контроля над рождаемостью. АВС-КЛИО. стр. 145–. ISBN 978-1-57607-181-6. Архивировано из оригинала 10 января 2023 года . Проверено 27 ноября 2016 г.
  115. ^ Московиц Э.Х., Дженнингс Б. (13 сентября 1996 г.). Принудительная контрацепция?: Моральные и политические проблемы контроля над рождаемостью длительного действия. Издательство Джорджтаунского университета. стр. 40–. ISBN 978-1-58901-807-5.
  116. ^ Нишлаг E (ноябрь 2010 г.). «Клинические испытания мужской гормональной контрацепции» (PDF) . Контрацепция . 82 (5): 457–70. doi :10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID  20933120. Архивировано (PDF) из оригинала 5 декабря 2020 года . Проверено 28 декабря 2018 г.
  117. ^ Нишлаг Э, Бере Х.М., Нишлаг Э., Бере Х.М., Нишлаг С. (2012). Нишлаг Э., Бере Х.М., Нишлаг С. (ред.). «Основная роль тестостерона в гормональной мужской контрацепции». Тестостерон : 470–493. дои : 10.1017/CBO9781139003353.023. ISBN 9781139003353.
  118. ^ Бенаджиано Дж., Primiero FM (июнь 1983 г.). «Контрацептивы длительного действия. Современное состояние». Наркотики . 25 (6): 570–609. дои : 10.2165/00003495-198325060-00003. PMID  6223801. S2CID  45898359.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки