Вакцина — это биологический препарат , который обеспечивает активный приобретенный иммунитет к определенному инфекционному или злокачественному заболеванию. [1] [2] Безопасность и эффективность вакцин широко изучены и проверены. [3] [4] Вакцина обычно содержит агент, который напоминает болезнетворный микроорганизм и часто изготавливается из ослабленных или убитых форм микроба, его токсинов или одного из его поверхностных белков. Агент стимулирует иммунную систему организма распознавать агент как угрозу, уничтожать его и далее распознавать и уничтожать любые микроорганизмы, связанные с этим агентом, с которыми он может столкнуться в будущем.
Вакцины могут быть профилактическими (для предотвращения или смягчения последствий будущего заражения естественным или «диким» патогеном ) или терапевтическими (для борьбы с уже возникшим заболеванием, например, раком ). [5] [6] [7] [8] Некоторые вакцины обеспечивают полный стерилизующий иммунитет , при котором заражение предотвращается. [9]
Введение вакцин называется вакцинацией . Вакцинация является наиболее эффективным методом профилактики инфекционных заболеваний; [10] широко распространенный иммунитет, вызванный вакцинацией, в значительной степени ответственен за ликвидацию оспы во всем мире и ограничение таких заболеваний, как полиомиелит , корь и столбняк , в большей части мира. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщает, что в настоящее время лицензированные вакцины доступны для двадцати пяти различных предотвратимых инфекций . [11]
Первое зарегистрированное использование прививки для профилактики оспы произошло в 16 веке в Китае, а самые ранние намеки на эту практику в Китае появились в 10 веке. [12] Это была также первая болезнь, для которой была произведена вакцина. [13] [14] Народная практика прививки от оспы была завезена из Турции в Великобританию в 1721 году леди Мэри Уортли Монтегю . [15] Термины «вакцина» и «вакцинация» происходят от Variolae vaccinae (оспа коровы), термина, придуманного Эдвардом Дженнером (который и разработал концепцию вакцин, и создал первую вакцину) для обозначения коровьей оспы . Он использовал эту фразу в 1798 году для длинного названия своего исследования Variolae vaccinae, известного как коровья оспа , в котором он описал защитный эффект коровьей оспы против оспы. [16] В 1881 году в честь Дженнера Луи Пастер предложил расширить термины, включив в них новые защитные прививки, которые тогда разрабатывались. [17] Наука о разработке и производстве вакцин называется вакцинологией .
Существует подавляющее научное согласие, что вакцины являются очень безопасным и эффективным способом борьбы с инфекционными заболеваниями и их искоренения. [19] [20] [21] [22] Иммунная система распознает вакцинные агенты как чужеродные, уничтожает их и «запоминает» их. Когда встречается вирулентная версия агента, организм распознает белковую оболочку на агенте и, таким образом, готов отреагировать, сначала нейтрализовав целевой агент до того, как он сможет проникнуть в клетки, а затем распознав и уничтожив инфицированные клетки до того, как этот агент сможет размножиться в огромных количествах. [23] [24]
Тем не менее, существуют ограничения их эффективности. [25] Иногда защита не срабатывает по причинам, связанным с вакциной, таким как сбои в ослаблении вакцины, схемах вакцинации или введении. [26]
Неудача также может произойти по причинам, связанным с хозяином, если иммунная система хозяина не реагирует адекватно или вообще не реагирует. Отсутствие реакции, связанное с хозяином, встречается примерно у 2-10% людей из-за таких факторов, как генетика, иммунный статус, возраст, здоровье и состояние питания. [26] Одним из типов первичного иммунодефицита , приводящего к генетической неудаче, является Х-сцепленная агаммаглобулинемия , при которой отсутствие фермента, необходимого для развития В-клеток, не позволяет иммунной системе хозяина вырабатывать антитела к патогену . [27] [28]
Взаимодействие хозяина и патогена и реакции на инфекцию являются динамическими процессами, включающими множественные пути в иммунной системе. [29] [30] Хозяин не вырабатывает антитела мгновенно: в то время как врожденный иммунитет организма может активироваться всего за двенадцать часов, адаптивному иммунитету может потребоваться 1–2 недели, чтобы полностью развиться. В течение этого времени хозяин все еще может быть инфицирован. [31]
После того, как антитела вырабатываются, они могут способствовать иммунитету любым из нескольких способов, в зависимости от класса вовлеченных антител. Их успех в устранении или инактивации патогена будет зависеть от количества вырабатываемых антител и от степени, в которой эти антитела эффективны в противодействии штамму вовлеченного патогена, поскольку разные штаммы могут быть по-разному восприимчивы к данной иммунной реакции. [30] В некоторых случаях вакцины могут приводить к частичной иммунной защите (при которой иммунитет менее 100% эффективен, но все же снижает риск заражения) или к временной иммунной защите (при которой иммунитет со временем ослабевает), а не к полному или постоянному иммунитету. Они все еще могут повышать порог повторного заражения для населения в целом и оказывать существенное влияние. [32] Они также могут смягчать тяжесть инфекции, что приводит к снижению уровня смертности , заболеваемости , более быстрому выздоровлению от болезни и широкому спектру других эффектов. [33] [34]
У людей старшего возраста реакция часто слабее, чем у молодых, эта закономерность известна как иммуностарение . [35] Адъюванты обычно используются для усиления иммунного ответа, особенно у пожилых людей, иммунный ответ которых на простую вакцину мог ослабнуть. [36]
Эффективность или эффективность вакцины зависит от нескольких факторов:
Если у вакцинированного человека разовьется заболевание, против которого он был вакцинирован ( прорывная инфекция ), то заболевание, скорее всего, будет менее опасным, чем у невакцинированных лиц. [38]
Важные соображения относительно эффективной программы вакцинации: [39]
В 1958 году в Соединенных Штатах было зарегистрировано 763 094 случая кори; 552 случая закончились смертью. [40] [41] После введения новых вакцин количество случаев сократилось до менее 150 в год (в среднем 56). [41] В начале 2008 года было зарегистрировано 64 предполагаемых случая кори. Пятьдесят четыре из этих случаев заражения были связаны с импортом из другой страны, хотя только тринадцать процентов были фактически приобретены за пределами Соединенных Штатов; 63 из 64 человек либо никогда не были вакцинированы против кори, либо не были уверены, были ли они вакцинированы. [41]
Вакцины привели к искоренению оспы , одного из самых заразных и смертельных заболеваний у людей. [42] Другие заболевания, такие как краснуха, полиомиелит , корь, свинка, ветряная оспа и тиф, уже не так распространены, как сто лет назад, благодаря широко распространенным программам вакцинации. Пока подавляющее большинство людей вакцинировано, гораздо сложнее вызвать вспышку заболевания, не говоря уже о его распространении. Этот эффект называется коллективным иммунитетом . Полиомиелит, который передается только среди людей, является целью обширной кампании по искоренению , в ходе которой эндемичный полиомиелит был ограничен только частями трех стран (Афганистан, Нигерия и Пакистан). [43] Однако сложность охвата всех детей, культурные недоразумения и дезинформация привели к тому, что ожидаемая дата искоренения была пропущена несколько раз. [44] [45] [46] [47]
Вакцины также помогают предотвратить развитие устойчивости к антибиотикам. Например, значительно снизив заболеваемость пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae , программы вакцинации значительно снизили распространенность инфекций, устойчивых к пенициллину или другим антибиотикам первой линии. [48]
По оценкам, вакцина против кори предотвращает миллион смертей каждый год. [49]
Вакцинации, проводимые детям, подросткам или взрослым, в целом безопасны. [50] [51] Побочные эффекты, если таковые имеются, обычно незначительны. [52] Частота побочных эффектов зависит от рассматриваемой вакцины. [52] Некоторые распространенные побочные эффекты включают лихорадку, боль в месте инъекции и мышечные боли. [52] Кроме того, у некоторых людей может быть аллергия на ингредиенты вакцины. [53] Вакцина MMR редко ассоциируется с фебрильными судорогами . [51]
Факторы, связанные с хозяином («вакцинированным»), которые делают человека восприимчивым к инфекции, такие как генетика , состояние здоровья (основное заболевание, питание, беременность, чувствительность или аллергии ), иммунная компетентность , возраст и экономическое воздействие или культурная среда могут быть первичными или вторичными факторами, влияющими на тяжесть инфекции и реакцию на вакцину. [26] Пожилые люди (старше 60 лет), люди с гиперчувствительностью к аллергенам и страдающие ожирением подвержены снижению иммуногенности , что препятствует или подавляет эффективность вакцины, возможно, требуя отдельных технологий вакцинации для этих конкретных групп населения или повторных ревакцинаций для ограничения передачи вируса . [26]
Серьёзные побочные эффекты встречаются крайне редко. [51] Вакцина против ветряной оспы редко вызывает осложнения у лиц с иммунодефицитом , а вакцины против ротавируса умеренно связаны с инвагинацией . [51]
По крайней мере, в 19 странах действуют программы компенсации без вины, которые предоставляют компенсацию лицам с серьезными побочными эффектами вакцинации. [54] Программа в Соединенных Штатах известна как Национальный закон о возмещении ущерба от вакцинации детей , а в Соединенном Королевстве применяется Программа возмещения ущерба от вакцинации .
Вакцины обычно содержат ослабленные, инактивированные или мертвые организмы или очищенные продукты, полученные из них. Существует несколько типов вакцин, которые используются. [55] Они представляют собой различные стратегии, используемые для попытки снизить риск заболевания, сохраняя при этом способность вызывать полезный иммунный ответ.
Некоторые вакцины содержат живые, ослабленные микроорганизмы. Многие из них являются активными вирусами , которые были выращены в условиях, которые блокируют их вирулентные свойства, или которые используют близкородственные, но менее опасные организмы для получения широкого иммунного ответа. Хотя большинство ослабленных вакцин являются вирусными, некоторые имеют бактериальную природу. Примерами являются вирусные заболевания желтая лихорадка , корь , свинка и краснуха , а также бактериальное заболевание брюшной тиф . Живая вакцина Mycobacterium tuberculosis, разработанная Кальметтом и Гереном, не изготовлена из заразного штамма, а содержит вирулентно модифицированный штамм под названием « БЦЖ », используемый для вызова иммунного ответа на вакцину. Живая ослабленная вакцина, содержащая штамм Yersinia pestis EV, используется для иммунизации против чумы. Ослабленные вакцины имеют некоторые преимущества и недостатки. Ослабленные или живые ослабленные вакцины обычно вызывают более стойкие иммунологические ответы. Однако они могут быть небезопасны для использования у лиц с ослабленным иммунитетом, а в редких случаях мутируют в вирулентную форму и вызывают заболевание. [56]
Некоторые вакцины содержат инактивированные, но ранее вирулентные микроорганизмы, которые были уничтожены химикатами, теплом или радиацией [57] – «призраки», с неповрежденными, но пустыми бактериальными клеточными оболочками. Они считаются промежуточной фазой между инактивированными и ослабленными вакцинами. [58] Примерами являются ИПВ ( вакцина против полиомиелита ), вакцина против гепатита А , вакцина против бешенства и большинство вакцин против гриппа . [59]
Анатоксины производятся из инактивированных токсичных соединений, которые вызывают болезнь, а не микроорганизм. [59] Примерами вакцин на основе анатоксинов являются вакцины против столбняка и дифтерии . [59] Не все анатоксины предназначены для микроорганизмов; например, анатоксин Crotalus atrox используется для вакцинации собак от укусов гремучей змеи . [60]
Вместо того, чтобы вводить инактивированный или ослабленный микроорганизм в иммунную систему (что представляло бы собой вакцину «цельного агента»), субъединичная вакцина использует его фрагмент для создания иммунного ответа. Одним из примеров является субъединичная вакцина против гепатита B , которая состоит только из поверхностных белков вируса (ранее извлекаемых из сыворотки крови хронически инфицированных пациентов, но теперь производимых путем рекомбинации вирусных генов в дрожжах ). [61] Другим примером являются вакцины из съедобных водорослей , такие как вакцина на основе вирусоподобных частиц (VLP) против вируса папилломы человека (ВПЧ), которая состоит из вирусного основного капсидного белка. [62] Другим примером являются субъединицы гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа . [59] Субъединичная вакцина используется для иммунизации от чумы. [63]
Некоторые бактерии имеют полисахаридную внешнюю оболочку , которая плохо иммуногенна . Связывая эти внешние оболочки с белками (например, токсинами), можно заставить иммунную систему распознавать полисахарид, как если бы это был белковый антиген. Этот подход используется в вакцине Haemophilus influenzae типа B. [ 64]
Внешние мембранные везикулы (OMV) являются естественно иммуногенными и могут быть изменены для производства эффективных вакцин. Наиболее известные вакцины OMV разработаны для менингококковой инфекции серотипа B. [ 65] [66]
Гетерологичные вакцины, также известные как «вакцины Дженнера», — это вакцины, которые являются патогенами других животных, которые либо не вызывают заболевания, либо вызывают легкое заболевание в организме, который подвергается лечению. Классическим примером является использование Дженнером коровьей оспы для защиты от натуральной оспы. Текущим примером является использование вакцины БЦЖ, изготовленной из Mycobacterium bovis, для защиты от туберкулеза . [67]
Генетические вакцины основаны на принципе поглощения нуклеиновой кислоты клетками, после чего белок вырабатывается в соответствии с шаблоном нуклеиновой кислоты. Этот белок обычно является иммунодоминантным антигеном патогена или поверхностным белком, который обеспечивает образование нейтрализующих антител. Подгруппа генетических вакцин охватывает вирусные векторные вакцины, РНК-вакцины и ДНК-вакцины. [ необходима цитата ]
Вакцины на основе вирусных векторов используют безопасный вирус для внедрения генов патогена в организм с целью производства специфических антигенов , таких как поверхностные белки , для стимуляции иммунного ответа . [68] [69]
Вакцина мРНК (или РНК-вакцина ) — это новый тип вакцины, которая состоит из нуклеиновой кислоты РНК, упакованной в вектор, такой как липидные наночастицы . [70] Среди вакцин от COVID-19 есть ряд РНК-вакцин для борьбы с пандемией COVID-19 , и некоторые из них были одобрены или получили разрешение на экстренное использование в некоторых странах. Например, вакцина Pfizer-BioNTech и мРНК-вакцина Moderna одобрены для использования у взрослых и детей в США. [71] [72] [73]
ДНК-вакцина использует ДНК- плазмиду (pDNA), которая кодирует антигенный белок, происходящий от патогена, на который будет направлена вакцина. pDNA недорога, стабильна и относительно безопасна, что делает ее отличным вариантом для доставки вакцины. [74]
Этот подход предлагает ряд потенциальных преимуществ по сравнению с традиционными подходами, включая стимуляцию как В-, так и Т-клеточных реакций, улучшенную стабильность вакцины, отсутствие какого-либо инфекционного агента и относительную простоту крупномасштабного производства. [75]
В настоящее время разрабатываются и используются многочисленные инновационные вакцины.
В то время как большинство вакцин создаются с использованием инактивированных или ослабленных соединений микроорганизмов, синтетические вакцины в основном или полностью состоят из синтетических пептидов, углеводов или антигенов. [ необходима цитата ]
Вакцины могут быть моновалентными (также называемыми унивалентными ) или мультивалентными (также называемыми поливалентными ). Моновалентная вакцина предназначена для иммунизации против одного антигена или одного микроорганизма. [83] Мультивалентная или поливалентная вакцина предназначена для иммунизации против двух или более штаммов одного и того же микроорганизма или против двух или более микроорганизмов. [84] Валентность мультивалентной вакцины может быть обозначена греческим или латинским префиксом (например, бивалентная , тривалентная или тетравалентная/квадривалентная ). В некоторых случаях моновалентная вакцина может быть предпочтительнее для быстрого развития сильного иммунного ответа. [85]
Когда две или более вакцин смешиваются в одной формуле, две вакцины могут мешать друг другу. Чаще всего это происходит с живыми ослабленными вакцинами, где один из компонентов вакцины более устойчив, чем другие, и подавляет рост и иммунный ответ на другие компоненты. [86]
Это явление было впервые [ когда? ] отмечено в трехвалентной вакцине Сэбина против полиомиелита , где количество вируса серотипа 2 в вакцине пришлось уменьшить, чтобы не допустить его вмешательства в «прием» вирусов серотипов 1 и 3 в вакцине. [87] Также в исследовании 2001 года было отмечено, что это проблема с вакцинами против лихорадки денге , где было обнаружено, что серотип DEN-3 преобладает и подавляет ответ на серотипы DEN-1, -2 и -4. [88]
Вакцины обычно содержат один или несколько адъювантов , используемых для усиления иммунного ответа. Например, столбнячный анатоксин обычно адсорбируется на квасцах . Это представляет антиген таким образом, чтобы вызвать большее действие, чем простой водный столбнячный анатоксин. Людям, у которых наблюдается неблагоприятная реакция на адсорбированный столбнячный анатоксин, можно вводить простую вакцину, когда придет время для ревакцинации. [89]
В ходе подготовки к кампании в Персидском заливе 1990 года в качестве адъюванта для вакцины против сибирской язвы использовалась цельноклеточная коклюшная вакцина . Это обеспечивает более быстрый иммунный ответ, чем введение только вакцины против сибирской язвы, что имеет некоторое преимущество, если заражение может быть неизбежным. [90]
Вакцины также могут содержать консерванты для предотвращения заражения бактериями или грибками . До недавнего времени консервант тиомерсал ( он же тимеросал в США и Японии) использовался во многих вакцинах, которые не содержали живых вирусов. По состоянию на 2005 год единственной детской вакциной в США, которая содержит тиомерсал в количествах, превышающих следовые, является вакцина против гриппа, [91] которая в настоящее время рекомендуется только для детей с определенными факторами риска. [92] Однодозовые вакцины против гриппа, поставляемые в Великобританию, не содержат тиомерсал в составе. Консерванты могут использоваться на различных этапах производства вакцин, и самые сложные методы измерения могут обнаружить их следы в готовом продукте, как и в окружающей среде и населении в целом. [93]
Многие вакцины нуждаются в консервантах для предотвращения серьезных побочных эффектов, таких как стафилококковая инфекция, которая в одном инциденте 1928 года убила 12 из 21 ребенка, привитого вакциной от дифтерии , в которой отсутствовал консервант. [94] Доступно несколько консервантов, включая тиомерсал, феноксиэтанол и формальдегид . Тиомерсал более эффективен против бактерий, имеет лучший срок хранения и улучшает стабильность, эффективность и безопасность вакцины; но в США, Европейском союзе и нескольких других богатых странах он больше не используется в качестве консерванта в детских вакцинах в качестве меры предосторожности из-за содержания в нем ртути . [95] Хотя были сделаны спорные заявления о том, что тиомерсал способствует аутизму , нет убедительных научных доказательств, подтверждающих эти заявления. [96] Более того, 10–11-летнее исследование 657 461 ребенка показало, что вакцина MMR не вызывает аутизм и фактически снижает риск аутизма на семь процентов. [97] [98]
Помимо самой активной вакцины, в вакцинных препаратах присутствуют или могут присутствовать следующие вспомогательные вещества и остаточные производственные соединения: [99]
Были разработаны различные довольно стандартизированные сокращения для названий вакцин, хотя стандартизация никоим образом не является централизованной или глобальной. Например, названия вакцин, используемые в Соединенных Штатах, имеют устоявшиеся сокращения, которые также широко известны и используются в других местах. Обширный список из них, представленный в сортируемой таблице и свободно доступный, доступен на веб-странице Центров по контролю и профилактике заболеваний США. [101] На странице объясняется, что «Сокращения [в] этой таблице (столбец 3) были стандартизированы совместно сотрудниками Центров по контролю и профилактике заболеваний, рабочими группами ACIP , редактором еженедельного отчета о заболеваемости и смертности (MMWR), редактором журнала «Эпидемиология и профилактика заболеваний, предупреждаемых вакцинами» (Розовая книга), членами ACIP и организациями, поддерживающими связь с ACIP». [101]
Вот несколько примеров: « DTaP » для дифтерийно-столбнячных анатоксинов и бесклеточной коклюшной вакцины, «DT» для дифтерийно-столбнячных анатоксинов и «Td» для столбнячных анатоксинов. На своей странице, посвященной вакцинации от столбняка, [102] CDC далее поясняет, что «Заглавные буквы в этих сокращениях обозначают дозы дифтерийного (D) и столбнячного (T) анатоксинов в полной силе и вакцины от коклюша (P). Строчные «d» и «p» обозначают уменьшенные дозы дифтерийного и коклюшного вакцин, используемые в подростковых/взрослых формулах. «a» в DTaP и Tdap означает «бесклеточный», что означает, что компонент коклюша содержит только часть возбудителя коклюша». [102]
Другой список устоявшихся сокращений вакцин находится на странице CDC под названием «Акронимы и сокращения вакцин», с сокращениями, используемыми в записях об иммунизации в США. [103] Система принятых названий США имеет некоторые соглашения о порядке слов в названиях вакцин, помещая главные существительные на первое место, а прилагательные — после . Вот почему USAN для « OPV » — «poliovirus vaccine live oral», а не «oral poliovirus vaccine».
Лицензирование вакцины происходит после успешного завершения цикла разработки и дальнейших клинических испытаний и других программ, задействованных в ходе фаз I–III, демонстрирующих безопасность, иммуноактивность, иммуногенетическую безопасность при заданной конкретной дозе, доказанную эффективность в профилактике инфекции для целевых групп населения и стойкий профилактический эффект (необходимо оценить продолжительность действия или необходимость ревакцинации). [104] Поскольку профилактические вакцины в основном оцениваются на здоровых группах населения и распространяются среди населения в целом, требуется высокий стандарт безопасности. [105] В рамках многонационального лицензирования вакцины Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения по биологической стандартизации разработал руководящие принципы международных стандартов для производства и контроля качества вакцин, процесс, предназначенный в качестве платформы для национальных регулирующих органов для подачи заявок на собственный процесс лицензирования. [104] Производители вакцин не получают лицензию до тех пор, пока полный клинический цикл разработки и испытаний не докажет, что вакцина безопасна и имеет долгосрочную эффективность после научного обзора многонациональной или национальной регулирующей организации, такой как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) или Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [106] [107]
После принятия развивающимися странами руководящих принципов ВОЗ по разработке и лицензированию вакцин каждая страна несет свою собственную ответственность за выдачу национальной лицензии, а также за управление, развертывание и мониторинг вакцины на протяжении всего ее использования в каждой стране. [104] Формирование доверия и принятие лицензированной вакцины среди населения является задачей коммуникации со стороны правительств и медицинского персонала для обеспечения гладкого проведения кампании по вакцинации, спасения жизней и обеспечения экономического восстановления. [108] [109] Когда вакцина лицензирована, она изначально будет в ограниченном количестве из-за различных факторов производства, распределения и логистики, что требует плана распределения для ограниченного запаса и того, какие сегменты населения должны быть в приоритете для получения вакцины в первую очередь. [108]
Вакцины, разработанные для многонационального распространения через Детский фонд Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ), требуют предварительной квалификации ВОЗ для обеспечения международных стандартов качества, безопасности, иммуногенности и эффективности для принятия во многих странах. [104]
Процесс требует согласованности производства в лабораториях, работающих по контракту с ВОЗ, в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP). [104] Когда агентства ООН участвуют в лицензировании вакцин, отдельные страны сотрудничают путем 1) выдачи разрешения на продажу и национальной лицензии на вакцину, ее производителей и партнеров по распространению; и 2) проведения пострегистрационного наблюдения , включая записи о побочных эффектах после программы вакцинации. ВОЗ работает с национальными агентствами для мониторинга проверок производственных предприятий и дистрибьюторов на предмет соответствия GMP и регулирующего надзора. [104]
Некоторые страны предпочитают покупать вакцины, лицензированные авторитетными национальными организациями, такими как EMA, FDA или национальными агентствами в других богатых странах, но такие закупки, как правило, обходятся дороже и могут не иметь ресурсов распределения, подходящих для местных условий в развивающихся странах. [104]
В Европейском союзе (ЕС) вакцины против пандемических патогенов, таких как сезонный грипп , лицензируются на всей территории ЕС, где все государства-члены соблюдают требования («централизовано»), лицензируются только для некоторых государств-членов («децентрализовано») или лицензируются на индивидуальном национальном уровне. [106] Как правило, все государства ЕС следуют нормативным указаниям и клиническим программам, определенным Европейским комитетом по лекарственным средствам для человека (CHMP), научной группой Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), ответственной за лицензирование вакцин. [106] CHMP поддерживается несколькими группами экспертов, которые оценивают и отслеживают прогресс вакцины до и после лицензирования и распространения. [106]
В соответствии с FDA процесс установления доказательств клинической безопасности и эффективности вакцины такой же, как и процесс одобрения рецептурных препаратов . [110] В случае успешного прохождения этапов клинической разработки за процессом лицензирования вакцины следует заявка на получение лицензии на биологические препараты , которая должна предоставить научную группу экспертов (представителей различных дисциплин, таких как врачи, статистики, микробиологи, химики) и исчерпывающую документацию для кандидата на вакцину, обладающую эффективностью и безопасностью на протяжении всей ее разработки. Также на этом этапе предлагаемое производственное предприятие проверяется экспертами-рецензентами на предмет соответствия требованиям GMP, а этикетка должна иметь соответствующее описание, чтобы поставщики медицинских услуг могли определить использование вакцины, включая возможные риски, для информирования и поставки вакцины населению. [110] После лицензирования мониторинг вакцины и ее производства, включая периодические проверки на предмет соответствия требованиям GMP, продолжаются до тех пор, пока производитель сохраняет свою лицензию, которая может включать дополнительные представления в FDA тестов на эффективность, безопасность и чистоту для каждого этапа производства вакцины. [110]
В Индии Генеральный контролер по лекарственным средствам , глава департамента Центральной организации по контролю за стандартами лекарственных средств , национального регулирующего органа Индии в сфере косметики, фармацевтических препаратов и медицинских приборов, отвечает за утверждение лицензий на определенные категории лекарственных средств, такие как вакцины и другие лекарственные средства, такие как кровь или продукты крови, внутривенные жидкости и сыворотки. [111]
Пока вакцина не будет использоваться среди населения в целом, все потенциальные побочные эффекты от вакцины могут быть неизвестны, что требует от производителей проведения исследований фазы IV для пострегистрационного наблюдения за вакциной, пока она широко используется среди населения. [104] [110] ВОЗ работает с государствами-членами ООН для внедрения постлицензионного наблюдения. [104] FDA полагается на Систему сообщений о побочных эффектах вакцин для мониторинга проблем безопасности вакцины на протяжении всего ее использования среди населения Америки. [110]
Чтобы обеспечить наилучшую защиту, детям рекомендуется делать прививки, как только их иммунная система достаточно разовьется, чтобы реагировать на определенные вакцины, с дополнительными «бустерными» прививками, часто необходимыми для достижения «полного иммунитета». Это привело к разработке сложных графиков вакцинации. Глобальные рекомендации по графику вакцинации выпускаются Стратегической консультативной группой экспертов и будут далее переведены консультативным комитетом на уровне страны с учетом местных факторов, таких как эпидемиология заболевания, приемлемость вакцинации, равенство среди местного населения, а также программные и финансовые ограничения. [112] В Соединенных Штатах Консультативный комитет по практике иммунизации , который рекомендует дополнения к графику для Центров по контролю и профилактике заболеваний , рекомендует плановую вакцинацию детей против [113] гепатита А , гепатита В , полиомиелита, эпидемического паротита, кори, краснухи, дифтерии , коклюша , столбняка , HiB , ветряной оспы, ротавируса , гриппа , менингококковой инфекции и пневмонии . [114]
Большое количество рекомендуемых вакцин и ревакцинаций (до 24 инъекций к двум годам) привело к проблемам с достижением полного соответствия. Для борьбы со снижением уровня соответствия были введены различные системы уведомления, и в настоящее время на рынке представлено множество комбинированных инъекций (например, вакцина Pentavalent и вакцина MMRV ), которые защищают от нескольких заболеваний.
Помимо рекомендаций по вакцинации младенцев и ревакцинации, многие конкретные вакцины рекомендуются для других возрастов или для повторных инъекций в течение жизни — чаще всего от кори, столбняка, гриппа и пневмонии. Беременных женщин часто проверяют на постоянную устойчивость к краснухе. Вакцина против вируса папилломы человека рекомендуется в США (по состоянию на 2011 год) [115] и Великобритании (по состоянию на 2009 год). [116] Рекомендации по вакцинации для пожилых людей сосредоточены на пневмонии и гриппе, которые более смертоносны для этой группы. В 2006 году была введена вакцина против опоясывающего лишая — заболевания, вызываемого вирусом ветряной оспы, которым обычно болеют пожилые люди. [117]
График и дозировка вакцинации могут быть адаптированы к уровню иммунокомпетентности человека [118] и для оптимизации распространения вакцины среди населения в случаях, когда ее запасы ограничены [119] , например, в условиях пандемии.
Одной из проблем в разработке вакцин является экономическая: многие из болезней, наиболее требующих вакцины, включая ВИЧ , малярию и туберкулез, существуют в основном в бедных странах. Фармацевтические фирмы и биотехнологические компании не имеют большого стимула разрабатывать вакцины от этих болезней, поскольку потенциальный доход невелик. Даже в более богатых странах финансовая отдача обычно минимальна, а финансовые и другие риски велики. [120]
Большая часть разработки вакцин на сегодняшний день опиралась на «проталкиваемое» финансирование со стороны правительства, университетов и некоммерческих организаций. [121] Многие вакцины оказались весьма экономически эффективными и полезными для общественного здравоохранения . [122] Количество фактически введенных вакцин резко возросло за последние десятилетия. [123] Этот рост, особенно в количестве различных вакцин, вводимых детям до поступления в школу, может быть обусловлен правительственными распоряжениями и поддержкой, а не экономическими стимулами. [124]
По данным Всемирной организации здравоохранения, самым большим препятствием для производства вакцин в менее развитых странах были не патенты , а существенные финансовые, инфраструктурные и кадровые требования, необходимые для выхода на рынок. Вакцины представляют собой сложные смеси биологических соединений, и в отличие от рецептурных препаратов , не существует настоящих дженериков . Вакцина, произведенная на новом предприятии, должна пройти полное клиническое тестирование на безопасность и эффективность производителем. Для большинства вакцин запатентованы определенные технологические процессы. Их можно обойти с помощью альтернативных методов производства, но для этого требуется инфраструктура НИОКР и соответствующая квалификация рабочей силы. В случае нескольких относительно новых вакцин, таких как вакцина против вируса папилломы человека , патенты могут налагать дополнительный барьер. [125]
Когда в 2021 году во время пандемии COVID-19 возникла острая необходимость в увеличении производства вакцин , Всемирная торговая организация и правительства по всему миру оценили, следует ли отказаться от прав интеллектуальной собственности и патентов на вакцины от COVID-19 , что «устранило бы все потенциальные препятствия для своевременного доступа к недорогим медицинским продуктам для лечения COVID-19, включая вакцины и лекарства, и расширило бы производство и поставки основных медицинских продуктов». [126]
Производство вакцин принципиально отличается от других видов производства, включая обычное фармацевтическое производство , тем, что вакцины предназначены для введения миллионам людей, из которых подавляющее большинство совершенно здоровы. [127] Этот факт обуславливает чрезвычайно строгий производственный процесс со строгими требованиями к соблюдению, которые выходят далеко за рамки требований к другим продуктам. [127]
В зависимости от антигена, строительство завода по производству вакцин может стоить от 50 до 500 миллионов долларов США, что требует высокоспециализированного оборудования, чистых помещений и комнат сдерживания. [128] Во всем мире наблюдается нехватка персонала с правильным сочетанием навыков, опыта, знаний, компетентности и личности для укомплектования линий по производству вакцин. [128] За исключением Бразилии, Китая и Индии, образовательные системы многих развивающихся стран не в состоянии обеспечить достаточное количество квалифицированных кандидатов, и производители вакцин, базирующиеся в таких странах, вынуждены нанимать иностранных сотрудников для поддержания производства. [128]
Производство вакцины состоит из нескольких этапов. Сначала генерируется сам антиген. Вирусы выращиваются либо на первичных клетках, таких как куриные яйца (например, для гриппа), либо на непрерывных клеточных линиях, таких как культивированные клетки человека (например, для гепатита А ). [129] Бактерии выращиваются в биореакторах (например, Haemophilus influenzae тип b). Аналогичным образом, рекомбинантный белок, полученный из вирусов или бактерий, может быть получен в дрожжах, бактериях или клеточных культурах. [130] [131]
После того, как антиген сгенерирован, его изолируют от клеток, которые использовались для его генерации. Вирус может потребоваться инактивировать, возможно, без необходимости дальнейшей очистки. Рекомбинантные белки требуют множества операций, включающих ультрафильтрацию и колоночную хроматографию. Наконец, вакцина формулируется путем добавления адъюванта, стабилизаторов и консервантов по мере необходимости. Адъювант усиливает иммунный ответ на антиген, стабилизаторы увеличивают срок хранения, а консерванты позволяют использовать многодозовые флаконы. [130] [131] Комбинированные вакцины сложнее разрабатывать и производить из-за потенциальной несовместимости и взаимодействия между антигенами и другими задействованными ингредиентами. [132]
Заключительный этап производства вакцин перед распространением — это заполнение и отделка , то есть процесс заполнения флаконов вакцинами и их упаковки для распространения. Хотя это концептуально простая часть процесса производства вакцин, она часто является узким местом в процессе распространения и введения вакцин. [133] [134] [135]
Технологии производства вакцин развиваются. Ожидается, что культивируемые клетки млекопитающих будут становиться все более важными по сравнению с обычными вариантами, такими как куриные яйца, из-за большей производительности и низкой частоты проблем с загрязнением. Ожидается, что технология рекомбинации, которая производит генетически детоксифицированные вакцины, станет более популярной для производства бактериальных вакцин, использующих токсоиды. Ожидается, что комбинированные вакцины уменьшат количество содержащихся в них антигенов и тем самым уменьшат нежелательные взаимодействия, используя молекулярные паттерны, связанные с патогенами . [132]
Компаниями с самой высокой долей рынка в производстве вакцин являются Merck , Sanofi , GlaxoSmithKline , Pfizer и Novartis , при этом 70% продаж вакцин сосредоточено в ЕС или США (2013 г.). [136] : 42 Заводы по производству вакцин требуют крупных капиталовложений (от 50 до 300 миллионов долларов США) и могут построить от 4 до 6 лет, а полный процесс разработки вакцины занимает от 10 до 15 лет. [136] : 43 Производство в развивающихся странах играет все большую роль в поставках в эти страны, особенно в отношении старых вакцин, а также в Бразилии, Индии и Китае. [136] : 47 Производители в Индии являются самыми передовыми в развивающемся мире и включают Serum Institute of India , одного из крупнейших производителей вакцин по количеству доз и новатора в процессах, недавно повысившего эффективность производства вакцины против кори в 10-20 раз за счет перехода на культуру клеток MRC-5 вместо куриных яиц. [136] : 48 Производственные возможности Китая сосредоточены на обеспечении собственных внутренних потребностей, при этом Sinopharm (CNPGC) в одиночку поставляет более 85% доз для 14 различных вакцин в Китае. [136] : 48 Бразилия приближается к точке обеспечения собственных внутренних потребностей с использованием технологий, переданных из развитых стран. [136] : 49
Одним из наиболее распространенных методов введения вакцин в организм человека является инъекция .
Разработка новых систем доставки дает надежду на вакцины, которые будут более безопасными и эффективными для доставки и введения. Направления исследований включают липосомы и ISCOM (иммуностимулирующий комплекс). [137]
Известные разработки в области технологий доставки вакцин включают пероральные вакцины. Ранние попытки применения пероральных вакцин показали разную степень перспективности, начиная с начала 20-го века, в то время, когда сама возможность эффективной пероральной антибактериальной вакцины была спорной. [138] К 1930-м годам возрос интерес к профилактической ценности пероральной вакцины против брюшного тифа , например. [139]
Пероральная вакцина против полиомиелита оказалась эффективной, когда вакцинацию проводили сотрудники-волонтеры без формального обучения; результаты также продемонстрировали повышенную простоту и эффективность введения вакцин. Эффективные пероральные вакцины имеют много преимуществ; например, нет риска заражения крови. Вакцины, предназначенные для перорального введения, не обязательно должны быть жидкими, и как твердые вещества они обычно более стабильны и менее подвержены повреждению или порче при замораживании при транспортировке и хранении. [140] Такая стабильность снижает потребность в « холодовой цепи »: ресурсах, необходимых для хранения вакцин в ограниченном диапазоне температур от стадии производства до точки введения, что, в свою очередь, может снизить стоимость вакцин.
Метод микроигл, который все еще находится на стадии разработки, использует «заостренные выступы, собранные в массивы, которые могут создавать пути доставки вакцины через кожу» [141] .
Экспериментальная система доставки вакцины без иглы [142] проходит испытания на животных. [143] [144] Пластырь размером с марку, похожий на лейкопластырь, содержит около 20 000 микроскопических выступов на квадратный см. [145] Такое дермальное введение потенциально повышает эффективность вакцинации, при этом требуя меньше вакцины, чем инъекция. [146]
Вакцинация животных используется как для предотвращения заражения болезнями, так и для предотвращения передачи болезней человеку. [147] Как животные, содержащиеся в качестве домашних животных, так и животные, выращиваемые в качестве скота, регулярно вакцинируются. В некоторых случаях дикие популяции могут быть вакцинированы. Иногда это достигается путем распространения вакцинированной пищи в районах, подверженных заболеванию, и использовалось для попытки контролировать бешенство у енотов .
Там, где встречается бешенство, вакцинация собак от бешенства может быть обязательной по закону. Другие вакцины для собак включают собачью чуму , собачий парвовирус , инфекционный гепатит собак , аденовирус-2 , лептоспироз , бордетеллез , вирус парагриппа собак и болезнь Лайма и другие.
Были зарегистрированы случаи использования ветеринарных вакцин для людей, как преднамеренные, так и случайные, с некоторыми случаями вызванных ими заболеваний, в частности бруцеллеза . [148] Однако сообщения о таких случаях редки, и очень мало изучено о безопасности и результатах такой практики. С появлением аэрозольной вакцинации в ветеринарных клиниках, воздействие на человека патогенов, которые естественным образом не переносятся людьми, таких как Bordetella bronchiseptica , вероятно, увеличилось в последние годы. [148] В некоторых случаях, в частности, в случае бешенства , параллельная ветеринарная вакцина против патогена может быть на несколько порядков более экономичной, чем человеческая.
Вакцины DIVA (дифференциация инфицированных от вакцинированных животных), также известные как SIVA (сегрегация инфицированных от вакцинированных животных), позволяют различать инфицированных и вакцинированных животных. Вакцины DIVA несут по крайней мере на один эпитоп меньше, чем эквивалентный дикий микроорганизм. Сопутствующий диагностический тест, который обнаруживает антитело к этому эпитопу, помогает определить, было ли животное вакцинировано или нет. [ необходима цитата ]
Первые вакцины DIVA (ранее называвшиеся маркерными вакцинами , а с 1999 года именуемые вакцинами DIVA) и сопутствующие диагностические тесты были разработаны Дж. Т. ван Ойршотом и коллегами из Центрального ветеринарного института в Лелистаде, Нидерланды. [149] [150] Они обнаружили, что некоторые существующие вакцины против псевдобешенства (также называемого болезнью Ауески) имели делеции в своем вирусном геноме (среди которых был ген gE). Моноклональные антитела были получены против этой делеции и отобраны для разработки ИФА , который продемонстрировал антитела против gE. Кроме того, были созданы новые генетически модифицированные вакцины, отрицательные на gE. [151] В том же духе были разработаны вакцины DIVA и сопутствующие диагностические тесты против инфекций, вызванных вирусом герпеса 1 крупного рогатого скота. [150] [152]
Стратегия DIVA применялась в разных странах для успешного искоренения вируса псевдобешенства в этих странах. Популяции свиней интенсивно вакцинировались и контролировались с помощью сопутствующего диагностического теста, а затем инфицированные свиньи были удалены из популяции. Вакцины DIVA против герпесвируса крупного рогатого скота 1 также широко используются на практике. [ необходима цитата ] Продолжаются значительные усилия по применению принципа DIVA к широкому спектру инфекционных заболеваний, таких как классическая чума свиней, [153] птичий грипп, [154] актинобациллезная плевропневмония [155] и сальмонеллезные инфекции у свиней. [156]
До введения вакцинации материалом от случаев коровьей оспы (гетеротипическая иммунизация) оспу можно было предотвратить путем преднамеренной вариоляции вирусом оспы. Самые ранние намеки на практику вариоляции для оспы в Китае относятся к десятому веку. [157] [ необходимо дальнейшее объяснение ] Китайцы также практиковали старейшее задокументированное использование вариоляции, датируемое пятнадцатым веком. Они внедрили метод «носовой инсуффляции », применяемый путем вдувания порошкообразного материала оспы, обычно струпьев, в ноздри. Различные методы инсуффляции были зарегистрированы на протяжении шестнадцатого и семнадцатого веков в Китае. [158] : 60 Два отчета о китайской практике инокуляции были получены Королевским обществом в Лондоне в 1700 году: один от Мартина Листера , который получил отчет от служащего Ост-Индской компании, размещенного в Китае, и другой от Клоптона Хейверса . [159] Во Франции Вольтер сообщает, что китайцы практиковали вариоляцию «в течение этих ста лет». [160]
Мэри Уортли Монтегю , которая была свидетельницей вариоляции в Турции, сделала своей четырехлетней дочери вариоляцию в присутствии врачей королевского двора в 1721 году по возвращении в Англию. [158] Позже в том же году Чарльз Мейтленд провел экспериментальную вариоляцию шести заключенных в тюрьме Ньюгейт в Лондоне. [161] Эксперимент оказался успешным, и вскоре вариоляция привлекла внимание королевской семьи, которая помогла продвинуть процедуру. Однако в 1783 году, через несколько дней после того, как принц Октавий Великобританский был привит, он умер. [162] В 1796 году врач Эдвард Дженнер взял гной с руки доярки, больной коровьей оспой , нацарапал его на руке 8-летнего мальчика Джеймса Фиппса и через шесть недель сделал мальчику вариоляцию натуральной оспой, после чего заметил, что он не заразился натуральной оспой. [163] [164] Дженнер расширил свои исследования и в 1798 году сообщил, что его вакцина безопасна для детей и взрослых и может передаваться из руки в руку, что уменьшило зависимость от неопределенных поставок от инфицированных коров. [162] В 1804 году испанская экспедиция Balmis по вакцинации от оспы в испанские колонии Мексика и Филиппины использовала метод транспортировки из руки в руку, чтобы обойти тот факт, что вакцина выживала только 12 дней in vitro . Они использовали коровью оспу. [165] Поскольку вакцинация коровьей оспой была намного безопаснее, чем прививка от оспы, [166] последняя, хотя и широко практиковалась в Англии, была запрещена в 1840 году. [167]
Следуя за работой Дженнера, второе поколение вакцин было представлено в 1880-х годах Луи Пастером , который разработал вакцины от куриной холеры и сибирской язвы , [17] и с конца девятнадцатого века вакцины считались вопросом национального престижа. Были приняты национальные политики вакцинации и приняты законы об обязательной вакцинации. [163] В 1931 году Элис Майлз Вудрафф и Эрнест Гудпасчер задокументировали, что вирус оспы кур можно выращивать в эмбрионированном курином яйце . Вскоре ученые начали выращивать другие вирусы в яйцах. Яйца использовались для размножения вируса при разработке вакцины против желтой лихорадки в 1935 году и вакцины против гриппа в 1945 году. В 1959 году питательные среды и клеточная культура заменили яйца в качестве стандартного метода размножения вируса для вакцин. [168]
Вакцинология процветала в двадцатом веке, когда было введено несколько успешных вакцин, в том числе против дифтерии , кори , эпидемического паротита и краснухи . Основные достижения включали разработку вакцины против полиомиелита в 1950-х годах и ликвидацию оспы в 1960-х и 1970-х годах. Морис Хиллеман был самым плодовитым из разработчиков вакцин в двадцатом веке. По мере того, как вакцины становились все более распространенными, многие люди начали принимать их как должное. Однако вакцины остаются неуловимыми для многих важных заболеваний, включая простой герпес , малярию , гонорею и ВИЧ . [163] [169]
Вакцины первого поколения представляют собой вакцины из целого организма — либо живые и ослабленные , либо убитые формы. [170] Живые, ослабленные вакцины, такие как вакцины против оспы и полиомиелита, способны вызывать реакции Т-клеток-убийц (T C или CTL), реакции Т-клеток-помощников (T H ) и иммунитет антител . Однако ослабленные формы патогена могут преобразовываться в опасную форму и вызывать заболевание у реципиентов вакцины с ослабленным иммунитетом (например, больных СПИДом ). Хотя убитые вакцины не несут такого риска, они не могут генерировать специфические реакции Т-клеток-убийц и могут вообще не работать при некоторых заболеваниях. [170]
Вакцины второго поколения были разработаны для снижения рисков от живых вакцин. Это субъединичные вакцины, состоящие из специфических белковых антигенов (таких как столбнячный или дифтерийный анатоксин ) или рекомбинантных белковых компонентов (таких как поверхностный антиген гепатита В ). Они могут генерировать Т -клеточные и гуморальные ответы, но не киллерные Т-клеточные ответы. [ необходима цитата ]
РНК-вакцины и ДНК-вакцины являются примерами вакцин третьего поколения. [170] [171] [172] В 2016 году ДНК-вакцина против вируса Зика начала тестироваться в Национальных институтах здравоохранения . Отдельно Inovio Pharmaceuticals и GeneOne Life Science начали тестировать другую ДНК-вакцину против Зика в Майами. Производство вакцин в больших объемах по состоянию на 2016 год было нерешенным. [173] В настоящее время проводятся клинические испытания ДНК-вакцин для профилактики ВИЧ. [174] мРНК-вакцины, такие как BNT162b2, были разработаны в 2020 году с помощью Operation Warp Speed и массово использовались для борьбы с пандемией COVID-19 . В 2021 году Каталин Карико и Дрю Вайсман получили премию Хорвица Колумбийского университета за свои пионерские исследования в области технологии мРНК-вакцин. [175]
Начиная по крайней мере с 2013 года ученые пытались разработать синтетические вакцины третьего поколения, реконструируя внешнюю структуру вируса ; предполагалось, что это поможет предотвратить резистентность к вакцинам . [176]
Принципы, управляющие иммунным ответом, теперь можно использовать в индивидуальных вакцинах против многих неинфекционных заболеваний человека, таких как рак и аутоиммунные расстройства. [177] Например, экспериментальная вакцина CYT006-AngQb была исследована как возможное лечение высокого кровяного давления . [178] Факторы, которые влияют на тенденции разработки вакцин, включают прогресс в трансляционной медицине, демографии , нормативной науке , политических, культурных и социальных реакциях. [179]
Идея производства вакцины с помощью трансгенных растений была определена еще в 2003 году. Такие растения, как табак , картофель , томат и банан , могут иметь гены, которые заставляют их производить вакцины, пригодные для использования людьми. [180] В 2005 году были выведены бананы, которые производят вакцину для человека против гепатита B. [ 181]
Нерешительность в отношении вакцинации — это задержка в принятии или отказе от вакцин, несмотря на доступность услуг по вакцинации. Термин охватывает прямые отказы от вакцинации, задержку вакцинации, принятие вакцин, но неуверенность в их использовании, или использование определенных вакцин, но не других. [183] [184] [185] [186] Существует подавляющее научное согласие , что вакцины, как правило, безопасны и эффективны. [187] [188] [189] [190] Нерешительность в отношении вакцинации часто приводит к вспышкам заболеваний и смерти от болезней, предупреждаемых вакцинацией . [191] [192] [193] [194] [195] [196] Поэтому Всемирная организация здравоохранения охарактеризовала нерешительность в отношении вакцинации как одну из десяти главных угроз для здоровья в мире в 2019 году. [197] [198]
Влияние вакцин на общественное здравоохранение поистине поразительно. Одно исследование, изучающее влияние детской вакцинации на когорту родившихся в США в 2001 году, показало, что вакцины предотвратили 33 000 смертей и 14 миллионов случаев заболеваний (Zhou et al. 2005). Среди 73 стран, поддерживаемых альянсом GAVI, математические модели прогнозируют, что вакцины предотвратят 23,3 миллиона смертей в период с 2011 по 2020 год по сравнению с тем, что произошло бы, если бы вакцины не были доступны (Lee et al. 2013). Вакцины были разработаны против широкого спектра человеческих патогенов.
