Комбинированные оральные контрацептивы ( КОКП ), часто называемые противозачаточными таблетками или в разговорной речи « таблетками », являются типом контроля рождаемости , который предназначен для приема женщинами внутрь . Это оральная форма комбинированной гормональной контрацепции . Таблетка содержит два важных гормона : прогестин (синтетическая форма гормона прогестогена /прогестерона) и эстроген (обычно этинилэстрадиол или 17β-эстрадиол ). [9] [10] [11] [12] При правильном приеме она изменяет менструальный цикл , устраняя овуляцию и предотвращая беременность .
КОП были впервые одобрены для использования в качестве контрацептивов в Соединенных Штатах в 1960 году и остаются очень популярной формой контроля рождаемости. Их используют более 100 миллионов женщин по всему миру [13] [14], в том числе около 9 миллионов женщин в Соединенных Штатах. [15] [16] С 2015 по 2017 год 12,6% женщин в возрасте 15–49 лет в США сообщили об использовании КОП, что делает их вторым по распространенности методом контрацепции в этом возрастном диапазоне ( женская стерилизация является наиболее распространенным методом). [17] Однако использование КОП сильно различается в зависимости от страны, [18] возраста, образования и семейного положения. Например, треть женщин в возрасте 16–49 лет в Соединенном Королевстве используют либо комбинированные таблетки, либо таблетки, содержащие только прогестаген (POP), [19] [20] по сравнению с менее чем 3% женщин в Японии (по состоянию на 1950–2014 годы). [21]
Комбинированные оральные контрацептивы входят в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [22] Таблетки стали катализатором сексуальной революции . [23]
Комбинированные оральные контрацептивы были разработаны для предотвращения овуляции путем подавления высвобождения гонадотропинов . Комбинированные гормональные контрацептивы, включая КОК, подавляют развитие фолликулов и предотвращают овуляцию как основной механизм действия. [24] [25] [26] [27]
В нормальных условиях лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует клетки теки фолликула яичника для выработки андростендиона . Затем гранулезные клетки фолликула яичника преобразуют этот андростендион в эстрадиол. Этот процесс преобразования катализируется ароматазой, ферментом, вырабатываемым в результате стимуляции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). [28] У людей, использующих оральные контрацептивы, отрицательная обратная связь прогестагена снижает частоту импульсов высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом , что снижает секрецию ФСГ и значительно снижает секрецию ЛГ передней долей гипофиза . Сниженный уровень ФСГ подавляет развитие фолликулов, предотвращая повышение уровня эстрадиола . Отрицательная обратная связь прогестагена и отсутствие положительной обратной связи эстрогена по секреции ЛГ предотвращают всплеск ЛГ в середине цикла . Торможение развития фолликулов и отсутствие выброса ЛГ предотвращают овуляцию. [24] [25] [26]
Эстроген изначально был включен в оральные контрацептивы для лучшего контроля цикла (чтобы стабилизировать эндометрий и тем самым снизить частоту прорывных кровотечений), но также было обнаружено, что он подавляет развитие фолликулов и помогает предотвратить овуляцию. Отрицательная обратная связь эстрогена с передней долей гипофиза значительно снижает секрецию ФСГ, что подавляет развитие фолликулов и помогает предотвратить овуляцию. [24] [25] [26]
Другим основным механизмом действия всех прогестагенсодержащих контрацептивов является подавление проникновения сперматозоидов через шейку матки в верхние отделы половых путей ( матку и маточные трубы ) за счет уменьшения содержания воды и увеличения вязкости цервикальной слизи . [24]
Эстроген и прогестаген в КОК оказывают и другие эффекты на репродуктивную систему, но не было доказано, что они способствуют их контрацептивной эффективности: [24]
Недостаточно доказательств того, могут ли изменения в эндометрии фактически предотвратить имплантацию. Первичные механизмы действия настолько эффективны, что возможность оплодотворения во время использования КОК очень мала. Поскольку беременность наступает несмотря на изменения эндометрия, когда первичные механизмы действия не срабатывают, изменения эндометрия вряд ли будут играть значительную роль, если вообще будут, в наблюдаемой эффективности КОК. [24]
Оральные контрацептивы выпускаются в различных формулах, некоторые содержат как эстроген , так и прогестины , а некоторые содержат только прогестин . Дозы гормональных компонентов также различаются в зависимости от продукта, и некоторые таблетки являются монофазными (доставляют одну и ту же дозу гормонов каждый день), в то время как другие являются многофазными (дозы меняются каждый день). КОК также можно разделить на две группы: те, которые содержат прогестины, обладающие андрогенной активностью ( норэтистерона ацетат , этинодиол диацетат , левоноргестрел , норгестрел , норгестимат , дезогестрел , гестоден ) или антиандрогенной активностью ( ципротерона ацетат , хлормадинона ацетат , дроспиренон , диеногест , номегестрола ацетат ).
В медицинской литературе КОК несколько непоследовательно группируются в «поколения» на основе времени их появления. [29] [30]
Комбинированные оральные контрацептивы — это тип пероральных препаратов, которые изначально были разработаны для ежедневного приема в одно и то же время суток с целью предотвращения беременности. [31] [32] Существует множество различных формул или марок, но средняя упаковка рассчитана на прием в течение 28-дневного периода (также известного как цикл). В течение первых 21 дня цикла пользователи принимают ежедневную таблетку, содержащую два гормона, эстроген и прогестаген. В течение последних 7 дней цикла пользователи принимают ежедневные таблетки плацебо (биологически неактивные), и эти дни считаются днями без гормонов. Хотя это дни без гормонов, пользователи все равно защищены от беременности в это время.
Некоторые упаковки КОП содержат только 21 таблетку, и пользователям рекомендуется не принимать таблетки в течение последних 7 дней цикла. [9] Другие формулы КОП содержат 91 таблетку, состоящую из 84 дней активных гормонов, за которыми следуют 7 дней плацебо ( Seasonale ). [31] Формулы КОП могут содержать 24 дня активных гормональных таблеток, за которыми следуют 4 дня таблеток плацебо (например, Yaz 28 и Loestrin 24 Fe) в качестве средства для уменьшения выраженности эффектов плацебо. [9] Эти КОП, содержащие активные гормоны и период без плацебо/гормонов, называются циклическими КОП. После завершения упаковки циклического лечения КОП пользователи начинают новую упаковку и новый цикл. [33]
Большинство монофазных КОК можно использовать непрерывно, так что пациенты могут пропускать дни плацебо и непрерывно принимать гормонально активные таблетки из упаковки КОК. [9] Одной из наиболее распространенных причин, по которой пользователи делают это, является желание избежать или уменьшить кровотечение отмены . Большинство женщин, принимающих циклические КОК, регулярно испытывают кровотечение отмены, которое представляет собой вагинальное кровотечение, имитирующее менструальные циклы пользователей, за исключением более легких менструальных кровотечений по сравнению с характером кровотечений до начала приема КОК. Таким образом, исследование показало, что из 1003 женщин, принимающих КОК, примерно 90% сообщили о регулярном запланированном кровотечении отмены в течение 90-дневного стандартного контрольного периода. [9] Кровотечение отмены обычно происходит во время плацебо, без гормонов. Таким образом, избегание дней плацебо может уменьшить кровотечение отмены среди других эффектов плацебо.
При точном использовании в соответствии с инструкцией предполагаемый риск забеременеть составляет 0,3%, что означает, что около 3 из 1000 женщин, принимающих КОК, забеременеют в течение одного года. [34] Однако типичное использование КОК пользователями часто состоит из ошибок во времени, забытых таблеток или нежелательных побочных эффектов. При типичном использовании предполагаемый риск забеременеть составляет около 9%, что означает, что около 9 из 100 женщин, принимающих КОК, забеременеют в течение одного года. [35] Идеальный показатель неудач использования основан на обзоре показателей беременности в клинических испытаниях, а типичный показатель неудач использования основан на взвешенном среднем значении оценок из Национальных исследований роста семьи США (NSFG) 1995 и 2002 годов, с поправкой на занижение количества абортов. [36] [37]
Несколько факторов объясняют, почему типичная эффективность использования ниже идеальной эффективности использования:
Например, человек, принимающий КОК, мог получить от врача неверную информацию о частоте приема лекарств, однажды забыть принять таблетку или не пойти вовремя в аптеку, чтобы продлить рецепт на КОК.
КОП обеспечивают эффективную контрацепцию с первой таблетки, если начать в течение пяти дней с начала менструального цикла (в течение пяти дней с первого дня менструации ). Если начать в любое другое время менструального цикла, КОП обеспечивают эффективную контрацепцию только после 7 последовательных дней использования активных таблеток, поэтому в промежутке необходимо использовать резервный метод контрацепции (например, презервативы ). [38] [39]
Эффективность КОК, по-видимому, одинакова, независимо от того, принимаются ли активные таблетки непрерывно или циклически. [40] Однако эффективность контрацепции может быть снижена многочисленными способами. Факторы, которые могут способствовать снижению эффективности: [38]
В любом из этих случаев следует использовать резервный метод контрацепции до тех пор, пока гормонально активные таблетки не будут приниматься постоянно в течение 7 дней подряд или пока не будут прекращены или устранены лекарственные взаимодействия или сопутствующие заболевания. [38] Согласно рекомендациям Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), таблетка считается «поздней», если пользователь принимает ее после обычного времени приема лекарств, но не позднее, чем через 24 часа после этого обычного времени. Если прошло 24 часа или более с того времени, когда пользователь должен был принять таблетку, то таблетка считается «пропущенной». [34] Рекомендации CDC обсуждают возможные следующие шаги для пользователей, которые пропустили прием таблетки или приняли ее поздно. [41]
Роль таблеток плацебо двояка: позволить пользователю продолжать рутину ежедневного приема таблеток и имитировать средний менструальный цикл . Продолжая принимать таблетки каждый день, пользователи сохраняют ежедневную привычку даже в течение недели без гормонов. Отказ от приема таблеток в течение недели плацебо не влияет на эффективность таблетки, при условии, что ежедневный прием активных таблеток возобновляется в конце недели. [ необходима цитата ]
Плацебо, или негормональная неделя, в 28-дневной упаковке таблеток имитирует средний менструальный цикл, хотя гормональные события во время цикла приема таблеток значительно отличаются от событий обычного овуляторного менструального цикла. Поскольку таблетка подавляет овуляцию (подробнее об этом в разделе «Механизм действия»), у пользователей противозачаточных средств нет настоящих менструальных циклов. Вместо этого, именно отсутствие гормонов в течение недели вызывает кровотечение отмены. [32] Кровотечение отмены, которое происходит во время перерыва в приеме активных таблеток, считается успокаивающим, физическим подтверждением того, что вы не беременны. [42] Кровотечение отмены также предсказуемо. Неожиданное прорывное кровотечение может быть возможным побочным эффектом более длительных активных схем. [43]
Поскольку анемия у женщин во время менструации не редкость, некоторые таблетки плацебо могут содержать добавку железа . [44] [45] Это восполняет запасы железа, которые могут истощаться во время менструации. Кроме того, противозачаточные таблетки, такие как КОК, иногда обогащаются фолиевой кислотой , поскольку рекомендуется принимать добавки фолиевой кислоты за несколько месяцев до беременности, чтобы снизить вероятность дефекта нервной трубки у младенцев. [46] [47]
Если формула таблетки монофазная, то есть каждая гормональная таблетка содержит фиксированную дозу гормонов, можно избежать кровотечения отмены и при этом оставаться защищенным от зачатия, полностью пропустив таблетки плацебо и начав сразу со следующей упаковки. Попытка сделать это с двух- или трехфазными формулами таблеток несет повышенный риск прорывного кровотечения и может быть нежелательной. Однако это не увеличит риск забеременеть.
Начиная с 2003 года женщины также смогли использовать трехмесячную версию таблетки. [48] Подобно эффекту использования формулы с постоянной дозировкой и пропуска недель плацебо в течение трех месяцев, Seasonale дает преимущество в виде менее частых менструаций при потенциальном недостатке в виде прорывного кровотечения. Seasonique — это еще одна версия, в которой неделя плацебо каждые три месяца заменяется неделей приема низкой дозы эстрогена.
Версия комбинированной таблетки также была упакована для устранения плацебо-таблеток и кровотечений отмены. Исследования, продаваемые под марками Anya или Lybrel, показали, что через семь месяцев у 71% пользователей больше не было прорывных кровотечений, наиболее распространенного побочного эффекта длительного приема активных таблеток без перерывов.
Хотя необходимо провести больше исследований для оценки долгосрочной безопасности постоянного использования КОК, исследования показали, что может не быть никакой разницы в краткосрочных побочных эффектах при сравнении постоянного и циклического использования противозачаточных таблеток. [40]
Гормоны в таблетках также использовались для лечения других заболеваний, таких как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоз , аденомиоз , акне, гирсутизм, аменорея , менструальные спазмы, менструальные мигрени , меноррагия (чрезмерное менструальное кровотечение), анемия, связанная с менструацией или фибромиомой, и дисменорея (болезненная менструация). [35] [49] Помимо акне, ни один оральный контрацептив не был одобрен FDA США для ранее упомянутых целей, несмотря на широкое использование при этих состояниях. [50]
Причина СПКЯ, или синдрома поликистозных яичников, многофакторна и не до конца понятна. У женщин с СПКЯ часто наблюдается более высокий, чем обычно, уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и андрогенов, которые влияют на нормальную функцию яичников. [51] Хотя в яичнике развивается несколько мелких фолликулов, ни один из них не может вырасти до достаточного размера, чтобы стать доминирующим фолликулом и вызвать овуляцию. [52] Это приводит к дисбалансу ЛГ, фолликулостимулирующего гормона, эстрогена и прогестерона. Без овуляции не встречающий сопротивления эстроген может привести к гиперплазии эндометрия или чрезмерному разрастанию ткани в матке. [53] Такое чрезмерное разрастание эндометрия с большей вероятностью станет раковым, чем нормальная эндометриальная ткань. [54] Таким образом, хотя данные различаются, большинство гинекологических сообществ сходятся во мнении, что из-за не встречающего сопротивления эстрогена женщины с СПКЯ подвергаются более высокому риску рака эндометрия. [55]
Чтобы снизить риск рака эндометрия, женщинам с СПКЯ, которые не хотят беременеть, часто рекомендуют принимать гормональные контрацептивы, чтобы предотвратить эффекты не встречающего сопротивления эстрогена. Рекомендуются как КОК, так и методы, содержащие только прогестин. [ необходима цитата ] Именно прогестиновый компонент КОК защищает эндометрий от гиперплазии и, таким образом, снижает риск рака эндометрия у женщин с СПКЯ. [56] КОК предпочтительнее методов, содержащих только прогестин, у женщин, которые также имеют неконтролируемую угревую сыпь, симптомы гирсутизма и андрогенную алопецию, потому что КОК могут помочь в лечении этих симптомов. [32]
КОК иногда назначают для лечения симптомов андрогенизации, включая акне и гирсутизм. [57] Эстрогенный компонент КОК, по-видимому, подавляет выработку андрогенов в яичниках. Эстроген также приводит к увеличению синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, что вызывает снижение уровня свободного тестостерона. [58]
В конечном итоге, снижение уровня свободных андрогенов приводит к снижению выработки кожного сала, что является основным фактором, способствующим развитию акне. [ необходима цитата ] Четыре различных оральных контрацептива были одобрены FDA для лечения умеренной угревой сыпи, если пациенту не менее 14 или 15 лет, у него уже начались менструации и он нуждается в контрацепции. К ним относятся Ortho Tri-Cyclen , Estrostep , Beyaz и YAZ . [59] [60] [61]
Гирсутизм — это рост грубых, темных волос, тогда как у женщин обычно растут только тонкие волосы или их вообще нет. [62] Этот рост волос на лице, груди и животе также опосредован более высокими уровнями или действием андрогенов. Поэтому КОК также работают над лечением этих симптомов, снижая уровни свободных циркулирующих андрогенов. [63]
При тазовой боли, связанной с эндометриозом, КОК считаются лекарственным средством первой линии наряду с НПВП, агонистами ГнРГ и ингибиторами ароматазы. [64] КОК подавляют рост внематочной эндометриальной ткани. Это снижает ее воспалительные эффекты. [32] КОК, наряду с другими перечисленными выше методами лечения, не устраняют рост внематочной ткани, а просто уменьшают симптомы. Единственным окончательным методом лечения является хирургическое вмешательство. Исследования, изучающие частоту рецидивов тазовой боли после операции, показали, что постоянное использование КОК более эффективно для снижения рецидивов боли, чем циклическое использование. [65]
Подобно эндометриозу, аденомиоз часто лечат КОК, чтобы подавить рост эндометриальной ткани, которая вросла в миометрий. Однако, в отличие от эндометриоза, левоноргестрелсодержащие ВМС более эффективны для уменьшения тазовой боли при аденомиозе, чем КОК. [32]
В среднем за менструальный цикл женщина обычно теряет от 35 до 40 миллилитров крови. [66] Однако до 20% женщин испытывают гораздо более сильное кровотечение, или меноррагию. [67] Эта избыточная потеря крови может привести к анемии с симптомами усталости и слабости, а также к нарушению их обычной жизнедеятельности. [68] КОК содержат прогестин, который истончает слизистую оболочку матки, что приводит к более легким эпизодам кровотечения у тех, у кого сильное менструальное кровотечение. [69]
Хотя таблетки иногда назначают женщинам, которых беспокоят нерегулярные менструальные циклы, для стимуляции регулярных менструаций, на самом деле они подавляют нормальный менструальный цикл, а затем имитируют регулярный 28-дневный ежемесячный цикл.
Женщинам, испытывающим менструальную дисфункцию из-за триады спортсменки, иногда назначают оральные контрацептивы в виде таблеток, которые могут вызывать менструальные кровотечения. [70] Однако основной причиной этого состояния является дефицит энергии, и его следует лечить, корректируя дисбаланс между потребляемыми калориями и сжигаемыми калориями во время упражнений. Оральные контрацептивы не следует использовать в качестве первоначального лечения триады спортсменки. [70]
Хотя комбинированные оральные контрацептивы обычно считаются относительно безопасными препаратами, они противопоказаны людям с определенными медицинскими состояниями. Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США публикуют руководство, называемое критериями медицинской приемлемости , по безопасности контроля рождаемости в контексте медицинских состояний. [71] [35]
Эстроген в высоких дозах может увеличить риск образования тромбов. У всех пользователей КОК наблюдается небольшое увеличение риска венозной тромбоэмболии по сравнению с лицами, не использующими их; этот риск является наибольшим в течение первого года использования КОК. [72] У лиц с любыми уже имеющимися медицинскими состояниями, которые также увеличивают риск образования тромбов, наблюдается более значительное увеличение риска тромботических событий при использовании КОК. [72] Эти состояния включают, помимо прочего, высокое кровяное давление, уже имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания (такие как клапанные пороки сердца или ишемическая болезнь сердца [73] ), тромбоэмболию или тромбоэмболию легочной артерии в анамнезе, цереброваскулярные нарушения и семейную тенденцию к образованию тромбов (например, семейный фактор V Лейдена ). [74] Существуют состояния, которые при использовании КОК увеличивают риск побочных эффектов, отличных от тромбоза. Например, женщины с историей мигрени с аурой имеют повышенный риск инсульта при использовании КОК, а женщины, которые курят старше 35 лет и используют КОК, имеют более высокий риск инфаркта миокарда . [71]
Женщины, которые, как известно, беременны, не должны принимать КОК. Тем, кто находится в послеродовом периоде и кормит грудью , также рекомендуется не начинать прием КОК до 4 недель после родов из-за повышенного риска образования тромбов. [34] Хотя исследования продемонстрировали противоречивые результаты о влиянии КОК на продолжительность лактации и объем молока, существуют опасения относительно временного риска приема КОК на выработку грудного молока, когда грудное вскармливание устанавливается в раннем послеродовом периоде. [75] Из-за указанных рисков и дополнительных опасений по поводу лактации женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется начинать прием КОК до истечения как минимум шести недель после родов, в то время как женщины, которые не кормят грудью и не имеют других факторов риска образования тромбов, могут начинать прием КОК через 21 день после родов. [76] [71]
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не рекомендует использовать КОК у женщин с раком груди. [35] [77] Поскольку КОК содержат как эстроген, так и прогестин, их не рекомендуется использовать у женщин с гормонально-чувствительными видами рака, включая некоторые типы рака груди. [78] [ ненадежный медицинский источник? ] [79] Негормональные методы контрацепции, такие как медная ВМС или презервативы, [80] должны быть выбором первой линии контрацепции для этих пациенток вместо КОК. [81] [ ненадежный медицинский источник? ]
Женщины с известным или предполагаемым раком эндометрия или необъяснимым маточным кровотечением также не должны принимать КОК, чтобы избежать рисков для здоровья. [73] КОК также противопоказаны людям с прогрессирующим диабетом, опухолями печени, аденомой печени или тяжелым циррозом печени. [35] [74] КОК метаболизируются в печени, и поэтому заболевание печени может привести к снижению выведения лекарства. Кроме того, тяжелая гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия также являются противопоказаниями, но доказательства, показывающие, что КОК приводят к худшим результатам в этой группе населения, слабы. [32] [34] Ожирение не считается противопоказанием к приему КОК. [34]
Общепризнанно, что риски для здоровья от оральных контрацептивов ниже, чем от беременности и родов, [82] и «польза для здоровья от любого метода контрацепции намного больше, чем любые риски от этого метода». [83] Некоторые организации утверждают, что сравнение метода контрацепции с отсутствием метода (беременность) не имеет значения — вместо этого следует сравнивать безопасность доступных методов контрацепции. [84]
Различные источники отмечают разную частоту побочных эффектов. Наиболее распространенным побочным эффектом является прорывное кровотечение . Таблетки КОК могут улучшить такие состояния, как дисменорея, предменструальный синдром и акне, [85] уменьшить симптомы эндометриоза и синдрома поликистозных яичников, а также снизить риск анемии. [86] Использование оральных контрацептивов также снижает пожизненный риск рака яичников и эндометрия. [87] [88] [89]
Могут возникнуть тошнота, рвота, головная боль, вздутие живота, болезненность груди, отек лодыжек/ступней (задержка жидкости) или изменение веса. Могут возникнуть вагинальные кровотечения между менструациями (кровянистые выделения) или пропущенные/нерегулярные менструации, особенно в течение первых нескольких месяцев использования. [90]
Комбинированные оральные контрацептивы связаны с повышенным риском венозной тромбоэмболии , включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). [91] [92]
Хотя более низкие дозы эстрогена в таблетках КОК могут иметь более низкий риск инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с таблетками с более высокой дозой эстрогена (50 мкг/день), пользователи таблеток КОК с низкой дозой эстрогена все равно имеют повышенный риск по сравнению с теми, кто их не использует. [93] Эти риски наиболее высоки у женщин с дополнительными факторами риска, такими как курение (что существенно увеличивает риск) и длительное использование таблеток, особенно у женщин старше 35 лет. [94]
Общий абсолютный риск венозного тромбоза на 100 000 женщин-лет при текущем использовании комбинированных оральных контрацептивов составляет приблизительно 60 по сравнению с 30 у неиспользующих их. [95] Риск тромбоэмболии варьируется в зависимости от типа противозачаточных таблеток; по сравнению с комбинированными оральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел (ЛНГ), и при той же дозе эстрогена и продолжительности использования, отношение скоростей тромбоза глубоких вен для комбинированных оральных контрацептивов с норэтистероном составляет 0,98, с норгестиматом 1,19, с дезогестрелом (ДСГ) 1,82, с гестоденом 1,86, с дроспиреноном (ДРСП) 1,64 и с ацетатом ципротерона 1,88. [95] Для сравнения, венозная тромбоэмболия случается у 100–200 из 100 000 беременных женщин каждый год. [95]
Одно исследование показало, что риск образования тромбов у женщин, принимающих КОК с дроспиреноном, более чем на 600% выше, чем у тех, кто их не использует, по сравнению с 360% выше у женщин, принимающих противозачаточные таблетки, содержащие левоноргестрел. [96] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) инициировало исследования по оценке здоровья более 800 000 женщин, принимающих КОК, и обнаружило, что риск ВТЭ был на 93% выше у женщин, которые принимали КОК с дроспиреноном в течение 3 месяцев или менее, и на 290% выше у женщин, принимающих КОК с дроспиреноном в течение 7–12 месяцев, по сравнению с женщинами, принимающими другие типы оральных контрацептивов. [97]
На основании этих исследований в 2012 году FDA обновило инструкцию к КОК на основе дроспиренона, включив в нее предупреждение о том, что контрацептивы с дроспиреноном могут иметь более высокий риск образования опасных тромбов. [98]
Систематический обзор и метаанализ 2015 года показали, что комбинированные противозачаточные таблетки связаны с 7,6-кратным повышением риска тромбоза церебральных венозных синусов — редкой формы инсульта , при которой происходит свертывание крови в церебральных венозных синусах. [99]
Использование комбинированных оральных контрацептивов снизило риск рака яичников , рака эндометрия , [38] и колоректального рака . [4] [85] [100] Два крупных когортных исследования, опубликованных в 2010 году, обнаружили значительное снижение скорректированного относительного риска смертности от рака яичников и эндометрия у постоянно принимающих ОК по сравнению с никогда не принимающими. [2] [101] Использование оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток) в течение пяти или более лет снижает риск рака яичников в дальнейшей жизни на 50%. [100] [102] Использование комбинированных оральных контрацептивов снижает риск рака яичников на 40% и риск рака эндометрия на 50% по сравнению с никогда не принимающими. Снижение риска увеличивается с продолжительностью использования, с 80% снижением риска как рака яичников, так и рака эндометрия при использовании в течение более 10 лет. Снижение риска как рака яичников, так и рака эндометрия сохраняется в течение как минимум 20 лет. [38]
В отчете рабочей группы Международного агентства по изучению рака (МАИР) за 2005 год было обнаружено, что КОК повышают риск рака груди , шейки матки и печени . [4] Систематический обзор 2010 года не подтвердил повышенный общий риск рака у пользователей комбинированных оральных контрацептивов, но обнаружил небольшое увеличение риска рака груди среди текущих пользователей, которое исчезает через 5–10 лет после прекращения использования; исследование также обнаружило повышенный риск рака шейки матки и печени. [103] Метаанализ 2013 года пришел к выводу, что каждое использование противозачаточных таблеток связано с умеренным увеличением риска рака груди (относительный риск 1,08) и снижением риска колоректального рака (относительный риск 0,86) и рака эндометрия (относительный риск 0,57). Риск рака шейки матки у лиц, инфицированных ВПЧ , увеличивается. [104] Аналогичное небольшое увеличение риска рака груди наблюдалось в других метаанализах. [105] [106] Исследование 1,8 миллиона датских женщин репродуктивного возраста, которое проводилось в течение 11 лет, показало, что риск рака груди был на 20% выше среди тех, кто в настоящее время или недавно использовал гормональные контрацептивы, чем среди женщин, которые никогда не использовали гормональные контрацептивы. [107] Этот риск увеличивался с продолжительностью использования, с 38%-ным увеличением риска после более чем 10 лет использования. [107]
Систематический обзор 2016 года обнаружил доказательства низкого качества, что исследования комбинированных гормональных контрацептивов не показали большой разницы в весе по сравнению с плацебо или группами без вмешательства. [108] Доказательства были недостаточно сильными, чтобы быть уверенными в том, что методы контрацепции не вызывают некоторого изменения веса, но никакого существенного эффекта обнаружено не было. [108] Этот обзор также обнаружил, что «женщины не прекращали использовать таблетки или пластыри из-за изменения веса». [108]
Некоторые исследователи подвергают сомнению причинно-следственную связь между использованием КОК и снижением либидо ; [109] исследование 2007 года с участием 1700 женщин показало, что пользователи КОК не испытывали никаких изменений в сексуальном удовлетворении. [110] Лабораторное исследование генитального возбуждения, проведенное в 2005 году, протестировало четырнадцать женщин до и после начала приема КОК. Исследование показало, что женщины испытывали значительно более широкий спектр реакций возбуждения после начала приема таблеток; снижение и повышение показателей возбуждения были одинаково распространены. [111] [112]
В 2012 году журнал The Journal of Sexual Medicine опубликовал обзор исследований, изучающих влияние гормональных контрацептивов на женскую половую функцию, в котором сделан вывод о том, что сексуальные побочные эффекты гормональных контрацептивов изучены недостаточно, особенно в отношении воздействия на либидо, при этом исследования установили только смешанные эффекты, когда только небольшой процент женщин сообщает об увеличении или уменьшении, а большинство сообщает, что на них это не повлияло. [113] В 2013 году журнал The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care опубликовал обзор 36 исследований, включавших в общей сложности 8422 женщины, принимавших КОК, в котором было обнаружено, что 5358 субъектов (или 63,6 процента) не сообщили об изменении либидо, 1826 субъектов (или 21,7 процента) сообщили об увеличении, а 1238 субъектов (или 14,7 процента) сообщили об уменьшении. [114] В 2019 году журнал Neuroscience & Biobehavioral Reviews опубликовал метаанализ 22 опубликованных и 4 неопубликованных исследований (всего с участием 7529 женщин), в которых оценивалось, подвергают ли женщины себя большему риску для здоровья в разные моменты менструального цикла, в том числе из-за сексуальной активности с партнерами, и было обнаружено, что у субъектов в последней трети фолликулярной фазы и во время овуляции (когда уровни эндогенного эстрадиола и лютеинизирующих гормонов повышены) наблюдалась повышенная сексуальная активность с партнерами по сравнению с лютеиновой фазой и во время менструации. [115]
Исследование 2006 года с участием 124 женщин в пременопаузе измеряло глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), в том числе до и после прекращения приема оральных контрацептивов. У женщин, продолжающих использовать оральные контрацептивы, уровень ГСПГ был в четыре раза выше, чем у тех, кто никогда их не использовал, и уровень оставался повышенным даже в группе, которая прекратила их использование. [116] [117] Теоретически, увеличение ГСПГ может быть физиологической реакцией на повышенные уровни гормонов, но может снижать свободные уровни других гормонов, таких как андрогены, из-за неспецифичности его связывания с половыми гормонами. В 2020 году журнал The Lancet Diabetes & Endocrinology опубликовал поперечное исследование 588 пременопаузальных женщин в возрасте от 18 до 39 лет из австралийских штатов Квинсленд , Новый Южный Уэльс и Виктория с регулярными менструальными циклами, чьи уровни SHBG измерялись с помощью иммуноанализа , который показал, что после учета возраста, индекса массы тела , фазы цикла, курения, паритета, статуса партнера и приема психоактивных препаратов, SHBG обратно коррелировал с сексуальным желанием . [118]
КОК могут усиливать естественную вагинальную смазку , [119] в то время как у некоторых женщин наблюдается ее уменьшение. [119] [120]
В 2004 году в Трудах Королевского общества B: Биологические науки было опубликовано исследование, в котором пары цифровых фотографий лиц 48 женщин из Ньюкаслского университета и Карлова университета в возрасте от 19 до 33 лет, которые не принимали гормональные контрацептивы во время исследования, были сфотографированы в поздней фолликулярной и ранней средней лютеиновой фазах их менструальных циклов, а затем фотографии были оценены 261 слепым испытуемым (130 мужчин и 131 женщина) в своих соответствующих университетах, которые сравнивали привлекательность лица каждой сфотографированной женщины в своих парах фотографий и обнаружили, что испытуемые воспринимали изображения сфотографированных женщин в поздней фолликулярной фазе как более привлекательные, чем изображения в лютеиновой фазе, в большей степени, чем ожидалось случайным образом . [ 121]
В 2007 году журнал Evolution and Human Behavior опубликовал исследование, в котором 18 профессиональных танцовщиц стриптиза регистрировали свои менструальные циклы, рабочие смены и заработки чаевых в мужских клубах в течение 60 дней. В результате смешанного модельного анализа 296 рабочих смен (или примерно 5300 стриптизов) было обнаружено, что 11 танцовщиц с нормальным менструальным циклом зарабатывали 335 долларов США за 5-часовую смену во время поздней фолликулярной фазы и во время овуляции, 260 долларов США за смену во время лютеиновой фазы и 185 долларов США за смену во время менструации, в то время как 7 танцовщиц, использующих гормональные контрацептивы, не показали пика заработка во время поздней фолликулярной фазы и во время овуляции. [122] В 2008 году журнал Evolution and Human Behavior опубликовал исследование, в котором голоса 51 студентки из Университета штата Нью-Йорк в Олбани были записаны, и женщины считали от 1 до 10 в четыре разных момента своего менструального цикла. Слепые испытуемые, прослушавшие записи, оценивали голоса как более привлекательные в моменты менструального цикла с более высокой вероятностью зачатия, в то время как оценки голосов женщин, принимавших гормональные контрацептивы, не показали никаких изменений в привлекательности в течение менструального цикла. [123]
В 1998 году журнал Evolution and Human Behavior опубликовал исследование 300 студенток бакалавриата Университета штата Нью-Йорк в Олбани в возрасте от 18 до 54 лет (средний возраст составил 21,9 года). В ходе исследования изучалось участие испытуемых в 18 различных видах поведения в течение 24 часов до заполнения анкеты исследования, которые различались по риску потенциального изнасилования или сексуального насилия и по первому дню их последней менструации. Было обнаружено, что испытуемые в период овуляции демонстрировали статистически значимое снижение участия в поведении, которое было сопряжено с риском изнасилования и сексуального насилия, в то время как испытуемые, принимавшие противозачаточные таблетки, не демонстрировали никаких изменений в течение своих менструальных циклов в том же поведении (что свидетельствует о психологически адаптивной функции гормональных колебаний во время менструального цикла, вызывающих избегание поведения, которое было сопряжено с риском изнасилования и сексуального насилия). [124] [125] В 2003 году журнал «Эволюция и поведение человека» опубликовал концептуальное исследование -репликацию исследования 1998 года, которое подтвердило его выводы. [126]
В 2006 году в исследовании, представленном на ежегодной конференции Общества когнитивных наук, было опрошено 176 студенток бакалавриата Мичиганского государственного университета (средний возраст 19,9 лет) в ходе эксперимента по принятию решений , в котором испытуемые выбирали между вариантом с гарантированным результатом и вариантом, связанным с риском , и указывали первый день своей последней менструации. Было обнаружено, что предпочтения испытуемых в отношении неприятия риска менялись в течение менструального цикла (при этом ни одна из испытуемых в момент овуляции не предпочла рискованный вариант), и только испытуемые, не принимавшие гормональные контрацептивы, продемонстрировали влияние менструального цикла на непринятие риска. [127] В метаанализе Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2019 года рассмотренные исследования также оценивали, продемонстрировали ли 7529 женщин-участниц в 26 исследованиях более высокое распознавание риска и избегание потенциально опасных людей и опасных ситуаций на разных фазах менструального цикла, и обнаружили, что испытуемые продемонстрировали более точное распознавание риска во время поздней фолликулярной фазы и во время овуляции по сравнению с лютеиновой фазой. [115]
Низкий уровень серотонина , нейротрансмиттера в мозге, был связан с депрессией . Высокий уровень эстрогена, как в КОК первого поколения, и прогестина, как в некоторых контрацептивах, содержащих только прогестин, как было показано, снижает уровень серотонина в мозге за счет увеличения концентрации фермента мозга, который снижает серотонин. [ необходима цитата ]
Современные медицинские справочники по контрацепции [38] и такие крупные организации, как Американский ACOG [128] , ВОЗ [71] и Королевский королевский оральный контрацептив [129], сходятся во мнении, что современные данные указывают на то, что низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы вряд ли увеличат риск депрессии и вряд ли ухудшат состояние женщин, страдающих депрессией.
Брадикинин снижает артериальное давление, вызывая расширение кровеносных сосудов. Некоторые ферменты способны расщеплять брадикинин (ангиотензинпревращающий фермент, аминопептидаза P). Прогестерон может повышать уровень аминопептидазы P (AP-P), тем самым увеличивая распад брадикинина, что увеличивает риск развития гипертонии. [130]
Эстроген в оральных контрацептивах может увеличить тиреоидный связывающий глобулин и уменьшить свободный Т4. Таким образом, более длительная история использования оральных контрацептивов может быть тесно связана с гипотиреозом, особенно более 10 лет. Кроме того, при использовании оральных контрацептивов может потребоваться более высокая доза тироксина. [131]
Другие побочные эффекты, связанные с низкодозированными КОК, включают лейкорея (увеличение вагинальной секреции), уменьшение менструального цикла , масталгия (болезненность груди) и уменьшение угревой сыпи . Побочные эффекты, связанные с более старыми высокодозированными КОК, включают тошноту , рвоту , повышение артериального давления и мелазму (изменение цвета кожи лица); эти эффекты не сильно связаны с низкодозированными формулами. [ необходима медицинская ссылка ]
Избыток эстрогена, например, из противозачаточных таблеток, по-видимому, повышает уровень холестерина в желчи и снижает движение желчного пузыря, что может привести к образованию желчных камней . [132] Прогестины, обнаруженные в некоторых формулах оральных контрацептивов, могут ограничивать эффективность силовых тренировок для увеличения мышечной массы. [133] Этот эффект вызван способностью некоторых прогестинов ингибировать андрогенные рецепторы . Одно исследование утверждает, что таблетки могут влиять на то, какие запахи мужского тела предпочитает женщина, что, в свою очередь, может повлиять на ее выбор партнера. [134] [135] [136] Использование комбинированных оральных контрацептивов связано со снижением риска эндометриоза , давая относительный риск эндометриоза 0,63 во время активного использования, но с ограниченным качеством доказательств согласно систематическому обзору . [137]
Комбинированная оральная контрацепция снижает уровень общего тестостерона примерно на 0,5 нмоль/л, свободного тестостерона примерно на 60% и увеличивает количество глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), примерно на 100 нмоль/л. Было обнаружено, что контрацептивы, содержащие прогестины второго поколения и/или дозы эстрогена около 20–25 мг ЭЭ, оказывают меньшее влияние на концентрацию ГСПГ. [138] Комбинированная оральная контрацепция также может снижать плотность костей. [139]
Некоторые препараты снижают эффективность таблеток и могут вызвать прорывное кровотечение или повысить вероятность беременности. К ним относятся такие препараты, как рифампицин , барбитураты , фенитоин и карбамазепин . Кроме того, даются предостережения относительно антибиотиков широкого спектра действия, таких как ампициллин и доксициклин , которые могут вызывать проблемы «путем ухудшения бактериальной флоры, ответственной за рециркуляцию этинилэстрадиола из толстой кишки» ( BNF 2003). [140] [141] [142] [143]
Традиционное лекарственное растение зверобой также было вовлечено в этот процесс из-за его способности повышать активность системы P450 в печени , что может усилить метаболизм этинилэстрадиола и прогестиновых компонентов некоторых комбинированных оральных контрацептивов. [144]
К 1930-м годам ученые выделили и определили структуру стероидных гормонов и обнаружили, что высокие дозы андрогенов , эстрогенов или прогестерона подавляют овуляцию , [152] [153] [154] [155] но получение этих гормонов, которые производились из животных экстрактов, от европейских фармацевтических компаний было чрезвычайно дорогим. [156]
В 1939 году Рассел Маркер , профессор органической химии в Университете штата Пенсильвания , разработал метод синтеза прогестерона из растительных стероидных сапогенинов , первоначально используя сарсапогенин из сарсапарели , который оказался слишком дорогим. После трех лет обширных ботанических исследований он обнаружил гораздо лучший исходный материал — сапонин из несъедобного мексиканского ямса ( Dioscorea mexicana и Dioscorea composita ), произрастающего в дождевых лесах Веракруса недалеко от Орисабы . Сапонин можно было преобразовать в лаборатории в его агликоновый фрагмент диосгенин . Не сумев заинтересовать своего спонсора исследований Парка-Дэвиса в коммерческом потенциале синтеза прогестерона из мексиканского ямса, Маркер покинул Университет штата Пенсильвания и в 1944 году стал соучредителем Syntex с двумя партнерами в Мехико . Когда он ушел из Syntex год спустя, началась торговля ямсом барбаско и начался период расцвета мексиканской стероидной промышленности . Syntex разрушил монополию европейских фармацевтических компаний на стероидные гормоны, снизив цену прогестерона почти в 200 раз за следующие восемь лет. [157] [158] [159]
В середине 20-го века была подготовлена почва для разработки гормонального контрацептива , но фармацевтические компании, университеты и правительства не проявили никакого интереса к продолжению исследований. [160]
Впервые было показано, что прогестерон, вводимый путем инъекций, подавляет овуляцию у животных в 1937 году Мейкписом и его коллегами. [161]
В 1951 году репродуктивный физиолог Грегори Пинкус , лидер в области исследований гормонов и соучредитель Вустерского фонда экспериментальной биологии (WFEB) в Шрусбери, штат Массачусетс , впервые встретился с основательницей американского движения за контроль рождаемости Маргарет Сэнгер на ужине в Манхэттене, организованном Авраамом Стоуном, медицинским директором и вице-президентом Planned Parenthood (PPFA), который помог Пинкусу получить небольшой грант от PPFA для начала исследований гормональной контрацепции. [162] [163] [164] Исследования начались в апреле 1951 года, когда репродуктивный физиолог Мин Чуэ Чанг повторил и расширил эксперименты 1937 года Мейкписа и др., опубликованные в 1953 году и показавшие, что инъекции прогестерона подавляют овуляцию у кроликов. [161] В октябре 1951 года компания GD Searle & Company отклонила просьбу Пинкуса о финансировании его исследований в области гормональной контрацепции, но оставила его в качестве консультанта и продолжила поставлять химические соединения для оценки. [156] [165] [166]
В марте 1952 года Сэнгер написала краткую записку, в которой упоминала исследования Пинкуса, своей давней подруге и стороннице, суфражистке и филантропу Кэтрин Декстер МакКормик , которая посетила WFEB и его соучредителя и старого друга Хадсона Хоугланда в июне 1952 года, чтобы узнать о проводимых там исследованиях в области контрацепции. Разочарованная тем, что исследования зашли в тупик из-за отсутствия интереса со стороны PPFA и скудного финансирования, МакКормик организовала встречу в WFEB в июне 1953 года с Сэнгер и Хоугландом, где она впервые встретилась с Пинкус, которая обязалась значительно расширить и ускорить исследования, а МакКормик предоставила в пятьдесят раз больше предыдущего финансирования PPFA. [165] [167]
Пинкус и Маккормик привлекли клинического профессора гинекологии Гарвардского университета Джона Рока , заведующего отделением гинекологии в Свободной женской больнице и эксперта в лечении бесплодия , для проведения клинических исследований с участием женщин. На научной конференции в 1952 году Пинкус и Рок, которые знали друг друга много лет, обнаружили, что они используют схожие подходы для достижения противоположных целей. В 1952 году Рок вызвал трехмесячное ановуляторное состояние « псевдобеременности » у восьмидесяти своих пациенток с бесплодием с помощью непрерывных постепенно увеличивающихся пероральных доз эстрогена (от 5 до 30 мг/день диэтилстилбестрола ) и прогестерона (от 50 до 300 мг/день), и в течение следующих четырех месяцев 15% женщин забеременели. [165] [168] [169]
В 1953 году по предложению Пинкуса Рок вызвал трехмесячное ановуляторное состояние «псевдобеременности» у двадцати семи своих пациенток с бесплодием с помощью перорального режима приема только прогестерона по 300 мг/день в течение 20 дней с 5-го по 24-й день цикла , за которым следовали дни без приема таблеток, чтобы вызвать кровотечение отмены . [170] Это дало тот же 15%-ный уровень беременности в течение следующих четырех месяцев без аменореи предыдущего непрерывного режима приема эстрогена и прогестерона. [170] Но у 20% женщин наблюдалось прорывное кровотечение , и в первом цикле овуляция была подавлена только у 85% женщин, что указывает на то, что для первоначального последовательного подавления овуляции потребуются даже более высокие и более дорогие пероральные дозы прогестерона. [170] Аналогичным образом, Ишикава и коллеги обнаружили, что подавление овуляции произошло только в «части» случаев с пероральным приемом прогестерона по 300 мг/день. [171] Несмотря на неполное подавление овуляции пероральным прогестероном, в двух исследованиях не было беременностей, хотя это могло быть просто случайностью. [171] [172] Однако Ишикава и др. сообщили, что цервикальная слизь у женщин, принимавших пероральный прогестерон, стала непроницаемой для сперматозоидов, и это могло объяснить отсутствие беременностей. [171] [172]
После этих клинических исследований прогестерон был заброшен в качестве орального ингибитора овуляции из-за высоких и дорогостоящих требуемых доз, неполного подавления овуляции и частого возникновения прорывных кровотечений. [161] [173] Вместо этого исследователи обратились к гораздо более мощным синтетическим прогестагенам для использования в оральной контрацепции в будущем. [161] [173]
В октябре 1951 года химик Луис Мирамонтес , работая под руководством Карла Джерасси и Джорджа Розенкранца в Syntex в Мехико, синтезировал первый оральный контрацептив, который был основан на высокоактивном прогестине норэтистероне. Фрэнк Б. Колтон в Searle в Скоки, штат Иллинойс, синтезировал перорально высокоактивные прогестины норэтинодрел (изомер норэтистерона) в 1952 году и норэтандролон в 1953 году. [156]
Пинкус попросил своих знакомых в фармацевтических компаниях прислать ему химические соединения с прогестагенной активностью. Чанг проверил около 200 химических соединений на животных и обнаружил, что три наиболее перспективных — норэтистерон компании Syntex и норэтинодрел и норетандролон компании Searle . [174]
В декабре 1954 года Рок начал первые исследования потенциала подавления овуляции дозами 5–50 мг трех оральных прогестинов в течение трех месяцев (в течение 21 дня на цикл — дни 5–25 с последующими днями без таблеток для вызова кровотечения отмены) у пятидесяти своих пациентов с бесплодием в Бруклине, Массачусетс . Дозы норэтистерона или норэтинодрела 5 мг и все дозы норэтандролона подавляли овуляцию, но вызывали прорывное кровотечение, но дозы 10 мг и более норэтистерона или норэтинодрела подавляли овуляцию без прорывного кровотечения и приводили к 14% уровню беременности в последующие пять месяцев. Пинкус и Рок выбрали норэтинодрел Searle для первых испытаний контрацептивов на женщинах, сославшись на его полное отсутствие андрогенности по сравнению с очень незначительной андрогенностью норэтистерона Syntex в тестах на животных. [175] [176]
Норэтинодрель (и норэтистерон) впоследствии были обнаружены загрязненными небольшим процентом эстрогена местранола (промежуточного продукта в их синтезе), причем норэтинодрель в исследовании Рока 1954–5 годов содержал 4–7% местранола. Когда дальнейшая очистка норэтинодреля до содержания менее 1% местранола привела к прорывному кровотечению, было решено намеренно включить 2,2% местранола, процент, который не был связан с прорывным кровотечением, в первые испытания контрацептивов на женщинах в 1954 году. Комбинации норэтинодреля и местранола было присвоено патентованное название Эновид . [176] [177]
Первое контрацептивное испытание эновида под руководством Селсо-Рамона Гарсии и Эдриса Райса-Врея началось в апреле 1956 года в Рио-Пьедрас, Пуэрто-Рико . [178] [179] [180] Второе контрацептивное испытание эновида (и норэтистерона) под руководством Эдварда Т. Тайлера началось в июне 1956 года в Лос-Анджелесе . [159] [181] В январе 1957 года Сирл провел симпозиум, на котором рассматривались гинекологические и контрацептивные исследования эновида, проведенные до 1956 года, и пришел к выводу, что содержание эстрогена в эновиде можно снизить на 33%, чтобы снизить частоту эстрогенных желудочно-кишечных побочных эффектов без значительного увеличения частоты прорывных кровотечений. [182]
Хотя эти крупномасштабные испытания способствовали первоначальному пониманию клинических эффектов формулы таблеток, этические последствия испытаний вызвали значительные споры. Следует отметить явное отсутствие как автономии, так и осознанного согласия среди участников пуэрториканской когорты до испытаний. Многие из этих участников были выходцами из бедных рабочих семей. [10]
По состоянию на 2013 год менее чем в трети стран мира требовался рецепт на оральные контрацептивы. [183]
_(8249451687).jpg/1280px-Patient_Package_Insert_for_Oral_Contraceptives_(FDA_079)_(8249451687).jpg)
В июне 1957 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило препарат Эновид 10 мг (9,85 мг норэтинодрела и 150 мкг местранола) для лечения менструальных расстройств на основании данных, полученных от его использования более чем 600 женщинами. Многочисленные дополнительные испытания контрацептивов показали высокую эффективность эновида в дозах 10, 5 и 2,5 мг. В июле 1959 года компания Searle подала дополнительную заявку на добавление контрацепции в качестве одобренного показания для доз эновида 10, 5 и 2,5 мг. FDA отказалось рассматривать заявку, пока компания Searle не согласилась отозвать из заявки формы с более низкой дозировкой. В мае 1960 года FDA объявило, что одобрит Эновид 10 мг для использования в качестве контрацептива, и сделало это в июне 1960 года. К тому времени Эновид 10 мг уже широко использовался в течение трех лет, и, по консервативным оценкам, его использовали не менее полумиллиона женщин. [180] [184] [185]
Хотя FDA одобрило его для использования в качестве контрацептива, Searle никогда не продавала Enovid 10 мг как контрацептив. Восемь месяцев спустя, в феврале 1961 года, FDA одобрило Enovid 5 мг для использования в качестве контрацептива. В июле 1961 года Searle наконец начала продавать Enovid 5 мг (5 мг норэтинодрела и 75 мкг местранола) врачам в качестве контрацептива. [184] [186]
Хотя FDA одобрило первый оральный контрацептив в 1960 году, контрацептивы не были доступны замужним женщинам во всех штатах до решения суда по делу Грисволд против Коннектикута в 1965 году, а также не были доступны незамужним женщинам во всех штатах до решения суда по делу Эйзенштадт против Бэрда в 1972 году. [160] [186]
Первый опубликованный отчет о случае тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии у женщины, принимавшей Энавид (Эновид 10 мг в США) в дозе 20 мг/день, появился только в ноябре 1961 года, через четыре года после его одобрения, к тому времени его использовали более миллиона женщин. [180] [187] [188] Потребовалось почти десятилетие эпидемиологических исследований, чтобы окончательно установить повышенный риск венозного тромбоза у пользователей оральных контрацептивов и повышенный риск инсульта и инфаркта миокарда у пользователей оральных контрацептивов, которые курят или имеют высокое кровяное давление или другие сердечно-сосудистые или цереброваскулярные факторы риска. [184] Эти риски оральных контрацептивов были драматизированы в книге 1969 года « Дело врачей против противозачаточных таблеток» журналистки-феминистки Барбары Симан , которая помогла организовать слушания по таблеткам Нельсона 1970 года , созванные сенатором Гейлордом Нельсоном . [189] Слушания проводились сенаторами, все из которых были мужчинами, и свидетелями в первом раунде слушаний были все мужчины, что привело к тому, что Элис Вольфсон и другие феминистки выразили протест против слушаний и привлекли внимание СМИ. [186] Их работа привела к обязательному включению вкладышей в упаковку для пациентов с оральными контрацептивами, чтобы объяснить их возможные побочные эффекты и риски, чтобы способствовать получению осознанного согласия . [190] [191] [192] Сегодняшние стандартные дозы оральных контрацептивов содержат дозу эстрогена, которая на треть ниже, чем у первого продаваемого орального контрацептива, и содержат более низкие дозы различных, более мощных прогестинов в различных формулах. [38] [184] [186]
Начиная с 2015 года, некоторые штаты приняли законодательство, разрешающее фармацевтам выписывать оральные контрацептивы. Такое законодательство рассматривалось как решение проблемы нехватки врачей и снижение барьеров для контроля рождаемости для женщин. [193] Фармацевты в Орегоне, Калифорнии, Колорадо, Гавайях, Мэриленде и Нью-Мексико имеют право выписывать противозачаточные средства после получения специализированной подготовки и сертификации от соответствующего государственного Совета по фармацевтике . [194] [195] По состоянию на январь 2024 года [обновлять]фармацевты в 29 штатах могут выписывать оральные контрацептивы. [196]
Противозачаточные таблетки на основе прогестина ( Opil ) были одобрены FDA в 2023 году и доступны без рецепта. [197] Таблетки на основе эстрогена по-прежнему требуют рецепта по состоянию на 2024 год.
Первым оральным контрацептивом, представленным за пределами Соединенных Штатов, был препарат Anovlar компании Schering ( норэтистерона ацетат 4 мг + этинилэстрадиол 50 мкг), выпущенный в январе 1961 года в Австралии. [198]
Первым оральным контрацептивом, представленным в Европе, был препарат Anovlar компании Schering , появившийся в июне 1961 года в Западной Германии . [198] Более низкая гормональная доза, которая до сих пор используется, была изучена бельгийским гинекологом Фердинандом Петерсом . [199] [200]
До середины 1960-х годов в Соединенном Королевстве не требовалось предварительного одобрения лекарств для продажи. Британская ассоциация планирования семьи (FPA) через свои клиники была тогда основным поставщиком услуг по планированию семьи в Великобритании и предоставляла только контрацептивы, которые были в ее Одобренном списке контрацептивов (созданном в 1934 году). В 1957 году Searle начала продавать Enavid (Enovid 10 mg в США) для лечения менструальных расстройств. Также в 1957 году FPA создала Совет по исследованию контроля фертильности (CIFC) для тестирования и мониторинга оральных контрацептивов, который начал тестирование оральных контрацептивов на животных, а в 1960 и 1961 годах начал три крупных клинических испытания в Бирмингеме , Слау и Лондоне . [180] [201]
В марте 1960 года Бирмингемское FPA начало испытания норэтинодрела 2,5 мг + местранол 50 мкг, но изначально высокий уровень беременности наблюдался, когда таблетки случайно содержали только 36 мкг местранола — испытания были продолжены с норэтинодрелом 5 мг + местранол 75 мкг (Коновид в Великобритании, Эновид 5 мг в США). [202] В августе 1960 года Слауское FPA начало испытания норэтинодрела 2,5 мг + местранол 100 мкг (Коновид-E в Великобритании, Эновид-E в США). [203] В мае 1961 года Лондонское FPA начало испытания Ановлара компании Schering. [204]
В октябре 1961 года по рекомендации Медицинского консультативного совета своего CIFC FPA добавила Conovid компании Searle в свой утвержденный список контрацептивов. [205] В декабре 1961 года Энох Пауэлл , тогдашний министр здравоохранения , объявил, что оральные контрацептивы Conovid могут быть назначены через NHS по субсидируемой цене 2 шиллинга в месяц. [206] [207] В 1962 году Anovlar компании Schering и Conovid-E компании Searle были добавлены в утвержденный список контрацептивов FPA. [180] [203] [204]
В декабре 1967 года Закон Нойвирта легализовал контрацепцию во Франции, включая противозачаточные таблетки. [208] Противозачаточные таблетки являются самой популярной формой контрацепции во Франции, особенно среди молодых женщин. На их долю приходится 60% противозачаточных средств, используемых во Франции. Уровень абортов остается стабильным с момента введения противозачаточных таблеток. [209]
В Японии лоббирование со стороны Японской медицинской ассоциации препятствовало одобрению таблеток для общего использования в течение почти 40 лет. Таблетки «второго поколения» с более высокой дозировкой были одобрены для использования в случаях гинекологических проблем, но не для контроля рождаемости. Два основных возражения, выдвинутых ассоциацией, касались проблем безопасности при длительном использовании таблеток и опасений, что использование таблеток приведет к снижению использования презервативов и, таким образом, потенциально увеличит уровень инфекций, передающихся половым путем (ИППП). [210]
Однако, когда Министерство здравоохранения и социального обеспечения одобрило использование Виагры в Японии всего через шесть месяцев после подачи заявки, при этом все еще утверждая, что для одобрения таблетки требуется больше данных, женские группы возмутились. [211] Впоследствии таблетка была одобрена для использования в июне 1999 года, когда Япония стала последней страной-членом ООН, сделавшей это. [212] Однако таблетка не стала популярной в Японии. [213] По оценкам, только 1,3 процента из 28 миллионов японских женщин детородного возраста принимают таблетки, по сравнению с 15,6 процента в Соединенных Штатах. Руководящие принципы выписывания таблеток, одобренные правительством, требуют, чтобы пользователи таблеток посещали врача каждые три месяца для тазового осмотра и проходили тесты на заболевания, передающиеся половым путем, и рак матки. В Соединенных Штатах и Европе, напротив, ежегодное или двухгодичное посещение клиники является стандартом для пользователей таблеток. Однако, начиная с 2007 года, многие японские акушеры-гинекологи требуют только ежегодного посещения для тех, кто принимает таблетки, а многократные проверки в год рекомендуются только для тех, кто старше или имеет повышенный риск побочных эффектов. [214] По состоянию на 2004 год презервативы составляли 80% использования противозачаточных средств в Японии, и это может объяснить сравнительно низкий уровень заболеваемости СПИДом в Японии. [214]
Таблетки были одобрены FDA в начале 1960-х годов; их использование быстро распространилось в конце того десятилетия, вызвав огромное социальное воздействие. Журнал Time поместил таблетку на свою обложку в апреле 1967 года. [215] [216] Во-первых, они были более эффективны, чем большинство предыдущих обратимых методов контроля рождаемости, давая женщинам беспрецедентный контроль над своей фертильностью. [217] Их использование было отделено от полового акта, не требовало никаких специальных приготовлений во время сексуальной активности, которые могли бы помешать спонтанности или ощущениям, и выбор приема таблетки был личным. Это сочетание факторов способствовало тому, что таблетки стали чрезвычайно популярными в течение нескольких лет после их появления. [157] [186]
Клаудия Голдин , среди прочих, утверждает, что эта новая технология контрацепции сыграла ключевую роль в формировании современной экономической роли женщин, поскольку она продлила возраст, в котором женщины впервые выходят замуж, что позволило им инвестировать в образование и другие формы человеческого капитала, а также в целом стать более ориентированными на карьеру. Вскоре после легализации противозачаточных таблеток наблюдался резкий рост посещаемости колледжей и показателей окончания учебы женщинами. [218] С экономической точки зрения противозачаточные таблетки снизили стоимость обучения в школе. Возможность контролировать фертильность, не жертвуя сексуальными отношениями, позволила женщинам строить долгосрочные образовательные и карьерные планы. [219]
Поскольку противозачаточные таблетки были настолько эффективны и вскоре получили такое широкое распространение, они также усилили дебаты о моральных и медицинских последствиях добрачного секса и беспорядочных половых связей. Никогда ранее сексуальная активность не была настолько оторвана от воспроизводства. Для пары, использующей противозачаточные таблетки, половой акт стал просто выражением любви или средством физического удовольствия, или и тем, и другим; но он больше не был средством воспроизводства. Хотя это было верно для предыдущих противозачаточных средств, их относительно высокие показатели неудач и их менее широкое использование не смогли подчеркнуть это различие так же четко, как это сделали противозачаточные таблетки. Таким образом, распространение использования оральных контрацептивов привело многих религиозных деятелей и институтов к обсуждению надлежащей роли сексуальности и ее связи с деторождением. Римско-католическая церковь , в частности, после изучения феномена оральных контрацептивов, вновь подчеркнула заявленное учение о контроле над рождаемостью в папской энциклике 1968 года Humanae vitae . Энциклика повторила устоявшееся католическое учение о том, что искусственная контрацепция искажает природу и цель секса. [220] С другой стороны, англиканская и другие протестантские церкви, такие как Протестантская церковь в Германии (EKD), приняли комбинированные оральные контрацептивы. [221]
Сенат США начал слушания по таблетке в 1970 году, и на них были высказаны различные точки зрения медицинских работников. Доктор Майкл Ньютон, президент Коллегии акушеров и гинекологов, сказал:
Пока нет четких доказательств того, что они действительно вызывают рак или связаны с ним. Консультативный комитет FDA прокомментировал это так: если нет достаточных доказательств того, связаны ли эти таблетки с развитием рака, и я думаю, что это все еще слабо; с ними нужно быть осторожными, но я не думаю, что есть четкие доказательства, так или иначе, что они вызывают или не вызывают рак. [222]
Другой врач, доктор Рой Герц из Совета по народонаселению , сказал, что любой, кто принимает это, должен знать о «наших знаниях и невежестве в этих вопросах» и что все женщины должны быть осведомлены об этом, чтобы они могли решить, принимать таблетки или нет. [222]
Министр здравоохранения, образования и социального обеспечения того времени Роберт Финч объявил, что федеральное правительство приняло компромиссное предупреждающее заявление, которое будет сопровождать все продажи противозачаточных таблеток. [222]
Появление противозачаточных таблеток в 1960 году позволило большему количеству женщин найти работу и продолжить свое образование. В результате того, что женщины получили больше работы и образования, их мужьям пришлось начать брать на себя домашние обязанности, такие как приготовление пищи. [223] Желая остановить изменения, которые происходили с точки зрения гендерных норм в американском домохозяйстве, многие фильмы, телешоу и другие элементы популярной культуры изображали то, какой должна быть идеальная американская семья. Ниже перечислены некоторые примеры:
Женщина, использующая КОП, выделяет с мочой и калом натуральные эстрогены , эстрон (E1) и эстрадиол (E2), а также синтетический эстроген этинилэстрадиол (EE2). [226] Эти гормоны могут проходить через водоочистные сооружения и попадать в реки. [227] Другие формы контрацепции, такие как противозачаточный пластырь , используют тот же синтетический эстроген (EE2), который содержится в КОП, и могут увеличивать гормональную концентрацию в воде при смывании в унитаз. [228] Показано, что эти выделения играют роль в возникновении эндокринных нарушений , которые влияют на половое развитие и воспроизводство популяций диких рыб в сегментах ручьев, загрязненных очищенными сточными водами. [226] [229] Исследование, проведенное в британских реках, подтвердило гипотезу о том, что заболеваемость и тяжесть интерсексуальных популяций диких рыб значительно коррелируют с концентрациями E1, E2 и EE2 в реках. [226]
Обзор производительности установок с активированным илом показал, что скорость удаления эстрогена значительно различается, но в среднем составляет 78% для эстрона, 91% для эстрадиола и 76% для этинилэстрадиола ( концентрации эстриола в сточных водах находятся между концентрациями эстрона и эстрадиола, но эстриол является гораздо менее сильным эндокринным разрушителем для рыб) [230] .
Несколько исследований показали, что сокращение прироста населения за счет расширения доступа к контрацепции , включая противозачаточные таблетки, может быть эффективной стратегией смягчения последствий изменения климата , а также адаптации . [231] [232] По словам Томаса Уайра, контрацепция является «самой зеленой технологией» из-за ее экономической эффективности в борьбе с глобальным потеплением — каждые 7 долларов, потраченные на контрацептивы, сократят глобальные выбросы углерода на 1 тонну за четыре десятилетия, в то время как для достижения того же результата с помощью низкоуглеродных технологий потребуется 32 доллара. [233]
Механизм действия
КОК предотвращают оплодотворение и, следовательно, считаются контрацептивами. Нет существенных доказательств того, что они работают после оплодотворения. Прогестины во всех КОК обеспечивают большую часть контрацептивного эффекта, подавляя овуляцию и сгущая цервикальную слизь, хотя эстрогены также вносят небольшой вклад в подавление овуляции. Контроль цикла усиливается эстрогеном.
Поскольку КОК так эффективно подавляют овуляцию и блокируют подъем сперматозоидов в верхние половые пути, потенциальное воздействие на восприимчивость эндометрия к имплантации почти академическое. Когда два основных механизма не срабатывают, тот факт, что беременность наступает, несмотря на изменения эндометрия, показывает, что эти изменения эндометрия не вносят существенного вклада в механизм действия таблетки.
В КОК, которые продавались в Соединенных Штатах, использовалось десять различных прогестинов. Существует несколько различных систем классификации прогестинов, но одна из наиболее часто используемых систем повторяет историю противозачаточных таблеток в Соединенных Штатах, классифицируя прогестины в так называемые «поколения прогестинов». Первые три поколения прогестинов получены из 19-нортестостерона. Четвертое поколение — дроспиренон. Более новые прогестины — гибриды.
Прогестины первого поколения. Прогестины первого поколения включают норэтинодрел, норэтистерон, норэтистерона ацетат и этинодиола диацетат... Эти соединения имеют самую низкую эффективность и относительно короткий период полураспада. Короткий период полураспада не имел значения в ранних, высокодозированных таблетках, но по мере того, как дозы прогестина были уменьшены в более современных таблетках, проблемы с незапланированными кровянистыми выделениями и кровотечениями стали более распространенными.
Прогестины второго поколения. Чтобы решить проблему незапланированных кровотечений и кровянистых выделений, прогестины второго поколения (норгестрол и левоноргестрел) были разработаны так, чтобы быть значительно более мощными и иметь более длительный период полураспада, чем прогестины, связанные с норэтистероном... Прогестины второго поколения были связаны с большим количеством побочных эффектов, связанных с андрогенами, таких как неблагоприятное воздействие на липиды, жирную кожу, угри и рост волос на лице.
Прогестины третьего поколения. Прогестины третьего поколения (дезогестрел, норгестимат и в других местах, гестоден) были введены для поддержания мощной прогестагенной активности прогестинов второго поколения, но для снижения андрогенных побочных эффектов. Снижение воздействия андрогенов позволяет более полно выразить эстрогенное воздействие таблетки. Это имеет некоторые клинические преимущества... С другой стороны, возникло беспокойство, что повышенная экспрессия эстрогена может увеличить риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Это беспокойство вызвало страх перед таблетками в Европе до тех пор, пока не были завершены и правильно интерпретированы международные исследования.
Прогестины четвертого поколения. Дроспиренон является аналогом спиронолактона, калийсберегающего диуретика, используемого для лечения гипертонии. Дроспиренон обладает антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эти свойства привели к появлению новых противозачаточных средств, таких как лечение предменструального дисфорического расстройства и угревой сыпи... В связи с опасениями относительно возможного повышения риска ВТЭ при использовании менее андрогенных формул третьего поколения эти проблемы были предвидены с дроспиреноном. На них четко ответили крупные международные исследования.
Прогестины следующего поколения. Были разработаны прогестины со свойствами, которые являются общими с различными поколениями прогестинов. Они оказывают более глубокое, разнообразное и дискретное воздействие на эндометрий, чем предыдущие прогестины. Этот класс включает диеногест (США) и номегестрол (Европа).
Первоначальное наблюдение Мейкпис и др. (1937) о том, что прогестерон подавляет овуляцию у кроликов, было подтверждено Пинкусом и Чангом (1953). У женщин 300 мг прогестерона в день, принимаемые перорально, приводили к подавлению овуляции в 80% случаев (Пинкус, 1956). Высокая дозировка и частые случаи прорывных кровотечений ограничивали практическое применение метода. Впоследствии использование мощных 19-норстероидов, которые можно было принимать перорально, открыло поле для практической оральной контрацепции.
Ишикава и др. (1957), применяя тот же режим введения прогестерона, также наблюдали подавление овуляции в части случаев, направленных на лапаротомию. Хотя половые сношения практиковались свободно субъектами наших экспериментов и экспериментов Ишикавы и др., беременности не наступало. Поскольку овуляция предположительно происходила в пропорции циклов, отсутствие каких-либо беременностей может быть следствием случайности, но Ишикава и др. (1957) представили данные, указывающие на то, что у женщин, получающих пероральный прогестерон, цервикальная слизь становится непроницаемой для спермы.
На Пятой международной конференции по планированию семьи в Токио Пинкус (1955 г.) сообщил о подавлении овуляции прогестероном или норэтинодрелом1, принимаемыми женщинами перорально. Этот доклад обозначил начало новой эры в истории контрацепции. ... То, что цервикальная слизь может быть одним из основных мест действия, было высказано в первых исследованиях Пинкуса (1956, 1959) и Ишикавы и др. (1957 г.). Эти исследователи обнаружили, что у женщин, принимавших перорально большие дозы прогестерона, не наступало ни одной беременности, хотя овуляция была подавлена лишь в 70% изученных случаев. ... Механизм защиты в этом методе — и, вероятно, в методе Пинкуса (1956) и Ишикавы и др. (1957) — должен включать воздействие на цервикальную слизь и/или эндометрий и маточные трубы.
Тем не менее, ни один из двух исследователей не был полностью удовлетворен результатами. Прогестерон имел тенденцию вызывать «преждевременные менструации» или прорывные кровотечения примерно в 20 процентах циклов, явление, которое беспокоило пациенток и беспокоило Рока.17 Кроме того, Пинкус был обеспокоен неспособностью подавить овуляцию во всех случаях. Только большие дозы перорального приема прогестерона могли гарантировать подавление овуляции, и эти дозы были дорогими. Таким образом, массовое использование этого режима в качестве метода контроля рождаемости было серьезно поставлено под угрозу.
{{cite web}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )