Грипп , широко известный как грипп , является инфекционным заболеванием, вызываемым вирусами гриппа . Симптомы варьируются от легких до тяжелых и часто включают лихорадку , насморк , боль в горле , мышечную боль , головную боль , кашель и усталость . Эти симптомы начинаются через один-четыре (обычно два) дня после воздействия вируса и длятся около двух-восьми дней. Могут возникнуть диарея и рвота , особенно у детей. Грипп может прогрессировать до пневмонии из-за вируса или последующей бактериальной инфекции . Другие осложнения включают острый респираторный дистресс-синдром , менингит , энцефалит и ухудшение уже существующих проблем со здоровьем, таких как астма и сердечно-сосудистые заболевания .
Существует четыре типа вируса гриппа: типы A, B, C и D. Водоплавающие птицы являются основным источником вируса гриппа A (IAV), который также широко распространен у различных млекопитающих, включая людей и свиней. Вирус гриппа B (IBV) и вирус гриппа C (ICV) в первую очередь заражают людей, а вирус гриппа D (IDV) обнаруживается у крупного рогатого скота и свиней. Вирус гриппа A и вирус гриппа B циркулируют среди людей и вызывают сезонные эпидемии , а вирус гриппа C вызывает легкую инфекцию, в основном у детей. Вирус гриппа D может заражать людей, но, как известно, не вызывает заболевания. У людей вирусы гриппа в основном передаются воздушно-капельным путем при кашле и чихании. Также происходит передача через аэрозоли и поверхности, загрязненные вирусом.
Частое мытье рук и прикрывание рта и носа при кашле и чихании снижают передачу инфекции. Ежегодная вакцинация может помочь обеспечить защиту от гриппа. Вирусы гриппа, особенно вирус гриппа А, быстро эволюционируют, поэтому вакцины против гриппа регулярно обновляются, чтобы соответствовать штаммам гриппа, которые находятся в обращении. Вакцины обеспечивают защиту от вируса гриппа А подтипов H1N1 и H3N2 и одного или двух подтипов вируса гриппа В. Инфекция гриппа диагностируется с помощью лабораторных методов, таких как тесты на антитела или антигены и полимеразная цепная реакция ( ПЦР ) для определения вирусной нуклеиновой кислоты . Заболевание можно лечить с помощью поддерживающих мер и, в тяжелых случаях, противовирусными препаратами, такими как осельтамивир . У здоровых людей грипп, как правило, самокупируется и редко приводит к летальному исходу, но он может быть смертельным в группах высокого риска.
Обычно гриппом заболевают от пяти до 15 процентов населения. Ежегодно регистрируется от 3 до 5 миллионов тяжелых случаев заболевания, а число смертей от респираторных заболеваний во всем мире достигает 650 000. Чаще всего смерть наступает в группах высокого риска, включая маленьких детей, пожилых людей и людей с хроническими заболеваниями. В умеренных регионах пик заболеваемости гриппом приходится на зиму, тогда как в тропиках грипп может возникать круглый год. С конца 1800-х годов пандемические вспышки новых штаммов гриппа происходили каждые 10–50 лет. С 1900 года произошло пять пандемий гриппа : испанский грипп с 1918 по 1920 год, который был самым серьезным; азиатский грипп в 1957 году; гонконгский грипп в 1968 году; русский грипп в 1977 году; и пандемия свиного гриппа в 2009 году.
Симптомы гриппа похожи на симптомы простуды, хотя обычно более серьезные и реже включают насморк . [ 8] [9] Время между воздействием вируса и развитием симптомов ( инкубационный период ) составляет от одного до четырех дней, чаще всего от одного до двух дней. Многие инфекции протекают бессимптомно. [10] Симптомы появляются внезапно, и начальные симптомы в основном неспецифичны, включая лихорадку, озноб, головные боли, мышечные боли , недомогание , потерю аппетита , недостаток энергии и спутанность сознания. Они обычно сопровождаются респираторными симптомами, такими как сухой кашель , боль или сухость в горле , хриплый голос и заложенный нос или насморк . Кашель является наиболее распространенным симптомом. [1] Также могут возникать желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею [11] и гастроэнтерит, [12] особенно у детей. Стандартные симптомы гриппа обычно длятся от двух до восьми дней. [13] Некоторые исследования показывают, что грипп может вызывать длительные симптомы, аналогичные длительному COVID . [14] [15] [16]
Симптоматические инфекции обычно легкие и ограничиваются верхними дыхательными путями , но прогрессирование в пневмонию встречается относительно часто. Пневмония может быть вызвана первичной вирусной инфекцией или вторичной бактериальной инфекцией . Первичная пневмония характеризуется быстрым прогрессированием лихорадки, кашлем, затрудненным дыханием и низким уровнем кислорода , что вызывает синюшность кожи . Это особенно распространено среди тех, у кого есть основное сердечно-сосудистое заболевание , такое как ревматическая болезнь сердца . Вторичная пневмония обычно имеет период улучшения симптомов в течение одной-трех недель [17], за которым следует рецидивирующая лихорадка, выделение мокроты и накопление жидкости в легких , [1], но также может возникнуть всего через несколько дней после появления симптомов гриппа. [17] Примерно в трети случаев первичной пневмонии следует вторичная пневмония, которая чаще всего вызывается бактериями Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus . [10] [1]
Вирусы гриппа включают четыре вида, каждый из которых является единственным представителем своего рода. Четыре рода гриппа включают четыре из семи родов семейства Orthomyxoviridae . Это: [1] [18]
Вирус гриппа А является причиной большинства случаев тяжелой болезни, а также сезонных эпидемий и периодических пандемий. Он заражает людей всех возрастов, но имеет тенденцию непропорционально часто вызывать тяжелую болезнь у пожилых людей, очень молодых людей и людей с хроническими проблемами со здоровьем. Птицы являются основным резервуаром вируса гриппа А, особенно водоплавающие птицы, такие как утки, гуси, кулики и чайки, [19] [20], но вирус также циркулирует среди млекопитающих, включая свиней, лошадей и морских млекопитающих.
Подтипы гриппа А определяются комбинацией антигенных вирусных белков гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N) в вирусной оболочке ; например, « H1N1 » обозначает подтип IAV, который имеет белок гемагглютинина (H) типа 1 и белок нейраминидазы (N) типа 1. [21] Почти все возможные комбинации H (от 1 до 16) и N (от 1 до 11) были выделены у диких птиц. [22] [23] Кроме того, у летучих мышей были обнаружены H17, H18, N10 и N11. [24] [23] Подтипы вируса гриппа А, циркулирующие среди людей по состоянию на 2018 год, [обновлять]— это H1N1 и H3N2. [2]
Вирус гриппа B в основном поражает людей, но был выявлен у тюленей, лошадей, собак и свиней. [23] Вирус гриппа B не имеет подтипов, как вирус гриппа A, но имеет две антигенно различные линии, называемые линиями B/Victoria/2/1987-like и B/Yamagata/16/1988-like, [1] или просто (B/)Victoria(-like) и (B/)Yamagata(-like). [23] [2] Обе линии циркулируют среди людей, [1] непропорционально поражая детей. [11] Однако линия B/Yamagata могла исчезнуть в 2020/2021 годах из-за мер по борьбе с пандемией COVID-19 . [25] Вирусы гриппа B способствуют сезонным эпидемиям наряду с вирусами гриппа A, но никогда не были связаны с пандемией. [23]
Вирус гриппа C, как и вирус гриппа B, в основном встречается у людей, хотя он был обнаружен у свиней, одичавших собак, одногорбых верблюдов, крупного рогатого скота и собак. [12] [23] Инфекция вируса гриппа C в первую очередь поражает детей и обычно протекает бессимптомно [1] [11] или имеет легкие симптомы, похожие на простуду, хотя могут возникать и более серьезные симптомы, такие как гастроэнтерит и пневмония. [12] В отличие от вируса гриппа A и вируса гриппа B, вирус гриппа C не был основным объектом исследований, касающихся противовирусных препаратов, вакцин и других мер против гриппа. [23] Вирус гриппа C подразделяется на шесть генетических/антигенных линий. [12] [26]
Вирус гриппа D был выделен от свиней и крупного рогатого скота, причем последний является естественным резервуаром. Инфекция также наблюдалась у людей, лошадей, одногорбых верблюдов и мелких жвачных животных, таких как козы и овцы. [23] [26] Вирус гриппа D отдаленно связан с вирусом гриппа C. Хотя у работников крупного рогатого скота иногда были положительные результаты тестов на предшествующую инфекцию вируса гриппа D, неизвестно, вызывает ли он заболевание у людей. [1] [11] [12] Вирус гриппа C и вирус гриппа D испытывают более медленную скорость антигенной эволюции, чем вирус гриппа A и вирус гриппа B. Из-за этой антигенной стабильности появляется относительно немного новых линий. [26]
Каждый год миллионы образцов вируса гриппа анализируются для мониторинга изменений антигенных свойств вируса и для информирования о разработке вакцин. [27]
Для однозначного описания конкретного изолята вируса исследователи используют международно принятую номенклатуру вирусов гриппа,i [28] , которая описывает, среди прочего, вид животного, от которого был выделен вирус, а также место и год сбора. Например, A/chicken/Nakorn-Patom/Thailand/CU-K2/04(H5N1) :
Номенклатура гриппа B, C и D, которые менее изменчивы, проще. Примерами являются B/Santiago/29615/2020 и C/Minnesota/10/2015. [29]
Вирусы гриппа имеют одноцепочечный РНК-геном с отрицательным знаком , который сегментирован. Отрицательный смысл генома означает, что он может быть использован в качестве шаблона для синтеза информационной РНК (мРНК). [10] Вирус гриппа А и вирус гриппа В имеют восемь сегментов генома, которые кодируют 10 основных белков. Вирус гриппа С и вирус гриппа D имеют семь сегментов генома, которые кодируют девять основных белков. [12]
Три сегмента кодируют три субъединицы комплекса РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp): PB1, транскриптазу, PB2, которая распознает 5'-кэпы , и PA (P3 для вируса гриппа C и вируса гриппа D), эндонуклеазу . [ 30] Белок матрицы M1 и протонный канал M2 имеют общий сегмент, как и неструктурный белок (NS1) и белок ядерного экспорта (NEP). [1] Для вируса гриппа A и вируса гриппа B гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA) кодируются в одном сегменте каждый, тогда как вирус гриппа C и вирус гриппа D кодируют белок слияния гемагглютинина и эстеразы (HEF) в одном сегменте, который объединяет функции HA и NA. Последний сегмент генома кодирует вирусный нуклеопротеин (NP). [30] Вирусы гриппа также кодируют различные вспомогательные белки, такие как PB1-F2 и PA-X, которые экспрессируются через альтернативные открытые рамки считывания [1] [31] и которые важны для подавления защиты хозяина, вирулентности и патогенности. [32]
Вирусная частица, называемая вирионом, является плеоморфной и может быть нитевидной, палочковидной или сферической формы. Клинические изоляты, как правило, плеоморфны, тогда как штаммы, адаптированные к лабораторному росту, обычно производят сферические вирионы. Нитевидные вирионы имеют размер около 250 нанометров (нм) на 80 нм, палочковидные 120–250 на 95 нм и сферические 120 нм в диаметре. [33]
Ядро вириона содержит одну копию каждого сегмента генома, связанного с нуклеопротеинами NP в отдельных комплексах рибонуклеопротеинов (RNP) для каждого сегмента. Существует копия RdRp, включая все субъединицы, связанная с каждым RNP. Генетический материал инкапсулирован слоем матричного белка M1, который обеспечивает структурное усиление внешнего слоя, вирусной оболочки . [3] Оболочка содержит липидную бислойную мембрану, включающую белки HA и NA (или HEF [26] ), простирающуюся наружу от ее внешней поверхности. Белки HA и HEF [26] имеют отчетливую структуру «головки» и «стебля». Белки M2 образуют протонные каналы через вирусную оболочку, которые необходимы для входа и выхода вируса. Вирусы гриппа B содержат поверхностный белок под названием NB, который закреплен в оболочке, но его функция неизвестна. [1]
Жизненный цикл вируса начинается со связывания с целевой клеткой. Связывание опосредуется вирусными белками HA на поверхности оболочки, которые связываются с клетками, содержащими рецепторы сиаловой кислоты на поверхности клеточной мембраны. [1] [19] [3] Для подтипов N1 с мутацией «G147R» и подтипов N2 белок NA может инициировать проникновение. Перед связыванием белки NA способствуют доступу к целевым клеткам путем деградации слизи, что помогает удалить внеклеточные ложные рецепторы, которые препятствовали бы доступу к целевым клеткам. [3] После связывания вирус интернализуется в клетку эндосомой , содержащей вирион внутри себя. Эндосома подкисляется клеточной vATPase [31] , чтобы иметь более низкий pH, что запускает конформационное изменение в HA, которое позволяет слияние вирусной оболочки с эндосомальной мембраной. [32] В то же время ионы водорода диффундируют в вирион через ионные каналы M2, нарушая внутренние белок-белковые взаимодействия, чтобы высвободить РНП в цитозоль клетки-хозяина . Оболочка белка M1, окружающая РНП, разрушается, полностью оголяя РНП в цитозоле. [31] [3]
Затем RNP импортируются в ядро с помощью вирусных сигналов локализации. Там вирусная РНК-полимераза транскрибирует мРНК, используя геномную отрицательно-смысловую цепь в качестве шаблона. Полимераза захватывает 5'-кэпы для вирусной мРНК из клеточной РНК для первичного синтеза мРНК, а 3'-конец мРНК полиаденилируется в конце транскрипции. [30] После транскрипции вирусной мРНК она экспортируется из ядра и транслируется рибосомами хозяина в зависимости от кэпа для синтеза вирусных белков. [31] RdRp также синтезирует комплементарные положительно-смысловые цепи вирусного генома в комплементарном комплексе RNP, которые затем используются вирусными полимеразами в качестве шаблонов для синтеза копий отрицательно-смыслового генома. [1] [3] Во время этих процессов RdRps вирусов птичьего гриппа (AIV) оптимально функционируют при более высокой температуре, чем вирусы гриппа млекопитающих. [13]
Недавно синтезированные вирусные субъединицы полимеразы и белки NP импортируются в ядро для дальнейшего увеличения скорости вирусной репликации и формирования RNP. [30] Белки HA, NA и M2 транспортируются с помощью белков M1 и NEP [32] к клеточной мембране через аппарат Гольджи [30] и встраиваются в клеточную мембрану. Вирусные неструктурные белки, включая NS1, PB1-F2 и PA-X, регулируют клеточные процессы хозяина, чтобы отключить противовирусные ответы. [1] [32] [3] PB1-F2 также взаимодействует с PB1, чтобы удерживать полимеразы в ядре дольше. [20] Белки M1 и NEP локализуются в ядре на поздних стадиях инфекции, связываются с вирусными RNP и опосредуют их экспорт в цитоплазму, где они мигрируют к клеточной мембране с помощью переработанных эндосом и объединяются в сегменты генома. [1] [3]
Потомство вирусов покидает клетку, отпочковываясь от клеточной мембраны, что инициируется накоплением белков M1 на цитоплазматической стороне мембраны. Вирусный геном включен в вирусную оболочку, полученную из частей клеточной мембраны, которые имеют белки HA, NA и M2. В конце отпочкования белки HA остаются прикрепленными к клеточной сиаловой кислоте до тех пор, пока они не будут расщеплены сиалидазной активностью белков NA. Затем вирион высвобождается из клетки. Сиалидазная активность NA также отщепляет любые остатки сиаловой кислоты от вирусной поверхности, что помогает предотвратить агрегацию вновь собранных вирусов вблизи поверхности клетки и повысить инфекционность. [1] [3] Подобно другим аспектам репликации гриппа, оптимальная активность NA зависит от температуры и pH. [13] В конечном итоге, присутствие больших количеств вирусной РНК в клетке запускает апоптоз (запрограммированную гибель клетки), который инициируется клеточными факторами для ограничения репликации вируса. [31]
Два ключевых процесса, через которые эволюционируют вирусы гриппа, — это антигенный дрейф и антигенный сдвиг . Антигенный дрейф — это когда антигены вируса гриппа изменяются из-за постепенного накопления мутаций в гене антигена (HA или NA). [19] Это может происходить в ответ на эволюционное давление, оказываемое иммунным ответом хозяина. Антигенный дрейф особенно распространен для белка HA, в котором всего несколько изменений аминокислот в области головки могут составлять антигенный дрейф. [2] [26] Результатом является производство новых штаммов, которые могут обходить уже существующий иммунитет, опосредованный антителами. [1] [11] Антигенный дрейф происходит во всех видах гриппа, но он медленнее у B, чем у A, и самый медленный у C и D. [26] Антигенный дрейф является основной причиной сезонного гриппа, [34] и требует ежегодного обновления вакцин против гриппа. HA является основным компонентом инактивированных вакцин, поэтому надзор отслеживает антигенный дрейф этого антигена среди циркулирующих штаммов. Антигенная эволюция вирусов гриппа у людей, по-видимому, происходит быстрее, чем у свиней и лошадей. У диких птиц антигенная вариация внутри подтипа, по- видимому, ограничена, но была отмечена у домашней птицы. [1] [11]
Антигенный сдвиг — это внезапное, резкое изменение антигена вируса гриппа, обычно HA. Во время антигенного сдвига антигенно различные штаммы, которые заражают одну и ту же клетку, могут перегруппировывать сегменты генома друг с другом, производя гибридное потомство. Поскольку все вирусы гриппа имеют сегментированные геномы, все они способны к перегруппировке. [12] [26] Антигенный сдвиг происходит только среди вирусов гриппа одного рода [30] и чаще всего происходит среди вирусов гриппа A. В частности, перегруппировка очень распространена у AIV, создавая большое разнообразие вирусов гриппа у птиц, но не распространена у людей, лошадей и собак. [35] У свиней, летучих мышей и перепелов есть рецепторы как для вирусов гриппа A млекопитающих, так и для вирусов гриппа A птиц, поэтому они являются потенциальными «сосудами для смешивания» для перегруппировки. [23] Если штамм животного реассортирует с человеческим штаммом, [2] то может возникнуть новый штамм, способный передаваться от человека к человеку. Это вызвало пандемии, но только ограниченное количество, поэтому трудно предсказать, когда произойдет следующая. [1] [11] Глобальная система надзора за гриппом и реагирования Всемирной организации здравоохранения (GISRS) ежегодно тестирует несколько миллионов образцов для мониторинга распространения и эволюции вирусов гриппа. [36] [37] [38]
Инфицированные люди могут передавать вирусы гриппа через дыхание, разговор, кашель и чихание, которые распространяют респираторные капли и аэрозоли , содержащие вирусные частицы, в воздух. Человек, восприимчивый к инфекции, может заразиться гриппом, вступая в контакт с этими частицами. [17] [39] Респираторные капли относительно большие и пролетают менее двух метров, прежде чем упасть на близлежащие поверхности. Аэрозоли меньше и остаются взвешенными в воздухе дольше, поэтому им требуется больше времени для оседания и они могут перемещаться дальше. [39] [4] Вдыхание аэрозолей может привести к заражению, [40] но большая часть передачи происходит в области около двух метров вокруг инфицированного человека через респираторные капли [10] , которые вступают в контакт со слизистой оболочкой верхних дыхательных путей. [40] Также возможна передача через контакт с человеком, биологическими жидкостями или промежуточными предметами ( фомитами ), [10] [39], поскольку вирусы гриппа могут выживать в течение часов на непористых поверхностях. [4] Если руки загрязнены, то прикосновение к лицу может привести к заражению. [41]
Грипп обычно передается в течение одного дня до появления симптомов и в течение 5–7 дней после. [11] У здоровых взрослых вирус выделяется в течение 3–5 дней. У детей и лиц с ослабленным иммунитетом вирус может передаваться в течение нескольких недель. [10] Дети в возрасте от 2 до 17 лет считаются основными и наиболее эффективными распространителями гриппа. [1] [11] Дети, которые ранее не подвергались многократному воздействию вирусов гриппа, выделяют вирус в больших количествах и в течение более длительного времени, чем другие дети. [1] К людям, подверженным риску заражения гриппом, относятся работники здравоохранения, социальные работники и те, кто живет с людьми, уязвимыми для гриппа, или ухаживает за ними. В учреждениях длительного ухода грипп может распространяться быстро. [11] Различные факторы, вероятно, способствуют передаче гриппа, включая более низкую температуру, более низкую абсолютную и относительную влажность , меньшее ультрафиолетовое излучение солнца, [40] [42] и скученность. [39] Вирусы гриппа, которые поражают верхние дыхательные пути, такие как H1N1, как правило, более мягкие, но более заразные, тогда как те, которые поражают нижние дыхательные пути, такие как H5N1, как правило, вызывают более тяжелые заболевания, но менее заразны. [10]
У людей вирусы гриппа сначала вызывают инфекцию, инфицируя эпителиальные клетки в дыхательных путях. Заболевание во время инфекции является в первую очередь результатом воспаления легких и нарушения, вызванного инфекцией и смертью эпителиальных клеток, в сочетании с воспалением, вызванным реакцией иммунной системы на инфекцию. Могут быть вовлечены недыхательные органы, но механизмы, посредством которых грипп участвует в этих случаях, неизвестны. Тяжелое респираторное заболевание может быть вызвано множественными, неисключительными механизмами, включая обструкцию дыхательных путей, потерю альвеолярной структуры, потерю целостности эпителия легких из-за инфекции и смерти эпителиальных клеток и деградацию внеклеточного матрикса, который поддерживает структуру легких. В частности, инфекция альвеолярных клеток, по-видимому, вызывает тяжелые симптомы, поскольку это приводит к нарушению газообмена и позволяет вирусам инфицировать эндотелиальные клетки, которые вырабатывают большое количество провоспалительных цитокинов . [17]
Пневмония, вызванная вирусами гриппа, характеризуется высоким уровнем репликации вируса в нижних дыхательных путях, сопровождающимся сильным провоспалительным ответом, называемым цитокиновым штормом . [1] Инфекция H5N1 или H7N9 особенно продуцирует высокий уровень провоспалительных цитокинов. [19] При бактериальных инфекциях раннее истощение макрофагов во время гриппа создает благоприятную среду в легких для роста бактерий, поскольку эти белые кровяные клетки важны для реагирования на бактериальную инфекцию. Механизмы хозяина, способствующие восстановлению тканей, могут непреднамеренно допустить бактериальную инфекцию. Инфекция также вызывает выработку системных глюкокортикоидов , которые могут уменьшить воспаление, чтобы сохранить целостность тканей, но допустить усиленный рост бактерий. [17]
Патофизиология гриппа в значительной степени зависит от того, с какими рецепторами связываются вирусы гриппа при проникновении в клетки. Вирусы гриппа млекопитающих предпочтительно связываются с сиаловыми кислотами, соединенными с остальной частью олигосахарида связью α-2,6, наиболее часто встречающейся в различных респираторных клетках, [1] [19] [3], таких как респираторные и ретинальные эпителиальные клетки. [31] ВГП предпочитают сиаловые кислоты со связью α-2,3, которые наиболее распространены у птиц в желудочно-кишечных эпителиальных клетках [1] [19] [3] и у людей в нижних дыхательных путях. [44] Расщепление белка HA на HA 1 , связывающую субъединицу, и HA 2 , субъединицу слияния, выполняется различными протеазами, влияя на то, какие клетки могут быть инфицированы. Для вирусов гриппа млекопитающих и низкопатогенных AIV расщепление происходит внеклеточно, что ограничивает инфицирование клетками, имеющими соответствующие протеазы, тогда как для высокопатогенных AIV расщепление происходит внутриклеточно и осуществляется вездесущими протеазами, что позволяет заражать большее разнообразие клеток, тем самым способствуя более тяжелому заболеванию. [1] [35] [45]
Клетки обладают сенсорами для обнаружения вирусной РНК, которая затем может вызывать выработку интерферона . Интерфероны опосредуют экспрессию противовирусных белков и белков, которые привлекают иммунные клетки к месту заражения, и они уведомляют близлежащие неинфицированные клетки об инфекции. Некоторые инфицированные клетки выделяют провоспалительные цитокины, которые привлекают иммунные клетки к месту заражения. Иммунные клетки контролируют вирусную инфекцию, убивая инфицированные клетки и фагоцитируя вирусные частицы и апоптотические клетки. Обостренный иммунный ответ может нанести вред организму хозяина посредством цитокинового шторма. [1] [13] [31] Для противодействия иммунному ответу вирусы гриппа кодируют различные неструктурные белки, включая NS1, NEP, PB1-F2 и PA-X, которые участвуют в сокращении иммунного ответа хозяина путем подавления выработки интерферона и экспрессии генов хозяина. [1] [32]
В-клетки , тип белых кровяных клеток, вырабатывают антитела, которые связываются с антигенами гриппа HA и NA (или HEF [26] ) и другими белками в меньшей степени. После связывания с этими белками антитела блокируют связывание вирионов с клеточными рецепторами, нейтрализуя вирус. У людей значительный ответ антител происходит примерно через неделю после воздействия вируса. [46] Этот ответ антител, как правило, является сильным и продолжительным, особенно для вируса гриппа C и вируса гриппа D. [1] [26] Люди, подвергшиеся воздействию определенного штамма в детстве, все еще обладают антителами к этому штамму на разумном уровне позже в жизни, что может обеспечить некоторую защиту от родственных штаммов. [1] Однако существует « первородный антигенный грех », при котором первый подтип HA, которому подвергается человек, влияет на иммунный ответ на основе антител на будущие инфекции и вакцины. [2]
Ежегодная вакцинация является основным и наиболее эффективным способом профилактики гриппа и связанных с ним осложнений, особенно для групп высокого риска. [10] [1] [47] Вакцины против гриппа бывают трехвалентными или четырехвалентными, обеспечивающими защиту от штамма H1N1, штамма H3N2 и одного или двух штаммов вируса гриппа B, соответствующих двум линиям вируса гриппа B. [10] [2] Используются два типа вакцин: инактивированные вакцины, которые содержат «убитые» (т. е. инактивированные) вирусы, и живые аттенуированные вакцины против гриппа (LAIV), которые содержат ослабленные вирусы. [1] Существует три типа инактивированных вакцин: цельный вирус, расщепленный вирус, в котором вирус разрушен детергентом, и субъединичный, который содержит только вирусные антигены HA и NA. [48] Большинство вакцин против гриппа инактивируются и вводятся посредством внутримышечной инъекции. LAIV распыляются в носовую полость. [1]
Рекомендации по вакцинации различаются в зависимости от страны. Некоторые рекомендуют вакцинацию для всех людей старше определенного возраста, например, 6 месяцев, [47] тогда как другие страны ограничивают рекомендации группами высокого риска. [1] [11] Маленькие дети не могут получать вакцины от гриппа по соображениям безопасности, но они могут унаследовать пассивный иммунитет от своей матери, если были вакцинированы во время беременности. [49] Вакцинация от гриппа помогает снизить вероятность реассортации. [13]
В целом, вакцины против гриппа эффективны только в том случае, если между штаммами вакцины и циркулирующими штаммами имеется антигенное соответствие. [10] [2] Большинство коммерчески доступных вакцин против гриппа производятся путем размножения вирусов гриппа в эмбрионированных куриных яйцах, что занимает 6–8 месяцев. [2] Сезоны гриппа различаются в северном и южном полушарии, поэтому ВОЗ собирается дважды в год, по одному разу для каждого полушария, чтобы обсудить, какие штаммы следует включить, основываясь на наблюдениях с помощью анализов ингибирования HA. [10] [3] Другие методы производства включают инактивированную вакцину на основе культуры клеток MDCK и рекомбинантную субъединичную вакцину, изготовленную путем сверхэкспрессии бакуловируса в клетках насекомых. [2] [50]
Грипп можно предотвратить или уменьшить его тяжесть с помощью постконтактной профилактики с помощью противовирусных препаратов осельтамивир , которые могут принимать внутрь лица в возрасте не менее трех месяцев, и занамивир , которые могут вдыхать лица старше семи лет. Химиопрофилактика наиболее полезна для лиц с высоким риском осложнений и тех, кто не может получить вакцину от гриппа. [10] Постконтактная химиопрофилактика рекомендуется только в том случае, если осельтамивир принимается в течение 48 часов после контакта с подтвержденным или предполагаемым случаем, а занамивир — в течение 36 часов. [10] [11] Она рекомендуется для людей, которые еще не получили вакцину для текущего сезона гриппа, которые были вакцинированы менее чем через две недели после контакта, если есть значительное несоответствие между вакциной и циркулирующими штаммами или во время вспышки в закрытом помещении независимо от истории вакцинации. [11]
Гигиена рук важна для снижения распространения гриппа. Это включает в себя частое мытье рук с мылом и водой, использование дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и не прикасание руками к глазам, носу и рту. Важно прикрывать нос и рот при кашле или чихании. [51] Другие методы ограничения передачи гриппа включают в себя пребывание дома во время болезни, [1] избегание контакта с другими людьми в течение одного дня после исчезновения симптомов, [11] и дезинфекция поверхностей, которые могут быть заражены вирусом. [1]
Исследования до сих пор не показали значительного снижения сезонного гриппа при использовании масок. Эффективность скрининга в пунктах въезда в страны недостаточно изучена. [51] Меры социального дистанцирования , такие как закрытие школ, изоляция или карантин, а также ограничение массовых собраний, могут снизить передачу, [1] [51] но эти меры часто дороги, непопулярны и сложны в реализации. Следовательно, обычно рекомендуемыми методами контроля инфекции являются респираторный этикет, гигиена рук и ношение масок, которые недороги и просты. Фармацевтические меры эффективны, но могут быть недоступны на ранних стадиях вспышки. [52]
В медицинских учреждениях инфицированные лица могут быть объединены в группы или распределены по отдельным комнатам. Защитная одежда, такая как маски, перчатки и халаты, рекомендуется при контакте с инфицированными лицами, если есть риск воздействия инфицированных биологических жидкостей. Содержание пациентов в помещениях с отрицательным давлением и избегание деятельности, приводящей к образованию аэрозолей, может помочь, [10] но специальные системы обработки воздуха и вентиляции не считаются необходимыми для предотвращения распространения гриппа в воздухе. [4] В жилых домах новые приемы, возможно, придется закрыть, пока распространение гриппа не будет взято под контроль. [11]
Поскольку вирусы гриппа циркулируют среди животных, таких как птицы и свиньи, важно предотвратить передачу от этих животных. Основными мерами являются очистка воды , выращивание животных в закрытых помещениях, карантин больных животных, вакцинация и биобезопасность . Размещение птичников и свинарников на возвышенностях вдали от ферм с высокой плотностью поголовья, фермерских хозяйств, рынков живой птицы и водоемов помогает свести к минимуму контакт с дикими птицами. [1] Закрытие рынков живой птицы представляется наиболее эффективной мерой [19] и показало свою эффективность в борьбе с распространением H5N1, H7N9 и H9N2 . [20] Другие меры биобезопасности включают очистку и дезинфекцию помещений и транспортных средств, запрет на посещение птицеводческих ферм, запрет на возвращение птиц, предназначенных для убоя, на фермы, [53] смену одежды, дезинфекцию ванн для ног и обработку продуктов питания и воды. [1]
Если рынки живой птицы не закрыты, то «чистые дни», когда нераспроданная птица удаляется, а помещения дезинфицируются, и политика «никакого переноса» для уничтожения инфекционного материала до прибытия новой птицы могут быть использованы для сокращения распространения вирусов гриппа. Если новый вирус гриппа нарушил вышеупомянутые меры биобезопасности, то может потребоваться быстрое обнаружение для его искоренения путем карантинирования, дезактивации и выбраковки, чтобы предотвратить распространение вируса. [1] Существуют вакцины для птичьих подтипов H5, H7 и H9, которые используются в некоторых странах. [19] Например, в Китае вакцинация домашних птиц против H7N9 успешно ограничила его распространение, что указывает на то, что вакцинация может быть эффективной стратегией [35], если ее использовать в сочетании с другими мерами по ограничению передачи. [1] У свиней и лошадей управление гриппом зависит от вакцинации с биобезопасностью. [1]
Диагностика на основе симптомов довольно точна у здоровых людей во время сезонных эпидемий и должна быть заподозрена в случаях пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса или при возникновении энцефалита, миокардита или распада мышечной ткани . [17] Поскольку грипп похож на другие вирусные заболевания дыхательных путей, для подтверждения необходима лабораторная диагностика. Обычные методы сбора образцов для тестирования включают мазки из носа и горла. [1] Образцы могут быть взяты из нижних дыхательных путей, если инфекция очистила верхние, но не нижние дыхательные пути. Тестирование на грипп рекомендуется всем, кто госпитализирован с симптомами, напоминающими грипп во время сезона гриппа, или кто связан со случаем гриппа. В тяжелых случаях ранняя диагностика улучшает исход для пациента. [47] Диагностические методы, которые могут идентифицировать грипп, включают вирусные культуры , тесты на антитела и антигены и тесты на основе нуклеиновых кислот. [54]
Вирусы можно выращивать в культуре клеток млекопитающих или эмбрионированных яиц в течение 3–10 дней для мониторинга цитопатического эффекта. Окончательное подтверждение затем можно сделать с помощью окрашивания антителами, гемадсорбции с использованием эритроцитов или иммунофлуоресцентной микроскопии. Культуры в пробирках, которые могут идентифицировать инфекцию с помощью иммуноокрашивания до появления цитопатического эффекта, более чувствительны, чем традиционные культуры, и дают результаты через 1–3 дня. [1] [47] [54] Культуры можно использовать для характеристики новых вирусов, наблюдения за чувствительностью к противовирусным препаратам и мониторинга антигенного дрейфа, но они относительно медленные и требуют специальных навыков и оборудования. [1]
Серологические анализы могут использоваться для обнаружения реакции антител на грипп после естественного инфицирования или вакцинации. Обычные серологические анализы включают анализы торможения гемагглютинации, которые обнаруживают специфические антитела к HA, анализы нейтрализации вируса, которые проверяют, нейтрализовали ли антитела вирус, и иммуноферментные анализы. Эти методы, как правило, относительно недорогие и быстрые, но менее надежны, чем тесты на основе нуклеиновых кислот. [1] [54]
Прямые флуоресцентные или иммунофлуоресцентные антитела (DFA/IFA) тесты включают окрашивание респираторных эпителиальных клеток в образцах флуоресцентно-мечеными антителами, специфичными для гриппа, с последующим исследованием под флуоресцентным микроскопом. Они могут различать вирус гриппа A и вирус гриппа B, но не могут определять подтип вируса гриппа A. [54] Быстрые диагностические тесты на грипп (RIDT) являются простым способом получения результатов анализа, являются недорогими и дают результаты менее чем за 30 минут, поэтому они широко используются, но они не могут различать вирус гриппа A и вирус гриппа B или подтипы вируса гриппа A и не так чувствительны, как тесты на основе нуклеиновых кислот. [1] [54]
Тесты на основе нуклеиновых кислот (NAT) амплифицируют и обнаруживают вирусную нуклеиновую кислоту. Большинство этих тестов занимают несколько часов, [54] но быстрые молекулярные анализы такие же быстрые, как RIDT. [47] Среди NAT полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) является наиболее традиционной и считается золотым стандартом для диагностики гриппа [54], поскольку она быстрая и может подтипировать вирус гриппа A, но она относительно дорогая и более подвержена ложноположительным результатам, чем культуры. [1] Другие NAT, которые использовались, включают анализы на основе петлевой изотермической амплификации , простые анализы на основе амплификации и амплификацию на основе последовательности нуклеиновых кислот. Методы секвенирования нуклеиновых кислот могут идентифицировать инфекцию, получая последовательность нуклеиновых кислот вирусных образцов для идентификации вируса и устойчивости к противовирусным препаратам. Традиционным методом является секвенирование по Сэнгеру , но его в значительной степени заменили методы следующего поколения , которые имеют большую скорость секвенирования и производительность. [54]
Лечение в случаях легкой или средней степени тяжести заболевания является поддерживающим и включает в себя противолихорадочные препараты, такие как ацетаминофен и ибупрофен , [55] адекватное потребление жидкости, чтобы избежать обезвоживания, и отдых. [11] Капли от кашля и спреи для горла могут быть полезны при боли в горле. Рекомендуется избегать употребления алкоголя и табака во время болезни. [55] Аспирин не рекомендуется для лечения гриппа у детей из-за повышенного риска развития синдрома Рейе . [56] Кортикостероиды не рекомендуются, за исключением случаев лечения септического шока или основного заболевания, такого как хроническая обструктивная болезнь легких или обострение астмы, поскольку они связаны с повышенной смертностью. [47] Если возникает вторичная бактериальная инфекция, могут потребоваться антибиотики. [11]
Противовирусные препараты в основном используются для лечения тяжелобольных пациентов, особенно с ослабленной иммунной системой. Противовирусные препараты наиболее эффективны, если их начинать в первые 48 часов после появления симптомов. Более позднее введение может быть полезным для тех, у кого есть основные иммунные дефекты, тех, у кого более серьезные симптомы, или тех, у кого более высокий риск развития осложнений, если эти люди все еще выделяют вирус. Противовирусное лечение также рекомендуется, если человек госпитализирован с подозрением на грипп, вместо того, чтобы ждать результатов анализов и если симптомы ухудшаются. [1] [47] Большинство противовирусных препаратов против гриппа делятся на две категории: ингибиторы нейраминидазы (NA) и ингибиторы M2. [13] Балоксавир марбоксил является заметным исключением, который нацелен на эндонуклеазную активность вирусной РНК-полимеразы и может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам NA и M2 для вируса гриппа A и вируса гриппа B. [10] [19] [4]
Ингибиторы NA воздействуют на ферментативную активность рецепторов NA, имитируя связывание сиаловой кислоты в активном центре NA на вирионах вируса гриппа A и вируса гриппа B [1], так что высвобождение вируса из инфицированных клеток и скорость репликации вируса нарушаются. [11] Ингибиторы NA включают осельтамивир, который принимается перорально в форме пролекарства и превращается в свою активную форму в печени, и занамивир, который представляет собой порошок, вдыхаемый через нос. Осельтамивир и занамивир эффективны для профилактики и постконтактной профилактики, и исследования в целом показывают, что ингибиторы NA эффективны для снижения частоты осложнений, госпитализации и смертности [1] и продолжительности болезни. [13] [47] [4] Кроме того, чем раньше назначаются ингибиторы NA, тем лучше исход, [4] хотя позднее назначение все еще может быть полезным в тяжелых случаях. [1] [47] Другие ингибиторы NA включают ланинамивир [1] и перамивир, последний из которых может использоваться в качестве альтернативы осельтамивиру для людей, которые не могут его переносить или усваивать. [47]
Адамантаны амантадин и римантадин — это пероральные препараты, которые блокируют ионный канал вируса гриппа M2 [1], предотвращая разрушение вируса. [4] Эти препараты эффективны только против вируса гриппа A [47], но больше не рекомендуются к использованию из-за широко распространенной устойчивости к ним среди вирусов гриппа A. [4] Устойчивость к адамантану впервые появилась у H3N2 в 2003 году, став всемирной к 2008 году. Устойчивость к осельтамивиру больше не распространена, поскольку штамм пандемии H1N1 2009 года (H1N1 pdm09), который устойчив к адамантанам, по-видимому, заменил резистентные штаммы в обращении. После пандемии 2009 года устойчивость к осельтамивиру в основном наблюдалась у пациентов, проходящих терапию, [1] особенно у иммунодефицитных и маленьких детей. [4] Устойчивость к осельтамивиру обычно регистрируется при H1N1, но реже регистрируется при H3N2 и вирусах гриппа B. [1] По этой причине осельтамивир рекомендуется в качестве первого препарата выбора для иммунокомпетентных людей, тогда как для людей с ослабленным иммунитетом осельтамивир рекомендуется против H3N2 и вируса гриппа B, а занамивир — против H1N1 pdm09. Устойчивость к занамивиру наблюдается реже, а устойчивость к перамивиру и балоксавиру марбоксилу возможна. [4]
У здоровых людей гриппозная инфекция обычно проходит сама по себе и редко приводит к летальному исходу. [10] [11] Симптомы обычно длятся от 2 до 8 дней. [13] Грипп может привести к тому, что люди пропустят работу или школу, и он связан со снижением производительности труда и, у пожилых людей, с уменьшением независимости. Усталость и недомогание могут длиться несколько недель после выздоровления, а у здоровых взрослых могут возникнуть легочные аномалии, на устранение которых может потребоваться несколько недель. Осложнения и смертность в основном возникают в группах высокого риска и у госпитализированных лиц. Тяжелая форма заболевания и смертность обычно связаны с пневмонией, вызванной первичной вирусной инфекцией или вторичной бактериальной инфекцией, [1] [11] которая может прогрессировать до ОРДС. [13]
Другие респираторные осложнения, которые могут возникнуть, включают синусит , бронхит , бронхиолит , избыточное накопление жидкости в легких и обострение хронического бронхита и астмы. Могут возникнуть инфекция среднего уха и круп , чаще всего у детей. [10] [1] Вторичная инфекция S. aureus , как было отмечено, в первую очередь у детей, вызывает синдром токсического шока после гриппа с гипотонией, лихорадкой, покраснением и шелушением кожи. [1] Осложнения, влияющие на сердечно-сосудистую систему, редки и включают перикардит, молниеносный миокардит с быстрым, медленным или нерегулярным сердцебиением и обострение уже существующего сердечно-сосудистого заболевания. [10] [11] Воспаление или отек мышц, сопровождающиеся разрушением мышечной ткани, встречаются редко, обычно у детей, что проявляется крайней болезненностью и мышечной болью в ногах и нежеланием ходить в течение 2–3 дней. [1] [11] [17]
Грипп может повлиять на беременность, в том числе вызывая меньший размер новорожденного, повышенный риск преждевременных родов и повышенный риск детской смерти незадолго до или после рождения. [11] Неврологические осложнения были связаны с гриппом в редких случаях, включая асептический менингит, энцефалит, рассеянный энцефаломиелит, поперечный миелит и синдром Гийена-Барре . [17] Кроме того, могут возникнуть фебрильные судороги и синдром Рея, чаще всего у детей. [1] [11] Энцефалопатия, связанная с гриппом, может возникнуть непосредственно из-за инфекции центральной нервной системы из-за присутствия вируса в крови и проявляется как внезапное начало лихорадки с судорогами, за которым следует быстрое прогрессирование до комы. [10] Атипичная форма энцефалита, называемая летаргическим энцефалитом, характеризующаяся головной болью, сонливостью и комой, может редко возникать через некоторое время после заражения. [1] У выживших после гриппозной энцефалопатии могут возникнуть неврологические дефекты. [10] В основном у детей, в тяжелых случаях иммунная система может в редких случаях резко перепроизводить белые кровяные клетки , которые выделяют цитокины, вызывая сильное воспаление. [10]
Люди в возрасте не менее 65 лет [11] из-за ослабленной иммунной системы из-за старения или хронического заболевания входят в группу высокого риска развития осложнений, как и дети в возрасте до одного года и дети, которые ранее не подвергались воздействию вирусов гриппа несколько раз. Беременные женщины подвергаются повышенному риску, который увеличивается с каждым триместром [1] и сохраняется до двух недель после родов. [11] [47] Ожирение, в частности индекс массы тела более 35–40, связано с большим количеством вирусной репликации, повышенной тяжестью вторичной бактериальной инфекции и сниженной эффективностью вакцинации. Люди, имеющие сопутствующие заболевания, также считаются подверженными риску, включая тех, у кого есть врожденные или хронические проблемы с сердцем или заболевания легких (например, астма), почек, печени, крови, неврологические или метаболические (например, диабет ) нарушения, [10] [1] [11] как и люди с ослабленным иммунитетом из-за химиотерапии, асплении , длительного лечения стероидами, дисфункции селезенки или ВИЧ- инфекции. [11] Употребление табака, включая курение в прошлом, подвергает человека риску. [47] Роль генетики в гриппе изучена недостаточно, [1] но она может быть фактором смертности от гриппа. [13]
Грипп обычно характеризуется сезонными эпидемиями и спорадическими пандемиями. Большая часть бремени гриппа является результатом сезонов гриппа, вызванных вирусом гриппа А и вирусом гриппа В. Среди подтипов вируса гриппа А H1N1 и H3N2 циркулируют среди людей и ответственны за сезонный грипп. Случаи непропорционально часто возникают у детей, но наиболее серьезные причины наблюдаются среди пожилых людей, очень маленьких детей [1] и людей с ослабленным иммунитетом. [4] В типичный год вирусы гриппа заражают 5–15% населения мира, [3] [54] вызывая 3–5 миллионов случаев тяжелой болезни ежегодно [1] [2] и нанося 290 000–650 000 смертельных случаев каждый год из-за респираторных заболеваний. [3] [4] [59] 5–10% взрослых и 20–30% детей заражаются гриппом каждый год. [23] Сообщаемое число случаев гриппа обычно намного ниже фактического числа. [1] [49]
Во время сезонных эпидемий, по оценкам, около 80% в остальном здоровых людей, у которых кашель или боль в горле, болеют гриппом. [1] Примерно у 30–40% людей, госпитализированных с гриппом, развивается пневмония, и около 5% всех тяжелых случаев пневмонии в больницах вызваны гриппом, который также является наиболее распространенной причиной ОРДС у взрослых. У детей грипп и респираторно-синцитиальный вирус являются двумя наиболее распространенными причинами ОРДС. [17] Около 3–5% детей каждый год заболевают средним отитом из-за гриппа. [10] Взрослые, у которых развивается органная недостаточность из-за гриппа, и дети с показателями PIM и острой почечной недостаточностью имеют более высокие показатели смертности. [17] Во время сезонного гриппа смертность концентрируется среди очень молодых и пожилых людей, тогда как во время пандемий гриппа молодые люди часто поражаются с высокой частотой. [13]
В умеренных регионах число случаев гриппа варьируется от сезона к сезону. Более низкие уровни витамина D , предположительно из-за меньшего количества солнечного света [42] , более низкой влажности, более низкой температуры и незначительных изменений в вирусных белках, вызванных антигенным дрейфом, способствуют ежегодным эпидемиям, пик которых приходится на зимний сезон. В северном полушарии это период с октября по май (более узко с декабря по апрель [13] ), а в южном полушарии это период с мая по октябрь (более узко с июня по сентябрь [13] ). Поэтому в умеренных регионах каждый год наблюдается два различных сезона гриппа: один в северном полушарии и один в южном полушарии. [1] [11] [2] В тропических и субтропических регионах сезонность более сложная и, по-видимому, зависит от различных климатических факторов, таких как минимальная температура, часы солнечного сияния, максимальное количество осадков и высокая влажность. [1] [60] Поэтому в этих регионах грипп может возникать круглый год. [13] Эпидемии гриппа в наше время имеют тенденцию начинаться в восточном или южном полушарии, [60] причем основным резервуаром является Азия. [13]
Вирус гриппа А и вирус гриппа В циркулируют совместно, поэтому имеют одинаковые схемы передачи. [1] Однако сезонность вируса гриппа С плохо изучена. Инфекция вируса гриппа С чаще всего встречается у детей в возрасте до двух лет, а к взрослому возрасту большинство людей подвергаются ее воздействию. Госпитализация, связанная с вирусом гриппа С, чаще всего происходит у детей в возрасте до трех лет и часто сопровождается коинфекцией другим вирусом или бактерией, что может усилить тяжесть заболевания. При рассмотрении всех госпитализаций по поводу респираторных заболеваний среди маленьких детей вирус гриппа С, по-видимому, составляет лишь небольшой процент таких случаев. Могут происходить крупные вспышки инфекции вируса гриппа С, поэтому заболеваемость значительно варьируется. [12]
Вспышки гриппа, вызванные новыми вирусами гриппа, являются обычным явлением. [30] В зависимости от уровня уже существующего иммунитета у населения новые вирусы гриппа могут быстро распространяться и вызывать пандемии с миллионами смертей. Эти пандемии, в отличие от сезонного гриппа, вызваны антигенными сдвигами, связанными с вирусами гриппа животных. На сегодняшний день все известные пандемии гриппа были вызваны вирусами гриппа А, и они следуют той же схеме распространения из точки происхождения в остальной мир в течение нескольких волн в течение года. [1] [11] [47] Пандемические штаммы, как правило, связаны с более высокими показателями пневмонии у в остальном здоровых людей. [17] Обычно после каждой пандемии гриппа пандемический штамм продолжает циркулировать как причина сезонного гриппа, заменяя предыдущие штаммы. [1] С 1700 по 1889 годы пандемии гриппа случались примерно раз в 50–60 лет. С тех пор пандемии случались примерно раз в 10–50 лет, так что со временем они могут становиться все более частыми. [60]
Первая эпидемия гриппа могла произойти около 6000 г. до н. э. в Китае, [62] и возможные описания гриппа существуют в греческих писаниях с 5-го века до н. э. [60] [63] В 1173–1174 гг. н. э. и 1387 г. н. э. по всей Европе происходили эпидемии, которые назывались «грипп». Были ли эти эпидемии или другие вызваны гриппом, неясно, поскольку тогда не было последовательной схемы наименования эпидемических респираторных заболеваний, и «грипп» не стал четко ассоциироваться с респираторным заболеванием до тех пор, пока столетия спустя. [64] Грипп, возможно, был занесен в Америку еще в 1493 г., когда эпидемическое заболевание, напоминающее грипп, убило большую часть населения Антильских островов . [ 65] [66]
Первое убедительное упоминание о пандемии гриппа относится к 1510 году . Она началась в Восточной Азии, прежде чем распространиться на Северную Африку, а затем на Европу. [67] После пандемии случился сезонный грипп, с последующими пандемиями в 1557 и 1580 годах. [64] Пандемия гриппа в 1557 году была потенциально первым случаем, когда грипп был связан с выкидышами и смертью беременных женщин. [68] Пандемия гриппа 1580 года возникла в Азии летом, распространилась на Африку, затем на Европу и, наконец, на Америку. [60] К концу XVI века грипп начали понимать как специфическое, узнаваемое заболевание с эпидемическими и эндемическими формами. [64] В 1648 году было обнаружено, что лошади также болеют гриппом. [67]
Данные о гриппе после 1700 года более точны, поэтому легче идентифицировать пандемии гриппа после этого момента. [69] Первая пандемия гриппа 18-го века началась в 1729 году в России весной, распространяясь по всему миру в течение трех лет с отдельными волнами, более поздние из которых были более летальными. Другая пандемия гриппа произошла в 1781–1782 годах, начавшись в Китае осенью. [60] После этой пандемии грипп стал ассоциироваться с внезапными вспышками лихорадочных заболеваний. [69] Следующая пандемия гриппа была с 1830 по 1833 год, начавшись в Китае зимой. Эта пандемия имела высокий уровень заболеваемости, но уровень смертности был низким. [34] [60]
Незначительная пандемия гриппа произошла с 1847 по 1851 год одновременно с третьей пандемией холеры и стала первой пандемией гриппа, при которой регистрировалась демографическая статистика, поэтому смертность от гриппа была четко зафиксирована впервые. [69] Чума птиц (теперь признанная высокопатогенным птичьим гриппом) была обнаружена в 1878 году [69] и вскоре была связана с передачей человеку. [67] К моменту пандемии 1889 года , которая могла быть вызвана штаммом H2N2, [70] грипп стал легко узнаваемым заболеванием. [67]
Микробный агент, ответственный за грипп, был неправильно идентифицирован в 1892 году RFJ Pfeiffer как вид бактерий Haemophilus influenzae , который сохранил «грипп» в своем названии. [67] [69] С 1901 по 1903 год итальянские и австрийские исследователи смогли показать, что птичий грипп, тогда называемый «чумой птиц», [35] был вызван микроскопическим агентом, меньшим, чем бактерии, с помощью фильтров с порами, слишком маленькими для прохождения бактерий. Однако фундаментальные различия между вирусами и бактериями еще не были полностью поняты. [69]
С 1918 по 1920 год пандемия испанского гриппа стала самой разрушительной пандемией гриппа и одной из самых смертоносных пандемий в истории. Пандемия, вызванная штаммом гриппа A H1N1, [72], вероятно, началась в Соединенных Штатах, а затем распространилась по всему миру через солдат во время и после Первой мировой войны . Первоначальная волна в первой половине 1918 года была относительно незначительной и напоминала прошлые пандемии гриппа, но вторая волна позже в том же году имела гораздо более высокий уровень смертности. [60] Третья волна с более низкой смертностью произошла во многих местах через несколько месяцев после второй. [34] К концу 1920 года, по оценкам, было инфицировано около трети [13] или половины всех людей в мире, с десятками миллионов смертей, непропорционально молодых взрослых. [60] Во время пандемии 1918 года был четко определен респираторный путь передачи [34] , и было показано, что грипп вызывается «фильтрующим переносчиком», а не бактерией, но в течение еще десятилетия сохранялось отсутствие единого мнения о причине гриппа, и исследования гриппа пошли на спад. [69] После пандемии H1N1 циркулировал среди людей в сезонной форме [1] до следующей пандемии. [69]
В 1931 году Ричард Шоуп опубликовал три статьи, в которых вирус был идентифицирован как причина свиного гриппа, тогда недавно признанного заболевания среди свиней, которое было охарактеризовано во время второй волны пандемии 1918 года. [68] [69] Исследования Шоупа оживили исследования человеческого гриппа, и многие достижения в вирусологии, серологии, иммунологии, экспериментальных моделях животных, вакцинологии и иммунотерапии с тех пор возникли в результате исследований гриппа. [69] Всего через два года после открытия вирусов гриппа, в 1933 году, вирус гриппа А был идентифицирован как возбудитель человеческого гриппа. [68] [73] Подтипы вируса гриппа А были обнаружены в течение 1930-х годов, [69] а вирус гриппа В был обнаружен в 1940 году. [23]
Во время Второй мировой войны правительство США работало над разработкой инактивированных вакцин против гриппа, в результате чего первая вакцина против гриппа была лицензирована в 1945 году в Соединенных Штатах. [1] Вирус гриппа C был обнаружен два года спустя, в 1947 году. [23] В 1955 году было подтверждено, что птичий грипп вызван вирусом гриппа A. [35] После Второй мировой войны произошло четыре пандемии гриппа. Первой из них был азиатский грипп с 1957 по 1958 год, вызванный штаммом H2N2 [1] [52] и начавшийся в китайской провинции Юньнань . Число смертей, вероятно, превысило один миллион, в основном среди очень молодых и очень старых людей. [60] Это была первая пандемия гриппа, произошедшая при наличии глобальной системы надзора и лабораторий, способных изучать новый вирус гриппа. [34] После пандемии H2N2 стал подтипом вируса гриппа А, ответственным за сезонный грипп. [1] Первый противовирусный препарат против гриппа, амантадин , был одобрен в 1966 году, а дополнительные противовирусные препараты использовались с 1990-х годов. [4]
В 1968 году H3N2 был занесен в организм человека посредством перегруппировки между штаммом птичьего H3N2 и штаммом H2N2, циркулировавшим среди людей. Новый штамм H3N2 появился в Гонконге и распространился по всему миру, вызвав пандемию гонконгского гриппа , которая привела к 500 000–2 000 000 смертей. Это была первая пандемия, значительно распространившаяся посредством авиаперелетов. [3] [34] После пандемии H2N2 и H3N2 коциркулировали до 1971 года, когда распространенность H2N2 снизилась и он был полностью заменен H3N2. [3] В 1977 году H1N1 вновь появился у людей, возможно, после того, как он был выпущен из морозильника в результате лабораторной аварии, и вызвал псевдопандемию . [34] [69] Этот штамм H1N1 был антигенно похож на штаммы H1N1, которые циркулировали до 1957 года. С 1977 года как H1N1, так и H3N2 циркулировали среди людей как часть сезонного гриппа. [1] В 1980 году была введена система классификации, используемая для подтипирования вирусов гриппа. [74]
В какой-то момент вирус гриппа B разделился на два штамма, названные линиями B/Victoria-like и B/Yamagata-like, обе из которых циркулируют среди людей с 1983 года. [23]
В 1996 году высокопатогенный подтип гриппа A H5N1 был обнаружен у гусей в провинции Гуандун , Китай [35] , а год спустя появился у домашней птицы в Гонконге, постепенно распространившись оттуда по всему миру. Тогда же произошла небольшая вспышка H5N1 у людей в Гонконге [45], и спорадические случаи заболевания людей происходили с 1997 года, принося высокий уровень летальности. [19] [54]
Самой последней пандемией гриппа была пандемия свиного гриппа 2009 года , которая возникла в Мексике и привела к сотням тысяч смертей. [34] Она была вызвана новым штаммом H1N1, который представлял собой реассортацию вирусов человеческого, свиного и птичьего гриппа. [20] [4] Пандемия 2009 года имела эффект замены предыдущих штаммов H1N1 в обращении новым штаммом, но не любыми другими вирусами гриппа. Следовательно, H1N1, H3N2 и обе линии вируса гриппа B циркулируют в сезонной форме с пандемии 2009 года. [1] [34] [35]
В 2011 году вирус гриппа D был обнаружен у свиней в Оклахоме, США, а крупный рогатый скот был позже идентифицирован как основной резервуар вируса гриппа D. [12] [23]
В том же году [54] птичий H7N9 был обнаружен в Китае и начал вызывать человеческие инфекции в 2013 году, начавшись в Шанхае и Аньхое и оставаясь в основном в Китае. Высокопатогенный H7N9 появился где-то в 2016 году и иногда случайно заражал людей. Другие вирусы птичьего гриппа реже заражали людей с 1990-х годов, включая H5N1, H5N5, H5N6 , H5N8 , H6N1 , H7N2 , H7N7 и H10N7 , и начали распространяться по большей части мира с 2010-х годов. [19] Будущие пандемии гриппа, которые могут быть вызваны вирусом гриппа птичьего происхождения, [35] рассматриваются как почти неизбежные, а возросшая глобализация облегчила распространение пандемического вируса, [34] поэтому постоянно прилагаются усилия по подготовке к будущим пандемиям [68] и улучшению профилактики и лечения гриппа. [1]
Слово грипп происходит от итальянского слова influenza , от средневекового латинского influentia , изначально означавшего «посещение» или «влияние». Такие термины, как influenza di freddo , означающее «влияние холода», и influenza di stelle , означающее «влияние звезд», засвидетельствованы с 14 века. Последний относился к причине заболевания, которую в то время некоторые приписывали неблагоприятным астрологическим условиям. Еще в 1504 году грипп стал означать «посещение» или «вспышку» любой болезни, поражающей многих людей в одном месте одновременно. Во время вспышки гриппа в 1743 году, которая началась в Италии и распространилась по всей Европе, слово попало в английский язык и было англизировано в произношении. С середины 1800-х годов грипп также использовался для обозначения тяжелой простуды. [75] [76] [77] Сокращенная форма слова «грипп» впервые засвидетельствована в 1839 году как flue, а написание flu подтверждено в 1893 году. [78] Другие названия, которые использовались для гриппа, включают эпидемический катар , la grippe от французского , потливая болезнь и, особенно когда речь идет о пандемическом штамме 1918 года, испанская лихорадка . [79]
Водоплавающие птицы, такие как утки, гуси, кулики и чайки, являются основным резервуаром вирусов гриппа А (IAV). [19] [20]
Из-за воздействия птичьего гриппа на экономически важные птицеводческие фермы в 1981 году была разработана система классификации, которая разделила штаммы птичьего вируса на высокопатогенные (и, следовательно, потенциально требующие решительных мер контроля) или низкопатогенные. Тест на это основан исключительно на воздействии на кур — штамм вируса является высокопатогенным птичьим гриппом (ВППГ), если 75% или более кур погибают после преднамеренного заражения им. Альтернативная классификация — низкопатогенный птичий грипп (НППГ), который вызывает легкие симптомы или не вызывает их вовсе. [80] С тех пор эта система классификации была изменена, чтобы учитывать структуру белка гемагглютинина вируса. [81] На генетическом уровне ВГП может быть идентифицирован как вирус ВПГ, если у него есть многоосновной сайт расщепления в белке HA, который содержит дополнительные остатки в гене HA. [20] [35] Другие виды птиц, особенно водоплавающие, могут заразиться вирусом HPAI, не испытывая серьезных симптомов, и могут распространять инфекцию на большие расстояния; точные симптомы зависят от вида птицы и штамма вируса. [80] Классификация штамма птичьего вируса как HPAI или LPAI не предсказывает, насколько серьезным может быть заболевание, если оно заразит людей или других млекопитающих. [80] [82]
Симптомы заражения HPAI у кур включают в себя потерю энергии и аппетита, снижение яйценоскости, яйца с мягкой скорлупой или деформированные, отек головы, гребня, сережек и скакательных суставов, пурпурное окрашивание сережек, гребней и ног, выделения из носа, кашель, чихание, нарушение координации и диарею; птицы, инфицированные вирусом HPAI, также могут внезапно умереть без каких-либо признаков инфекции. [53] Известные вирусы HPAI включают грипп A (H5N1) и A (H7N9). Вирусы HPAI стали основным бременем болезней в 21 веке, что привело к гибели большого количества птиц. В случае H7N9 некоторые циркулирующие штаммы изначально были низкопатогенными, но стали высокопатогенными, мутировав и приобретя многоосновный сайт расщепления HA. Птичий H9N2 также вызывает беспокойство, поскольку, хотя он и низкопатогенен, он является распространенным донором генов для H5N1 и H7N9 во время реассортации. [1]
Перелетные птицы могут распространять грипп на большие расстояния. Примером этого является случай, когда штамм H5N1 в 2005 году заразил птиц на озере Цинхай в Китае, которое является местом остановки и размножения многих перелетных птиц, впоследствии распространив вирус в более чем 20 странах Азии, Европы и Ближнего Востока. [19] [35] ВПГ может передаваться от диких птиц домашним уткам свободного выгула и, в свою очередь, домашней птице через загрязненную воду, аэрозоли и фомиты. [1] Таким образом, утки выступают в качестве ключевых посредников между дикими и домашними птицами. [35] Передача домашней птице обычно происходит на приусадебных участках и рынках живых животных, где взаимодействуют друг с другом несколько видов. Оттуда ВПГ может распространяться на птицеводческие фермы при отсутствии адекватной биологической безопасности. Среди домашней птицы передача ВПГ происходит через аэрозоли и загрязненные фекалии, [1] клетки, корма и мертвых животных. [19] Обратная передача вирусов HPAI от домашней птицы к диким птицам имела место и привела к массовой гибели птиц и межконтинентальному распространению. [20]
AIV иногда заражали людей через аэрозоли, фомиты и загрязненную воду. [1] Прямая передача от диких птиц встречается редко. [35] Вместо этого, большая часть передачи происходит через домашнюю птицу, в основном кур, уток и гусей, а также множество других птиц, таких как цесарки, куропатки, фазаны и перепела. [20] Основным фактором риска заражения AIV является контакт с птицами на фермах и рынках живой птицы. [19] Обычно заражение AIV имеет инкубационный период 3–5 дней, но может длиться до 9 дней. H5N1 и H7N9 вызывают тяжелое заболевание нижних дыхательных путей, тогда как другие AIV, такие как H9N2, вызывают более легкое заболевание верхних дыхательных путей, обычно с конъюнктивитом. [1] Ограниченная передача птичьих подтипов H2, H5-7, H9 и H10 от одного человека к другому через капли, аэрозоли и фомиты имела место, но устойчивой передачи вируса птичьего гриппа от человека к человеку не наблюдалось. [1] [2]
Грипп у свиней — респираторное заболевание, похожее на грипп у людей, и встречается во всем мире. Распространены бессимптомные инфекции. Симптомы обычно появляются через 1–3 дня после заражения и включают лихорадку, летаргию, анорексию, потерю веса, затрудненное дыхание, кашель, чихание и выделения из носа. У свиноматок беременность может быть прервана. Осложнения включают вторичные инфекции и потенциально смертельную бронхопневмонию . Свиньи становятся заразными в течение дня после заражения и обычно распространяют вирус в течение 7–10 дней, который может быстро распространяться в стаде. Свиньи обычно выздоравливают в течение 3–7 дней после появления симптомов. Меры профилактики и контроля включают инактивированные вакцины и выбраковку инфицированных стад. Подтипы вируса гриппа А H1N1, H1N2 и H3N2 обычно вызывают свиной грипп. [83]
Некоторые вирусы гриппа А могут передаваться через аэрозоли от свиней к человеку и наоборот. [1] Свиньи, наряду с летучими мышами и перепелами, [23] признаны сосудом для смешивания вирусов гриппа, поскольку у них есть как рецепторы сиаловой кислоты α-2,3, так и α-2,6 в их дыхательных путях. Из-за этого вирусы гриппа как птиц, так и млекопитающих могут инфицировать свиней. Если происходит коинфекция, возможна реассортация. [20] Ярким примером этого была реассортация вируса гриппа свиней, птиц и человека, которая вызвала пандемию гриппа 2009 года. [20] [4] События перелива от людей к свиньям, по-видимому, более распространены, чем от свиней к людям. [20]
Вирусы гриппа были обнаружены у многих других животных, включая крупный рогатый скот, лошадей, собак, кошек и морских млекопитающих. Почти все вирусы гриппа А, по-видимому, произошли от предковых вирусов птиц. Исключением являются вирусы гриппа летучих мышей, происхождение которых неясно. Эти вирусы летучих мышей имеют подтипы HA и NA H17, H18, N10 и N11. H17N10 и H18N11 не способны реассортировать с другими вирусами гриппа А, но они все еще способны реплицироваться у других млекопитающих. [1]
Вирусы гриппа лошадей А включают H7N7 и две линии [1] H3N8 . Однако H7N7 не был обнаружен у лошадей с конца 1970-х годов, [30] поэтому он мог исчезнуть у лошадей. [20] H3N8 у лошадей распространяется через аэрозоли и вызывает респираторное заболевание. [1] Конский H3N8 преимущественно связывается с α-2,3 сиаловыми кислотами, поэтому лошадей обычно считают тупиковыми хозяевами, но передача собакам и верблюдам произошла, что вызвало опасения, что лошади могут смешивать сосуды для реассортации. У собак единственными циркулирующими вирусами гриппа А являются лошадиный H3N8 и птичий H3N2. Собачий H3N8 не был замечен в реассортации с другими подтипами. H3N2 имеет гораздо более широкий круг хозяев и может реассортировать с H1N1 и H5N1. Был обнаружен единичный случай заражения H6N1, вероятно, от курицы, у собаки, поэтому у собак могут появиться и другие вирусы гриппа. [20]
Широкий спектр других млекопитающих был поражен вирусами птичьего гриппа А, как правило, из-за употребления в пищу инфицированных птиц. [84] Были случаи, когда могла происходить передача заболевания между млекопитающими, включая тюленей и коров. [85] [86] [30] Были выявлены различные мутации, связанные с адаптацией AIV к млекопитающим. Поскольку белки HA различаются по тому, с какими сиаловыми кислотами они связываются, мутации в участке связывания рецептора HA могут позволить AIV заражать млекопитающих. Другие мутации включают мутации, влияющие на то, какие белки NA сиаловых кислот расщепляют, и мутацию в субъединице полимеразы PB2, которая улучшает переносимость более низких температур в дыхательных путях млекопитающих и усиливает сборку RNP путем стабилизации связывания NP и PB2. [20]
Вирус гриппа B в основном встречается у людей, но также был обнаружен у свиней, собак, лошадей и тюленей. [23] Аналогично, вирус гриппа C в первую очередь заражает людей, но был обнаружен у свиней, собак, крупного рогатого скота и одногорбых верблюдов. [12] [23] Вирус гриппа D вызывает гриппоподобное заболевание у свиней, но его воздействие на его естественный резервуар, крупный рогатый скот, относительно неизвестно. Он может вызывать респираторное заболевание, напоминающее человеческий грипп, само по себе или может быть частью комплекса респираторных заболеваний крупного рогатого скота (BRD) с другими патогенами во время коинфекции. BRD является проблемой для отрасли крупного рогатого скота, поэтому возможная причастность вируса гриппа D к BRD привела к исследованию вакцин для крупного рогатого скота, которые могут обеспечить защиту от вируса гриппа D. [23] [26] В обращении находятся две антигенные линии: D/swine/Oklahoma/1334/2011 (D/OK) и D/bovine/Oklahoma/660/2013 (D/660). [23]
по случаю встречи, состоявшейся в Женеве в феврале 1980 года.
