Амфетамин [примечание 2] (сокращенно от альфа - метилфенетиламин ) — стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) , который используется при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии и ожирения . Амфетамин был открыт как химическое вещество в 1887 году Лазаром Эделеану , а затем как лекарство в конце 1920-х годов. [ 25] Он существует в виде двух энантиомеров : [примечание 3] левоамфетамин и декстроамфетамин . Амфетамин правильно относится к определенному химическому веществу, рацемическому свободному основанию , которое является равными частями двух энантиомеров в их чистых аминовых формах. Этот термин часто используется неформально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически он использовался для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется как усилитель спортивных результатов и когнитивных способностей , а также в рекреационных целях как афродизиак и эйфориант . Это рецептурный препарат во многих странах, и несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто строго контролируются из-за значительных рисков для здоровья, связанных с рекреационным использованием. [источники 1]
Первым фармацевтическим препаратом амфетамина был Benzedrine , торговая марка, которая использовалась для лечения различных состояний. В настоящее время фармацевтический амфетамин назначается в виде рацемического амфетамина, Adderall , [примечание 4] декстроамфетамина или неактивного пролекарства lisdexamfetamine . Амфетамин увеличивает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию в мозге, причем его наиболее выраженные эффекты направлены на системы нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина . [источники 2]
В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение желания секса , повышенная бодрость и улучшенный когнитивный контроль . Он вызывает физические эффекты, такие как улучшение времени реакции, устойчивость к усталости, снижение аппетита , повышенная частота сердечных сокращений и увеличение мышечной силы. Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрый распад мышц . Зависимость является серьезным риском при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но вряд ли возникнет при длительном медицинском использовании в терапевтических дозах. Очень высокие дозы могут привести к психозу (например, галлюцинациям , бреду и паранойе ), который редко возникает при терапевтических дозах даже при длительном использовании. Рекреационные дозы, как правило, намного больше предписанных терапевтических доз и несут в себе гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. [источники 3]
Амфетамин принадлежит к классу фенэтиламинов . Он также является родительским соединением своего собственного структурного класса, замещенных амфетаминов , [примечание 5] , который включает такие известные вещества, как бупропион , катинон , МДМА и метамфетамин . Как член класса фенэтиламинов, амфетамин также химически связан с естественными нейромодуляторами следовых аминов , в частности, с фенэтиламином и N -метилфенэтиламином , оба из которых вырабатываются в организме человека. Фенэтиламин является родительским соединением амфетамина, в то время как N -метилфенэтиламин является позиционным изомером амфетамина, который отличается только расположением метильной группы . [источники 4]
Амфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии (расстройства сна) и ожирения , а иногда его назначают не по назначению по его прошлым медицинским показаниям , особенно при депрессии и хронической боли . [1] [36] [51]
Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных приводит к аномальному развитию дофаминовой системы или повреждению нервов, [52] [53] но у людей с СДВГ длительное применение фармацевтических амфетаминов в терапевтических дозах, по-видимому, улучшает развитие мозга и рост нервов. [54] [55] [56] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает аномалии в структуре и функциях мозга, обнаруженные у субъектов с СДВГ, и улучшает функцию в нескольких частях мозга, таких как правое хвостатое ядро базальных ганглиев . [54] [55] [56]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного использования амфетамина для лечения СДВГ. [44] [57] [58] Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ, охватывающие 2 года, продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [44] [57] Два обзора показали, что долгосрочная непрерывная терапия стимуляторами для лечения СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. е. гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и академических достижений, а также улучшения большого количества функциональных результатов [примечание 6] по 9 категориям результатов, связанных с учебой, антисоциальным поведением, вождением, немедикаментозным употреблением наркотиков, ожирением, профессией, самооценкой, использованием услуг (т. е. академических, профессиональных, медицинских, финансовых и юридических услуг) и социальной функцией. [44] [58] В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ амфетамином у детей, в ходе которого было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5 балла, продолжающееся повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. [57] В другом обзоре указано, что на основании самых длительных последующих исследований, проведенных на сегодняшний день, пожизненная терапия стимуляторами, которая начинается в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [44]
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейротрансмиттерных системах мозга ; [59] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна до префронтальной коры . [59] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейротрансмиттеров в этих системах. [27] [59] [60] Примерно у 80% тех, кто использует эти стимуляторы, наблюдаются улучшения симптомов СДВГ. [61] Дети с СДВГ, которые используют стимулирующие препараты, обычно имеют лучшие отношения со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. [62] [63] В обзорах Cochrane [ примечание 7] по лечению СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами указано, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но у них более высокие показатели прекращения приема, чем у нестимулирующих препаратов из-за их неблагоприятных побочных эффектов . [65] [66] В обзоре Cochrane по лечению СДВГ у детей с тикозными расстройствами, такими как синдром Туретта, указано, что стимуляторы в целом не ухудшают тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут усугубить тики у некоторых людей. [67]
Нарколепсия — это хроническое расстройство сна и бодрствования, которое связано с чрезмерной дневной сонливостью, катаплексией и сонным параличом . [68] Пациентам с нарколепсией ставят диагноз типа 1 или типа 2, причем только в первом случае проявляются симптомы катаплексии. [69] Нарколепсия типа 1 возникает из-за потери приблизительно 70 000 нейронов, высвобождающих орексин, в латеральном гипоталамусе , что приводит к значительному снижению уровня цереброспинального орексина; [18] [70] это снижение является диагностическим биомаркером нарколепсии типа 1. [69] Боковые гипоталамические нейроны орексина иннервируют каждый компонент восходящей ретикулярной активирующей системы (ARAS), которая включает норадренергические , дофаминергические , гистаминергические и серотонинергические ядра, которые способствуют бодрствованию . [70] [71]
Терапевтический механизм действия амфетамина при нарколепсии в первую очередь заключается в повышении активности моноаминовых нейротрансмиттеров в ARAS. [18] [72] [73] Сюда входят норадренергические нейроны в голубом пятне , дофаминергические нейроны в вентральной области покрышки , гистаминергические нейроны в туберомаммиллярном ядре и серотонинергические нейроны в дорсальном ядре шва . [71] [73] Декстроамфетамин, более дофаминергический энантиомер амфетамина, особенно эффективен для содействия бодрствованию, поскольку высвобождение дофамина оказывает наибольшее влияние на активацию коры и когнитивное возбуждение по сравнению с другими моноаминами. [18] Напротив, левоамфетамин может оказывать большее влияние на катаплексию, симптом, более чувствительный к воздействию норадреналина и серотонина. [18] Норадренергические и серотонинергические ядра в ARAS участвуют в регуляции цикла быстрого сна и функционируют как клетки «быстрого сна», при этом воздействие амфетамина на норадреналин и серотонин способствует подавлению быстрого сна и возможному снижению катаплексии при высоких дозах. [18] [69] [71]
Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна (AASM) 2021 года условно рекомендует декстроамфетамин для лечения нарколепсии как 1-го, так и 2-го типа. [74] Лечение фармацевтическими амфетаминами, как правило, менее предпочтительно по сравнению с другими психостимуляторами (например, модафинилом ) и считается вариантом лечения третьей линии . [47] [75] [76] Медицинские обзоры показывают, что амфетамин безопасен и эффективен для лечения нарколепсии. [18] [47] [74] Амфетамин, по-видимому, наиболее эффективен для улучшения симптомов, связанных с гиперсомнией , при этом в трех обзорах обнаружено клинически значимое снижение дневной сонливости у пациентов с нарколепсией. [18] [47] [74] Кроме того, эти обзоры предполагают, что амфетамин может дозозависимо улучшать симптомы катаплексии. [18] [47] [74] Однако качество доказательств этих результатов низкое, что, следовательно, отражено в условной рекомендации AASM относительно декстроамфетамина в качестве варианта лечения нарколепсии. [74]
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний показали, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает скромные, но однозначные улучшения в когнитивных функциях, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , ингибиторный контроль и некоторые аспекты внимания , у нормальных здоровых взрослых; [77] [78] известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие когнитивные функции, частично опосредованы косвенной активацией как дофаминового рецептора D 1 , так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре . [27] [77] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что в свою очередь приводит к улучшению воспроизведения информации . [79] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность кортикальной сети, эффект, который опосредует улучшения рабочей памяти у всех людей. [27] [80] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают заметность задач (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. [27] [81] [82] Такие стимуляторы, как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче тестов. [27] [82] [83] Согласно исследованиям самоотчетного употребления нелегальных стимуляторов, 5–35% студентов колледжей используют нелегальные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [84] [85] [86] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [27] [82]
Амфетамин используется некоторыми спортсменами из-за его психологических и спортивных эффектов , таких как повышение выносливости и бдительности; [28] [40] Однако немедицинское использование амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются университетскими, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [87] [88] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т. е. он задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [28] [89] [90] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции в первую очередь за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [89] [90] [91] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность на фиксированных уровнях воспринимаемого напряжения , отменяя «предохранительный выключатель», позволяя пределу внутренней температуры увеличиваться, чтобы получить доступ к резервной емкости, которая обычно находится вне пределов. [90] [92] [93] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не мешают спортивным результатам; [28] [89] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают результаты, такие как быстрый распад мышц и повышенная температура тела . [29] [89]
Амфетамин, в частности более дофаминергический правовращающий энантиомер ( декстроамфетамин ), также используется в рекреационных целях как эйфориант и афродизиак, и, как и другие амфетамины , используется в качестве клубного наркотика из-за его энергичного и эйфорического эффекта. Декстроамфетамин (d-амфетамин) считается имеющим высокий потенциал для злоупотребления в рекреационных целях , поскольку люди обычно сообщают о чувстве эйфории , большей бдительности и большей энергичности после приема препарата. [94] [95] [96] Заметной частью субкультуры модов 1960-х годов в Великобритании было рекреационное употребление амфетамина, который использовался для подпитки ночных танцев в клубах, таких как Twisted Wheel в Манчестере . Газетные сообщения описывали танцоров, выходящих из клубов в 5 утра с расширенными зрачками. [97] Моды использовали препарат для стимуляции и бдительности , которые они считали отличными от опьянения, вызываемого алкоголем и другими наркотиками. [97] Доктор Эндрю Уилсон утверждает, что для значительного меньшинства «амфетамины символизировали умный, находчивый, крутой образ» и что они искали «стимуляцию, а не опьянение [...] большую осознанность, а не побег» и « уверенность и артикуляцию», а не « пьяную шумливость предыдущих поколений». [97] Дофаминергические (вознаграждающие) свойства декстроамфетамина влияют на мезокортиколимбическую цепь ; группу нейронных структур, ответственных за стимульную значимость (т. е. «желание»; желание или тягу к вознаграждению и мотивации), положительное подкрепление и положительно окрашенные эмоции, особенно те, которые связаны с удовольствием . [98] Большие рекреационные дозы декстроамфетамина могут вызывать симптомы передозировки декстроамфетамина. [96] Рекреационные потребители иногда открывают капсулы декседрина и измельчают содержимое, чтобы вдыхать (нюхать) его или затем растворять в воде и вводить инъекцией. [96] Формулы с немедленным высвобождением имеют более высокий потенциал для злоупотребления посредством вдыхания (нюхания) или внутривенной инъекции из-за более благоприятного фармакокинетического профиля и легкой измельчаемости (особенно таблетки). [99] [100] Инъекция в кровоток может быть опасной, поскольку нерастворимые наполнители в таблетках могут блокировать мелкие кровеносные сосуды. [96] Хроническое чрезмерное употребление декстроамфетамина может привести к тяжелой наркотической зависимости, что приводит к симптомам отмены при прекращении употребления наркотиков. [96]
Согласно Международной программе по химической безопасности (IPCS) и Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), [примечание 8] амфетамин противопоказан людям с историей злоупотребления наркотиками , [примечание 9] сердечно-сосудистыми заболеваниями , сильным возбуждением или сильной тревогой. [36] [29] [102] Он также противопоказан лицам с прогрессирующим артериосклерозом (затвердением артерий), глаукомой (повышенное глазное давление), гипертиреозом (избыточная выработка гормонов щитовидной железы) или умеренной или тяжелой гипертонией . [36] [29] [102] Эти агентства указывают, что люди, у которых были аллергические реакции на другие стимуляторы или которые принимают ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), не должны принимать амфетамин, [36] [29] [102] хотя было задокументировано безопасное одновременное использование амфетамина и ингибиторов моноаминоксидазы. [103] [104] Эти агентства также заявляют, что любой человек с нервной анорексией , биполярным расстройством , депрессией, гипертонией, проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , проблемами с щитовидной железой , тиками или синдромом Туретта должен следить за своими симптомами во время приема амфетамина. [29] [102] Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое использование амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т. е. он не является человеческим тератогеном ), но злоупотребление амфетамином представляет опасность для плода. [102] Также было показано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и FDA рекомендуют матерям избегать грудного вскармливания при его использовании. [29] [102] Из-за возможности обратимых нарушений роста [примечание 10] FDA рекомендует следить за ростом и весом детей и подростков, которым назначены фармацевтические препараты на основе амфетамина. [29]
Неблагоприятные побочные эффекты амфетамина многочисленны и разнообразны, и количество используемого амфетамина является основным фактором, определяющим вероятность и тяжесть побочных эффектов. [29] [40] Продукты амфетамина, такие как Adderall , Dexedrine и их дженерики, в настоящее время одобрены FDA США для долгосрочного терапевтического использования. [37] [29] Рекреационное использование амфетамина обычно подразумевает гораздо большие дозы, которые имеют больший риск серьезных побочных эффектов, чем дозировки, используемые в терапевтических целях. [40]
Сердечно-сосудистые побочные эффекты могут включать гипертонию или гипотонию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и ногам) и тахикардию (учащенное сердцебиение). [29] [40] [105] Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые эрекции или длительные эрекции . [29] Желудочно-кишечные побочные эффекты могут включать боль в животе , запор , диарею и тошноту . [1] [29] [106] Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , нечеткость зрения , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , носовое кровотечение, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванная лекарствами), снижение порога судорожной готовности , тики (тип двигательного расстройства) и потерю веса . [источники 5] Опасные физические побочные эффекты редки при типичных фармацевтических дозах. [40]
Амфетамин стимулирует дыхательные центры продолговатого мозга , вызывая более быстрое и глубокое дыхание. [40] У нормального человека при терапевтических дозах этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевиден. [40] Амфетамин также вызывает сокращение сфинктера мочевого пузыря , мышцы, которая контролирует мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. [40] Этот эффект может быть полезен при лечении ночного недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . [40] Эффект амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуем. [40] Если активность кишечника высока, амфетамин может снизить моторику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое перемещается по пищеварительной системе); [40] однако амфетамин может увеличить моторику, когда гладкая мускулатура тракта расслаблена. [40] Амфетамин также оказывает небольшое анальгезирующее действие и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . [1] [40]
Исследования, проведенные по заказу FDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет никакой связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. [источники 6] Однако фармацевтические препараты на основе амфетамина противопоказаны лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями . [источники 7]
При обычных терапевтических дозах наиболее распространенными психологическими побочными эффектами амфетамина являются повышенная бдительность , опасения, концентрация , инициативность, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение сменяется слегка подавленным настроением ), бессонница или бессонница и снижение чувства усталости. [29] [40] Менее распространенные побочные эффекты включают тревогу , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; [источники 8] эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. [40] Психоз, вызванный амфетамином (например, бред и паранойя ), может возникнуть у часто употребляющих его людей. [29] [41] [42] Хотя это случается очень редко, этот психоз может возникнуть и при терапевтических дозах во время длительной терапии. [29] [42] [43] По данным FDA, «нет систематических доказательств» того, что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. [29]
Было также показано, что амфетамин вызывает обусловленное предпочтение места у людей, принимающих терапевтические дозы, [65] [113], что означает, что люди приобретают предпочтение проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. [113] [114]
Зависимость является серьезным риском при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но вряд ли возникнет при длительном медицинском использовании в терапевтических дозах; [45] [46] [47] на самом деле, пожизненная терапия стимуляторами для лечения СДВГ, которая начинается в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [44] Патологическая чрезмерная активация мезолимбического пути , дофаминового пути , который соединяет вентральную область покрышки с прилежащим ядром , играет центральную роль в амфетаминовой зависимости. [123] [124] Лица, которые часто самостоятельно вводят себе высокие дозы амфетамина, имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку хроническое использование в высоких дозах постепенно увеличивает уровень аккумбаля ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «главного контрольного белка» для зависимости. [115] [125] [126] Как только ΔFosB прилежащего ядра достаточно сверхэкспрессируется, он начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т. е. компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим увеличением его экспрессии. [125] [127] Хотя в настоящее время не существует эффективных препаратов для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробными упражнениями, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости. [128] [129] Лечебная физкультура улучшает результаты клинического лечения и может использоваться в качестве вспомогательной терапии с поведенческой терапией при наркомании. [128] [130] [источники 9]
Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают посредством транскрипционных и эпигенетических механизмов. [126] [131] [132] Наиболее важными факторами транскрипции [примечание 11] , которые вызывают эти изменения, являются гомолог B вирусного онкогена остеосаркомы мышей Delta FBJ ( ΔFosB ), белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), и ядерный фактор каппа B ( NF-κB ). [126] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом в зависимости, поскольку сверхэкспрессия ΔFosB (т. е. аномально высокий уровень экспрессии гена, который производит выраженный фенотип , связанный с геном ) в средних шипиковых нейронах типа D1 в прилежащем ядре необходима и достаточна [примечание 12] для многих нейронных адаптаций и регулирует множественные поведенческие эффекты (например, сенсибилизацию к вознаграждению и возрастающее самостоятельное введение наркотиков ), связанные с зависимостью. [115] [125] [126] Как только ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, он вызывает состояние зависимости, которое становится все более серьезным с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. [115] [125] Он был связан с зависимостью от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов , среди прочих. [источники 10]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистонметилтрансфераза , оба противодействуют функции ΔFosB и подавляют увеличение его экспрессии. [115] [126] [136] Достаточная сверхэкспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т. е. изменения, опосредованные ΔFosB). [126] Аналогичным образом, аккумбалическая гиперэкспрессия G9a приводит к заметному увеличению диметилирования остатка лизина 9 гистона 3 ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию нейронной и поведенческой пластичности , опосредованной ΔFosB , при хроническом употреблении наркотиков [источники 11] , что происходит посредством опосредованной H3K9me2 репрессии факторов транскрипции для ΔFosB и опосредованной H3K9me2 репрессии различных транскрипционных целей ΔFosB (например, CDK5 ). [126] [136] [137] ΔFosB также играет важную роль в регуляции поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная пища, секс и физические упражнения. [127] [126] [140] Поскольку как естественные вознаграждения, так и вызывающие привыкание препараты вызывают экспрессию ΔFosB (т. е. заставляют мозг вырабатывать его больше), хроническое получение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [127] [126] Следовательно, ΔFosB является наиболее значимым фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в амфетамин-индуцированной сексуальной зависимости , которая представляет собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [127] [141] [142] Эти сексуальные зависимости связаны с синдромом дисрегуляции дофамина , который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . [127] [140]
Эффекты амфетамина на регуляцию генов зависят как от дозы, так и от пути введения. [132] Большая часть исследований по регуляции генов и зависимости основана на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. [132] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (с поправкой на вес) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они происходят, относительно незначительны. [132] Это говорит о том, что медицинское использование амфетамина не оказывает существенного влияния на регуляцию генов. [132]
По состоянию на декабрь 2019 года эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости [обновлять]не существует . [143] [144] [145] Обзоры 2015 и 2016 годов показали, что селективные агонисты TAAR1 обладают значительным терапевтическим потенциалом в качестве лечения зависимости от психостимуляторов; [39] [146] однако по состоянию на февраль 2016 года единственными соединениями, которые, как известно, функционируют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . [39] [146] Амфетаминовая зависимость в значительной степени опосредована повышенной активацией дофаминовых рецепторов и колокализованных рецепторов NMDA [примечание 13] в прилежащем ядре; [124] ионы магния ингибируют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . [124] [147] В одном обзоре было высказано предположение, что на основе испытаний на животных патологическое (вызывающее привыкание) использование психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния во всем мозге. [124] Было показано, что дополнительное лечение магнием [примечание 14] снижает самостоятельное употребление амфетамина (т. е. дозы, принимаемые самим собой) у людей, но это не эффективная монотерапия при амфетаминовой зависимости. [124][обновлять]
Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапий, используемых в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) при зависимости от амфетамина и метамфетамина; [144] были обнаружены только доказательства низкой степени убедительности того, что метилфенидат может снизить самостоятельное употребление амфетамина или метамфетамина. [144] Были получены доказательства низкой или средней степени убедительности об отсутствии пользы для большинства других лекарств, используемых в РКИ, которые включали антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), антипсихотики ( арипипразол ), противосудорожные препараты ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [144]
Систематический обзор 2018 года и сетевой метаанализ 50 испытаний, включающих 12 различных психосоциальных вмешательств при амфетаминовой, метамфетаминовой или кокаиновой зависимости, показали, что комбинированная терапия с использованием как управления обстоятельствами , так и подхода с поддержкой сообщества имела самую высокую эффективность (т. е. уровень воздержания) и приемлемость (т. е. самый низкий уровень выбывания). [148] Другие методы лечения, рассмотренные в анализе, включали монотерапию с управлением обстоятельствами или подход с поддержкой сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-шаговые программы , необусловленную терапию, основанную на вознаграждении, психодинамическую терапию и другие комбинированные терапии, включающие их. [148]
Кроме того, исследования нейробиологических эффектов физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркотической зависимости и являются эффективной вспомогательной терапией (т. е. дополнительным лечением) при амфетаминовой зависимости. [источники 9] Упражнения приводят к лучшим результатам лечения, когда используются в качестве вспомогательного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. [128] [130] [149] В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельное употребление психостимуляторов, уменьшают возобновление (т. е. рецидив) поиска наркотиков и вызывают повышенную плотность дофаминовых рецепторов D 2 (DRD2) в полосатом теле . [127] [149] Это противоположно патологическому использованию стимуляторов, которое вызывает снижение плотности DRD2 в полосатом теле. [127] В одном обзоре отмечено, что физические упражнения также могут предотвратить развитие наркотической зависимости, изменяя иммунореактивность ΔFosB или c-Fos в полосатом теле или других частях системы вознаграждения . [129]
При злоупотреблении амфетамином (т. е. при рекреационном употреблении амфетамина) толерантность к наркотикам развивается быстро, поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все больших доз препарата для достижения того же эффекта. [150] [151] Согласно обзору Кокрейна по абстиненции у лиц, которые компульсивно употребляют амфетамин и метамфетамин, «когда хронические тяжелые потребители резко прекращают употребление амфетамина, многие сообщают об ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов с момента их последней дозы». [152] В этом обзоре отмечено, что симптомы отмены у хронических потребителей высоких доз встречаются часто, возникают примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4 недель с выраженной фазой «краха», происходящей в течение первой недели. [152] Симптомы отмены амфетамина могут включать беспокойство, тягу к наркотикам , подавленное настроение , усталость , повышенный аппетит , повышенную или пониженную подвижность , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость и осознанные сновидения . [152] Обзор показал, что тяжесть симптомов отмены положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. [152] Легких симптомов отмены при прекращении лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать, постепенно уменьшая дозу. [1]
Передозировка амфетамином может привести к множеству различных симптомов, но редко приводит к летальному исходу при соответствующем уходе. [1] [102] [153] Тяжесть симптомов передозировки увеличивается с дозировкой и уменьшается с толерантностью к амфетамину. [40] [102] Известно, что толерантные люди принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную суточную терапевтическую дозу. [102] Симптомы умеренной и чрезвычайно большой передозировки перечислены ниже; смертельное отравление амфетамином обычно также включает судороги и кому . [29] [40] В 2013 году передозировка амфетамином, метамфетамином и другими соединениями, связанными с « расстройством, связанным с употреблением амфетамина », привела к примерно 3788 смертельным случаям во всем мире ( 3425–4145 смертей, 95% достоверность ). [примечание 15] [154]
У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергическую нейротоксичность или повреждение дофаминергических нейронов, которое характеризуется дегенерацией дофаминовых терминалов и снижением функции транспортера и рецептора. [156] [157] Нет никаких доказательств того, что амфетамин напрямую нейротоксичен для людей. [158] [159] Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексии , чрезмерного образования активных форм кислорода и повышенного аутоокисления дофамина. [источники 13] Животные модели нейротоксичности от воздействия высоких доз амфетамина показывают, что возникновение гиперпирексии (т. е. температура тела ≥ 40 °C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином. [157] Длительное повышение температуры мозга выше 40 °C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя образованию активных форм кислорода, нарушая функцию клеточных белков и временно увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера . [157]
Передозировка амфетамином может привести к стимулирующему психозу, который может включать в себя различные симптомы, такие как бред и паранойя. [41] [42] В обзоре Cochrane по лечению психоза, вызванного амфетамином, декстроамфетамином и метамфетамином, говорится, что около 5–15% потребителей не выздоравливают полностью. [41] [162] Согласно тому же обзору, существует по крайней мере одно исследование, которое показывает, что антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого психоза, вызванного амфетамином. [41] Психоз редко возникает при терапевтическом использовании. [29] [42] [43]
Известно, что многие типы веществ взаимодействуют с амфетамином, что приводит к изменению действия препарата или метаболизма амфетамина, взаимодействующего вещества или обоих. [29] Ингибиторы ферментов , которые метаболизируют амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ), продлевают его период полувыведения , что означает, что его эффекты будут длиться дольше. [6] [29] Амфетамин также взаимодействует с ИМАО , в частности, с ингибиторами моноаминоксидазы А , поскольку и ИМАО, и амфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме (то есть норадреналина и дофамина); [29] поэтому одновременное применение обоих опасно. [29] Амфетамин модулирует активность большинства психоактивных препаратов. В частности, амфетамин может снижать действие седативных средств и депрессантов и усиливать действие стимуляторов и антидепрессантов . [29] Амфетамин также может снижать действие антигипертензивных средств и антипсихотических препаратов из-за его воздействия на артериальное давление и дофамин соответственно. [29] Добавки цинка могут снижать минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. [примечание 16] [167]
В целом, при употреблении амфетамина с пищей не наблюдается существенного взаимодействия, однако pH желудочно-кишечного содержимого и мочи влияет на всасывание и выведение амфетамина соответственно. [29] Кислотные вещества снижают всасывание амфетамина и увеличивают выведение с мочой, а щелочные вещества делают противоположное. [29] Из-за влияния pH на всасывание амфетамин также взаимодействует с препаратами, снижающими кислотность желудка, такими как ингибиторы протонной помпы и антигистаминные препараты H2 , которые повышают pH желудочно-кишечного тракта (т. е. делают его менее кислым). [29]
Амфетамин оказывает свое поведенческое действие, изменяя использование моноаминов в качестве нейронных сигналов в мозге, в первую очередь в катехоламиновых нейронах в путях вознаграждения и исполнительных функций мозга. [38] [60] Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в схеме вознаграждения и исполнительных функциях, дофамина и норадреналина, резко увеличиваются в зависимости от дозы под действием амфетамина из-за его воздействия на транспортеры моноаминов . [38] [60] [168] Подкрепляющие и мотивирующие значимость эффекты амфетамина обусловлены в основном повышенной дофаминергической активностью в мезолимбическом пути . [27] Эйфорические и локомоторно- стимулирующие эффекты амфетамина зависят от величины и скорости, с которой он увеличивает синаптические концентрации дофамина и норадреналина в полосатом теле . [2]
Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами (TAAR1), Gs - связанного и Gq - связанного рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), открытого в 2001 году, который важен для регуляции моноаминов мозга. [38] [174] Активация TAAR1 увеличивает цАМФпродукция через активацию аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика моноаминов . [38] [175] Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 short , пресинаптический α 2 и пресинаптический 5-HT 1A ) оказывают противоположный эффект TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают регуляторную систему для моноаминов. [38] [39] Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой связывающей способностью для TAAR1, но не для моноаминовых ауторецепторов. [38] [39] Исследования с помощью визуализации показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами является сайт-специфичным и зависит от наличия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. [38]
В дополнение к нейрональным переносчикам моноаминов , амфетамин также ингибирует оба везикулярных переносчика моноаминов , VMAT1 и VMAT2 , а также SLC1A1 , SLC22A3 и SLC22A5 . [источники 14] SLC1A1 является возбуждающим аминокислотным переносчиком 3 (EAAT3), переносчиком глутамата, расположенным в нейронах, SLC22A3 является вненейрональным переносчиком моноаминов, который присутствует в астроцитах , а SLC22A5 является высокоаффинным переносчиком карнитина . [ источники 14] Известно, что амфетамин сильно индуцирует экспрессию гена транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART) , [11] [181] нейропептида , участвующего в пищевом поведении, стрессе и вознаграждении, который вызывает наблюдаемое увеличение нейронального развития и выживания in vitro . [11] [182] [183] Рецептор CART еще не идентифицирован, но есть существенные доказательства того, что CART связывается с уникальным G i /G o -связанным GPCR . [183] [184] Амфетамин также ингибирует моноаминоксидазы в очень высоких дозах, что приводит к меньшему метаболизму моноаминов и следовых аминов и, следовательно, к более высоким концентрациям синаптических моноаминов. [23] [185] У людей единственным постсинаптическим рецептором, с которым, как известно, связывается амфетамин, является рецептор 5-HT1A , где он действует как агонист с низким микромолярным сродством. [186] [187]
Полный профиль краткосрочных эффектов амфетамина у людей в основном обусловлен усилением клеточной коммуникации или нейротрансмиссии дофамина , [ 38 ] серотонина , [ 38] норадреналина , [38] адреналина , [168] гистамина , [168] пептидов CART , [11] [181] эндогенных опиоидов , [188] [189] [190] адренокортикотропного гормона , [191] [192] кортикостероидов , [191] [192] и глутамата , [172] [177] , на которые он влияет посредством взаимодействия с CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 и, возможно, другими биологическими мишенями . [источник 15] Амфетамин также активирует семь ферментов карбоангидразы человека , некоторые из которых экспрессируются в человеческом мозге. [193]
Декстроамфетамин является более мощным агонистом TAAR1 , чем левоамфетамин. [194] Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС , чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин имеет немного более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты. [40] [194]
В некоторых областях мозга амфетамин увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели . [38] Амфетамин может проникать в пресинаптический нейрон либо через DAT , либо путем диффузии через нейрональную мембрану напрямую. [38] В результате захвата DAT амфетамин вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере. [38] При попадании в пресинаптический нейрон амфетамин активирует TAAR1 , который через сигналы протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . [38] Фосфорилирование любой из протеинкиназ может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но фосфорилирование , опосредованное PKC, само по себе вызывает обратный транспорт дофамина через DAT (т. е. отток дофамина). [примечание 16] [38] [195] Известно также, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через неопознанный путь, зависимый от Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CAMK), в свою очередь, вызывающий отток дофамина. [174] [172] [173] Благодаря прямой активации сопряженных с G-белком внутренне-выпрямляющих калиевых каналов TAAR1 снижает частоту срабатывания дофаминовых нейронов, предотвращая гипердофаминергическое состояние. [170] [171] [196]
Амфетамин также является субстратом для пресинаптического везикулярного переносчика моноаминов , VMAT2 . [168] [169] После захвата амфетамина в VMAT2, амфетамин вызывает коллапс везикулярного градиента pH, что приводит к высвобождению молекул дофамина из синаптических пузырьков в цитозоль через отток дофамина через VMAT2. [168] [169] Впоследствии цитозольные молекулы дофамина высвобождаются из пресинаптического нейрона в синаптическую щель через обратный транспорт в DAT . [38] [168] [169]
Подобно дофамину, амфетамин дозозависимо увеличивает уровень синаптического норадреналина, прямого предшественника адреналина . [48] [60] Основываясь на нейрональной экспрессии мРНК TAAR1 , амфетамин, как полагают, влияет на норадреналин аналогично дофамину. [38] [168] [195] Другими словами, амфетамин вызывает опосредованный TAAR1 отток и неконкурентное ингибирование обратного захвата в фосфорилированной NET , конкурентное ингибирование обратного захвата NET и высвобождение норадреналина из VMAT2 . [38] [168]
Амфетамин оказывает аналогичное, но менее выраженное действие на серотонин, как и на дофамин и норадреналин. [38] [60] Амфетамин влияет на серотонин через VMAT2 и, как и норадреналин, предположительно фосфорилирует SERT через TAAR1 . [38] [168] Подобно дофамину, амфетамин имеет низкое, микромолярное сродство к человеческому рецептору 5-HT1A . [186] [187]
Острое введение амфетамина людям увеличивает высвобождение эндогенных опиоидов в нескольких структурах мозга в системе вознаграждения . [188] [189] [190] Было показано, что внеклеточные уровни глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в мозге, увеличиваются в полосатом теле после воздействия амфетамина. [172] Это увеличение внеклеточного глутамата предположительно происходит через вызванную амфетамином интернализацию EAAT3 , транспортера обратного захвата глутамата, в дофаминовых нейронах. [172] [177] Амфетамин также вызывает избирательное высвобождение гистамина из тучных клеток и отток из гистаминергических нейронов через VMAT2 . [168] Острое введение амфетамина также может увеличить уровни адренокортикотропного гормона и кортикостероидов в плазме крови путем стимуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси . [36] [191] [192]
В декабре 2017 года было опубликовано первое исследование, оценивающее взаимодействие между амфетамином и ферментами карбоангидразы человека; [193] из одиннадцати исследованных ферментов карбоангидразы было обнаружено, что амфетамин мощно активирует семь, четыре из которых высоко экспрессируются в мозге человека , с активирующими эффектами от низких наномолярных до низких микромолярных. [193] На основании доклинических исследований, активация церебральной карбоангидразы имеет эффекты улучшения когнитивных функций; [198] но, на основании клинического использования ингибиторов карбоангидразы , активация карбоангидразы в других тканях может быть связана с неблагоприятными эффектами, такими как активация глаз , усугубляющая глаукому . [198]
Пероральная биодоступность амфетамина варьируется в зависимости от желудочно-кишечного pH; [29] он хорошо всасывается из кишечника, и биодоступность обычно составляет 90%. [10] Амфетамин является слабым основанием с p K a 9,9; [3] следовательно, когда pH является основным, большая часть препарата находится в форме свободного основания , растворимого в липидах , и больше всасывается через богатые липидами клеточные мембраны эпителия кишечника . [3] [29] И наоборот, кислый pH означает, что препарат находится преимущественно в водорастворимой катионной (солевой) форме и меньше всасывается. [3] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связывается с белками плазмы . [11] После всасывания амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и мозговой ткани. [17]
Периоды полураспада энантиомеров амфетамина различаются и варьируются в зависимости от pH мочи. [3] При нормальном pH мочи периоды полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляют 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. [3] Сильнокислая моча сократит период полураспада энантиомера до 7 часов; [17] Сильнощелочная моча увеличит период полураспада до 34 часов. [17] Варианты солей обоих изомеров с немедленным и пролонгированным высвобождением достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после приема дозы соответственно. [3] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [3] Когда pH мочи является основным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [3] Когда pH мочи ненормален, мочевое извлечение амфетамина может варьироваться от низкого уровня в 1% до высокого уровня в 75%, в зависимости в основном от того, является ли моча слишком щелочной или слишком кислой, соответственно. [3] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [17] Примерно 90% принятого амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [17]
Лиздексамфетамин является пролекарством декстроамфетамина. [199] [200] Он не так чувствителен к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте. [200] После всасывания в кровоток лиздексамфетамин полностью преобразуется эритроцитами в декстроамфетамин и аминокислоту L -лизин путем гидролиза с помощью неопределенных ферментов аминопептидазы . [200] [199] [201] Это этап, ограничивающий скорость биоактивации лиздексамфетамина. [199] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. [200] [199] Из-за необходимого преобразования лиздексамфетамина в декстроамфетамин, уровни декстроамфетамина с лиздексамфетамином достигают пика примерно на один час позже, чем с эквивалентной дозой декстроамфетамина с немедленным высвобождением. [199] [201] Предположительно из-за его ограниченной по скорости активации эритроцитами, внутривенное введение лиздексамфетамина показывает значительное замедление времени достижения пика и снижение пиковых уровней по сравнению с внутривенным введением эквивалентной дозы декстроамфетамина. [199] Фармакокинетика лиздексамфетамина схожа независимо от того, вводится ли он перорально, интраназально или внутривенно. [199] [201] Следовательно, в отличие от декстроамфетамина, парентеральное применение не усиливает субъективные эффекты лиздексамфетамина. [199] [201] Из-за своего поведения как пролекарства и фармакокинетических различий лиздексамфетамин имеет более длительный терапевтический эффект, чем декстроамфетамин с немедленным высвобождением, и демонстрирует меньший потенциал злоупотребления. [199] [201]
CYP2D6 , дофамин β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин N -ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. [источники 16] Амфетамин имеет множество выводимых метаболитов, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [3] [12] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , [202] 4-гидроксинорэфедрин , [203] и норэфедрин. [204] Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N -окисление, N -деалкилирование и дезаминирование. [3] [205] Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:
Человеческий метагеном (т. е. генетический состав человека и всех микроорганизмов, которые находятся на теле человека или внутри него) значительно различается у разных людей. [211] [212] Поскольку общее количество микробных и вирусных клеток в организме человека (более 100 триллионов) значительно превышает количество человеческих клеток (десятки триллионов), [примечание 18] [211] [213] существует значительный потенциал для взаимодействия между лекарственными средствами и микробиомом человека, включая: лекарственные средства, изменяющие состав человеческого микробиома , метаболизм лекарственных средств микробными ферментами, изменяющими фармакокинетический профиль препарата , и микробный метаболизм лекарственных средств, влияющий на клиническую эффективность и профиль токсичности препарата . [211] [212] [214] Область, изучающая эти взаимодействия, известна как фармакомикробиомика . [211]
Подобно большинству биомолекул и других перорально вводимых ксенобиотиков (т. е. лекарств), амфетамин, как предполагается, подвергается беспорядочному метаболизму желудочно-кишечной микробиотой человека (в первую очередь бактериями) до всасывания в кровоток . [214] Первый микробный фермент, метаболизирующий амфетамин, тираминоксидаза из штамма E. coli , обычно встречающегося в кишечнике человека, был идентифицирован в 2019 году. [214] Было обнаружено, что этот фермент метаболизирует амфетамин, тирамин и фенэтиламин с примерно одинаковой аффинностью связывания для всех трех соединений. [214]
Амфетамин имеет очень похожую структуру и функцию на эндогенные следовые амины, которые являются естественными молекулами нейромодуляторов, вырабатываемыми в организме и мозге человека. [38] [48] [215] Среди этой группы наиболее тесно связанными соединениями являются фенетиламин , исходное соединение амфетамина, и N -метилфенетиламин , структурный изомер амфетамина (т. е. он имеет идентичную молекулярную формулу). [38] [48] [216] У людей фенетиламин производится непосредственно из L-фенилаланина ферментом декарбоксилазой ароматических аминокислот (AADC), который также превращает L-ДОФА в дофамин. [48] [216] В свою очередь, N -метилфенетиламин метаболизируется из фенетиламина фенилэтаноламин N -метилтрансферазой , тем же ферментом, который метаболизирует норадреналин в адреналин. [48] [216] Подобно амфетамину, как фенетиламин, так и N -метилфенетиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; [38] [215] [216] в отличие от амфетамина, оба эти вещества расщепляются моноаминоксидазой B и, следовательно, имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. [48] [216]
Амфетамин является метиловым гомологом нейромедиатора млекопитающих фенетиламина с химической формулой C9H13N . Атом углерода, соседний с первичным амином , является стереогенным центром , и амфетамин состоит из рацемической смеси 1:1 двух энантиомеров . [11] Эту рацемическую смесь можно разделить на ее оптические изомеры: [ примечание 19] левоамфетамин и декстроамфетамин . [11] При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина представляет собой подвижную, бесцветную и летучую жидкость с характерным сильным запахом амина и едким, жгучим вкусом. [22] Часто получаемые твердые соли амфетамина включают адипат амфетамина, [217] аспартат, [29] гидрохлорид, [218] фосфат, [219] сахарат, [29] сульфат, [29] и таннат. [220] Сульфат декстроамфетамина является наиболее распространенной энантиочистой солью. [49] Амфетамин также является исходным соединением своего собственного структурного класса , который включает ряд психоактивных производных . [4] [11] В органической химии амфетамин является превосходным хиральным лигандом для стереоселективного синтеза 1,1' -би-2-нафтола . [221]
Замещенные производные амфетамина, или «замещенные амфетамины», представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы»; [4] [50] [222] в частности, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в структуре ядра амфетамина заместителями . [4] [50] [223] Класс включает сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены, такие как МДМА , и противоотечные средства, такие как эфедрин , среди других подгрупп. [4] [50] [222]
С момента сообщения о первом препарате в 1887 году [224] было разработано множество синтетических путей получения амфетамина. [225] [226] Наиболее распространенный путь как легального, так и нелегального синтеза амфетамина использует неметаллическое восстановление, известное как реакция Лейкарта (метод 1). [49] [227] На первом этапе реакция между фенилацетоном и формамидом , либо с использованием дополнительной муравьиной кислоты , либо самого формамида в качестве восстановителя, дает N -формиламфетамин . Затем этот промежуточный продукт гидролизуют с использованием соляной кислоты, а затем подщелачивают, экстрагируют органическим растворителем, концентрируют и перегоняют для получения свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли. [227] [228]
Было разработано несколько хиральных разделений для разделения двух энантиомеров амфетамина. [225] Например, рацемический амфетамин можно обработать d- винной кислотой для образования диастереоизомерной соли, которая фракционно кристаллизуется для получения декстроамфетамина. [229] Хиральное разделение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах. [230] Кроме того, было разработано несколько энантиоселективных синтезов амфетамина. В одном примере оптически чистый ( R )-1-фенилэтанамин конденсируется с фенилацетоном для получения хирального основания Шиффа . На ключевом этапе это промежуточное соединение восстанавливается путем каталитического гидрирования с переносом хиральности на атом углерода альфа к аминогруппе. Расщепление связи бензильного амина путем гидрирования дает оптически чистый декстроамфетамин. [230]
Было разработано большое количество альтернативных синтетических путей получения амфетамина на основе классических органических реакций. [225] [226] Одним из примеров является алкилирование Фриделя-Крафтса бензола аллилхлоридом с получением бета- хлорпропилбензола , который затем реагирует с аммиаком с получением рацемического амфетамина (метод 2). [231] Другой пример использует реакцию Риттера (метод 3). В этом пути аллилбензол реагирует с ацетонитрилом в серной кислоте с получением органосульфата , который, в свою очередь, обрабатывают гидроксидом натрия с получением амфетамина через промежуточный ацетамид . [232] [233] Третий путь начинается с этил 3-оксобутаноата , который посредством двойного алкилирования метилиодидом с последующим бензилхлоридом может быть преобразован в 2-метил-3-фенилпропановую кислоту. Этот синтетический промежуточный продукт может быть преобразован в амфетамин с использованием перегруппировки Хофмана или Курциуса (метод 4). [234]
Значительное количество синтезов амфетамина характеризуется восстановлением нитро , имина , оксима или других азотсодержащих функциональных групп . [226] В одном из таких примеров конденсация Кнёвенагеля бензальдегида с нитроэтаном дает фенил-2-нитропропен . Двойная связь и нитрогруппа этого промежуточного соединения восстанавливаются с использованием либо каталитического гидрирования , либо путем обработки алюмогидридом лития (метод 5). [227] [235] Другим методом является реакция фенилацетона с аммиаком , в результате которой образуется иминное промежуточное соединение, которое восстанавливается до первичного амина с использованием водорода над палладиевым катализатором или алюмогидридом лития (метод 6). [227 ]
Амфетамин часто измеряется в моче или крови в рамках теста на наркотики для спорта, трудоустройства, диагностики отравлений и судебной экспертизы. [источники 17] Такие методы, как иммуноферментный анализ , который является наиболее распространенной формой теста на амфетамин, могут перекрестно реагировать с рядом симпатомиметических препаратов. [239] Хроматографические методы, специфичные для амфетамина, используются для предотвращения ложноположительных результатов. [240] Методы хирального разделения могут использоваться для различения источника препарата, будь то рецептурный амфетамин, рецептурные пролекарства амфетамина (например, селегилин ), безрецептурные лекарственные препараты, содержащие левометамфетамин , [примечание 20] или незаконно полученные замещенные амфетамины. [240] [243] [244] Несколько рецептурных препаратов производят амфетамин в качестве метаболита , включая бензфетамин , клобензорекс , фампрофазон , фенпропорекс , лисдексамфетамин , мезокарб , метамфетамин, прениламин и селегилин и другие. [2] [245] [246] Эти соединения могут давать положительные результаты на амфетамин в тестах на наркотики. [245] [246] Амфетамин, как правило, обнаруживается стандартным тестом на наркотики только в течение приблизительно 24 часов, хотя высокая доза может обнаруживаться в течение 2–4 дней. [239]
Что касается анализов, исследование отметило, что метод иммуноферментного анализа с множественным ферментом (EMIT) для амфетамина и метамфетамина может давать больше ложноположительных результатов, чем жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия . [243] Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) амфетамина и метамфетамина с дериватизирующим агентом ( S )-(−)-трифторацетилпролилхлоридом позволяет обнаружить метамфетамин в моче. [240] ГХ-МС амфетамина и метамфетамина с хиральным дериватизирующим агентом хлоридом кислоты Мошера позволяет обнаружить как декстроамфетамин, так и декстрометамфетамин в моче. [240] Следовательно, последний метод может использоваться для образцов, которые дали положительный результат с использованием других методов, чтобы помочь различить различные источники наркотика. [240]
Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазаром Эделеану , который назвал его фенилизопропиламином ; [224] [248] [249] его стимулирующие эффекты оставались неизвестными до 1927 года, когда он был независимо ресинтезирован Гордоном Аллесом и, как сообщалось, обладал симпатомиметическими свойствами. [249] Амфетамин не имел медицинского применения до конца 1933 года, когда Смит, Клайн и Френч начали продавать его в качестве ингалятора под торговой маркой Benzedrine в качестве противоотечного средства. [30] Сульфат бензедрина был представлен 3 года спустя и использовался для лечения широкого спектра заболеваний , включая нарколепсию , ожирение , низкое кровяное давление , низкое либидо и хроническую боль , среди прочих. [51] [30] Во время Второй мировой войны амфетамин и метамфетамин широко использовались как союзными войсками, так и войсками стран Оси из- за их стимулирующего и повышающего производительность эффекта. [224] [250] [251] Когда стали известны вызывающие привыкание свойства препарата, правительства начали устанавливать строгий контроль за продажей амфетамина. [224] Например, в начале 1970-х годов в Соединенных Штатах амфетамин стал контролируемым веществом списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [252] [253] Несмотря на строгий государственный контроль, амфетамин использовался легально или незаконно людьми из самых разных слоев общества, включая писателей, [254] музыкантов, [255] математиков, [256] и спортсменов. [28]
Амфетамин по-прежнему незаконно синтезируется сегодня в подпольных лабораториях и продается на черном рынке , в основном в европейских странах. [257] Среди государств-членов Европейского союза (ЕС) в 2018 году [обновлять]11,9 миллионов взрослых в возрасте от 15 до 64 лет употребляли амфетамин или метамфетамин по крайней мере один раз в жизни, а 1,7 миллиона употребляли любой из них в течение последнего года. [258] В 2012 году в государствах-членах ЕС было изъято около 5,9 тонн незаконного амфетамина; [259] «уличная цена» незаконного амфетамина в ЕС варьировалась от 6 до 38 евро за грамм за тот же период. [259] За пределами Европы незаконный рынок амфетамина намного меньше, чем рынок метамфетамина и МДМА. [257]
В результате Конвенции ООН о психотропных веществах 1971 года амфетамин стал контролируемым веществом списка II, как определено в договоре, во всех 183 государствах-участниках. [31] Следовательно, он строго регулируется в большинстве стран. [260] [261] Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили замещенные амфетамины даже для медицинского использования. [262] [263] В других странах, таких как Канада ( наркотик списка I ), [264] Нидерланды ( наркотик списка I ), [265] США ( наркотик списка II ), [29] Австралия ( наркотик списка 8 ), [266] Таиланд ( наркотик категории 1 ), [267] и Великобритания ( наркотик класса B ), [268] амфетамин находится в ограничительном национальном списке наркотиков, который разрешает его использование в качестве медицинского лечения. [257] [32]
Несколько продаваемых в настоящее время формул амфетамина содержат оба энантиомера, включая те, которые продаются под торговыми марками Adderall, Adderall XR, Mydayis, [примечание 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo и Evekeo ODT. Из них Evekeo (включая Evekeo ODT) является единственным продуктом, содержащим только рацемический амфетамин (в виде сульфата амфетамина), и, следовательно, единственным, активную часть которого можно точно назвать просто «амфетамин». [1] [36] [106] Декстроамфетамин, продаваемый под торговыми марками Dexedrine и Zenzedi, является единственным доступным в настоящее время энантиомерным продуктом амфетамина. Пролекарственная форма декстроамфетамина, лисдексамфетамин , также доступна и продается под торговой маркой Vyvanse. Поскольку это пролекарство, лиздексамфетамин структурно отличается от декстроамфетамина и неактивен, пока не метаболизируется в декстроамфетамин. [37] [200] Свободное основание рацемического амфетамина ранее было доступно как бензедрин, психодрин и симпатедрин. [2] Левоамфетамин ранее был доступен как цидрил. [2] Многие современные фармацевтические препараты амфетамина представляют собой соли из-за сравнительно высокой летучести свободного основания. [2] [37] [49] Однако лекарственные формы пероральной суспензии и перорально распадающихся таблеток (ODT), состоящие из свободного основания, были введены в 2015 и 2016 годах соответственно. [106] [269] [270] Некоторые из текущих брендов и их дженерики-эквиваленты перечислены ниже.
употребление d-амфетамина и других стимуляторов по-прежнему представляет серьезную угрозу безопасности для лиц, предающихся этой практике. Часть этого внутривенного злоупотребления происходит из-за утечки ампул d-амфетамина, которые до сих пор иногда прописывают в Великобритании для контроля тяжелой нарколепсии и других расстройств чрезмерной седации. ... По этим причинам случаи зависимости и злоупотребления рецептурным d-амфетамином в клинической практике встречаются редко, и этот стимулятор можно назначать даже людям с историей злоупотребления наркотиками при условии соблюдения определенных мер контроля, таких как ежедневный вынос рецептов (Jasinski and Krishnan, 2009b).
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан, или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, анорексигенное и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до p -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает p -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
-β-hydroxylase катализирует удаление атома водорода pro-
R
и образование 1-норэфедрина, (2
S
,1
R
)-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана, из
d
-амфетамина.
Амфетамин обычно употребляется ингаляционно или перорально, либо в виде рацемической смеси (левоамфетамин и декстроамфетамин), либо только декстроамфетамин (Childress et al. 2019). В целом, все амфетамины обладают высокой биодоступностью при пероральном употреблении, а в конкретном случае амфетамина 90% потребляемой дозы всасывается в желудочно-кишечном тракте, без существенных различий в скорости и степени всасывания между двумя энантиомерами (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). Начало действия наступает примерно через 30–45 минут после употребления, в зависимости от принятой дозы и степени чистоты или сопутствующего употребления определенных продуктов (Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании 2021a; Steingard et al. 2019). Описано, что вещества, способствующие закислению желудочно-кишечного тракта, вызывают снижение всасывания амфетамина, в то время как желудочно-кишечное ощелачивание может быть связано с увеличением всасывания этого соединения (Markowitz and Patrick 2017).
действия: 30–60 мин.
Таблица 9.2 Формулы декстроамфетаминовых стимулирующих препаратов
Dexedrine [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–6 ч] ...
Adderall [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–7 ч]
Dexedrine spansules [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч] ...
Adderall XR [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Vyvanse [Пик: 3–4 ч] [Продолжительность: 12 ч]
эффекта варьируется в зависимости от агента и pH мочи. Выделение усиливается в более кислой моче. Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения дольше при щелочной моче). ... Амфетамины распределяются в большинстве тканей организма, причем высокие концентрации наблюдаются в мозге и спинномозговой жидкости. Амфетамин появляется в моче в течение примерно 3 часов после перорального приема. ... Через три дня после дозы (+ или -)-амфетамина у людей выделялось 91% (14)C в моче
На патофизиологическом уровне теперь ясно, что большинство случаев нарколепсии с катаплексией и меньшинство случаев (5–30 %) без катаплексии или с атипичными симптомами, подобными катаплексии, вызваны недостатком гипокретина (орексина), вероятно, аутоиммунного происхождения. В этих случаях, как только заболевание установлено, большинство из 70 000 клеток, продуцирующих гипокретин, были уничтожены, и расстройство стало необратимым. ...
Амфетамины исключительно способствуют бодрствованию, а в больших дозах также уменьшают катаплексию у пациентов с нарколепсией, эффект лучше всего объясняется его действием на адренергические и серотонинергические синапсы. ...
D-изомер более специфичен для передачи DA и является лучшим стимулирующим соединением. Некоторые эффекты на катаплексию (особенно для L-изомера), вторичные по отношению к адренергическим эффектам, возникают при более высоких дозах. ...
Многочисленные исследования показали, что повышенное высвобождение дофамина является основным свойством, объясняющим содействие бодрствованию, хотя эффекты норадреналина также вносят свой вклад.
Амфетамин, в единственном числе, по сути, относится к рацемату 2-амино-1-фенилпропана. ... Однако в самом широком контексте термин [ амфетамины ] может даже охватывать большое количество структурно и фармакологически родственных веществ.
Одна из пары молекулярных сущностей, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не могут быть совмещены.
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность задач на рабочую память как у здоровых людей, так и у людей с СДВГ. ... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общие уровни возбуждения и, в прилежащем ядре, улучшают заметность задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении трудоемких, но утомительных задач ... посредством косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина. ...
Помимо этих общих разрешающих эффектов, дофамин (действующий через рецепторы D1) и норадреналин (действующий на несколько рецепторов) могут на оптимальных уровнях улучшать рабочую память и аспекты внимания.
Амфетамины и кофеин — это стимуляторы, которые повышают бдительность, улучшают концентрацию, сокращают время реакции и задерживают утомление, что позволяет увеличить интенсивность и продолжительность тренировок...
Физиологические и рабочие эффекты
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина/норадреналина и подавляют их обратный захват, что приводит к стимуляции центральной нервной системы (ЦНС)
• Амфетамины, по-видимому, повышают спортивные результаты в анаэробных условиях 39 40
• Улучшение времени реакции
• Увеличение мышечной силы и замедление мышечной усталости
• Увеличение ускорения
• Повышение бдительности и внимания к задаче
Однако фирма случайно обнаружила препарат, SKF сначала упаковала его как ингалятор, чтобы использовать летучесть основания, и после спонсирования некоторых испытаний отоларингологами Восточного побережья начала рекламировать ингалятор бензедрина как противоотечное средство в конце 1933 г.
Неправильное использование стимуляторов, по-видимому, происходит как для повышения производительности, так и для их эйфорогенных эффектов, причем последнее связано с внутренними свойствами стимуляторов (например, профиль IR по сравнению с профилем ER)...
Хотя стимуляторы полезны при лечении СДВГ, они являются контролируемыми веществами II с историей доклинических и человеческих исследований, показывающих потенциальную склонность к злоупотреблению.
принципе, INN выбираются только для активной части молекулы, которая обычно является основанием, кислотой или спиртом. Однако в некоторых случаях активные молекулы необходимо расширять по разным причинам, таким как цели формулирования, биодоступность или скорость абсорбции. В 1975 году эксперты, назначенные для выбора INN, решили принять новую политику наименования таких молекул. В будущем названия для различных солей или эфиров одного и того же активного вещества должны отличаться только в отношении неактивной части молекулы. ... Последние называются модифицированными INN (INNM).
рассмотрении вместе с быстро растущим объемом литературы в этой области возникают убедительные доводы в поддержку разработки селективных агонистов TAAR1 в качестве лекарств для предотвращения рецидива злоупотребления психостимуляторами.
а также слуховые и зрительные галлюцинации при наличии сильного возбуждения. Более распространенным (около 18%) является то, что постоянные потребители амфетамина сообщают о психотических симптомах, которые являются субклиническими и не требуют интенсивного вмешательства...
Около 5–15% потребителей, у которых развивается амфетаминовый психоз, не выздоравливают полностью (Hofmann 1983)...
Результаты одного исследования показывают, что использование антипсихотических препаратов эффективно устраняет симптомы острого амфетаминового психоза.
Психотические симптомы у лиц с амфетаминовым психозом могут быть вызваны исключительно интенсивным употреблением препарата, или интенсивное употребление препарата может усугубить лежащую в основе уязвимость к шизофрении.
В этих исследованиях амфетамин давался в последовательно более высоких дозах до тех пор, пока не наступал психоз, часто после 100–300 мг амфетамина ... Во-вторых, психоз рассматривался как неблагоприятное явление, хотя и редкое, у детей с СДВГ, которых лечили амфетамином
Несколько других исследований,
[97-101],
включая метааналитический обзор
[98]
и ретроспективное исследование
[97]
, предположили, что терапия стимуляторами в детстве связана со снижением риска последующего употребления психоактивных веществ, курения сигарет и расстройств, связанных с употреблением алкоголя. ... Недавние исследования показали, что стимуляторы, наряду с нестимуляторами атомоксетином и гуанфацином с пролонгированным высвобождением, постоянно эффективны в течение более чем 2-летних периодов лечения с небольшими и терпимыми побочными эффектами. Эффективность долгосрочной терапии включает не только основные симптомы СДВГ, но и улучшение качества жизни и академических достижений. Наиболее тревожные краткосрочные побочные эффекты стимуляторов, такие как повышенное артериальное давление и частота сердечных сокращений, ослабли в долгосрочных последующих исследованиях. ... Текущие данные не подтверждают потенциальное влияние стимуляторов на ухудшение или развитие тиков или злоупотребления психоактивными веществами во взрослом возрасте. В самом продолжительном последующем исследовании (более 10 лет) пожизненное лечение СДВГ стимуляторами было эффективным и защищало от развития неблагоприятных психиатрических расстройств.
Такие агенты также имеют важное терапевтическое применение; кокаин, например, используется в качестве местного анестетика (глава 2), а амфетамины и метилфенидат используются в низких дозах для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и в более высоких дозах для лечения нарколепсии (глава 12). Несмотря на их клиническое применение, эти препараты являются сильно усиливающими, и их длительное использование в высоких дозах связано с потенциальной зависимостью, особенно при быстром введении или при назначении высокоактивных форм.
При использовании пероральных форм психостимуляторов в рекомендуемых дозах и с рекомендуемой частотой они вряд ли дадут эффекты, соответствующие потенциалу злоупотребления у пациентов с СДВГ.
Полезность амфетаминов ограничена потенциальным риском злоупотребления и их сердечно-сосудистыми побочными эффектами (таблица 1). Вот почему, несмотря на то, что они дешевле других препаратов и эффективны, они остаются третьей линией терапии при нарколепсии. Три исследования класса II показали улучшение EDS при этом заболевании. ...
Несмотря на потенциальную возможность злоупотребления наркотиками или толерантности при использовании стимуляторов, пациенты с нарколепсией редко проявляют зависимость от своих лекарств. ...
Некоторые стимуляторы, такие как мазиндол, амфетамины и питолизант, также могут оказывать некоторое антикатаплектическое действие.
Замещенные амфетамины, которые также называются фенилпропиламиноалкалоидами, представляют собой разнообразную группу азотсодержащих соединений, которые имеют фенилэтиламиновый остов с метильной группой в α-положении относительно азота (рисунок 1). ... Помимо (1
R
,2
S
)-эфедрина и (1
S
,2
S
)-псевдоэфедрина, множество других замещенных амфетаминов имеют важное фармацевтическое применение. ... Например, (
S
)-амфетамин (рисунок 4b), ключевой ингредиент в препаратах Adderall и Dexedrine, используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [79]. ...
[Рисунок 4](b) Примеры синтетических, фармацевтически важных замещенных амфетаминов.
Базальные ганглии, такие как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостатое ядро, структурно затронуты у детей с СДВГ. Эти изменения и перестройки в лимбических регионах, таких как ППК и миндалевидное тело, более выражены в популяциях, не получавших лечения, и, по-видимому, со временем уменьшаются от детского до взрослого возраста. Лечение, по-видимому, оказывает положительное влияние на структуру мозга.
Текущие исследования дали ответы на многие опасения родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного приема лекарств.
Самая высокая доля улучшенных результатов была зарегистрирована при комбинированном лечении (83% результатов). Среди значительно улучшенных результатов наибольшие размеры эффекта были обнаружены при комбинированном лечении. Наибольшие улучшения были связаны с результатами в области академической успеваемости, самооценки или социальной функции.
Только одна статья
53,
изучающая результаты более 36 месяцев, соответствовала критериям обзора. ... Существуют доказательства высокого уровня, предполагающие, что фармакологическое лечение может иметь значительный положительный эффект на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с плацебо-контролем в краткосрочной перспективе.
Нарколепсия типа 1 до 2014 г. называлась «нарколепсией с катаплексией» (AASM, 2005), но была переименована в NT1 в третьей и последней международной классификации расстройств сна (AASM, 2014). ... Низкий уровень Hcrt-1 в цереброспинальной жидкости очень чувствителен и специфичен для диагностики NT1. ...
Все пациенты с низким уровнем Hcrt-1 в СМЖ считаются пациентами с NT1, даже если у них нет катаплексии (примерно в 10–20% случаев), а все пациенты с нормальным уровнем Hcrt-1 в СМЖ (или без катаплексии, если люмбальная пункция не проводилась) — пациентами с NT2 (Baumann et al., 2014). ...
У пациентов с NT1 отсутствие Hcrt приводит к ингибированию областей, подавляющих фазу быстрого сна, что позволяет активировать нисходящие пути, ингибирующие мотонейроны, что приводит к катаплексии.
Совсем недавно было обнаружено, что латеральный гипоталамус также играет центральную роль в возбуждении. Нейроны в этой области содержат клеточные тела, которые вырабатывают пептиды орексина (также называемые гипокретином) (глава 6). Эти нейроны широко проецируются по всему мозгу и участвуют в процессах сна, возбуждения, кормления, вознаграждения, аспектах эмоций и обучения. Фактически, считается, что орексин стимулирует питание в первую очередь за счет стимулирования возбуждения. Мутации в рецепторах орексина ответственны за нарколепсию в модели собак, нокаут гена орексина вызывает нарколепсию у мышей, а у людей с нарколепсией наблюдается низкий уровень или отсутствие пептидов орексина в спинномозговой жидкости (глава 13). Нейроны латерального гипоталамуса имеют реципрокные связи с нейронами, которые вырабатывают моноаминовые нейротрансмиттеры (глава 6).
ARAS состоит из нескольких различных контуров, включая четыре основных моноаминергических пути, обсуждаемых в Главе 6. Норадреналиновый путь берет начало из LC и связанных с ним ядер ствола мозга; серотонинергические нейроны также берут начало из RN в стволе мозга; дофаминергические нейроны берут начало в вентральной тегментальной области (VTA); а гистаминергический путь берет начало из нейронов в туберомаммиллярном ядре (TMN) заднего гипоталамуса. Как обсуждалось в Главе 6, эти нейроны широко проецируются по всему мозгу из ограниченных скоплений клеточных тел. Норадреналин, серотонин, дофамин и гистамин выполняют сложные модуляторные функции и, в целом, способствуют бодрствованию. PT в стволе мозга также является важным компонентом ARAS. Активность PT холинергических нейронов (клеток REM-on) способствует быстрому сну, как отмечалось ранее. Во время бодрствования активные клетки фазы быстрого сна ингибируются подгруппой норадреналиновых и серотониновых нейронов ARAS, называемых активными клетками фазы быстрого сна.
Все амфетамины усиливают активность в дофаминовых, норадреналиновых и 5HT синапсах. Они вызывают пресинаптическое высвобождение преформированных трансмиттеров, а также ингибируют обратный захват дофамина и норадреналина. Эти действия наиболее выражены в восходящей ретикулярной активирующей системе ствола мозга и коре головного мозга.
Бодрость и связанное с ней возбуждение переднего мозга и коры опосредуются несколькими восходящими путями с различными нейронными компонентами, которые выступают из верхнего ствола мозга вблизи соединения моста и среднего мозга. ...
Ключевые популяции клеток восходящего пути возбуждения включают холинергические, норадренергические, серотонинергические, дофаминергические и гистаминергические нейроны, расположенные в педункулопонтийном и латеродорсальном тегментальном ядре (PPT/LDT), голубом пятне, дорсальном и срединном ядре шва и туберомаммиллярном ядре (TMN) соответственно. ...
Механизм действия симпатомиметических предупреждающих препаратов (например, декстро- и метамфетамин, метилфенидат) заключается в прямой или косвенной стимуляции дофаминергических и норадренергических ядер, что, в свою очередь, повышает эффективность вентральной околоводопроводной серой зоны и голубого пятна, которые являются компонентами вторичной ветви восходящей системы возбуждения. ...
Симпатомиметические препараты уже давно используются для лечения нарколепсии
TF выявила 1 двойное слепое РКИ, 1 простое слепое РКИ и 1 ретроспективную наблюдательную долгосрочную серию случаев с самоотчетом, оценивающую эффективность декстроамфетамина у пациентов с нарколепсией 1-го типа и нарколепсией 2-го типа. Эти исследования продемонстрировали клинически значимые улучшения при чрезмерной дневной сонливости и катаплексии.
Недавние клинические испытания и практические рекомендации подтвердили, что стимуляторы, такие как модафинил, армодафинил или оксибат натрия (в качестве первой линии); метилфенидат и питолизант (в качестве второй линии [питолизант в настоящее время доступен только в Европе]); и амфетамины (в качестве третьей линии) являются подходящими лекарствами от чрезмерной дневной сонливости.
Первые агенты, использовавшиеся для лечения EDS (т. е. амфетамины, метилфенидат), теперь считаются препаратами второй или третьей линии, поскольку были разработаны новые препараты с улучшенной переносимостью и меньшим потенциалом злоупотребления (например, модафинил/армодафинил, солриамфетол, питолизант).
Прокогнитивные действия психостимуляторов связаны только с низкими дозами. Удивительно, но, несмотря на почти 80 лет клинического использования, нейробиология прокогнитивных действий психостимуляторов только недавно была систематически исследована. Результаты этого исследования однозначно демонстрируют, что когнитивно-усилительные эффекты психостимуляторов включают преимущественное повышение катехоламинов в ПФК и последующую активацию норадреналиновых α2 и дофаминовых D1 рецепторов. ... Эта дифференциальная модуляция ПФК-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным участием норадренергических α2 по сравнению с α1 рецепторами. В совокупности эти данные указывают на то, что при низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческих и нейрохимических действий, которые определяют этот класс препаратов, и вместо этого действуют в основном как когнитивные усилители (улучшая ПФК-зависимую функцию). ... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают результаты в тестах рабочей памяти и торможения реакции, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными проектами, мы обнаружили значительное улучшение нескольких когнитивных способностей. ... Результаты этого метаанализа ... подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных способностей для нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению припоминания.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
задокументировано и в других странах. ... Действительно, большое количество студентов утверждают, что принимали рецептурные стимуляторы в немедицинских целях, что отражено в показателях распространенности злоупотребления рецептурными стимуляторами в течение жизни, которые варьируются от 5% до почти 34% студентов.
В целом данные свидетельствуют о том, что неправильное использование и нецелевое использование лекарств при СДВГ являются распространенными проблемами здравоохранения для стимулирующих препаратов, причем распространенность, как полагают, составляет приблизительно от 5% до 10% учащихся старших классов и от 5% до 35% студентов колледжей, в зависимости от исследования.
В 1980 году Чандлер и Блэр
47
показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной емкости, времени до истощения во время упражнений, предтренировочной и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до истощения во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max) после приема 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо. Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в ходе исследований усталости, а не в результате попытки систематически исследовать влияние препаратов от СДВГ на упражнения.
При высоких температурах окружающей среды дофаминергические манипуляции явно улучшают производительность. Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина субъекты способны поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо. ... Дофаминергические препараты, по-видимому, отменяют предохранительный выключатель и позволяют спортсменам использовать резервную емкость, которая «запрещена» в нормальной (плацебо) ситуации.
Манипуляции с дофаминергической сигнализацией оказывают глубокое влияние на интервальную синхронизацию, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на внутреннюю пейсмейкерную или «часовую» активность. Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервального отсчета времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют отсчет времени;... Истощение дофамина у здоровых добровольцев нарушает отсчет времени, тогда как амфетамин высвобождает синаптический дофамин и ускоряет отсчет времени.
Помимо учета сниженной производительности участников с умственным утомлением, эта модель объясняет сниженный RPE и, следовательно, улучшенные результаты в велогонках на время у спортсменов, использующих ополаскиватель для рта с глюкозой (Chambers et al., 2009) и большую выходную мощность во время соответствующей RPE велогонки на время после приема амфетамина (Swart, 2009). ... Известно, что препараты, стимулирующие выработку дофамина, улучшают некоторые аспекты физической активности (Roelands et al., 2008)
Это указывает на то, что субъекты не чувствовали, что они производят больше энергии и, следовательно, больше тепла. Авторы пришли к выводу, что «предохранительный выключатель» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредных эффектов, отменяются введением препарата (Roelands et al., 2008b). В совокупности эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в мозге без каких-либо изменений в восприятии усилия.
Награды в оперантном обусловливании являются положительными подкрепителями. ... Оперантное поведение дает хорошее определение наградам. Все, что заставляет человека возвращаться за добавкой, является положительным подкрепителем и, следовательно, наградой. Хотя это дает хорошее определение, положительное подкрепление является лишь одной из нескольких функций награды. ... Награды привлекательны. Они мотивируют и заставляют нас прилагать усилия. ... Награды вызывают поведение приближения, также называемое аппетитным или подготовительным поведением, сексуальным поведением и потребительским поведением. ... Таким образом, любой стимул, объект, событие, деятельность или ситуация, которые потенциально могут заставить нас приблизиться и потребить их, по определению являются наградой. ... Наградные стимулы, объекты, события, ситуации и виды деятельности состоят из нескольких основных компонентов. Во-первых, награды имеют основные сенсорные компоненты (зрительные, слуховые, соматосенсорные, вкусовые и обонятельные) ... Во-вторых, награды заметны и, таким образом, вызывают внимание, которое проявляется в виде ориентировочных реакций. Выразительность вознаграждений вытекает из трех основных факторов, а именно, их физической интенсивности и воздействия (физическая заметность), их новизны и неожиданности (выразительность новизны/неожиданности) и их общего мотивационного воздействия, разделяемого с наказаниями (мотивационная заметность). Отдельная форма, не включенная в эту схему, стимулирующая заметность, в первую очередь касается функции дофамина в зависимости и относится только к поведению приближения (в отличие от обучения) ... В-третьих, вознаграждения имеют ценностный компонент, который определяет положительно мотивирующие эффекты вознаграждений и не содержится в сенсорных и внимающих компонентах и не объясняется ими. Этот компонент отражает поведенческие предпочтения и, таким образом, является субъективным и лишь частично определяется физическими параметрами. Только этот компонент составляет то, что мы понимаем как вознаграждение. Он опосредует конкретные поведенческие подкрепляющие, генерирующие приближение и эмоциональные эффекты вознаграждений, которые имеют решающее значение для выживания и воспроизводства организма, тогда как все остальные компоненты только поддерживают эти функции. ... Награды также могут быть присущи поведению. Они контрастируют с внешними вознаграждениями, которые обеспечивают мотивацию поведения и составляют суть оперантного поведения в лабораторных тестах. Внутренние вознаграждения — это действия, которые сами по себе приятны и предпринимаются ради них самих, не являясь средством получения внешних вознаграждений. ... Внутренние вознаграждения сами по себе являются подлинными вознаграждениями, поскольку они вызывают обучение, подход и удовольствие, например, совершенствование, игра и наслаждение игрой на пианино. Хотя они могут служить для обусловливания вознаграждений более высокого порядка, они не являются обусловленными вознаграждениями более высокого порядка, поскольку достижение их свойств вознаграждения не требует сопряжения с безусловным вознаграждением. ... Эти эмоции также называются симпатией (для удовольствия) и желанием (для желания) в исследованиях зависимости и решительно поддерживают функции вознаграждения, генерирующие обучение и подход.
заявления на вкладышах в упаковке не предназначены для ограничения медицинской практики. Скорее, они предназначены для ограничения претензий фармацевтических компаний. ... FDA прямо заявляет, и суды подтвердили, что клинические решения должны приниматься врачами и пациентами в индивидуальных ситуациях.
2. Деконгестанты, вызывающие медикаментозный ринит
– Назальные деконгестанты:
– Симпатомиметики:
• Амфетамин
Это исследование показывает, что люди, как и нелюди, предпочитают место, связанное с приемом амфетамина. Эти результаты подтверждают идею о том, что субъективные реакции на препарат способствуют его способности устанавливать обусловленность места.
на важность многочисленных психосоциальных факторов, в своей основе наркотическая зависимость включает биологический процесс: способность многократного воздействия наркотика, вызывающего злоупотребление, вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, а также к потере контроля над употреблением наркотиков, что определяет состояние зависимости. ... В большом объеме литературы показано, что такая индукция ΔFosB в нейронах типа D1 [nucleus accumbens] повышает чувствительность животного к наркотикам, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему наркотиков, предположительно, через процесс положительного подкрепления ... Другой целью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии наркотиков, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения наркотиками.
41
. ... Более того, появляется все больше доказательств того, что, несмотря на ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительных периодов времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
Расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к рецидивирующему употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, умеренное или тяжелое.
Зависимость: Термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой наблюдается существенная потеря самоконтроля, на что указывает компульсивное употребление наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (PKA) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Это включает белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого вызывает его связь с гистонацетилтрансферазой, белком, связывающим CREB (CBP), для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит во многих генах, включая fosB и
c-fos,
в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также повышается при хроническом лечении психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например,
c-fos
), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнализацию] от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая сигнализация повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где она активирует сигнализацию CaMK (кальций/кальмодулин протеинкиназы), которая, в дополнение к фосфорилированию CREB, также фосфорилирует HDAC5.
Совпадающий и конвергентный вход часто вызывает пластичность на постсинаптическом нейроне. NAc интегрирует обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (PFC), а также проекции от дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция потенцирует входы гиппокампа в NAc, одновременно угнетая синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным: стимуляция в PFC усиливает синапсы PFC–NAc, но подавляет синапсы гиппокамп–NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина/глутамата в среднем мозге (ссылки выше) новые эксперименты по исследованию функции NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входы среднего мозга или фильтруют лимбические или кортикальные входы для управления целенаправленным поведением.
вызывающих привыкание препаратов увеличивают внеклеточную концентрацию дофамина (ДА) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических нейронов ДА и ключевых компонентах "цепи вознаграждения мозга". Амфетамин достигает этого повышения внеклеточных уровней ДА, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина вызывает уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
ΔFosB служит одним из главных контрольных белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация гена и повышенная экспрессия CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном
c-fos
и привлекает несколько корепрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является подавление гена
c-fos
.
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии наркотиков из-за их необычайно длительного периода полураспада. ... В результате своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия наркотиков. ... Повышенная экспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген
c-Fos
происходит совместно с привлечением гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистонметилтрансфераза
Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген
c-fos
, который помогает создать молекулярный переключатель — от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия наркотиков до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия наркотиков
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2024 г. ( ссылка )ΔFosB — это важный фактор транскрипции, участвующий в молекулярных и поведенческих путях зависимости после многократного воздействия наркотиков.
ΔFosB был напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантного негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой опосредованной AP-1 транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков
14,22–24
. Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSNs типа D1 хроническим потреблением нескольких естественных вознаграждений, включая сахарозу, жирную пищу, секс, бег в колесе, где он способствует такому потреблению
14,26–30
. Это подразумевает участие ΔFosB в регуляции естественных вознаграждений в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных аддиктивным. ... ΔFosB служит одним из главных контрольных белков, управляющих этой структурной пластичностью.
Подобно обогащению окружающей среды, исследования показали, что физические упражнения снижают самостоятельное употребление наркотиков и рецидивы злоупотребления ими (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Также есть некоторые доказательства того, что эти доклинические результаты переносятся на человеческие популяции, поскольку упражнения уменьшают симптомы отмены и рецидивы у воздерживающихся курильщиков (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости показала успех у участников, которые тренировались и участвовали в марафоне в рамках программы (Butler, 2005). ... У людей роль дофаминовой сигнализации в процессах сенсибилизации стимулов недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным лекарствами увеличением (или компульсивным) вовлечения в немедикаментозные вознаграждения, такие как азартные игры, шопинг или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Эти результаты свидетельствуют о том, что упражнения могут «зависимо от величины» предотвращать развитие фенотипа зависимости, возможно, путем блокирования/обратимости поведенческих и нейроадаптивных изменений, которые развиваются во время и после длительного доступа к наркотику. ... Упражнения были предложены в качестве метода лечения наркотической зависимости, который может снизить тягу к наркотикам и риск рецидива. Хотя лишь немногие клинические исследования изучали эффективность упражнений для профилактики рецидивов, те немногие исследования, которые были проведены, в целом сообщают о снижении тяги к наркотикам и лучших результатах лечения... В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что потенциальная польза упражнений во время рецидива, особенно при рецидиве к психостимуляторам, может быть опосредована ремоделированием хроматина и, возможно, приводит к лучшим результатам лечения.
В совокупности эти результаты показывают, что упражнения могут служить заменой или конкуренцией за злоупотребление наркотиками путем изменения иммунореактивности ΔFosB или cFos в системе вознаграждения для защиты от последующего или предыдущего употребления наркотиков. ... Постулат о том, что упражнения служат идеальным вмешательством при наркотической зависимости, широко признан и используется в реабилитации людей и животных.
Ограниченное количество проведенных исследований предполагает, что упражнения могут быть эффективным дополнительным лечением расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. В отличие от немногочисленных на сегодняшний день испытаний вмешательств, было опубликовано относительное изобилие литературы по теоретическим и практическим причинам, поддерживающим исследование этой темы. ... многочисленные теоретические и практические причины поддерживают лечение расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, на основе упражнений, включая психологические, поведенческие, нейробиологические, почти универсальный профиль безопасности и общее положительное влияние на здоровье.
что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. Питчерс и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт, как было показано, вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не медиальное преоптическое ядро. ... эти результаты подтверждают важную роль экспрессии DeltaFosB в NAc в подкрепляющих эффектах сексуального поведения и облегчении сексуальной активности, вызванном сексуальным опытом. ... как наркотическая, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аномального поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в системе вознаграждения мозга.
Фармакологическое лечение зависимости от психостимуляторов, как правило, неудовлетворительно. Как обсуждалось ранее, прекращение употребления кокаина и других психостимуляторов у зависимых лиц не вызывает синдрома физической отмены, но может вызвать дисфорию, ангедонию и сильное желание возобновить употребление наркотиков.
на согласованные усилия по выявлению фармакотерапии для лечения расстройств, вызванных употреблением стимуляторов, ни одно широкоэффективное лекарство не было одобрено.
данные предоставили надежные доклинические доказательства, подтверждающие разработку агонистов TAAR1 в качестве потенциального лечения злоупотребления психостимуляторами и наркомании.
Физические упражнения
Появляется все больше доказательств того, что физические упражнения являются полезным методом лечения для профилактики и снижения наркотической зависимости... У некоторых людей упражнения имеют свои собственные полезные эффекты, и может возникнуть поведенческое экономическое взаимодействие, такое что физические и социальные вознаграждения за упражнения могут заменить полезные эффекты злоупотребления наркотиками. ... Ценность этой формы лечения наркотической зависимости у лабораторных животных и людей заключается в том, что упражнения, если они могут заменить полезные эффекты наркотиков, могут поддерживаться самостоятельно в течение длительного периода времени. Проведенные на сегодняшний день исследования [на лабораторных животных и людях] в отношении физических упражнений как метода лечения наркотической зависимости подтверждают эту гипотезу. ... Исследования на животных и людях по физическим упражнениям как методу лечения зависимости от стимуляторов показывают, что это один из самых многообещающих методов лечения на горизонте.
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982), при этом 87,6% из 647 лиц с зависимостью от амфетамина сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда препарат недоступен (Schuckit 1999) ... Тяжесть симптомов отмены выше у лиц, зависимых от амфетамина, которые старше и имеют более обширные расстройства, связанные с употреблением амфетамина (McGregor 2005). Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего приема амфетамина, при этом синдром отмены включает две общие фазы, которые могут длиться 3 недели или более. Первая фаза этого синдрома - это начальный "сбой", который разрешается примерно в течение недели (Gossop 1982;McGregor 2005) ...
Амфетамин, декстроамфетамин и метилфенидат действуют как субстраты для клеточного переносчика моноаминов, особенно переносчика дофамина (DAT) и в меньшей степени переносчика норадреналина (NET) и серотонина. Механизм токсичности в первую очередь связан с избыточным внеклеточным дофамином, норадреналином и серотонином.
Расстройства, связанные с употреблением амфетамина ... 3788 (3425–4145)
Гипертермия сама по себе не вызывает амфетамин-подобную нейротоксичность, но воздействия AMPH и METH, которые не вызывают гипертермию (≥40 °C), минимально нейротоксичны. Гипертермия, вероятно, усиливает нейротоксичность AMPH и METH напрямую за счет нарушения функции белка, ионных каналов и усиления продукции ROS. ... Гипертермия и гипертония, вызываемые высокими дозами амфетаминов, являются основной причиной временных нарушений гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что приводит к сопутствующей региональной нейродегенерации и нейровоспалению у лабораторных животных. ... В животных моделях, оценивающих нейротоксичность АМФ и МЕТ, совершенно очевидно, что гипертермия является одним из основных компонентов, необходимых для возникновения гистологических признаков повреждения дофаминовых окончаний и нейродегенерации в коре головного мозга, полосатом теле, таламусе и гиппокампе.
Прямое токсическое повреждение сосудов кажется маловероятным из-за разбавления, которое происходит до того, как препарат достигает мозгового кровообращения.
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин оказывает непосредственное токсическое действие на дофаминовые нейроны среднего мозга.
Хотя цикл транспорта моноаминов был решен довольно подробно, кинетические знания о молекулярных действиях синтетических аллостерических модуляторов по-прежнему скудны. К счастью, каталитический цикл DAT аллостерически модулируется эндогенным лигандом (а именно, Zn
2+
; Norregaard et al., 1998). Стоит рассмотреть Zn
2+
в качестве поучительного примера, поскольку его действие на каталитический цикл DAT было в значительной степени расшифровано... Связывание Zn+ стабилизирует конформацию DAT, обращенную наружу... Это потенцирует как режим прямого транспорта (т. е. захват DA; Li et al., 2015), так и режим обмена субстратом (т. е. высвобождение DA, вызванное амфетамином; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Важно отметить, что потенцирующий эффект на захват субстрата очевиден только при
низких внутренних концентрациях Na
+ ... Если внутренние концентрации Na
+
повышаются во время эксперимента, режим обмена субстратом доминирует, и чистый эффект Zn
2+
на захват является ингибирующим. Наоборот, Zn
2+
ускоряет высвобождение субстрата, вызванное амфетамином, через DAT. ... важно подчеркнуть, что Zn
2+
, как было показано, снижает поглощение дофамина в условиях, благоприятствующих внутриклеточному
накоплению Na
+
— Рис. 3. Функциональная селективность путем конформационного отбора.
Цинк связывается с ... внеклеточными участками DAT [103], выступая в качестве ингибитора DAT. В этом контексте интерес представляют контролируемые двойные слепые исследования на детях, которые показали положительное влияние [добавки] цинка на симптомы СДВГ [105,106]. Следует отметить, что в настоящее время [добавка] цинка не интегрирована ни в один алгоритм лечения СДВГ.
Транспортер дофамина человека (hDAT) содержит эндогенный сайт связывания Zn
2+
с высоким сродством с тремя координирующими остатками на его внеклеточной стороне (His193, His375 и Glu396). ... Хотя Zn
2+
ингибировал захват, Zn
2+
способствовал высвобождению [3H]MPP+, вызванному амфетамином, MPP+ или деполяризацией, вызванной K+, в частности, в hDAT, но не в транспортере человеческого серотонина и норадреналина (hNET). ... Удивительно, но этот вызванный амфетамином отток был заметно усилен, а не подавлен, при добавлении 10 мкМ Zn
2+
в буфер суперфузии (рис. 2A, открытые квадраты). ... Концентрации Zn
2+,
показанные в этом исследовании, необходимые для стимуляции высвобождения дофамина (а также ингибирования захвата), охватывали этот физиологически релевантный диапазон, при этом максимальная стимуляция наблюдалась при 3–30 мкМ. ... Таким образом, когда Zn
2+
высвобождается совместно с глутаматом, он может значительно усиливать отток дофамина.
Совместное введение Zn(2+) и AMPH последовательно снижало трафик WT-hDAT
Что касается добавления цинка, плацебо-контролируемое исследование показало, что дозы до 30 мг/день цинка были безопасны в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был неоднозначным, за исключением обнаружения снижения оптимальной дозы амфетамина на 37% при приеме 30 мг цинка в день.
110
VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следовые аминергические] нейроны в ЦНС млекопитающих можно было бы идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетического фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC). ... Высвобождение AMPH DA из синапсов требует как действия на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованного высвобождения DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT.
Несмотря на трудности в определении pH синаптических пузырьков, протонный градиент через мембрану пузырька имеет фундаментальное значение для его функции. Воздействие протонофоров на изолированные катехоламиновые пузырьки разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри наружу пузырька. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, являются слабыми основными соединениями, которые являются единственным широко используемым классом препаратов, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора неэкзоцитарным механизмом. Амфетамины, являясь субстратами как для DAT, так и для VMAT, могут попадать в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они разрушают везикулярный градиент pH.
Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (a) ингибирование срабатывания из-за повышенного высвобождения дофамина; (b) снижение ингибирующих реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая активация рецептором TA1 каналов GIRK, которые вызывают гиперполяризацию клеточной мембраны.
тонически активирует внутренние выпрямляющие каналы K(+), что снижает базальную частоту импульсации дофаминовых (DA) нейронов вентральной области покрышки (VTA)
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007) и модуляцией и трафиком DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996), но не было установлено, можно ли объяснить это изменение повышенным синаптическим высвобождением или сниженным клиренсом глутамата. ... Чувствительный к DHK захват EAAT2 не был изменен AMPH (рисунок 1A). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно снижен AMPH
AMPH и METH также стимулируют отток DA, который считается важнейшим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы зависят от PKCβ и CaMK [72, 82], и у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение оттока, вызванного AMPH, что коррелирует с уменьшением локомоции, вызванной AMPH [72].
модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах. ... интернализация EAAT3, вызванная амфетамином, усиливает глутаматергическую сигнализацию и, таким образом, способствует влиянию амфетамина на нейротрансмиссию.
Физиологическое значение CART было дополнительно подтверждено в многочисленных исследованиях на людях, демонстрирующих роль CART как в пищевой зависимости, так и в зависимости от психостимуляторов. ... Исследования колокализации также подтверждают роль CART в действии психостимуляторов. ... Транскрипты рецепторов CART и DA колокализуются (Beaudry et al., 2004). Во-вторых, дофаминергические нервные окончания в синапсе NAc на нейронах, содержащих CART (Koylu et al., 1999), таким образом, обеспечивая близость, необходимую для нейротрансмиттерной сигнализации. Эти исследования предполагают, что DA играет роль в регуляции экспрессии гена CART, возможно, через активацию CREB.
Недавно было продемонстрировано, что CART, как нейротрофический пептид, обладает церебропротективным действием против очагового ишемического инсульта и ингибирует нейротоксичность белка β-амилоида, что привлекло внимание к роли CART в центральной нервной системе (ЦНС) и неврологических заболеваниях. ... В литературе указывается, что существует множество факторов, таких как регуляция иммунной системы и защита от энергетической недостаточности, которые могут быть вовлечены в церебропротекцию, обеспечиваемую CART.
Несколько исследований CART (кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт)-пептида-индуцированной клеточной сигнализации продемонстрировали, что CART пептиды активируют по крайней мере три сигнальных механизма. Во-первых, CART 55–102 ингибировал потенциалзависимые каналы L-типа Ca2+ ...
Совсем недавно Коласанти и его коллеги сообщили, что фармакологически вызванное повышение высвобождения эндогенных опиоидов снизило связывание [
11
C]карфентанила в нескольких областях человеческого мозга, включая базальные ганглии, фронтальную кору и таламус (Colasanti et al. 2012). Пероральное введение d-амфетамина в дозе 0,5 мг/кг за 3 часа до инъекции [
11
C]карфентанила снизило значения BPND на 2–10%. Результаты были подтверждены в другой группе испытуемых (Mick et al. 2014). Однако Гутерстам и коллеги не наблюдали никаких изменений в связывании [
11
C]карфентанила, когда d-амфетамин в дозе 0,3 мг/кг вводили внутривенно непосредственно перед инъекцией [
11
C]карфентанила (Guterstam et al. 2013). Была высказана гипотеза, что это несоответствие может быть связано с отсроченным увеличением внеклеточных концентраций опиоидных пептидов после вызванного амфетамином высвобождения моноамина (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
Похожие паттерны активации MOR были зарегистрированы во время позитивного настроения, вызванного забавным видеоклипом (Koepp et al., 2009) и после введения амфетамина людям (Colasanti et al., 2012).
Результаты нескольких предыдущих исследований показали, что уровни глюкокортикоидов и АКТГ в плазме повышаются при остром введении AMPH как у грызунов, так и у людей.
Здесь мы сообщаем о первом таком исследовании, показывающем, что амфетамин, метамфетамин, фентермин, мефентермин и хлорфентерамин мощно активируют несколько изоформ КА, некоторые из которых широко распространены в мозге, где они выполняют важные функции, связанные, среди прочего, с познанием и памятью26,27. ... Мы исследовали психотропные амины на основе фенетиламинового каркаса, такие как амфетамин 5, метамфетамин 6, фентермин 7, мефентермин 8 и структурно разнообразный хлорфентерамин 9, на предмет их активирующего воздействия на 11 изоформ CA человеческого происхождения ... Широко распространенные hCA I и II, секретируемый hCA VI, а также цитозольный hCA XIII и мембраносвязанный hCA IX и XIV слабо активировались этими аминами, тогда как внеклеточный hCA IV, митохондриальные ферменты hCA VA/VB, цитозольный hCA VII и трансмембранная изоформа hCA XII были сильно активированы. Некоторые из этих ферментов (hCA VII, VA, VB, XII) в изобилии присутствуют в мозге, что повышает вероятность того, что некоторые когнитивные эффекты таких психоактивных веществ могут быть связаны с активацией этих ферментов. ... CAA только недавно начали рассматриваться для возможного фармакологического применения в терапии памяти/когниции27. Эта работа может пролить новый свет на сложную связь между активацией CA этим типом соединений и множеством фармакологических действий, которые они могут вызывать.
—Таблица 1: Активация CA изоформ hCA I, II, IV, VII и XIII [5: амфетамин]
—Таблица 2: Активация CA изоформ hCA VA, VB, VI, IX, XII и XIV [5: амфетамин]
ИНГИБИТОРЫ КУГОЛЬНОЙ АНГИДРАЗЫ (CAI). Проектирование и разработка CAI представляют собой наиболее плодотворную область в области исследований CA. С момента введения CAIs в клиническое использование в 40-х годах они по-прежнему являются первым выбором для лечения отеков [9], высотной болезни [9], глаукомы [7] и эпилепсии [31]. ... АКТИВАТОРЫ УГЛЕРОДНОЙ АНГИДРАЗЫ (CAAs) ... Новый класс CAAs в последнее время привлек внимание, поскольку было доказано, что улучшение кинетических свойств hCAs, экспрессируемых в ЦНС, на животных моделях полезно для лечения как когнитивных нарушений, так и нарушений памяти. Таким образом, CAAs имеют огромный потенциал в медицинской химии для разработки для лечения симптомов, связанных со старением, травмой или ухудшением состояния тканей ЦНС.
Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). При злоупотреблении лиздексамфетамином интраназально или внутривенно фармакокинетика аналогична оральному применению (Jasinski и Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), а субъективные эффекты не усиливаются при парентеральном введении в отличие от D-амфетамина (Lile et al., 2011), что снижает риск парентерального злоупотребления лиздексамфетамином по сравнению с D-амфетамином. Внутривенное применение лиздексамфетамина также вызывало значительно меньшее увеличение «наркотической симпатии» и «стимулирующего эффекта» по сравнению с D-амфетамином у потребителей внутривенных веществ (Jasinski и Krishnan, 2009a).
Гидроксиамфетамин вводился перорально пяти людям ... Поскольку преобразование гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его ингибиторов у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту указывает на то, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в ненадпочечниковой ткани. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
Рисунок 1. Конъюгация глицина с бензойной кислотой. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH для образования высокоэнергетического тиоэфира бензоил-CoA. Эта реакция катализируется кислотой:КоА средней цепи HXM-A и HXM-B и требует энергии в форме АТФ. ... Затем бензоил-КоА конъюгируется с глицином с помощью GLYAT, образуя гиппуровую кислоту, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, CoASH и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
Биологическое значение различных уровней активности сывороточного DβH изучалось двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивалась у двух субъектов с низкой активностью сывороточного DβH и двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (Paredrine), синтетический субстрат для DβH, вводился субъектам с низким или средним уровнем активности сывороточного DβH. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (таблица 3).
У видов, где ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным метаболическим путем,
p
-гидроксиамфетамин (POH) и
p
-гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций
p
-гидроксилирования и β-гидроксилирования важно у видов, где ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам POH был обнаружен в моче и в плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование значительных количеств PHN из (+)-POH в мозговой ткани in vivo подтверждает точку зрения о том, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системного введения происходит преимущественно на периферии, и что POH затем транспортируется через гематоэнцефалический барьер, захватывается норадренергическими нейронами в мозге, где (+)-POH преобразуется в пузырьках хранения под действием дофаминовой β-гидроксилазы в PHN.
Метаболизм
p
-OHA в
p
-OHNor хорошо документирован, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко преобразовывать
p
-OHA в
p
-OHNor после внутрижелудочкового введения.
Сотни триллионов микробов и вирусов, находящихся в каждом человеческом теле, превосходящие по численности человеческие клетки и вносящие по меньшей мере в 100 раз больше генов, чем закодировано в геноме человека (Ley et al., 2006), представляют собой огромный вспомогательный пул для межиндивидуальной генетической изменчивости, которая недооценивалась и в значительной степени не исследовалась (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Между тем, уже давно доступно множество литературы о биотрансформации ксенобиотиков, в частности, кишечными бактериями (обзор в Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh, 2013). Эта ценная информация в основном касается метаболизма лекарственных препаратов неизвестными микробами, связанными с человеком; однако было задокументировано лишь несколько случаев межиндивидуальных вариаций микробиома [например, дигоксин (Mathan et al., 1989) и ацетаминофен (Clayton et al., 2009)].
Состав микробиома варьируется в зависимости от анатомического участка (рисунок 1). Основным фактором, определяющим состав сообщества, является анатомическое расположение: межличностные различия существенны
23,24
и выше временной изменчивости, наблюдаемой в большинстве участков у одного человека
25
. ... Как микробиом влияет на фармакологию лекарств? Можем ли мы «микротипировать» людей, чтобы улучшить фармакокинетику и/или снизить токсичность? Можем ли мы манипулировать микробиомом, чтобы улучшить фармакокинетическую стабильность?
Некоторые метагеномные исследования показали, что менее 10% клеток, из которых состоят наши тела, являются клетками Homo sapiens. Остальные 90% — бактериальные клетки. Описание этого так называемого человеческого микробиома представляет большой интерес и важность по нескольким причинам. Во-первых, оно помогает нам переопределить, что такое биологическая особь. Мы предполагаем, что человеческую особь теперь лучше всего описывать как супер-особь, в которой сосуществует большое количество различных видов (включая Homo sapiens).
В частности, в случае кишечника человека, который содержит большое разнообразие видов бактерий, различия в микробном составе могут значительно изменить метаболическую активность в просвете кишечника.
4
Дифференциальная метаболическая активность из-за различий в видах кишечных микробов недавно была связана с различными метаболическими нарушениями и заболеваниями.
5–12
В дополнение к влиянию разнообразия кишечных микробов или дисбактериоза при различных заболеваниях человека, появляется все больше доказательств того, что кишечные микробы могут влиять на биодоступность и эффективность различных перорально вводимых [
sic
] молекул лекарственных препаратов посредством беспорядочного ферментативного метаболизма.
13,14
... Настоящее исследование атомистических деталей связывания амфетамина и сродства связывания с тираминоксидазой наряду со сравнением с двумя естественными субстратами этого фермента, а именно тирамином и фенилаланином, дает убедительные доказательства беспорядочного метаболизма амфетамина ферментом тираминоксидазой E. coli. Полученные результаты будут иметь решающее значение для разработки суррогатной молекулы для амфетамина, которая может помочь либо в улучшении эффективности и биодоступности препарата амфетамина посредством конкурентного ингибирования, либо в перепроектировании препарата для улучшения фармакологических эффектов. Это исследование также будет иметь полезные клинические последствия для снижения различий в реакции на лекарственные препараты, вызванных нарушением микрофлоры кишечника среди различных групп населения.
Однократная доза амфетамина или метамфетамина может быть обнаружена в моче в течение приблизительно 24 часов, в зависимости от pH мочи и индивидуальных метаболических различий. Люди, которые употребляют хронически и в высоких дозах, могут продолжать иметь положительные образцы мочи в течение 2–4 дней после последнего употребления (SAMHSA, 2010b).
Местные назальные деконгестанты --(i) Для продуктов, содержащих левметамфетамин, идентифицированный в 341.20(b)(1), при использовании в форме ингаляционной дозировки. Продукт доставляет в каждые 800 миллилитров воздуха от 0,04 до 0,150 миллиграмма левметамфетамина.
1,2 миллиона или 0,9% молодых людей (15–34) употребляли амфетамины в прошлом году
XR-ODT (таблетка амфетамина с пролонгированным высвобождением, распадающаяся во рту) содержит 3 к 1 соотношение d- и l-амфетамина, стимулятора центральной нервной системы.
