Комбинированные оральные контрацептивы ( КОКП ), часто называемые противозачаточными таблетками или в просторечии « таблетками », представляют собой тип противозачаточных средств , предназначенных для перорального приема женщинами. Это пероральная форма комбинированной гормональной контрацепции . Таблетка содержит два важных гормона : прогестин (синтетическая форма гормона прогестагена /прогестерона) и эстроген (обычно этинилэстрадиол или 17β-эстрадиол ). [9] [10] [11] При правильном приеме он изменяет менструальный цикл , устраняя овуляцию и предотвращая беременность .
КОК были впервые одобрены для использования в качестве противозачаточных средств в США в 1960 году и остаются очень популярной формой контроля над рождаемостью. Их используют более 100 миллионов женщин во всем мире [12] [13] , включая около 9 миллионов женщин в Соединенных Штатах. [14] [15] С 2015 по 2017 год 12,6% женщин в возрасте 15–49 лет в США сообщили об использовании КОК, что делает их вторым по распространенности методом контрацепции в этом возрастном диапазоне ( наиболее распространенным методом является женская стерилизация ). [16] Однако использование КОК широко варьируется в зависимости от страны, [17] возраста, образования и семейного положения. Например, одна треть женщин в возрасте 16–49 лет в Соединенном Королевстве используют либо комбинированные таблетки, либо таблетки, содержащие только прогестаген (POP), [18] [19] по сравнению с менее чем 3% женщин в Японии (по состоянию на 1950–1950 гг.). 2014). [20]
Комбинированные оральные контрацептивы включены в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [21] Таблетка стала катализатором сексуальной революции . [22]
Комбинированные оральные контрацептивы были разработаны для предотвращения овуляции путем подавления высвобождения гонадотропинов . Комбинированные гормональные контрацептивы, включая КОК, подавляют развитие фолликулов и предотвращают овуляцию как основной механизм действия. [23] [24] [25] [26]
В нормальных условиях лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует тека-клетки фолликула яичника к выработке андростендиона . Затем гранулезные клетки фолликула яичника преобразуют этот андростендион в эстрадиол. Этот процесс преобразования катализируется ароматазой, ферментом, вырабатываемым в результате стимуляции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). [27] У лиц, использующих пероральные контрацептивы, отрицательная обратная связь с прогестагеном снижает частоту пульсации высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом , что снижает секрецию ФСГ и значительно снижает секрецию ЛГ передней долей гипофиза . Снижение уровня ФСГ подавляет развитие фолликулов, предотвращая повышение уровня эстрадиола . Отрицательная обратная связь прогестагена и отсутствие положительной обратной связи эстрогена на секрецию ЛГ предотвращают всплеск ЛГ в середине цикла . Торможение развития фолликулов и отсутствие всплеска ЛГ предотвращают овуляцию. [23] [24] [25]
Эстроген первоначально был включен в состав пероральных контрацептивов для лучшего контроля цикла (чтобы стабилизировать эндометрий и тем самым снизить частоту прорывных кровотечений), но также было обнаружено, что он подавляет развитие фолликулов и помогает предотвратить овуляцию. Отрицательная обратная связь эстрогена на переднюю долю гипофиза значительно снижает секрецию ФСГ, что подавляет развитие фолликулов и помогает предотвратить овуляцию. [23] [24] [25]
Другим основным механизмом действия всех прогестагенсодержащих контрацептивов является торможение проникновения сперматозоидов через шейку матки в верхние половые пути ( матку и маточные трубы ) за счет уменьшения содержания воды и повышения вязкости цервикальной слизи . [23]
Эстроген и прогестаген в составе КОК оказывают и другие эффекты на репродуктивную систему, однако не было доказано, что они способствуют повышению их контрацептивной эффективности: [23]
Существует недостаточно доказательств того, могут ли изменения в эндометрии фактически предотвратить имплантацию. Первичные механизмы действия настолько эффективны, что возможность оплодотворения при использовании КОК очень мала. Поскольку беременность наступает, несмотря на изменения эндометрия, когда первичные механизмы действия терпят неудачу, изменения эндометрия вряд ли будут играть значительную роль (если таковая вообще имеется) в наблюдаемой эффективности КОК. [23]
Оральные контрацептивы выпускаются в различных формах: некоторые содержат как эстроген , так и прогестины , а некоторые содержат только прогестин . Дозы составляющих гормонов также варьируются в зависимости от продукта: некоторые таблетки являются монофазными (доставляют одну и ту же дозу гормонов каждый день), тогда как другие являются многофазными (дозы меняются каждый день). КОК также можно разделить на две группы: те, которые содержат прогестины, обладающие андрогенной активностью ( норэтистерона ацетат , этинодиола диацетат , левоноргестрел , норгестрел , норгестимат , дезогестрел , гестоден ) или антиандрогенной активностью ( ципротерона ацетат , хлормадинона ацетат , дроспиренон , диеногест , номегестрола ацетат ). .
В медицинской литературе КОК несколько непоследовательно группировались в «поколения» в зависимости от того, когда они были представлены. [28] [29]
Комбинированные пероральные противозачаточные таблетки — это тип пероральных препаратов, которые изначально были разработаны для приема каждый день в одно и то же время суток с целью предотвращения беременности. [30] [31] Существует множество различных составов или марок, но средняя упаковка рассчитана на прием в течение 28-дневного периода (также известного как цикл). В течение первых 21 дня цикла пациенты принимают ежедневную таблетку, содержащую два гормона: эстроген и прогестаген. В течение последних 7 дней цикла пользователи ежедневно принимают таблетки плацебо (биологически неактивные), и эти дни считаются днями без гормонов. Хотя это дни без гормонов, пользователи в это время по-прежнему защищены от беременности.
Некоторые упаковки КОК содержат только 21 таблетку, и пользователям не рекомендуется принимать таблетки в течение последних 7 дней цикла. [9] Другие препараты КОК содержат 91 таблетку, состоящую из 84 дней приема активных гормонов с последующими 7 днями приема плацебо ( Seasonale ). [30] Составы COCP могут содержать 24-дневные таблетки активных гормонов, а затем 4-дневные таблетки плацебо (например, Yaz 28 и Loestrin 24 Fe) в качестве средства снижения тяжести эффектов плацебо. [9] Эти КОК, содержащие активные гормоны и период без плацебо/гормонов, называются циклическими КОК. После завершения курса циклического лечения КОК пользователи начинают новый пакет и новый цикл. [32]
Большинство монофазных КОК можно использовать непрерывно, так что пациенты могут пропускать дни приема плацебо и непрерывно принимать гормонально-активные таблетки из упаковки КОК. [9] Одна из наиболее частых причин, по которой пользователи делают это, — избежать или уменьшить кровотечение отмены . У большинства женщин, принимающих циклические КОК, регулярно наблюдаются кровотечения отмены, которые представляют собой вагинальные кровотечения, имитирующие менструальные циклы женщин, за исключением более легких менструальных кровотечений по сравнению с характером кровотечений до начала приема КОК. Таким образом, исследование показало, что из 1003 женщин, принимавших КОК, примерно 90% сообщали о регулярных кровотечениях отмены в течение 90-дневного стандартного учетного периода. [9] Кровотечение отмены обычно возникает в дни приема плацебо, без гормонов. Таким образом, отказ от дней плацебо может уменьшить кровотечение отмены среди других эффектов плацебо.
При использовании в точном соответствии с инструкциями предполагаемый риск забеременеть составляет 0,3%, что означает, что примерно 3 из 1000 женщин, принимающих КОК, забеременеют в течение одного года. [33] Однако типичное использование КОК пользователями часто связано с ошибками во времени, забытыми таблетками или нежелательными побочными эффектами. При обычном использовании предполагаемый риск забеременеть составляет около 9%, что означает, что около 9 из 100 женщин, принимающих КОК, забеременеют в течение одного года. [34] Показатель идеального неудачного использования основан на обзоре частоты беременностей в клинических исследованиях, а типичный процент неудачного использования основан на средневзвешенном значении оценок из Национальных исследований роста семьи США (NSFG) 1995 и 2002 годов, скорректированных. за занижение данных об абортах. [35] [36]
Несколько факторов объясняют, что типичная эффективность использования ниже эффективности идеального использования:
Например, человек, использующий КОК, мог получить от поставщика медицинских услуг неверную информацию о частоте приема лекарств, однажды забыть принять таблетку или не пойти в аптеку вовремя, чтобы продлить рецепт на КОК.
КОК обеспечивают эффективную контрацепцию с самой первой таблетки, если их начать принимать в течение пяти дней с начала менструального цикла (в течение пяти дней с первого дня менструации ). Если начать прием в любое другое время менструального цикла, КОК обеспечивают эффективную контрацепцию только после 7 последовательных дней приема активных таблеток, поэтому в этот период необходимо использовать резервный метод контрацепции (например, презервативы ). [37] [38]
Эффективность КОК одинакова независимо от того, принимаются ли активные таблетки постоянно или циклически. [39] Однако эффективность контрацепции может быть снижена множеством причин. Факторы, которые могут способствовать снижению эффективности: [37]
В любом из этих случаев следует использовать резервный метод контрацепции до тех пор, пока гормонально-активные таблетки не будут последовательно приниматься в течение 7 дней подряд или не будут прекращены или устранены лекарственные взаимодействия или основные заболевания. [37] Согласно рекомендациям Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), прием таблетки считается «запоздалым», если пользователь принимает таблетку после обычного времени приема препарата, но не более чем через 24 часа после этого обычного времени. Если с момента, когда пользователь должен был принять таблетку, прошло 24 часа и более, то прием таблетки считается «пропущенным». [33] В рекомендациях CDC обсуждаются возможные дальнейшие действия для пользователей, которые пропустили таблетку или приняли ее поздно. [40]
Роль таблеток плацебо двоякая: позволить пользователю продолжать принимать таблетки каждый день и имитировать средний менструальный цикл . Продолжая принимать таблетки каждый день, пользователи сохраняют повседневную привычку даже в течение недели без гормонов. Отказ от приема таблеток в течение недели плацебо не влияет на эффективность таблеток при условии, что ежедневный прием активных таблеток возобновляется в конце недели. [ нужна цитата ]
Неделя плацебо, или безгормональная, в 28-дневной упаковке таблеток имитирует средний менструальный цикл, хотя гормональные события во время приема таблеток значительно отличаются от таковых при нормальном овуляторном менструальном цикле. Поскольку таблетки подавляют овуляцию (подробнее об этом будет сказано в разделе «Механизм действия»), у пользователей противозачаточных средств не бывает настоящих менструальных периодов. Вместо этого именно нехватка гормонов в течение недели вызывает кровотечение отмены. [31] Кровотечение отмены, возникающее во время перерыва в приеме активных таблеток, считается обнадеживающим, физическим подтверждением отсутствия беременности. [41] Кровотечение отмены также предсказуемо. Неожиданное прорывное кровотечение может быть возможным побочным эффектом длительных активных схем лечения. [42]
Поскольку у женщин во время менструации нередко развивается анемия, некоторые таблетки плацебо могут содержать добавки железа . [43] [44] Это пополняет запасы железа, которые могут истощаться во время менструации. Кроме того, противозачаточные таблетки, такие как КОК, иногда обогащаются фолиевой кислотой , поскольку рекомендуется принимать добавки фолиевой кислоты за несколько месяцев до беременности, чтобы снизить вероятность дефекта нервной трубки у младенцев. [45] [46]
Если состав таблеток является монофазным, то есть каждая гормональная таблетка содержит фиксированную дозу гормонов, можно пропустить кровотечение отмены и при этом оставаться защищенным от зачатия, полностью пропустив прием таблеток плацебо и начав непосредственно со следующей упаковки. Попытка сделать это с помощью двух- или трехфазных таблеток сопряжена с повышенным риском прорывного кровотечения и может быть нежелательной. Однако это не увеличит риск забеременеть.
Начиная с 2003 года женщины также могут использовать трехмесячную версию таблетки. [47] Подобно эффекту от использования препарата с постоянной дозировкой и пропуска недель приема плацебо в течение трех месяцев, Seasonale дает преимущество в виде менее частых менструаций при потенциальном недостатке прорывного кровотечения. Seasonique — еще одна версия, в которой неделя плацебо каждые три месяца заменяется неделей низких доз эстрогена.
Также была выпущена версия комбинированной таблетки, позволяющая исключить прием таблеток плацебо и кровотечений отмены. Исследования, продаваемые как Anya или Lybrel, показали, что через семь месяцев у 71% пользователей больше не было прорывных кровотечений - наиболее распространенного побочного эффекта длительного приема активных таблеток без перерывов.
Хотя необходимо провести дополнительные исследования для оценки долгосрочной безопасности непрерывного использования КОК, исследования показали, что не может быть никакой разницы в краткосрочных побочных эффектах при сравнении непрерывного использования и циклического использования противозачаточных таблеток. [39]
Гормоны в таблетках также используются для лечения других заболеваний, таких как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоз , аденомиоз , прыщи, гирсутизм, аменорея , менструальные спазмы, менструальные мигрени , меноррагия (чрезмерное менструальное кровотечение), связанные с менструацией. или связанная с миомой анемия и дисменорея (болезненные менструации). [34] [48] Помимо прыщей, никакие оральные контрацептивы не были одобрены FDA США для ранее упомянутых целей, несмотря на широкое использование при этих состояниях. [49]
Причина СПКЯ, или синдрома поликистозных яичников, многофакторна и до конца не изучена. Женщины с СПКЯ часто имеют более высокий, чем обычно, уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и андрогенов, которые влияют на нормальную функцию яичников. [50] Хотя в яичнике развивается множество мелких фолликулов, ни один из них не может вырасти в размерах, достаточных для того, чтобы стать доминантным фолликулом и вызвать овуляцию. [51] Это приводит к дисбалансу ЛГ, фолликулостимулирующего гормона, эстрогена и прогестерона. Без овуляции беспрепятственный прием эстрогена может привести к гиперплазии эндометрия или разрастанию ткани матки. [52] Этот разрастание эндометрия с большей вероятностью станет раковым, чем нормальная ткань эндометрия. [53] Таким образом, хотя данные различаются, большинство гинекологических обществ в целом согласны с тем, что из-за беспрепятственного воздействия эстрогена женщины с СПКЯ подвергаются более высокому риску рака эндометрия. [54]
Чтобы снизить риск рака эндометрия, женщинам с СПКЯ, не желающим беременности, часто рекомендуют принимать гормональные контрацептивы, чтобы предотвратить воздействие непреодолимого эстрогена. Рекомендуются как КОК, так и методы, содержащие только прогестин. [ нужна цитация ] Именно прогестиновый компонент КОК защищает эндометрий от гиперплазии и, таким образом, снижает риск рака эндометрия у женщин с СПКЯ. [55] КОК предпочтительнее, чем методы, основанные только на прогестине, у женщин, у которых также есть неконтролируемые прыщи, симптомы гирсутизма и андрогенная алопеция, поскольку КОК могут помочь в лечении этих симптомов. [31]
КОК иногда назначают для лечения симптомов андрогенизации, включая прыщи и гирсутизм. [56] Эстрогенный компонент КОК, по-видимому, подавляет выработку андрогенов в яичниках. Эстроген также приводит к увеличению синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, что вызывает снижение уровня свободного тестостерона. [57]
В конечном итоге падение уровня свободных андрогенов приводит к уменьшению выработки кожного сала, которое является основным фактором развития прыщей. [ нужна цитация ] Четыре различных оральных контрацептива были одобрены FDA для лечения акне средней степени тяжести, если пациентке не менее 14 или 15 лет, у нее уже начались менструации и она нуждается в контрацепции. К ним относятся Ortho Tri-Cyclen , Estrostep , Beyaz и YAZ . [58] [59] [60]
Гирсутизм – это рост грубых темных волос, при которых у женщин обычно растут только тонкие волосы или их вообще нет. [61] Рост волос на лице, груди и животе также обусловлен более высоким уровнем или действием андрогенов. Таким образом, КОК также помогают лечить эти симптомы, снижая уровень свободных циркулирующих андрогенов. [62]
При болях в области таза, связанных с эндометриозом, КОК считаются препаратами первой линии наряду с НПВП, агонистами ГнРГ и ингибиторами ароматазы. [63] КОК подавляют рост внематочной ткани эндометрия. Это помогает уменьшить его воспалительные эффекты. [31] КОК, как и другие методы лечения, перечисленные выше, не устраняют рост внематочных тканей, а лишь уменьшают симптомы. Хирургическое вмешательство является единственным окончательным лечением. Исследования, изучающие частоту рецидивов тазовой боли после операции, показали, что непрерывное использование КОК более эффективно снижает рецидивы боли, чем циклическое использование. [64]
Подобно эндометриозу, аденомиоз часто лечат КОК для подавления роста ткани эндометрия, прорастающей в миометрий. Однако, в отличие от эндометриоза, ВМС, содержащие левоноргестрел, более эффективны для уменьшения боли в области таза при аденомиозе, чем КОК. [31]
За средний менструальный цикл женщина обычно теряет от 35 до 40 миллилитров крови. [65] Однако до 20% женщин испытывают гораздо более сильное кровотечение или меноррагию. [66] Такая чрезмерная кровопотеря может привести к анемии с симптомами усталости и слабости, а также к нарушению нормальной жизнедеятельности. [67] КОК содержат прогестин, который делает слизистую оболочку матки тоньше, что приводит к более легким эпизодам кровотечений у женщин с обильными менструальными кровотечениями. [68]
Хотя таблетки иногда назначают для стимуляции регулярных менструаций женщинам, которых беспокоят нерегулярные менструальные циклы, на самом деле они подавляют нормальный менструальный цикл, а затем имитируют регулярный 28-дневный месячный цикл.
Женщинам, испытывающим менструальную дисфункцию из-за триады спортсменок , иногда назначают пероральные контрацептивы в виде таблеток, которые могут вызывать циклы менструальных кровотечений. [69] Однако основной причиной этого состояния является дефицит энергии, и его следует лечить путем исправления дисбаланса между съеденными калориями и калориями, сжигаемыми при физических упражнениях. Оральные контрацептивы не следует использовать в качестве начального лечения триады спортсменок. [69]
Хотя комбинированные пероральные контрацептивы обычно считаются относительно безопасными лекарствами, они противопоказаны лицам с определенными заболеваниями. Всемирная организация здравоохранения и Центры США по контролю и профилактике заболеваний публикуют руководство, называемое медицинскими критериями приемлемости , о безопасности контроля над рождаемостью в контексте заболеваний. [70] [34]
Эстроген в высоких дозах может увеличить риск образования тромбов. У всех пользователей КОК наблюдается небольшое увеличение риска венозной тромбоэмболии по сравнению с теми, кто не употребляет КОК; этот риск является наибольшим в течение первого года использования КОК. [71] Лица с любым ранее существовавшим заболеванием, которое также увеличивает риск образования тромбов, имеют более значительное увеличение риска тромботических событий при использовании КОК. [71] Эти состояния включают, помимо прочего, высокое кровяное давление, ранее существовавшие сердечно-сосудистые заболевания (такие как пороки клапанов сердца или ишемическая болезнь сердца [72] ), тромбоэмболию или легочную эмболию в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения и семейную склонность к образовывать тромбы (например, семейный фактор V Лейдена ). [73] Существуют состояния, которые в сочетании с применением КОК повышают риск побочных эффектов, помимо тромбоза. Например, женщины с мигренью с аурой в анамнезе имеют повышенный риск инсульта при использовании КОК, а женщины, которые курят старше 35 лет и принимают КОК, подвергаются более высокому риску инфаркта миокарда . [70]
Женщинам, о которых известно, что они беременны, не следует принимать КОК. Кормящим грудью женщинам в послеродовом периоде также рекомендуется не начинать прием КОК до истечения 4 недель после рождения из-за повышенного риска образования тромбов. [33] Хотя исследования продемонстрировали противоречивые результаты о влиянии КОК на продолжительность лактации и объем молока, существуют опасения по поводу временного риска КОК на выработку грудного молока, когда грудное вскармливание устанавливается в раннем послеродовом периоде. [74] Из-за заявленных рисков и дополнительных проблем с лактацией женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется начинать прием КОК в течение как минимум шести недель после родов, в то время как женщины, которые не кормят грудью и не имеют других факторов риска образования тромбов, могут начинать прием КОК после 21 день после родов. [75] [70]
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не рекомендует использовать КОК женщинам с раком молочной железы. [34] [76] Поскольку КОК содержат как эстроген, так и прогестин, их не рекомендуется использовать пациентам с гормонально-чувствительным раком, включая некоторые виды рака молочной железы. [77] [ ненадежный медицинский источник? ] [78] Негормональные методы контрацепции, такие как медная ВМС или презервативы, [79] должны быть контрацептивами первой линии для этих пациенток вместо КОК. [80] [ ненадежный медицинский источник? ]
Женщинам с известным или подозреваемым раком эндометрия или необъяснимым маточным кровотечением также не следует принимать КОК, чтобы избежать риска для здоровья. [72] КОК также противопоказаны людям с запущенным диабетом, опухолями печени, аденомой печени или тяжелым циррозом печени. [34] [73] КОК метаболизируются в печени, поэтому заболевания печени могут привести к снижению выведения препарата. Кроме того, противопоказаниями также являются тяжелая гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия , но доказательства того, что КОК приводят к худшим результатам в этой группе населения, недостаточны. [31] [33] Ожирение не считается противопоказанием к приему КОК. [33]
Принято считать, что риски для здоровья, связанные с пероральными контрацептивами, ниже, чем риски, связанные с беременностью и родами, [81] и «польза для здоровья от любого метода контрацепции намного превышает любые риски, связанные с этим методом». [82] Некоторые организации утверждают, что сравнение метода контрацепции с отсутствием метода (беременность) неуместно — вместо этого сравнение безопасности должно проводиться среди доступных методов контрацепции. [83]
В разных источниках отмечается разная частота побочных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом является прорывное кровотечение . Во французской обзорной статье 1992 года говорится, что до 50% новых пользователей, впервые принявших противозачаточные таблетки, прекращают прием противозачаточных таблеток до конца первого года из-за неприятных побочных эффектов, таких как прорывное кровотечение и аменорея . [84] Исследование, проведенное в 2001 году Институтом Кинси по изучению предикторов прекращения приема оральных контрацептивов, показало, что 47% из 79 человек прекратили прием таблеток. [85] Одно исследование 1994 года показало, что женщины, принимающие противозачаточные таблетки, моргали на 32% чаще, чем те, кто не использовал противозачаточные средства. [86]
С другой стороны, таблетки иногда могут улучшить такие состояния, как дисменорея, предменструальный синдром и прыщи, [87] уменьшить симптомы эндометриоза и синдрома поликистозных яичников, а также снизить риск анемии. [88] Использование пероральных контрацептивов также снижает пожизненный риск развития рака яичников и эндометрия. [89] [90] [91] У женщин наблюдалась аменорея, легкость применения и улучшение сексуальной функции у некоторых пациентов. [92]
Могут возникнуть тошнота, рвота, головная боль, вздутие живота, болезненность молочных желез, отек лодыжек/ступней (задержка жидкости) или изменение веса. Могут возникнуть вагинальные кровотечения между менструациями (кровянистые выделения) или пропущенные/нерегулярные менструации, особенно в течение первых нескольких месяцев использования. [93]
Комбинированные пероральные контрацептивы повышают риск венозной тромбоэмболии (включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию (ЛЭ)). [94]
Хотя более низкие дозы эстрогена в таблетках КОК могут иметь меньший риск инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с таблетками с более высокой дозой эстрогена (50 мкг/день), у пользователей КОК с низкой дозой эстрогена все еще есть повышенный риск по сравнению с теми, кто не принимает их. [95] Эти риски наиболее велики у женщин с дополнительными факторами риска, такими как курение (которое существенно увеличивает риск) и длительный прием противозачаточных таблеток, особенно у женщин старше 35 лет. [96]
Общий абсолютный риск венозного тромбоза на 100 000 женщин-лет при нынешнем использовании комбинированных пероральных контрацептивов составляет примерно 60 по сравнению с 30 у тех, кто их не использует. [97] Риск тромбоэмболии варьируется в зависимости от типа противозачаточных таблеток; по сравнению с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел (ЛНГ), и при одинаковой дозе эстрогенов и длительности применения коэффициент частоты тромбозов глубоких вен для комбинированных пероральных контрацептивов с норэтистероном составляет 0,98, с норгестиматом 1,19, с дезогестрелом (ДСГ) 1,82, с гестоденом 1,86, с дроспиреноном (DRSP) 1,64 и с ципротерона ацетатом 1,88. [97] Для сравнения, венозная тромбоэмболия ежегодно встречается у 100–200 на 100 000 беременных женщин. [97]
Одно исследование показало более чем 600-процентное увеличение риска образования тромбов у женщин, принимающих КОК с дроспиреноном, по сравнению с теми, кто не употребляет их, по сравнению с 360-процентным увеличением риска образования тромбов у женщин, принимающих противозачаточные таблетки, содержащие левоноргестрел. [98] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) инициировало исследования по оценке здоровья более 800 000 женщин, принимающих КОК, и обнаружило, что риск ВТЭ был на 93% выше у женщин, которые принимали КОК с дроспиреноном в течение 3 месяцев или меньше, и 290 % выше у женщин, принимающих КОК с дроспиреноном в течение 7–12 месяцев, по сравнению с женщинами, принимающими другие типы пероральных контрацептивов. [99]
На основании этих исследований в 2012 году FDA обновило этикетку КОК с дроспиреноном, включив в него предупреждение о том, что противозачаточные средства с дроспиреноном могут иметь более высокий риск образования опасных тромбов. [100]
Систематический обзор и метаанализ 2015 года показали, что комбинированные противозачаточные таблетки были связаны с в 7,6 раза более высоким риском тромбоза венозных синусов головного мозга — редкой формы инсульта , при которой свертывание крови происходит в венозных синусах головного мозга. [101]
Использование комбинированных пероральных контрацептивов снижало риск рака яичников , рака эндометрия [ 37] и колоректального рака . [4] [87] [102] Два крупных когортных исследования, опубликованные в 2010 году, обнаружили значительное снижение скорректированного относительного риска смертности от рака яичников и эндометрия у тех, кто когда-либо пользовался ОК, по сравнению с теми, кто никогда не пользовался ими. [2] [103] Использование оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток) в течение пяти и более лет снижает риск рака яичников в более позднем возрасте на 50%. [102] [104] Использование комбинированных пероральных контрацептивов снижает риск рака яичников на 40% и риск рака эндометрия на 50% по сравнению с теми, кто никогда не применял контрацептивы. Снижение риска увеличивается с продолжительностью использования: при использовании в течение более 10 лет риск рака яичников и эндометрия снижается на 80%. Снижение риска рака яичников и эндометрия сохраняется в течение как минимум 20 лет. [37]
В отчете рабочей группы Международного агентства по исследованию рака (IARC) за 2005 год было обнаружено, что КОК повышают риск развития рака молочной железы , шейки матки и печени . [4] Систематический обзор 2010 года не подтвердил повышенный общий риск рака у пользователей комбинированных пероральных контрацептивов, но обнаружил небольшое увеличение риска рака молочной железы среди нынешних пользователей, который исчезает через 5–10 лет после прекращения использования; исследование также выявило повышенный риск рака шейки матки и печени. [105] Метаанализ 2013 года пришел к выводу, что каждое использование противозачаточных таблеток связано с умеренным увеличением риска рака молочной железы (относительный риск 1,08) и снижением риска колоректального рака (относительный риск 0,86) и рака эндометрия (относительный риск 0,86). риск 0,57). Риск рака шейки матки у лиц, инфицированных ВПЧ, увеличивается. [106] Аналогичное небольшое увеличение риска рака молочной железы наблюдалось и в других метаанализах. [107] [108] Исследование 1,8 миллиона датских женщин репродуктивного возраста, за которым наблюдали в течение 11 лет, показало, что риск рака молочной железы был на 20% выше среди тех, кто в настоящее время или недавно использовал гормональные контрацептивы, чем среди женщин, которые никогда не использовали гормональные контрацептивы. [109] Этот риск увеличивался с продолжительностью использования: после более чем 10 лет использования риск увеличивался на 38%. [109]
Систематический обзор 2016 года обнаружил доказательства низкого качества о том, что исследования комбинированных гормональных контрацептивов не выявили большой разницы в весе по сравнению с группами плацебо или группами без вмешательства. [110] Доказательства не были достаточно убедительными, чтобы быть уверенными в том, что методы контрацепции не вызывают некоторого изменения веса, но серьезного эффекта обнаружено не было. [110] Этот обзор также показал, что «женщины не прекращали прием таблеток или пластырей из-за изменения веса». [110]
Некоторые исследователи подвергают сомнению причинно-следственную связь между употреблением КОК и снижением либидо ; [111] Исследование, проведенное в 2007 году с участием 1700 женщин, показало, что у потребителей КОК не наблюдалось никаких изменений в сексуальном удовлетворении. [112] В ходе лабораторного исследования генитального возбуждения, проведенного в 2005 году, были протестированы четырнадцать женщин до и после того, как они начали принимать КОК. Исследование показало, что женщины испытывали значительно более широкий диапазон реакций возбуждения после начала приема таблеток; снижение и увеличение показателей возбуждения были одинаково распространены. [113] [114]
В 2012 году Журнал сексуальной медицины опубликовал обзор исследований, изучающих влияние гормональных контрацептивов на женскую сексуальную функцию, в котором был сделан вывод о том, что сексуальные побочные эффекты гормональных контрацептивов недостаточно изучены, особенно в отношении воздействия на либидо. только смешанные эффекты, когда лишь небольшой процент женщин сообщает об увеличении или уменьшении, а большинство сообщает, что это не затронуло. [115] В 2013 году Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья опубликовал обзор 36 исследований, включающих в общей сложности 8422 женщин, принимавших КОК, в котором было обнаружено, что 5358 субъектов (или 63,6 процента) сообщили об отсутствии изменений в либидо, 1826 субъектов (или 21,7 процента). процентов) сообщили об увеличении, а 1238 субъектов (или 14,7 процента) сообщили об уменьшении. [116] В 2019 году журнал Neuroscience & Biobehavioral Reviews опубликовал метаанализ 22 опубликованных и 4 неопубликованных исследований (всего с участием 7529 женщин), в которых оценивалось, подвергают ли женщины себя большему риску для здоровья в разные моменты менструального цикла, в том числе во время полового акта. активности с партнерами и обнаружили, что субъекты в последней трети фолликулярной фазы и во время овуляции (когда уровни эндогенного эстрадиола и лютеинизирующих гормонов повышены) испытывали повышенную сексуальную активность с партнерами по сравнению с лютеиновой фазой и во время менструации. [117]
В исследовании 2006 года с участием 124 женщин в пременопаузе измеряли уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в том числе до и после прекращения приема пероральных противозачаточных таблеток. У женщин, продолжающих использовать оральные контрацептивы, уровень ГСПГ был в четыре раза выше, чем у тех, кто никогда его не использовал, и уровни оставались повышенными даже в группе, прекратившей его использование. [118] [119] Теоретически повышение уровня ГСПГ может быть физиологическим ответом на повышение уровня гормонов, но может снижать свободные уровни других гормонов, таких как андрогены, из-за неспецифичности связывания его с половыми гормонами. В 2020 году журнал The Lancet Diabetes & Endocrinology опубликовал перекрестное исследование 588 женщин в пременопаузе в возрасте от 18 до 39 лет из австралийских штатов Квинсленд , Новый Южный Уэльс и Виктория с регулярными менструальными циклами, у которых уровень ГСПГ был измерен с помощью иммуноанализа , который показал что после контроля возраста, индекса массы тела , стадии цикла, курения, паритета, статуса партнера и приема психоактивных препаратов ГСПГ обратно коррелировал с сексуальным желанием . [120]
КОК могут увеличивать естественную смазку влагалища [121] , в то время как у некоторых женщин наблюдается снижение смазывания. [121] [122]
В 2004 году журнал Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences опубликовал исследование, в котором были сфотографированы пары цифровых фотографий лиц 48 женщин из Университета Ньюкасла и Чарльза в возрасте от 19 до 33 лет, которые не принимали гормональные контрацептивы во время исследования. в поздней фолликулярной и ранней среднелютеиновой фазах менструального цикла, а затем фотографии оценивал 261 слепой испытуемый (130 мужчин и 131 женщина) в соответствующих университетах, которые сравнивали привлекательность лица каждой сфотографированной женщины в своих парах фотографий, и обнаружили, что испытуемые воспринимали изображения поздней фолликулярной фазы сфотографированных женщин как более привлекательные, чем изображения лютеиновой фазы, в большей степени, чем ожидалось по случайности . [123]
В 2007 году журнал «Эволюция и поведение человека» опубликовал исследование, в котором 18 профессиональных танцовщиц на коленях записывали свои менструальные циклы, рабочие смены и заработанные чаевые в мужских клубах в течение 60 дней, что было обнаружено в результате анализа смешанной модели 296 рабочих смен (или примерно 5300 танцев на коленях). что 11 танцовщиц с нормальным менструальным циклом зарабатывали 335 долларов США за 5-часовую смену во время поздней фолликулярной фазы и во время овуляции, 260 долларов США за смену во время лютеиновой фазы и 185 долларов США за смену во время менструации, в то время как 7 танцовщиц, использующих гормональные контрацептивы не было выявлено пика заработка во время поздней фолликулярной фазы и во время овуляции. [124] В 2008 году журнал «Эволюция и человеческое поведение» опубликовал исследование, в котором были записаны голоса 51 студентки Государственного университета Нью-Йорка в Олбани, при этом женщины считали от 1 до 10 в четыре разных момента менструального цикла и оценивались по ослепленные испытуемые, которые слушали записи, были более привлекательными в те моменты менструального цикла, где была более высокая вероятность зачатия, в то время как оценки голосов женщин, принимавших гормональные контрацептивы, не выявили изменений привлекательности в течение менструального цикла. [125]
В 1998 году журнал «Эволюция и человеческое поведение» опубликовал исследование 300 студенток бакалавриата Государственного университета Нью-Йорка в Олбани в возрасте от 18 до 54 лет (со средним возрастом 21,9 года), в котором изучалось участие испытуемых в 18 различных формах поведения в течение за 24 часа до заполнения анкеты исследования, которые различались по риску потенциального изнасилования или сексуального насилия , а также по первому дню последней менструации, и обнаружили, что участницы в период овуляции показали статистически значимое снижение активности, связанной с риском изнасилования и сексуального насилия, в то время как У испытуемых, принимавших противозачаточные таблетки, не наблюдалось никаких изменений в одном и том же поведении в течение менструальных циклов (что предполагает психологическую адаптивную функцию гормональных колебаний во время менструального цикла, вызывающую избегание поведения, которое сопряжено с риском изнасилования и сексуального насилия). [126] [127] В 2003 году журнал «Эволюция и поведение человека» опубликовал концептуальное исследование, повторяющее результаты исследования 1998 года, которое подтвердило его выводы. [128]
В 2006 году в исследовании, представленном на ежегодной конференции Общества когнитивных наук, были опрошены 176 студенток бакалавриата Мичиганского государственного университета (средний возраст 19,9 лет) в эксперименте по принятию решений , в котором испытуемые выбирали между вариантами с гарантированным результатом. или вариант, связанный с риском , и указал первый день их последней менструации, и обнаружили, что предпочтения испытуемых в отношении неприятия риска варьировались в течение менструального цикла (при этом ни одна из испытуемых в период овуляции не предпочитала рискованный вариант), и только субъекты, не принимавшие гормональные контрацептивы, показали Влияние менструального цикла на неприятие риска. [129] В метаанализе Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2019 года рассмотренное исследование также оценивало, продемонстрировали ли 7529 женщин в 26 исследованиях лучшее распознавание риска и избегание потенциально угрожающих людей и опасных ситуаций на разных фазах менструального цикла, и обнаружили что испытуемые продемонстрировали лучшую точность распознавания риска во время поздней фолликулярной фазы и во время овуляции по сравнению с лютеиновой фазой. [117]
Низкий уровень серотонина , нейромедиатора в мозге, связан с депрессией . Было показано, что высокие уровни эстрогена, как в КОК первого поколения, и прогестина, как в некоторых контрацептивах, содержащих только прогестин, снижают уровень серотонина в мозге за счет увеличения концентрации мозгового фермента, который снижает уровень серотонина. Все больше научных данных свидетельствуют о том, что гормональная контрацепция может оказывать неблагоприятное воздействие на психологическое здоровье женщин. [130] [131] [132] В 2016 году крупное датское исследование с участием одного миллиона женщин (наблюдение продолжалось с января 2000 года по декабрь 2013 года) показало, что использование КОК, особенно среди подростков, было связано со статистически значимо повышенным риском последующая депрессия, хотя размеры эффектов невелики (например, 2,1% женщин, принимавших какую-либо форму перорального противозачаточного средства, впервые были назначены антидепрессанты по сравнению с 1,7% женщин в контрольной группе). [131] Аналогичным образом, в 2018 году были опубликованы результаты крупного общенационального шведского когортного исследования, посвященного влиянию гормональной контрацепции на психическое здоровье среди женщин (n = 815 662, в возрасте 12–30 лет), подчеркивающие связь между гормональной контрацепцией и последующим использованием психотропных препаратов для женщин репродуктивного возраста. [132] Эта связь была особенно велика среди молодых подростков (12–19 лет). [132] Авторы призывают к дальнейшим исследованиям влияния различных видов гормональной контрацепции на психологическое здоровье молодых женщин . [132]
Известно, что контрацептивы, содержащие только прогестин, ухудшают состояние женщин, которые уже находятся в депрессии. [133] [134] Однако действующие медицинские справочники по контрацепции [37] и крупные организации, такие как американская ACOG , [135] ВОЗ , [70] и RCOG Соединенного Королевства [136] сходятся во мнении, что текущие данные указывают на низкий уровень контрацепции . Доза комбинированных пероральных контрацептивов вряд ли увеличит риск депрессии и вряд ли ухудшит состояние женщин, страдающих депрессией.
Брадикинин снижает кровяное давление, вызывая расширение кровеносных сосудов. Некоторые ферменты способны расщеплять брадикинин (ангиотензинпревращающий фермент, аминопептидаза P). Прогестерон может повышать уровень аминопептидазы P (AP-P), тем самым усиливая распад брадикинина, что увеличивает риск развития гипертонии. [137]
Другими побочными эффектами, связанными с низкими дозами КОК, являются бели (увеличение влагалищных выделений), снижение менструальных выделений , масталгия (болезненность груди) и уменьшение количества прыщей . Побочные эффекты, связанные с более старыми КОК в высоких дозах, включают тошноту , рвоту , повышение артериального давления и мелазму (обесцвечивание кожи лица); эти эффекты не сильно связаны с препаратами с низкими дозами. [ нужна медицинская ссылка ]
Избыток эстрогена, например, при приеме противозачаточных таблеток, повышает уровень холестерина в желчи и уменьшает движение желчного пузыря, что может привести к образованию камней в желчном пузыре . [138] Прогестины, содержащиеся в некоторых формах пероральных контрацептивов, могут ограничивать эффективность силовых тренировок для увеличения мышечной массы. [139] Этот эффект обусловлен способностью некоторых прогестинов ингибировать андрогенные рецепторы . В одном исследовании утверждается, что таблетки могут повлиять на то, какие запахи мужского тела предпочитает женщина, что, в свою очередь, может повлиять на ее выбор партнера. [140] [141] [142] Использование комбинированных пероральных контрацептивов связано со снижением риска эндометриоза , что дает относительный риск эндометриоза 0,63 при активном использовании, но с ограниченным качеством доказательств согласно систематическому обзору . [143]
Комбинированные пероральные контрацептивы снижают уровень общего тестостерона примерно на 0,5 нмоль/л, свободного тестостерона примерно на 60% и увеличивают количество глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), примерно на 100 нмоль/л. Было обнаружено, что контрацептивы, содержащие прогестины второго поколения и/или дозы эстрогена около 20–25 мг ЭЭ, оказывают меньшее влияние на концентрацию ГСПГ. [144] Комбинированные пероральные контрацептивы также могут снижать плотность костей. [145]
Некоторые препараты снижают эффект от таблеток и могут вызвать прорывное кровотечение или повысить вероятность наступления беременности. К ним относятся такие препараты, как рифампицин , барбитураты , фенитоин и карбамазепин . Кроме того, даются предостережения в отношении антибиотиков широкого спектра действия, таких как ампициллин и доксициклин , которые могут вызвать проблемы, «повреждая бактериальную флору , ответственную за рециркуляцию этинилэстрадиола из толстой кишки» ( BNF 2003). [146] [147] [148] [149]
Традиционная лекарственная трава зверобой также была замешана из-за повышения регуляции системы P450 в печени , что может увеличить метаболизм этинилэстрадиола и прогестиновых компонентов некоторых комбинированных пероральных контрацептивов. [150]
К 1930-м годам ученые выделили и определили структуру стероидных гормонов и обнаружили, что высокие дозы андрогенов , эстрогенов или прогестерона подавляют овуляцию , [158] [159] [160] [161] но получили эти гормоны, которые вырабатывались из экстракты животного происхождения от европейских фармацевтических компаний были чрезвычайно дорогими. [162]
В 1939 году Рассел Маркер , профессор органической химии в Университете штата Пенсильвания , разработал метод синтеза прогестерона из растительных стероидных сапогенинов , первоначально используя сарсапогенин из сарсапарели , который оказался слишком дорогим. После трех лет обширных ботанических исследований он обнаружил гораздо лучший исходный материал — сапонин из несъедобного мексиканского ямса ( Dioscorea mexicana и Dioscorea composita ), найденного в тропических лесах Веракруса недалеко от Орисабы . Сапонин может быть преобразован в лаборатории в его агликоновую часть диосгенин . Не имея возможности заинтересовать своего спонсора исследований Парк-Дэвиса коммерческим потенциалом синтеза прогестерона из мексиканского ямса, Маркер покинул штат Пенсильвания и в 1944 году вместе с двумя партнерами в Мехико стал соучредителем компании Syntex . Когда год спустя он покинул Syntex, началась торговля бататом барбаско и начался период расцвета мексиканской стероидной индустрии . Syntex сломал монополию европейских фармацевтических компаний на стероидные гормоны, снизив цену на прогестерон почти в 200 раз за следующие восемь лет. [163] [164] [165]
В середине 20-го века была подготовлена почва для разработки гормональных контрацептивов , но фармацевтические компании, университеты и правительства не проявили интереса к продолжению исследований. [166]
Впервые было показано, что прогестерон, вводимый посредством инъекций, подавляет овуляцию у животных в 1937 году Мейкпис и его коллеги. [167]
В 1951 году репродуктивный физиолог Грегори Пинкус , лидер в области исследований гормонов и соучредитель Вустерского фонда экспериментальной биологии (WFEB) в Шрусбери, штат Массачусетс , впервые встретился с основателем американского движения за контроль над рождаемостью Маргарет Сэнгер на ужине в Манхэттене , организованном Абрахамом Стоуном. медицинский директор и вице-президент организации Planned Parenthood (PPFA), который помог Пинкусу получить небольшой грант от PPFA на начало исследований гормональных контрацептивов. [168] [169] [170] Исследования начались в апреле 1951 года, когда репродуктивный физиолог Мин Чуэ Чанг повторил и расширил эксперименты 1937 года, проведенные Мейкпис и др. это было опубликовано в 1953 году и показало, что инъекции прогестерона подавляют овуляцию у кроликов. [167] В октябре 1951 года компания GD Searle & Company отклонила просьбу Пинкуса о финансировании его исследований в области гормональных контрацептивов, но наняла его в качестве консультанта и продолжала предоставлять химические соединения для оценки. [162] [171] [172]
В марте 1952 года Сэнгер написала краткую заметку, в которой упомянула исследования Пинкуса, своей давней подруге и стороннице, суфражистке и филантропу Кэтрин Декстер Маккормик , которая посетила WFEB и ее соучредителя и старого друга Хадсона Хоугланда в июне 1952 года, чтобы узнать о проводимых там исследованиях в области контрацепции. . Разочарованная, когда исследования застопорились из-за отсутствия интереса и скудного финансирования со стороны PPFA, Маккормик организовала встречу в WFEB в июне 1953 года с Сэнгером и Хоугландом, где она впервые встретилась с Пинкусом, который пообещал резко расширить и ускорить исследования, а Маккормик предоставил в пятьдесят раз больше предыдущего финансирования PPFA. . [171] [173]
Пинкус и Маккормик привлекли профессора клинической гинекологии Гарварда Джона Рока , руководителя отделения гинекологии Бесплатной больницы для женщин и эксперта в лечении бесплодия , для проведения клинических исследований с участием женщин. На научной конференции 1952 года Пинкус и Рок, знавшие друг друга много лет, обнаружили, что используют схожие подходы для достижения противоположных целей. В 1952 году Рок вызвал трехмесячное ановуляторное состояние « псевдобеременности » у восьмидесяти своих пациенток с бесплодием постоянным, постепенно увеличивающимся пероральным приемом эстрогена (от 5 до 30 мг/день диэтилстильбестрола ) и прогестерона (от 50 до 300 мг/день) и в течение следующих четырех месяцев 15% женщин забеременели. [171] [174] [175]
В 1953 году, по предложению Пинкуса, Рок вызвал трехмесячное ановуляторное состояние «псевдобеременности» у двадцати семи своих пациенток с бесплодием с помощью перорального режима приема только прогестерона в дозе 300 мг / день в течение 20 дней, начиная с 5–24 дней цикла , с последующим приемом таблеток. -свободные дни для производства кровотечений отмены . [176] Это привело к такому же проценту наступления беременности в 15% в течение следующих четырех месяцев без аменореи , как при предыдущем непрерывном режиме эстрогена и прогестерона. [176] Но у 20% женщин наблюдались прорывные кровотечения , а в первом цикле овуляция была подавлена только у 85% женщин, что указывает на то, что для первоначального последовательного подавления овуляции потребуются еще более высокие и более дорогие пероральные дозы прогестерона. [176] Аналогичным образом, Исикава и его коллеги обнаружили, что подавление овуляции происходило только в «пропорции» случаев при пероральном приеме 300 мг/день прогестерона. [177] Несмотря на неполное подавление овуляции пероральным прогестероном, в обоих исследованиях не было случаев беременности, хотя это могло быть просто случайностью. [177] [178] Однако Исикава и др. сообщили, что цервикальная слизь у женщин, принимавших пероральный прогестерон, стала непроницаемой для сперматозоидов, и этим, возможно, объяснялось отсутствие беременностей. [177] [178]
После этих клинических исследований от прогестерона отказались в качестве перорального ингибитора овуляции из-за требуемых высоких и дорогих доз, неполного ингибирования овуляции и частой частоты прорывных кровотечений. [167] [179] Вместо этого исследователи в будущем обратятся к гораздо более мощным синтетическим прогестагенам для использования в качестве пероральной контрацепции. [167] [179]
В октябре 1951 года химик Луис Мирамонтес , работая под руководством Карла Джерасси и под руководством Джорджа Розенкранца в компании Syntex в Мехико, синтезировал первый оральный контрацептив, основанный на высокоактивном прогестине норэтистероне. Фрэнк Б. Колтон из Сирла в Скоки, штат Иллинойс, синтезировал высокоактивные прогестины для перорального применения норэтинодрел (изомер норэтистерона) в 1952 году и норэтандролон в 1953 году. [162]
Пинкус попросил своих знакомых в фармацевтических компаниях прислать ему химические соединения с прогестагенной активностью. Чанг проверил около 200 химических соединений на животных и обнаружил, что тремя наиболее многообещающими являются норэтистерон Syntex и норэтинодрел и норэтандролон Searle . [180]
В декабре 1954 года Рок начал первые исследования способности подавлять овуляцию доз 5–50 мг трех пероральных прогестинов в течение трех месяцев (в течение 21 дня в цикле - дни 5–25, за которыми следовали дни без таблеток, чтобы вызвать кровотечение отмены). ) у пятидесяти его пациентов с бесплодием в Бруклине, Массачусетс . Норэтистерон или норэтинодрел в дозе 5 мг и все дозы норэтандролона подавляли овуляцию, но вызывали прорывное кровотечение, но дозы норэтистерона или норэтинодрел в дозе 10 мг и выше подавляли овуляцию без прорывного кровотечения и приводили к 14% вероятности наступления беременности в последующие пять месяцев. Пинкус и Рок выбрали норэтинодрел Сирла для первых испытаний противозачаточных средств у женщин, сославшись на его полное отсутствие андрогенности по сравнению с очень незначительной андрогенностью норэтистерона Syntex в тестах на животных. [181] [182]
Впоследствии было обнаружено, что норэтинодрел (и норэтистерон) загрязнен небольшим процентом эстрогена местранола (промежуточного продукта в их синтезе), причем норэтинодрел в исследовании Рока 1954–1955 годов содержал 4–7% местранола. Когда дальнейшая очистка норэтинодрел до содержания менее 1% местранола привела к прорывному кровотечению, было решено намеренно включить 2,2% местранола, процент, который не был связан с прорывным кровотечением, в первые испытания противозачаточных средств у женщин в 1954 году. Норэтинодрел и местранол комбинации было присвоено фирменное название Enovid . [182] [183]
Первое испытание противозачаточного средства Эновид под руководством Селсо-Рамона Гарсии и Эдриса Райса-Рэя началось в апреле 1956 года в Рио-Пьедрас, Пуэрто-Рико . [184] [185] [186] Второе испытание противозачаточных средств Эновида (и норэтистерона) под руководством Эдварда Т. Тайлера началось в июне 1956 года в Лос-Анджелесе . [165] [187] В январе 1957 года Сирл провел симпозиум, на котором были рассмотрены гинекологические и противозачаточные исследования Эновида в течение 1956 года, и пришел к выводу, что содержание эстрогена в Эновиде можно снизить на 33%, чтобы снизить частоту эстрогенных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта без значительного увеличения частоты прорывов. кровотечение. [188]
Хотя эти крупномасштабные испытания способствовали первоначальному пониманию клинических эффектов таблеток, этические последствия испытаний вызвали серьезные споры. Следует отметить очевидное отсутствие как автономии, так и осознанного согласия среди участников пуэрториканской когорты до начала испытаний. Многие из этих участников были выходцами из бедных слоев рабочего класса. [10]
_(8249451687).jpg/1280px-Patient_Package_Insert_for_Oral_Contraceptives_(FDA_079)_(8249451687).jpg)
В июне 1957 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило Эновид в дозе 10 мг (9,85 мг норэтинодрел и 150 мкг местранола) для лечения нарушений менструального цикла на основании данных о его применении более чем 600 женщинами. Многочисленные дополнительные исследования противозачаточных средств показали высокую эффективность Эновида в дозах 10, 5 и 2,5 мг. В июле 1959 года Сирл подал дополнительную заявку на добавление контрацепции в качестве утвержденного показания для доз Эновида по 10, 5 и 2,5 мг. FDA отказалось рассматривать заявку до тех пор, пока Сирл не согласится исключить из заявки формы с более низкой дозировкой. В мае 1960 года FDA объявило, что одобрит Эновид 10 мг для использования в качестве противозачаточных средств, и сделало это в июне 1960 года. На тот момент Эновид 10 мг широко использовался в течение трех лет и, по консервативным оценкам, по крайней мере полмиллиона женщины использовали его. [186] [189] [190]
Хотя препарат был одобрен FDA для использования в качестве контрацептива, Сирл никогда не продавал Эновид 10 мг в качестве противозачаточного средства. Восемь месяцев спустя, в феврале 1961 года, FDA одобрило Эновид в дозе 5 мг для использования в качестве противозачаточных средств. В июле 1961 года Сирл наконец начал продавать 5 мг Эновида (5 мг норэтинодрел и 75 мкг местранола) врачам в качестве противозачаточного средства. [189] [191]
Хотя FDA одобрило первые оральные контрацептивы в 1960 году, контрацептивы не были доступны замужним женщинам во всех штатах до дела Грисволд против Коннектикута в 1965 году, а также не были доступны незамужним женщинам во всех штатах до дела Эйзенштадт против Бэрда в 1972 году. [166] [191]
Первое опубликованное сообщение о тромбоэмболии и тромбоэмболии легочной артерии у женщины, принимавшей Энавид (эновид 10 мг в США) в дозе 20 мг/день, появилось только в ноябре 1961 года, через четыре года после его одобрения, и к этому времени оно было опубликовано. им пользовались более миллиона женщин. [186] [192] [193] Потребуется почти десятилетие эпидемиологических исследований, чтобы окончательно установить повышенный риск венозного тромбоза у пользователей пероральных контрацептивов и повышенный риск инсульта и инфаркта миокарда у пользователей пероральных контрацептивов, которые курят или имеют повышенное содержание крови в крови. давление или другие сердечно-сосудистые или цереброваскулярные факторы риска. [189] Эти риски оральных контрацептивов были драматизированы в книге 1969 года « Дело врачей против таблеток» журналистки-феминистки Барбары Симан , которая помогла организовать в 1970 году слушания по поводу таблеток Нельсона, созванные сенатором Гейлордом Нельсоном . [194] Слушания проводились сенаторами, все из которых были мужчинами, а свидетелями первого раунда слушаний были все мужчины, что побудило Элис Вольфсон и других феминисток протестовать против слушаний и привлечь внимание средств массовой информации. [191] Их работа привела к обязательному включению вкладышей в упаковку для пациентов с пероральными контрацептивами, чтобы объяснить их возможные побочные эффекты и риски, чтобы облегчить информированное согласие . [195] [196] [197] Сегодняшние стандартные дозы пероральных контрацептивов содержат дозу эстрогена, которая на одну треть ниже, чем у первых вышедших на рынок пероральных контрацептивов, и содержат более низкие дозы различных, более мощных прогестинов в различных формах. [37] [189] [191]
Начиная с 2015 года в некоторых штатах был принят закон, позволяющий фармацевтам назначать оральные контрацептивы. Считалось, что такое законодательство призвано решить проблему нехватки врачей и уменьшить препятствия для контроля над рождаемостью для женщин. [198] Фармацевты в Орегоне, Калифорнии, Колорадо, Гавайях, Мэриленде и Нью-Мексико имеют право назначать противозачаточные средства после прохождения специального обучения и сертификации от фармацевтического совета соответствующего штата . [199] [200] По состоянию на январь 2024 года [обновлять]фармацевты в 29 штатах могут назначать оральные контрацептивы. [201]
Первым оральным контрацептивом, представленным за пределами США, был Ановлар Шеринга ( норэтистерона ацетат 4 мг + этинилэстрадиол 50 мкг) в январе 1961 года в Австралии. [202]
Первым оральным контрацептивом, представленным в Европе, был Ановлар Шеринга в июне 1961 года в Западной Германии . [202] Низкая гормональная доза, используемая до сих пор, была изучена бельгийским гинекологом Фердинандом Петерсом . [203] [204]
До середины 1960-х годов в Соединенном Королевстве не требовалось предварительного одобрения лекарств на рынок. Британская ассоциация планирования семьи (FPA) через свои клиники была в то время основным поставщиком услуг по планированию семьи в Великобритании и предоставляла только те противозачаточные средства, которые были в ее Утвержденном списке контрацептивов (созданном в 1934 году). В 1957 году Сирл начал продавать Энавид (Эновид 10 мг в США) для лечения менструальных расстройств. Также в 1957 году FPA учредило Совет по исследованию контроля рождаемости (CIFC) для тестирования и мониторинга пероральных контрацептивов, который начал испытания оральных контрацептивов на животных, а в 1960 и 1961 годах начал три крупных клинических испытания в Бирмингеме , Слау и Лондоне . [186] [205]
В марте 1960 года Бирмингемская FPA начала испытания норэтинодрел 2,5 мг + местранол 50 мкг, но высокий уровень беременности первоначально наблюдался, когда таблетки случайно содержали только 36 мкг местранола — испытания были продолжены с норэтинодрелом 5 мг + местранол 75 мкг (Коновид в Великобритании, Эновид 5 мг в США). [206] В августе 1960 года FPA Слау начала испытания норэтинодрел 2,5 мг + местранол 100 мкг (Conovid-E в Великобритании, Enovid-E в США). [207] В мае 1961 года Лондонское FPA начало испытания Ановлара Шеринга. [208]
В октябре 1961 года по рекомендации Медицинского консультативного совета CIFC FPA добавило Коновид Сирла в свой утвержденный список контрацептивов. [209] В декабре 1961 года Энох Пауэлл , тогдашний министр здравоохранения , объявил, что пероральные противозачаточные таблетки Коновид можно прописывать через Национальную службу здравоохранения по субсидированной цене 2 секунды в месяц. [210] [211] В 1962 году Ановлар Шеринга и Коновид-Е Серла были добавлены в одобренный FPA список противозачаточных средств. [186] [207] [208]
В декабре 1967 года Закон Нойвирта легализовал во Франции противозачаточные средства, включая таблетки. [212] Таблетки — самая популярная форма контрацепции во Франции, особенно среди молодых женщин. На его долю приходится 60% противозачаточных средств, используемых во Франции. Уровень абортов остается стабильным с момента появления противозачаточных таблеток. [213]
В Японии лоббирование со стороны Японской медицинской ассоциации препятствовало одобрению таблетки для общего использования в течение почти 40 лет. Таблетки «второго поколения» с более высокой дозой были одобрены для использования в случаях гинекологических проблем, но не для контроля рождаемости. Двумя основными возражениями, выдвинутыми ассоциацией, были соображения безопасности при длительном использовании таблеток и опасения, что использование таблеток приведет к снижению использования презервативов и тем самым потенциально увеличит уровень инфекций, передающихся половым путем (ИППП). [214]
Однако, когда Министерство здравоохранения и социального обеспечения одобрило использование Виагры в Японии всего через шесть месяцев после подачи заявки, продолжая при этом утверждать, что для утверждения таблетки требуется больше данных, женские группы возмутились. [215] Впоследствии таблетка была одобрена к использованию в июне 1999 года, когда Япония стала последней страной-членом ООН, сделавшей это. [216] Однако в Японии таблетки не стали популярными. [217] По оценкам, только 1,3 процента из 28 миллионов японских женщин детородного возраста используют противозачаточные таблетки по сравнению с 15,6 процента в США. Руководящие принципы назначения таблеток, одобренные правительством, требуют, чтобы пользователи таблеток каждые три месяца посещали врача для осмотра органов малого таза и сдавали анализы на заболевания, передающиеся половым путем, и рак матки. В США и Европе, напротив, посещение клиники ежегодно или два раза в год является стандартным для потребителей таблеток. Однако, начиная с 2007 года, многие японские врачи-гинекологи требовали только ежегодного посещения для тех, кто принимает таблетки, при этом несколько проверок в год рекомендуются только тем, кто старше или подвергается повышенному риску побочных эффектов. [218] По состоянию на 2004 год презервативы составляли 80% случаев использования противозачаточных средств в Японии, и это может объяснить сравнительно низкий уровень заболеваемости СПИДом в Японии. [218]
Таблетка была одобрена FDA в начале 1960-х годов; его использование быстро распространилось в конце того десятилетия, вызвав огромный социальный эффект. Журнал Time поместил таблетку на обложку в апреле 1967 года. [219] [220] Во-первых, она была более эффективной, чем большинство предыдущих обратимых методов контроля над рождаемостью, давая женщинам беспрецедентный контроль над своей фертильностью. [221] Ее использование было отделено от полового акта, не требовало никаких специальных приготовлений во время сексуальной активности, которые могли бы помешать спонтанности или ощущениям, и выбор приема таблетки был личным. Такое сочетание факторов сделало таблетку чрезвычайно популярной в течение нескольких лет после ее появления. [163] [191]
Клаудия Голдин , среди прочих, утверждает, что эта новая технология контрацепции сыграла ключевую роль в формировании современной экономической роли женщин, поскольку она продлила возраст вступления женщин в первый брак, позволив им инвестировать в образование и другие формы человеческого капитала, а также в целом. стать более ориентированным на карьеру. Вскоре после того, как противозачаточные таблетки были легализованы, среди женщин резко возросло число женщин, посещающих колледжи и заканчивающих их. [222] С экономической точки зрения противозачаточные таблетки снизили стоимость обучения в школе. Возможность контролировать рождаемость, не жертвуя сексуальными отношениями, позволила женщинам строить долгосрочные планы в области образования и карьеры. [223]
Поскольку таблетка оказалась настолько эффективной и вскоре настолько широко распространенной, она также усилила споры о моральных и медицинских последствиях добрачного секса и распущенности. Никогда прежде сексуальная активность не была настолько отделена от воспроизводства. Для пары, принимавшей таблетки, половой акт стал просто выражением любви или средством физического удовольствия, или и тем, и другим; но это уже не было средством воспроизводства. Хотя это справедливо и для предыдущих противозачаточных средств, их относительно высокий процент неудач и менее широкое использование не смогли подчеркнуть это различие так четко, как это сделали таблетки. Таким образом, распространение использования пероральных контрацептивов побудило многих религиозных деятелей и учреждения дискутировать о правильной роли сексуальности и ее связи с деторождением. В частности, Римско -католическая церковь , после изучения феномена оральных контрацептивов, вновь подчеркнула изложенное учение о контроле над рождаемостью в папской энциклике Humanae vitae 1968 года . В энциклике повторялось устоявшееся католическое учение о том, что искусственная контрацепция искажает природу и цель секса. [224] С другой стороны, англиканская и другие протестантские церкви, такие как Протестантская церковь в Германии (EKD), приняли комбинированные оральные контрацептивы. [225]
Сенат США начал слушания по поводу таблеток в 1970 году, и на них были выслушаны различные точки зрения медицинских работников. Доктор Майкл Ньютон, президент Колледжа акушеров и гинекологов, сказал:
Доказательства того, что они все еще действительно вызывают рак или связаны с ним, пока не ясны. Консультативный комитет FDA прокомментировал это, что если не было достаточно доказательств, чтобы указать, связаны ли эти таблетки с развитием рака, а я думаю, что это еще маловероятно; с ними следует быть осторожными, но я не думаю, что есть четкие доказательства, так или иначе, того, что они вызывают или не вызывают рак. [226]
Другой врач, доктор Рой Герц из Совета по народонаселению , сказал, что любой, кто принимает эту таблетку, должен знать о «наших знаниях и невежестве в этих вопросах» и что все женщины должны быть осведомлены об этом, чтобы они могли решить, принимать таблетку или нет. . [226]
Тогдашний министр здравоохранения, образования и социального обеспечения Роберт Финч объявил, что федеральное правительство приняло компромиссное предупреждающее заявление, которое будет сопровождать все продажи противозачаточных таблеток. [226]
Появление противозачаточных таблеток в 1960 году позволило большему количеству женщин найти возможности трудоустройства и продолжить свое образование. В результате того, что женщины получили больше работы и образования, их мужьям пришлось взять на себя домашние дела, например, приготовить еду. [227] Желая остановить изменения, происходящие с точки зрения гендерных норм в американской семье, многие фильмы, телешоу и другие предметы популярной культуры изображали, какой должна быть идеальная американская семья. Ниже приведены некоторые примеры:
Женщина, принимающая КОК, выделяет с мочой и калом природные эстрогены , эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2), а также синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ2). [230] Эти гормоны могут проходить через водоочистные сооружения и в реки. [231] В других формах контрацепции, таких как противозачаточные пластыри , используется тот же синтетический эстроген (EE2), который содержится в КОК, и он может увеличивать концентрацию гормонов в воде при смывании в унитаз. [232] Показано, что эти выделения играют роль в возникновении эндокринных нарушений , которые влияют на половое развитие и воспроизводство популяций диких рыб в сегментах ручьев, загрязненных очищенными сточными водами. [230] [233] Исследование, проведенное в британских реках, подтвердило гипотезу о том, что заболеваемость и серьезность популяций интерсексуальных диких рыб значительно коррелируют с концентрациями E1, E2 и EE2 в реках. [230]
Обзор производительности установки с активным илом показал, что скорость удаления эстрогена значительно различается, но в среднем составляет 78% для эстрона, 91% для эстрадиола и 76% для этинилэстрадиола ( концентрации эстриола в стоках находятся между концентрациями эстрона и эстрадиола, но эстриол является гораздо менее мощным эндокринным средством) . разрушитель для рыбы). [234]
Некоторые исследования показали, что сокращение роста населения за счет расширения доступа к противозачаточным средствам , включая противозачаточные таблетки, может стать эффективной стратегией смягчения последствий изменения климата , а также адаптации . [235] [236] По мнению Томаса Уайра, контрацепция является «самой зеленой технологией» из-за ее экономической эффективности в борьбе с глобальным потеплением : каждые 7 долларов, потраченные на противозачаточные средства, сократят глобальные выбросы углерода на 1 тонну за четыре десятилетия, при этом достигнув того же уровня. Результат с использованием низкоуглеродных технологий потребует 32 доллара. [237]
Механизм действия
КОК предотвращают оплодотворение и поэтому относятся к противозачаточным средствам. Нет существенных доказательств того, что они работают после оплодотворения. Прогестины во всех КОК обеспечивают большую часть контрацептивного эффекта за счет подавления овуляции и сгущения цервикальной слизи, хотя эстрогены также вносят небольшой вклад в подавление овуляции. Контроль цикла усиливается эстрогеном.
Поскольку КОК столь эффективно подавляют овуляцию и блокируют подъем сперматозоидов в верхние половые пути, их потенциальное влияние на восприимчивость эндометрия к имплантации является почти академическим. Когда два основных механизма терпят неудачу, тот факт, что беременность наступает, несмотря на изменения эндометрия, показывает, что эти изменения эндометрия не вносят существенного вклада в механизм действия таблеток.
В КОК, продаваемых в США, использовались десять различных прогестинов. Существует несколько различных систем классификации прогестинов, но наиболее часто используемая система повторяет историю таблеток в Соединенных Штатах, распределяя прогестины по так называемым «поколениям прогестинов». Первые три поколения прогестинов происходят из 19-нортестостерона. Четвертое поколение – дроспиренон. Новые прогестины являются гибридами.
Прогестины первого поколения. Прогестины первого поколения включают норэтинодрел, норэтистерон, ацетат норэтистерона и диацетат этинодиола… Эти соединения имеют самую низкую эффективность и относительно короткий период полураспада. Короткий период полувыведения не имел значения для первых таблеток с высокими дозами, но по мере того, как дозы прогестина были уменьшены в более современных таблетках, проблемы с внеплановыми кровянистыми выделениями и кровотечениями стали более распространенными.
Прогестины второго поколения. Чтобы решить проблему внеплановых кровотечений и кровянистых выделений, прогестины второго поколения (норгестрол и левоноргестрел) были разработаны так, чтобы они были значительно более эффективными и имели более длительный период полураспада, чем прогестины, родственные норэтистерону ... Прогестины второго поколения были связаны с больше побочных эффектов, связанных с андрогенами, таких как неблагоприятное воздействие на липиды, жирность кожи, прыщи и рост волос на лице.
Прогестины третьего поколения. Прогестины третьего поколения (дезогестрел, норгестимат и другие виды гестодена) были введены для поддержания мощной прогестиновой активности прогестинов второго поколения, но для уменьшения андрогенных побочных эффектов. Снижение воздействия андрогенов позволяет более полно выразить эстрогенное воздействие таблеток. Это имеет некоторые клинические преимущества... С другой стороны, возникли опасения, что повышенная экспрессия эстрогена может увеличить риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Эта обеспокоенность привела к панике в отношении таблеток в Европе до тех пор, пока не были завершены и правильно интерпретированы международные исследования.
Прогестины четвертого поколения. Дроспиренон – аналог спиронолактона, калийсберегающего диуретика, используемого для лечения гипертонии. Дроспиренон обладает антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эти свойства привели к новым применениям контрацептивов, таких как лечение предменструального дисфорического расстройства и прыщей… В связи с опасениями по поводу возможного увеличения риска ВТЭ при использовании менее андрогенных препаратов третьего поколения, эти проблемы ожидались и при использовании дроспиренона. На них четко ответили крупные международные исследования.
Прогестины нового поколения. Были разработаны прогестины со свойствами, которые являются общими для разных поколений прогестинов. Они оказывают более глубокое, разнообразное и дискретное воздействие на эндометрий, чем предыдущие прогестины. К этому классу относятся диеногест (США) и номегестрол (Европа).
Оригинальное наблюдение Makepeace et al. (1937), что прогестерон ингибирует овуляцию у кроликов, было обосновано Пинкусом и Чангом (1953). У женщин прием 300 мг прогестерона в день внутрь приводил к торможению овуляции в 80% случаев (Pincus, 1956). Высокая дозировка и частая частота прорывных кровотечений ограничивали практическое применение метода. Впоследствии использование сильнодействующих 19-норстероидов, которые можно было назначать перорально, открыло поле для практической оральной контрацепции.
Исикава и др. (1957), применяя тот же режим введения прогестерона, также наблюдали подавление овуляции в части случаев, перенесенных на лапаротомию. Хотя участницы наших экспериментов и экспериментов Исикавы и др. свободно практиковали половые сношения, беременности не наступало. Поскольку овуляция предположительно происходила в определенных циклах, отсутствие беременности может быть случайным, но Ishikawa et al. (1957) представили данные, свидетельствующие о том, что у женщин, получающих перорально прогестерон, цервикальная слизь становится непроницаемой для сперматозоидов.
На Пятой Международной конференции по планированию семьи в Токио Пинкус (1955) сообщил о подавлении овуляции прогестероном или норэтинодрелом1, принимаемым женщинами перорально.
Этот отчет ознаменовал начало новой эры в истории контрацепции.
... То, что цервикальная слизь может быть одним из основных мест действия, было предположено в первых исследованиях Pincus (1956, 1959) и Ishikawa et al.
(1957).
Эти исследователи обнаружили, что у женщин, принимавших перорально большие дозы прогестерона, беременности не наступало, хотя овуляция подавлялась только примерно в 70% изученных случаев.
... Механизм защиты в этом методе - и, вероятно, в методе Пинкуса (1956) и Исикавы и др.
(1957) – должно включать воздействие на цервикальную слизь и/или эндометрий и маточные трубы.
Тем не менее, ни один из двух исследователей не был полностью удовлетворен результатами. Прогестерон имел тенденцию вызывать «преждевременные менструации» или прорывные кровотечения примерно в 20 процентах циклов, что беспокоило пациенток и беспокоило Рока.17 Кроме того, Пинкус был обеспокоен неспособностью подавить овуляцию во всех случаях. Только большие дозы прогестерона, вводимые перорально, могли обеспечить подавление овуляции, и эти дозы были дорогими. Таким образом, массовое использование этого режима в качестве метода контроля над рождаемостью оказалось под серьезной угрозой.
{{cite web}}: CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )