Метамфетамин [примечание 1] (сокращенно от N -метиламфетамин ) — мощный стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) , который в основном используется как рекреационный наркотик и реже как средство второй линии лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и ожирения . [23] Метамфетамин был открыт в 1893 году и существует в виде двух энантиомеров : лево-метамфетамин и декстро-метамфетамин. [примечание 2] Метамфетамин правильно относится к определенному химическому веществу, рацемическому свободному основанию , которое представляет собой равную смесь левометамфетамина и декстрометамфетамина в их чистых аминовых формах, но гидрохлоридная соль, обычно называемая кристаллическим метамфетамином, широко используется. Метамфетамин редко назначают из-за опасений, связанных с его потенциалом для рекреационного использования в качестве афродизиака и эйфорианта , среди прочего, а также из-за доступности более безопасных заменителей с сопоставимой эффективностью лечения, таких как Аддералл и Виванс . [23] Декстрометамфетамин является более сильным стимулятором ЦНС, чем левометамфетамин.
И рацемический метамфетамин, и декстрометамфетамин незаконно продаются и перевозятся из-за их потенциала для рекреационного использования. Самая высокая распространенность незаконного употребления метамфетамина наблюдается в некоторых частях Азии и Океании, а также в Соединенных Штатах, где рацемический метамфетамин и декстрометамфетамин классифицируются как контролируемые вещества списка II . Левометамфетамин доступен как безрецептурный препарат для использования в качестве ингаляционного назального деконгестанта в Соединенных Штатах. [примечание 3] На международном уровне производство, распространение, продажа и хранение метамфетамина ограничены или запрещены во многих странах из-за его размещения в списке II Конвенции Организации Объединенных Наций о психотропных веществах . Хотя декстрометамфетамин является более сильным наркотиком, рацемический метамфетамин незаконно производится чаще из-за относительной простоты синтеза и нормативных ограничений доступности химических прекурсоров .
В низких и умеренных дозах метамфетамин может поднять настроение , повысить бдительность, концентрацию и энергию у уставших людей, снизить аппетит и способствовать потере веса. В очень высоких дозах он может вызвать психоз , разрушение скелетных мышц , судороги и кровоизлияние в мозг . Хроническое употребление высоких доз может спровоцировать непредсказуемые и быстрые перепады настроения , стимулирующий психоз (например, паранойю , галлюцинации , делирий и бред ) и агрессивное поведение . В рекреационном плане сообщалось , что способность метамфетамина повышать энергию поднимает настроение и усиливает сексуальное желание до такой степени, что пользователи могут заниматься сексуальной активностью непрерывно в течение нескольких дней, принимая наркотик. [27] Известно, что метамфетамин обладает высокой склонностью к привыканию (т. е. высокой вероятностью того, что длительное или высокое употребление приведет к компульсивному употреблению наркотиков) и высокой склонностью к зависимости (т. е. высокой вероятностью того, что симптомы отмены возникнут при прекращении употребления метамфетамина). Отказ от метамфетамина после интенсивного использования может привести к пост-острому абстинентному синдрому , который может сохраняться в течение месяцев после типичного периода отмены. Метамфетамин нейротоксичен для дофаминергических нейронов среднего мозга человека и, в меньшей степени, для серотонинергических нейронов при высоких дозах. [28] [29] Нейротоксичность метамфетамина вызывает неблагоприятные изменения в структуре и функциях мозга, такие как уменьшение объема серого вещества в нескольких областях мозга, а также неблагоприятные изменения маркеров метаболической целостности. [29]
Метамфетамин относится к химическим классам замещенных фенетиламинов и замещенных амфетаминов . Он связан с другими диметилфенетиламинами как позиционный изомер этих соединений, которые имеют общую химическую формулу C 10 H 15 N .
В Соединенных Штатах гидрохлорид метамфетамина, продаваемый под торговой маркой Desoxyn , одобрен FDA для лечения СДВГ и ожирения как у взрослых, так и у детей; [3] [30] однако FDA также указывает, что ограниченную терапевтическую полезность метамфетамина следует сопоставлять с неотъемлемыми рисками, связанными с его использованием. [3] Чтобы избежать токсичности и риска побочных эффектов, руководящие принципы FDA рекомендуют начальную дозу метамфетамина в дозах 5–10 мг/день для СДВГ у взрослых и детей старше шести лет, и ее можно увеличивать с еженедельными интервалами на 5 мг, до 25 мг/день, пока не будет найден оптимальный клинический ответ; обычная эффективная доза составляет около 20–25 мг/день. [7] [3] Метамфетамин иногда назначают не по назначению при нарколепсии и идиопатической гиперсомнии . [31] [32] В Соединенных Штатах левовращающая форма метамфетамина доступна в некоторых безрецептурных назальных средствах . [примечание 3]
Поскольку метамфетамин связан с высоким потенциалом злоупотребления, препарат регулируется Законом о контролируемых веществах и включен в Список II в Соединенных Штатах. [3] Гидрохлорид метамфетамина, отпускаемый в Соединенных Штатах, должен включать в себя предупреждение в рамке относительно его потенциала злоупотребления в рекреационных целях и риска возникновения зависимости . [3]
Дезоксин и Дезоксин Градумет — это фармацевтические формы препарата. Последний больше не производится и представляет собой форму препарата с пролонгированным высвобождением , сглаживающую кривую действия препарата и одновременно продлевающую его. [33]
Метамфетамин часто используется в рекреационных целях из-за его свойств сильного эйфориста и стимулятора, а также афродизиака . [34]
Согласно документальному фильму National Geographic TV о метамфетамине, целая субкультура, известная как вечеринки и игры, основана на сексуальной активности и употреблении метамфетамина. [34] Участники этой субкультуры, которая состоит почти полностью из гомосексуальных мужчин, употребляющих метамфетамин, обычно встречаются через сайты знакомств в Интернете и занимаются сексом. [34] Из-за его сильного стимулирующего и афродизиакального эффекта и подавляющего эякуляцию эффекта , при повторном употреблении эти сексуальные контакты иногда происходят непрерывно в течение нескольких дней подряд. [34] Сбой после употребления метамфетамина таким образом очень часто бывает тяжелым, с выраженной гиперсомнией (чрезмерной дневной сонливостью). [34] Субкультура вечеринок и игр распространена в крупных городах США, таких как Сан-Франциско и Нью-Йорк. [34] [35]
Метамфетамин противопоказан лицам с историей расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , сердечными заболеваниями , сильным возбуждением или тревогой, а также лицам, в настоящее время страдающим артериосклерозом , глаукомой , гипертиреозом или тяжелой гипертонией . [3] FDA заявляет, что лицам, которые в прошлом испытывали реакции гиперчувствительности на другие стимуляторы или в настоящее время принимают ингибиторы моноаминоксидазы, не следует принимать метамфетамин. [3] FDA также советует лицам с биполярным расстройством , депрессией , повышенным кровяным давлением , проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , проблемами со щитовидной железой , тиками или синдромом Туретта следить за своими симптомами во время приема метамфетамина. [3] Из-за возможности задержки роста FDA советует следить за ростом и весом растущих детей и подростков во время лечения. [3]
Метамфетамин — симпатомеметический препарат, вызывающий сужение сосудов и тахикардию. Эффекты могут также включать потерю аппетита , гиперактивность, расширенные зрачки , покраснение кожи , повышенное потоотделение , повышенную подвижность , сухость во рту и скрежетание зубами (что может привести к состоянию, неофициально известному как метамфетаминовый рот ), головную боль, нерегулярное сердцебиение (обычно как ускоренное или замедленное сердцебиение ), учащенное дыхание , высокое кровяное давление , низкое кровяное давление , высокую температуру тела , диарею, запор, нечеткое зрение , головокружение , подергивание , онемение , тремор , сухость кожи, прыщи и бледный вид . [3] [37] У долгосрочных потребителей метамфетамина могут быть язвы на коже; [38] [39] они могут быть вызваны расчесыванием из-за зуда или убеждения, что под кожей ползают насекомые, [38] и ущерб усугубляется плохим питанием и гигиеной. [39] Сообщалось о многочисленных случаях смерти, связанных с передозировкой метамфетамина. [40] [41] Кроме того, «[посмертные] исследования тканей человека связали употребление этого препарата с заболеваниями, связанными со старением, такими как коронарный атеросклероз и легочный фиброз», [42] которые могут быть вызваны «значительным увеличением образования церамидов , провоспалительных молекул, которые могут способствовать старению и смерти клеток». [42]
Потребители метамфетамина, особенно заядлые, могут необычно быстро потерять зубы, независимо от способа введения, из-за состояния, неофициально известного как метамфетаминовый рот . [43] Это состояние, как правило, наиболее тяжелое у потребителей, которые вводят наркотик инъекционно, а не глотают, курят или вдыхают его. [43] По данным Американской стоматологической ассоциации , метамфетаминовый рот «вероятно, вызван сочетанием вызванных наркотиками психологических и физиологических изменений, приводящих к ксеростомии (сухости во рту), длительным периодам плохой гигиены полости рта , частому потреблению высококалорийных газированных напитков и бруксизму (скрежетанию и стискиванию зубов)». [43] [44] Поскольку сухость во рту также является распространенным побочным эффектом других стимуляторов, которые, как известно, не способствуют серьезному разрушению зубов, многие исследователи предполагают, что метамфетаминовый кариес больше обусловлен другими выборами потребителей. Они предполагают, что побочный эффект был преувеличен и стилизован, чтобы создать стереотип текущих потребителей в качестве сдерживающего фактора для новых. [30]
Было обнаружено, что употребление метамфетамина связано с более высокой частотой незащищенных половых актов как у ВИЧ-положительных, так и у неизвестных случайных партнеров, причем эта связь более выражена у ВИЧ-положительных участников. [45] Эти результаты свидетельствуют о том, что употребление метамфетамина и участие в незащищенном анальном сексе являются сопутствующим рискованным поведением, поведением, которое потенциально повышает риск передачи ВИЧ среди геев и бисексуальных мужчин. [45] Употребление метамфетамина позволяет пользователям обоих полов заниматься длительной сексуальной активностью, что может вызвать генитальные язвы и ссадины, а также приапизм у мужчин. [3] [46] Метамфетамин также может вызывать язвы и ссадины во рту из-за бруксизма , увеличивая риск заражения инфекциями, передающимися половым путем. [3] [46]
Помимо передачи ВИЧ половым путем, он также может передаваться между пользователями, которые пользуются общей иглой . [47] Уровень совместного использования игл среди потребителей метамфетамина аналогичен уровню среди других потребителей инъекционных наркотиков. [47]
Психологические эффекты метамфетамина могут включать эйфорию , дисфорию , изменения либидо , бдительности , опасения и концентрации , снижение чувства усталости, бессонницу или бессонницу , уверенность в себе , общительность, раздражительность, беспокойство, грандиозность и повторяющееся и навязчивое поведение. [3] [37] [48] Для метамфетамина и родственных стимуляторов характерна « пандинг », постоянная нецеленаправленная повторяющаяся деятельность. [49] Употребление метамфетамина также имеет высокую связь с тревогой , депрессией , амфетаминовым психозом , самоубийством и агрессивным поведением. [50] [51]
Метамфетамин напрямую нейротоксичен для дофаминергических нейронов как у лабораторных животных, так и у людей. [28] [29] Эксайтотоксичность , окислительный стресс , метаболический компромисс, дисфункция UPS, нитрация белка, стресс эндоплазматического ретикулума , экспрессия p53 и другие процессы способствовали этой нейротоксичности. [55] [56] [57] В соответствии с его дофаминергической нейротоксичностью, употребление метамфетамина связано с более высоким риском болезни Паркинсона . [58] В дополнение к его дофаминергической нейротоксичности обзор доказательств на людях показал, что употребление высоких доз метамфетамина также может быть нейротоксичным для серотонинергических нейронов. [29] Было продемонстрировано, что высокая температура тела коррелирует с увеличением нейротоксических эффектов метамфетамина. [59] Отказ от метамфетамина у зависимых людей может привести к пост-острой абстиненции , которая сохраняется в течение нескольких месяцев после типичного периода отмены. [57]
Исследования магнитно-резонансной томографии у людей, употребляющих метамфетамин, также обнаружили доказательства нейродегенерации или неблагоприятных нейропластических изменений в структуре и функциях мозга. [29] В частности, метамфетамин, по-видимому, вызывает гиперинтенсивность и гипертрофию белого вещества , выраженное сокращение гиппокампа и уменьшение серого вещества в поясной коре , лимбической коре и паралимбической коре у рекреационных пользователей метамфетамина. [29] Более того, данные свидетельствуют о том, что у рекреационных пользователей происходят неблагоприятные изменения в уровне биомаркеров метаболической целостности и синтеза, такие как снижение уровней N -ацетиласпартата и креатина и повышенные уровни холина и миоинозитола . [29]
Было показано, что метамфетамин активирует TAAR1 в человеческих астроцитах и в результате генерирует цАМФ . [58] Активация локализованного в астроцитах TAAR1, по-видимому, функционирует как механизм, посредством которого метамфетамин ослабляет уровни мембраносвязанного EAAT2 (SLC1A2) и функцию в этих клетках. [58]
Метамфетамин связывается и активирует оба подтипа сигма-рецепторов , σ1 и σ2 , с микромолярным сродством. [54] [60] Активация сигма-рецепторов может способствовать нейротоксичности , вызванной метамфетамином, способствуя гипертермии , увеличивая синтез и высвобождение дофамина, влияя на активацию микроглии и модулируя каскады апоптотических сигналов и образование активных форм кислорода. [54] [60]
Современные модели зависимости от хронического употребления наркотиков включают изменения в экспрессии генов в определенных частях мозга, в частности, в прилежащем ядре . [71] [72] Наиболее важными факторами транскрипции [примечание 4] , которые вызывают эти изменения, являются ΔFosB , белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), и ядерный фактор каппа B ( NFκB ). [72] ΔFosB играет решающую роль в развитии наркотической зависимости, поскольку его сверхэкспрессия в средних шипиковых нейронах типа D1 в прилежащем ядре необходима и достаточна [примечание 5] для большинства поведенческих и нейронных адаптаций, возникающих в результате зависимости. [62] [72] [74] Как только ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, он вызывает состояние зависимости, которое становится все более серьезным с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. [62] [74] Он был связан с зависимостью от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов , среди прочих. [72] [74] [75] [76] [77]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистонметилтрансфераза , оба напрямую противодействуют индукции ΔFosB в прилежащем ядре (т. е. противодействуют увеличению его экспрессии). [62] [72] [78] Достаточная сверхэкспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом употреблении наркотиков (т. е. изменения, опосредованные ΔFosB). [72] ΔFosB также играет важную роль в регуляции поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная еда, секс и физические упражнения. [72] [75] [79] Поскольку как естественные вознаграждения, так и вызывающие привыкание препараты вызывают экспрессию ΔFosB (т. е. они заставляют мозг вырабатывать его больше), хроническое получение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [72] [75] ΔFosB является наиболее значимым фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости, вызванной амфетамином , которая представляет собой компульсивное сексуальное поведение, являющееся результатом чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [примечание 6] [75] [80] Эти сексуальные зависимости (т. е. компульсивное сексуальное поведение, вызванное наркотиками) связаны с синдромом дисрегуляции дофамина , который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты , такие как амфетамин или метамфетамин. [75] [79] [80]
Зависимость от метамфетамина является стойкой для многих людей, при этом 61% людей, прошедших лечение от зависимости, возвращаются к ней в течение одного года. [81] Около половины людей с зависимостью от метамфетамина продолжают употреблять ее в течение десяти лет, в то время как другая половина сокращает употребление, начиная примерно через один-четыре года после первоначального употребления. [82]
Частое сохранение зависимости предполагает, что долгосрочные изменения в экспрессии генов могут происходить в определенных областях мозга и могут вносить важный вклад в фенотип зависимости. В 2014 году была обнаружена решающая роль эпигенетических механизмов в управлении долгосрочными изменениями в экспрессии генов в мозге. [83]
Обзор 2015 года [84] суммировал ряд исследований, связанных с хроническим употреблением метамфетамина у грызунов. Эпигенетические изменения наблюдались в путях вознаграждения мозга , включая такие области, как вентральная тегментальная область , прилежащее ядро и дорсальный полосатый участок , гиппокамп и префронтальная кора . Хроническое употребление метамфетамина вызывало геноспецифические ацетилирования, деацетилирования и метилирования гистонов . Также наблюдались геноспецифические метилирования ДНК в определенных областях мозга. Различные эпигенетические изменения вызывали подавление или повышение регуляции определенных генов, важных для наркомании. Например, хроническое употребление метамфетамина вызывало метилирование лизина в положении 4 гистона 3, расположенного в промоторах генов c -fos и CC хемокинового рецептора 2 (ccr2) , активируя эти гены в прилежащем ядре (NAc). [84] Известно, что c-fos играет важную роль в развитии зависимости . [85] Ген ccr2 также важен при развитии зависимости, поскольку мутационная инактивация этого гена ухудшает зависимость. [84]
У крыс, зависимых от метамфетамина, эпигенетическая регуляция посредством снижения ацетилирования гистонов в нейронах полосатого тела мозга вызвала снижение транскрипции рецепторов глутамата . [86] Рецепторы глутамата играют важную роль в регуляции подкрепляющих эффектов наркотических веществ. [87]
Введение метамфетамина грызунам вызывает повреждение ДНК в их мозге, особенно в области прилежащего ядра . [88] [89] Во время восстановления таких повреждений ДНК могут возникать стойкие изменения хроматина, такие как метилирование ДНК или ацетилирование или метилирование гистонов в местах восстановления. [90] Эти изменения могут представлять собой эпигенетические рубцы в хроматине , которые способствуют стойким эпигенетическим изменениям, обнаруженным при зависимости от метамфетамина.
Систематический обзор 2018 года и сетевой метаанализ 50 испытаний, включающих 12 различных психосоциальных вмешательств при амфетаминовой, метамфетаминовой или кокаиновой зависимости, показали, что комбинированная терапия с использованием как управления обстоятельствами , так и подхода с поддержкой сообщества имела самую высокую эффективность (т. е. уровень воздержания) и приемлемость (т. е. самый низкий уровень выбывания). [91] Другие методы лечения, рассмотренные в анализе, включали монотерапию с управлением обстоятельствами или подход с поддержкой сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-шаговые программы , необусловленную терапию на основе вознаграждения, психодинамическую терапию и другие комбинированные терапии, включающие их. [91]
По состоянию на декабрь 2019 года эффективной фармакотерапии метамфетаминовой зависимости [обновлять]не существует . [92] [93] [94] Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапий, используемых в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) при амфетаминовой и метамфетаминовой зависимости; [93] были обнаружены лишь незначительные доказательства того, что метилфенидат может снизить самостоятельное употребление амфетамина или метамфетамина. [93] Были получены доказательства низкой или средней силы, свидетельствующие об отсутствии пользы для большинства других препаратов, используемых в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), антипсихотики ( арипипразол ), противосудорожные препараты ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [93] [ требуется проверка ]
Ожидается, что толерантность будет развиваться при регулярном употреблении метамфетамина, а при рекреационном употреблении эта толерантность развивается быстро. [95] [96] У зависимых потребителей симптомы отмены положительно коррелируют с уровнем толерантности к наркотику. [97] Депрессия от отмены метамфетамина длится дольше и является более тяжелой, чем от отмены кокаина . [98]
Согласно текущему обзору Кокрейна по наркотической зависимости и абстиненции у рекреационных потребителей метамфетамина, «когда хронические тяжелые потребители резко прекращают употребление [метамфетамина], многие сообщают об ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после их последней дозы». [97] Симптомы отмены у хронических потребителей высоких доз встречаются часто, возникают в 87,6% случаев и сохраняются в течение трех-четырех недель с выраженной фазой «краха», происходящей в течение первой недели. [97] Симптомы отмены метамфетамина могут включать беспокойство, тягу к наркотикам , дисфорическое настроение , усталость , повышенный аппетит , повышенную или пониженную подвижность , отсутствие мотивации , бессонницу или сонливость , а также яркие или осознанные сновидения . [97]
Метамфетамин, присутствующий в кровотоке матери, может проникать через плаценту к плоду и секретироваться в грудное молоко . [98] Младенцы, рожденные от матерей, злоупотребляющих метамфетамином, могут испытывать неонатальный абстинентный синдром с симптомами, включающими ненормальный режим сна, плохое питание, тремор и гипертонию . [98] Этот абстинентный синдром относительно легкий и требует медицинского вмешательства только примерно в 4% случаев. [98]
В отличие от других наркотиков, дети, подвергшиеся пренатальному воздействию метамфетамина, не проявляют немедленных признаков отмены. Вместо этого когнитивные и поведенческие проблемы начинают проявляться, когда дети достигают школьного возраста. [99]
Перспективное когортное исследование 330 детей показало, что в возрасте 3 лет дети, подвергшиеся воздействию метамфетамина, показали повышенную эмоциональную реактивность, а также больше признаков тревожности и депрессии; а в возрасте 5 лет дети показали более высокие показатели экстернализационных расстройств и дефицита внимания/гиперактивности . [100]
Передозировка метамфетамина — это многогранный термин. Он часто относится к преувеличению необычных эффектов с такими чертами, как раздражительность, возбуждение, галлюцинации и паранойя. [5] [3] Сердечно-сосудистые эффекты обычно не замечаются у молодых здоровых людей. Гипертония и тахикардия не проявляются, если их не измерить. Умеренная передозировка метамфетамина может вызвать такие симптомы, как: ненормальный сердечный ритм , спутанность сознания, затрудненное и/или болезненное мочеиспускание , высокое или низкое кровяное давление, высокая температура тела , сверхактивные и/или сверхчувствительные рефлексы , мышечные боли , сильное возбуждение , учащенное дыхание , тремор , неуверенность в мочеиспускании и невозможность мочеиспускания . [5] [37] Чрезвычайно большая передозировка может вызвать такие симптомы, как адренергический шторм , метамфетаминовый психоз , существенное снижение или отсутствие диуреза , кардиогенный шок , кровоизлияние в мозг , сосудистый коллапс , гиперпексия (т. е. опасно высокая температура тела), легочная гипертензия , почечная недостаточность , быстрый распад мышц , серотониновый синдром и форма стереотипии («настройка»). [источники 1] Передозировка метамфетамина, вероятно, также приведет к легкому повреждению мозга из-за дофаминергической и серотонинергической нейротоксичности. [104] [29] Смерти от отравления метамфетамином обычно предшествуют судороги и кома . [3]
Использование метамфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может проявляться различными симптомами (например, паранойей , галлюцинациями , бредом и бредом ). [5] [105] Обзор Cochrane Collaboration по лечению психоза, вызванного употреблением амфетамина, декстроамфетамина и метамфетамина, утверждает, что около 5–15% пользователей не выздоравливают полностью. [105] [106] В том же обзоре утверждается, что, основываясь по крайней мере на одном исследовании, антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза. [105] Амфетаминовый психоз также может иногда развиваться как побочный эффект, возникающий при лечении. [107]
CDC сообщил, что число смертей в Соединенных Штатах, связанных с психостимуляторами с потенциалом злоупотребления, составит 23 837 в 2020 году и 32 537 в 2021 году. [108] Этот код категории (МКБ–10 из T43.6) включает в себя в первую очередь метамфетамин, но также и другие стимуляторы, такие как амфетамин и метилфенидат. Механизм смерти в этих случаях не сообщается в этой статистике и его трудно узнать. [109] В отличие от фентанила, который вызывает угнетение дыхания, метамфетамин не является угнетателем дыхания. Некоторые смерти являются результатом внутричерепного кровоизлияния [110] , а некоторые смерти имеют сердечно-сосудистую природу, включая мгновенный отек легких [111] и фибрилляцию желудочков. [112]
Острая интоксикация метамфетамином в значительной степени лечится путем лечения симптомов, и первоначально лечение может включать введение активированного угля и седацию . [5] Недостаточно данных о гемодиализе или перитонеальном диализе в случаях интоксикации метамфетамином, чтобы определить их полезность. [3] Форсированный кислотный диурез (например, с витамином С ) увеличит выведение метамфетамина, но не рекомендуется, так как может увеличить риск усугубления ацидоза или вызвать судороги или рабдомиолиз. [5] Гипертония представляет риск внутричерепного кровоизлияния (т. е. кровотечения в мозг) и, в тяжелых случаях, обычно лечится внутривенным фентоламином или нитропруссидом . [5] Артериальное давление часто постепенно снижается после достаточной седации бензодиазепином и обеспечения успокаивающей среды. [5]
Антипсихотики, такие как галоперидол, полезны при лечении возбуждения и психоза, вызванных передозировкой метамфетамина. [113] [114] Бета-блокаторы с липофильными свойствами и проникновением в ЦНС, такие как метопролол и лабеталол, могут быть полезны для лечения ЦНС и сердечно-сосудистой токсичности. [115] [ неудачная проверка ] Смешанный альфа- и бета-блокатор лабеталол особенно полезен для лечения сопутствующей тахикардии и гипертонии, вызванных метамфетамином. [113] Явление «невстречающейся альфа-стимуляции» не было зарегистрировано при использовании бета-блокаторов для лечения токсичности метамфетамина. [113]
Метамфетамин метаболизируется ферментом печени CYP2D6 , поэтому ингибиторы CYP2D6 продлят период полувыведения метамфетамина. [116] Метамфетамин также взаимодействует с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), поскольку и ИМАО, и метамфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме; поэтому одновременное применение обоих опасно. [3] Метамфетамин может снижать действие седативных средств и депрессантов , а также усиливать действие антидепрессантов и других стимуляторов . [3] Метамфетамин может противодействовать действию антигипертензивных средств и антипсихотических средств из -за его воздействия на сердечно-сосудистую систему и когнитивные функции соответственно. [3] pH желудочно-кишечного содержимого и мочи влияет на всасывание и выведение метамфетамина. [3] В частности, кислые вещества снижают всасывание метамфетамина и увеличивают выведение с мочой, в то время как щелочные вещества делают наоборот. [3] Известно, что ингибиторы протонной помпы , которые снижают кислотность желудка , взаимодействуют с метамфетамином из-за влияния pH на абсорбцию . [3]
Метамфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами (TAAR1), рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), который регулирует катехоламиновые системы мозга. [117] [118] Активация TAAR1 увеличивает выработку циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и либо полностью ингибирует, либо меняет направление транспорта транспортера дофамина (DAT), транспортера норадреналина (NET) и транспортера серотонина (SERT). [117] [119] Когда метамфетамин связывается с TAAR1, он запускает фосфорилирование транспортера через сигнальные пути протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC), что в конечном итоге приводит к интернализации или обратной функции транспортеров моноаминов . [117] [120] Известно также, что метамфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через сигнальный путь, зависимый от Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CAMK), в свою очередь вызывающий отток дофамина. [121] [122] [123] Было показано, что TAAR1 снижает частоту срабатывания нейронов посредством прямой активации сопряженных с G-белком внутренних выпрямляющих калиевых каналов . [124] [125] [126] Активация TAAR1 метамфетамином в астроцитах, по-видимому, отрицательно модулирует экспрессию мембраны и функцию EAAT2 , типа транспортера глутамата . [58]
В дополнение к своему воздействию на переносчики моноаминов плазматической мембраны, метамфетамин подавляет функцию синаптических везикул, ингибируя VMAT2 , что предотвращает захват моноаминов в везикулы и способствует их высвобождению. [127] Это приводит к оттоку моноаминов из синаптических везикул в цитозоль (внутриклеточную жидкость) пресинаптического нейрона и их последующему высвобождению в синаптическую щель фосфорилированными переносчиками. [128] Другими переносчиками , которые, как известно, ингибирует метамфетамин, являются SLC22A3 и SLC22A5 . [127] SLC22A3 является вненейрональным переносчиком моноаминов, который присутствует в астроцитах, а SLC22A5 является высокоаффинным переносчиком карнитина . [118] [129]
Метамфетамин также является агонистом альфа -2-адренергических рецепторов и сигма-рецепторов с большим сродством к σ1 , чем к σ2 , и ингибирует моноаминоксидазу А (МАО-А) и моноаминоксидазу В (МАО-В). [54] [118] [60] Активация сигма-рецепторов метамфетамином может способствовать его стимулирующему эффекту на центральную нервную систему и способствовать нейротоксичности в мозге. [54] [60] Декстрометамфетамин является более сильным психостимулятором , но левометамфетамин имеет более сильные периферические эффекты, более длительный период полувыведения и более длительные воспринимаемые эффекты среди потребителей тяжелых наркотиков. [130] [131] [132] В высоких дозах оба энантиомера метамфетамина могут вызывать схожую стереотипию и метамфетаминовый психоз , [131] но левометамфетамин имеет более короткие психодинамические эффекты. [132]
Биодоступность метамфетамина составляет 67% при пероральном приеме , 79% при интраназальном приеме , 67–90% при вдыхании ( курении ) и 100% при внутривенном введении . [4] [ 5] [6] После перорального приема метамфетамин хорошо всасывается в кровоток, при этом пиковые концентрации метамфетамина в плазме достигаются примерно через 3,13–6,3 часа после приема. [133] Метамфетамин также хорошо всасывается после вдыхания и интраназального введения. [5] Из-за высокой липофильности метамфетамина из-за его метильной группы он может легко проходить через гематоэнцефалический барьер быстрее, чем другие стимуляторы, где он более устойчив к деградации моноаминоксидазой . [ 5] [133] [134] Метаболит амфетамина достигает пика через 10–24 часа. [5] Метамфетамин выводится почками, при этом скорость выведения в мочу в значительной степени зависит от pH мочи. [3] [133] При пероральном приеме 30–54% дозы выводится в мочу в виде метамфетамина и 10–23% в виде амфетамина. [133] После внутривенного введения около 45% выводится в виде метамфетамина и 7% в виде амфетамина. [133] Период полувыведения метамфетамина варьируется в диапазоне 5–30 часов, но в большинстве исследований он составляет в среднем от 9 до 12 часов. [5] [4] Период полувыведения метамфетамина не зависит от пути введения , но подвержен существенной межиндивидуальной изменчивости . [4]
CYP2D6 , дофамин β-гидроксилаза , флавинсодержащая монооксигеназа 3 , бутират-КоА-лигаза и глицин N-ацилтрансфераза являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют метамфетамин или его метаболиты в организме человека. [источники 2] Основными метаболитами являются амфетамин и 4-гидроксиметамфетамин ; [133] другие второстепенные метаболиты включают: 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон , метаболиты амфетамина. [10] [133] [135] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются амфетамин, 4-гидроксиамфетамин , [141] 4-гидроксинорэфедрин , [142] 4-гидроксиметамфетамин , [133] и норэфедрин. [143] Метамфетамин является ингибитором CYP2D6. [116]
Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N-окисление, N-деалкилирование и дезаминирование. [10] [133] [144] Известные метаболические пути включают:
Метамфетамин и амфетамин часто измеряются в моче или крови в рамках теста на наркотики для спорта, трудоустройства, диагностики отравлений и судебной экспертизы. [147] [148] [149] [150] Хиральные методы могут использоваться для различения источника наркотика, чтобы определить, был ли он получен незаконно или законно по рецепту или в виде пролекарства. [151] Хиральное разделение необходимо для оценки возможного вклада левометамфетамина , который является активным ингредиентом некоторых безрецептурных назальных деконгестантов, [примечание 3] в положительный результат теста. [151] [152] [153] Пищевые добавки с цинком могут маскировать присутствие метамфетамина и других наркотиков в моче. [154]
Метамфетамин — хиральное соединение с двумя энантиомерами, декстрометамфетамином и левометамфетамином . При комнатной температуре свободное основание метамфетамина представляет собой прозрачную и бесцветную жидкость с запахом, характерным для листьев герани . [13] Он растворим в диэтиловом эфире и этаноле , а также смешивается с хлороформом . [13]
Напротив, гидрохлорид метамфетамина не имеет запаха и имеет горький вкус. [13] Он имеет температуру плавления от 170 до 175 °C (от 338 до 347 °F) и при комнатной температуре представляет собой белые кристаллы или белый кристаллический порошок. [13] Гидрохлорид также легко растворяется в этаноле и воде. [13] Кристаллическая структура любого энантиомера является моноклинной с пространственной группой P2 1 ; при 90 К (−183,2 °C; −297,7 °F) он имеет параметры решетки a = 7,10 Å , b = 7,29 Å, c = 10,81 Å и β = 97,29°. [155]
Исследование 2011 года по уничтожению метамфетамина с использованием отбеливателя показало, что эффективность коррелирует со временем воздействия и концентрацией. [156] Годовое исследование (также с 2011 года) показало, что метамфетамин в почве является стойким загрязнителем. [157] В исследовании 2013 года биореакторов в сточных водах было обнаружено, что метамфетамин в значительной степени разлагается в течение 30 дней под воздействием света. [158]
Рацемический метамфетамин может быть получен из фенилацетона либо по методу Лейкарта [159], либо методом восстановительного аминирования . [160] В реакции Лейкарта один эквивалент фенилацетона реагирует с двумя эквивалентами N -метилформамида, образуя формиламид метамфетамина , а также диоксид углерода и метиламин в качестве побочных продуктов. [160] В этой реакции в качестве промежуточного продукта образуется иминиевый катион, который восстанавливается вторым эквивалентом N -метилформамида . [160] Затем промежуточный формиламид гидролизуется в кислых водных условиях, в результате чего получается метамфетамин. [160] В качестве альтернативы фенилацетон может реагировать с метиламином в восстановительных условиях, в результате чего получается метамфетамин. [160]
Амфетамин, открытый раньше метамфетамина, был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазаром Эделеану, который назвал его фенилизопропиламином . [163] [164] Вскоре после этого, в 1893 году, метамфетамин был синтезирован из эфедрина японским химиком Нагаи Нагаёси . [165] Три десятилетия спустя, в 1919 году, гидрохлорид метамфетамина был синтезирован фармакологом Акирой Огатой путем восстановления эфедрина с использованием красного фосфора и йода . [166]
С 1938 года метамфетамин продавался в Германии в больших масштабах как безрецептурный препарат под торговой маркой Первитин , производимый берлинской фармацевтической компанией Temmler . [167] [168] Он использовался всеми видами объединённых вооружённых сил Третьего рейха из -за его стимулирующего эффекта и для того, чтобы вызывать длительное бодрствование . [169] [170] Первитин стал в разговорной речи известен среди немецких солдат как « таблетки Штука » ( Stuka-Tabletten ) и « таблетки Германа Геринга » ( Hermann-Göring-Pillen ), как ехидный намёк на широко известную зависимость Геринга от наркотиков. Однако побочные эффекты, особенно симптомы отмены, были настолько серьезными, что армия резко сократила его использование в 1940 году. [171] К 1941 году использование было ограничено рецептом врача, и военные строго контролировали его распространение. Солдаты получали только пару таблеток за раз и не поощрялись к использованию их в бою. Историк Лукаш Каменьский говорит:
Солдат, отправляющийся в бой на первитине, обычно оказывался неспособным эффективно действовать в течение следующих дня или двух. Страдая от наркотического похмелья и больше походя на зомби, чем на великого воина, он должен был восстанавливаться от побочных эффектов.
Некоторые солдаты стали агрессивными, совершая военные преступления против мирных жителей; другие нападали на собственных офицеров. [171] В конце войны он использовался как часть нового препарата: D-IX .
Obetrol , запатентованный Obetrol Pharmaceuticals в 1950-х годах и предназначенный для лечения ожирения , был одним из первых брендов фармацевтических продуктов на основе метамфетамина. [172] Из-за психологического и стимулирующего воздействия метамфетамина Obetrol стал популярной таблеткой для похудения в Америке в 1950-х и 1960-х годах. [172] В конце концов, когда стали известны вызывающие привыкание свойства препарата, правительства начали строго регулировать производство и распространение метамфетамина. [164] Например, в начале 1970-х годов в Соединенных Штатах метамфетамин стал контролируемым веществом списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [173] В настоящее время метамфетамин продается под торговым названием Desoxyn , зарегистрированным датской фармацевтической компанией Lundbeck . [174] По состоянию на январь 2013 года торговая марка Desoxyn была продана итальянской фармацевтической компании Recordati. [175]
Золотой треугольник (Юго-Восточная Азия) , в частности штат Шан , Мьянма, является ведущим мировым производителем метамфетамина, поскольку производство переместилось в Ябу и кристаллический метамфетамин, в том числе для экспорта в Соединенные Штаты, а также в Восточную и Юго-Восточную Азию и Тихоокеанский регион. [176]
Что касается ускоряющегося производства синтетических наркотиков в регионе, то кантонский китайский синдикат Сэм Гор , также известный как Компания, считается основным международным преступным синдикатом, ответственным за этот сдвиг. [177] Он состоит из членов пяти различных триад. Сэм Гор в основном занимается торговлей наркотиками, зарабатывая не менее 8 миллиардов долларов в год. [178] Сэм Гор предположительно контролирует 40% рынка метамфетамина в Азиатско-Тихоокеанском регионе, а также занимается торговлей героином и кетамином . Организация действует в различных странах, включая Мьянму, Таиланд, Новую Зеландию, Австралию, Японию, Китай и Тайвань. Сэм Гор ранее производил метамфетамин в Южном Китае, а теперь, как полагают, производит его в основном в « Золотом треугольнике» , в частности в штате Шан в Мьянме, который ответственен за большую часть массового всплеска производства кристаллического метамфетамина примерно в 2019 году. [179] Предполагается, что группировку возглавляет Це Чи Лоп , гангстер, родившийся в Гуанчжоу , Китай , который также имеет канадский паспорт.
Лю Чжаохуа был еще одним человеком, участвовавшим в производстве и торговле метамфетамином до своего ареста в 2005 году. [180] Было подсчитано, что под его руководством было произведено более 18 тонн метамфетамина. [180]
Производство, распространение, продажа и хранение метамфетамина ограничены или незаконны во многих юрисдикциях . [181] [182] В некоторых юрисдикциях он легально доступен как рецептурное лекарство. Метамфетамин был помещен в список II Конвенции Организации Объединенных Наций о психотропных веществах , что указывает на то, что он имеет ограниченное медицинское применение. [182]
Животные модели показали, что низкие дозы метамфетамина улучшают когнитивные и поведенческие функции после черепно-мозговой травмы (ЧМТ ). [183] Это контрастирует с высокими, повторными дозами, которые вызывают нейротоксичность. Эти модели показывают, что низкие дозы метамфетамина усиливают нейрогенез и снижают апоптоз в зубчатой извилине гиппокампа после ЧМТ. [184] Также было обнаружено, что у пациентов с ЧМТ, у которых при поступлении в отделение неотложной помощи был положительный результат теста на метамфетамин, наблюдаются более низкие показатели смертности. [185]
На основе исследований на животных было высказано предположение, что кальцитриол, активный метаболит витамина D , может обеспечить значительную защиту от истощающих DA и 5-HT эффектов нейротоксических доз метамфетамина. [186] Защита от нейротоксичности, вызванной метамфетамином, также наблюдалась после введения аскорбиновой кислоты (витамина C), [187] кобаламина (витамина B 12 ), [188] и витамина E. [189]
У людей пероральная биодоступность метамфетамина составляет приблизительно 70%, но увеличивается до 100% после внутривенной (IV) доставки (Ares-Santos et al., 2013).
Метамфетамин, стимулятор центральной нервной системы, подвергается p-гидроксилированию CYP2D6 до менее активного p-OH-метамфетамина.
метамфетамин (международное непатентованное наименование: INN) строго относится к конкретному энантиомеру (S)-N,α-диметилбензолэтанамину.
— это препарат из списка II, который можно назначать только при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), крайнем ожирении или нарколепсии (как Desoxyn; Recordati Rare Diseases LLC, Lebanon, NJ), при этом амфетамин чаще назначают при этих состояниях из-за того, что амфетамин имеет более низкий подкрепляющий потенциал, чем МЕТ (Lile et al., 2013).
Topical Nasal decongestants --(i) For products contain alevmetamfetamine identifyed in 341.20(b)(1) when used in a inhalant drug form. Product is delivery in every 800 ml of air 0,04 to 0,150 mg of levmetamfetamine.
с помощью нейровизуализации показали, что МЕТ действительно может вызывать нейродегенеративные изменения в мозге людей-наркоманов (Aron and Paulus, 2007; Chang et al., 2007). К этим отклонениям относятся стойкое снижение уровня транспортеров дофамина (DAT) в орбитофронтальной коре, дорсолатеральной префронтальной коре и хвостатом ядре (McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001a, 2001c). Плотность переносчиков серотонина (5-HTT) также снижена в среднем мозге, хвостатом ядре, скорлупе, гипоталамусе, таламусе, орбитофронтальной, височной и поясной коре у лиц, зависимых от МЕТ (Sekine et al., 2006) ...
Нейропсихологические исследования выявили дефицит внимания, рабочей памяти и принятия решений у хронических наркоманов МЕТ ...
Существуют убедительные доказательства того, что негативные нейропсихиатрические последствия злоупотребления МЕТ обусловлены, по крайней мере частично, вызванными наркотиками невропатологическими изменениями в мозге этих лиц, подвергавшихся воздействию МЕТ ...
Структурные исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ) у наркоманов МЕТ выявили существенные морфологические изменения в их мозге. К ним относятся потеря серого вещества в поясной, лимбической и паралимбической коре, значительное сокращение гиппокампа и гипертрофия белого вещества (Thompson et al., 2004). Кроме того, в мозге лиц, злоупотребляющих МЕТ, наблюдаются признаки гиперинтенсивности в белом веществе (Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000), снижение уровня нейронального маркера N-ацетиласпартата (Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007), снижение уровня маркера метаболической целостности креатина (Sekine et al., 2002) и повышение уровня маркера глиальной активации миоинозитола (Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007; Yen et al., 1994). Повышенные уровни холина, которые указывают на повышенный синтез и обновление клеточных мембран, также наблюдаются в сером веществе лобной доли мозга у лиц, злоупотребляющих МЕТ (Эрнст и др., 2000; Сало и др., 2007; Тейлор и др., 2007).
Глия (включая астроциты, микроглию и олигодендроциты), которые составляют большинство клеток в мозге, имеют много тех же рецепторов, что и нейроны, секретируют нейротрансмиттеры и нейротрофические и нейровоспалительные факторы, контролируют клиренс нейротрансмиттеров из синаптических щелей и тесно вовлечены в синаптическую пластичность. Несмотря на их распространенность и спектр функций, оценка их потенциальной общей важности была неуловимой с момента их идентификации в середине 1800-х годов, и только относительно недавно они получили должное уважение. Это развитие признания было поддержано растущим пониманием того, что наркотики, вызывающие злоупотребление, включая психостимуляторы, влияют на глиальную активность, а глиальная активность, в свою очередь, как было обнаружено, модулирует эффекты психостимуляторов
В совокупности эти патологические процессы способствуют нейротоксичности (например, повышенная проницаемость ГЭБ, воспаление, дегенерация нейронов, гибель клеток) и нейропсихиатрическим нарушениям (например, когнитивные нарушения, расстройства настроения)
σ-рецепторы, по-видимому, играют важную роль во многих эффектах МЕТ. Они присутствуют в органах, которые опосредуют действие МЕТ (например, мозг, сердце, легкие) [5]. В мозге МЕТ действует в первую очередь на дофаминергическую систему, вызывая острые локомоторные стимулирующие, субхронические сенсибилизирующие и нейротоксические эффекты. σ-рецепторы присутствуют на дофаминергических нейронах, и их активация стимулирует синтез и высвобождение дофамина [11–13]. σ-2-рецепторы модулируют DAT и высвобождение дофамина через системы протеинкиназы C (PKC) и Ca2+-кальмодулина [14].
Было показано, что антисмысловые и антагонисты σ-1-рецепторов блокируют острые локомоторные стимулирующие эффекты METH [4]. Было показано, что повторное введение или самостоятельное введение METH повышает регуляцию белка и мРНК σ-1-рецептора в различных областях мозга, включая черную субстанцию, фронтальную кору, мозжечок, средний мозг и гиппокамп [15, 16]. Кроме того, антагонисты σ-рецепторов ... предотвращают развитие поведенческой сенсибилизации к METH [17, 18]. ...
Было показано, что агонисты σ-рецепторов способствуют высвобождению дофамина как через σ-1, так и через σ-2-рецепторы [11–14].
Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снизила уровни EAAT-2 и клиренс глутамата ... Обработка METH активировала TAAR1, что привело к образованию внутриклеточного цАМФ в человеческих астроцитах и модулировала способность к клиренсу глутамата. Кроме того, молекулярные изменения уровней TAAR1 в астроцитах соответствуют изменениям уровней и функции EAAT-2 в астроцитах.
в основном расположен во внутриклеточных компартментах как в нейронах (Miller, 2011), так и в глиальных клетках (Cisneros and Ghorpade, 2014) и в периферических тканях (Grandy, 2007)
на важность многочисленных психосоциальных факторов, в своей основе наркотическая зависимость включает биологический процесс: способность многократного воздействия наркотика, вызывающего злоупотребление, вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, а также к потере контроля над употреблением наркотиков, что определяет состояние зависимости. ... В большом объеме литературы показано, что такая индукция ΔFosB в нейронах типа D1 [nucleus accumbens] повышает чувствительность животного к наркотикам, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему наркотиков, предположительно, через процесс положительного подкрепления ... Другой целью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии наркотиков, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения наркотиками.
41
. ... Более того, появляется все больше доказательств того, что, несмотря на ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительных периодов времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
, вызванное употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к рецидивирующему употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, умеренное или тяжелое.
Зависимость: Термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой наблюдается существенная потеря самоконтроля, на что указывает компульсивное употребление наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (PKA) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Это включает белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого вызывает его связь с гистонацетилтрансферазой, белком, связывающим CREB (CBP), для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит во многих генах, включая fosB и
c-fos,
в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также повышается при хроническом лечении психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например,
c-fos
), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнализацию] от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая сигнализация повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где она активирует сигнализацию CaMK (кальций/кальмодулин протеинкиназы), которая, в дополнение к фосфорилированию CREB, также фосфорилирует HDAC5.
Совпадающий и конвергентный вход часто вызывает пластичность на постсинаптическом нейроне. NAc интегрирует обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (PFC), а также проекции от дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция потенцирует входы гиппокампа в NAc, одновременно угнетая синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным: стимуляция в PFC усиливает синапсы PFC–NAc, но подавляет синапсы гиппокамп–NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина/глутамата в среднем мозге (ссылки выше) новые эксперименты по исследованию функции NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входы среднего мозга или фильтруют лимбические или кортикальные входы для управления целенаправленным поведением.
вызывающих привыкание препаратов увеличивают внеклеточную концентрацию дофамина (ДА) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических нейронов ДА и ключевых компонентах "цепи вознаграждения мозга". Амфетамин достигает этого повышения внеклеточных уровней ДА, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина вызывает уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
ΔFosB служит одним из главных контрольных белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация гена и повышенная экспрессия CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном
c-fos
и привлекает несколько корепрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является подавление гена
c-fos
.
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии наркотиков из-за их необычайно длительного периода полураспада. ... В результате своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия наркотиков. ... Повышенная экспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген
c-Fos
происходит совместно с привлечением гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистонметилтрансфераза
Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген
c-fos
, который помогает создать молекулярный переключатель — от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия наркотиков до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия наркотиков
ΔFosB был напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой опосредованной AP-1 транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков
14,22–24
. Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSNs D1-типа хроническим потреблением нескольких естественных вознаграждений, включая сахарозу, жирную пищу, секс, бег в колесе, где он способствует такому потреблению
14,26–30
. Это подразумевает участие ΔFosB в регуляции естественных вознаграждений в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных аддиктивным.
ΔFosB — это важный фактор транскрипции, участвующий в молекулярных и поведенческих путях зависимости после многократного воздействия наркотиков.
Подобно обогащению окружающей среды, исследования показали, что физические упражнения снижают самостоятельное употребление наркотиков и рецидивы злоупотребления ими (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Также есть некоторые доказательства того, что эти доклинические результаты переносятся на человеческие популяции, поскольку упражнения уменьшают симптомы отмены и рецидивы у воздерживающихся курильщиков (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости показала успех у участников, которые тренировались и участвовали в марафоне в рамках программы (Butler, 2005). ... У людей роль дофаминовой сигнализации в процессах сенсибилизации стимулов недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным лекарствами увеличением (или компульсивным) вовлечения в немедикаментозные вознаграждения, такие как азартные игры, шопинг или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. Питчерс и коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт, как было показано, вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не медиальное преоптическое ядро. ... эти результаты подтверждают важную роль экспрессии DeltaFosB в NAc в подкрепляющих эффектах сексуального поведения и облегчении сексуальной активности, вызванном сексуальным опытом. ... как наркотическая, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аномального поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в системе вознаграждения мозга.
Наркотики, вызывающие злоупотребление, вызывают нейропластичность в естественном пути вознаграждения, в частности в прилежащем ядре (NAc), тем самым вызывая развитие и проявление аддиктивного поведения. ... В совокупности эти результаты показывают, что злоупотребление наркотиками и естественное поощрительное поведение действуют на общие молекулярные и клеточные механизмы пластичности, которые контролируют уязвимость к наркотической зависимости, и что эта повышенная уязвимость опосредована ΔFosB и его нижестоящими транскрипционными мишенями. ... Сексуальное поведение является высокопоощряющим (Tenk et al., 2009), а сексуальный опыт вызывает сенсибилизированное поведение, связанное с наркотиками, включая перекрестную сенсибилизацию к локомоторной активности, вызванной амфетамином (Amph) (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a) и усиленное поощрение Amph (Pitchers et al., 2010a). Более того, сексуальный опыт вызывает нейронную пластичность в NAc, аналогичную той, которая вызвана воздействием психостимуляторов, включая повышенную плотность дендритных шипиков (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), измененный трафик рецепторов глутамата и сниженную силу синапсов в реагирующих на префронтальную кору нейронах оболочки NAc (Pitchers et al., 2012). Наконец, было обнаружено, что периоды воздержания от сексуального опыта имеют решающее значение для усиления вознаграждения Amph, спиногенеза NAc (Pitchers et al., 2010a) и трафика рецепторов глутамата (Pitchers et al., 2012). Эти результаты свидетельствуют о том, что естественный и наркотический опыт вознаграждения имеют общие механизмы нейронной пластичности
употреблением стимуляторов, ни одно широкоэффективное лекарство не было одобрено.
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982), 87,6% из 647 лиц с зависимостью от амфетамина сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда препарат недоступен (Schuckit 1999) ... Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего приема амфетамина, при этом синдром отмены включает две общие фазы, которые могут длиться 3 недели или более. Первая фаза этого синдрома - это начальный "сбой", который разрешается примерно в течение недели (Gossop 1982;McGregor 2005)
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин в более высоких дозах оказывает прямое токсическое воздействие на дофаминовые нейроны среднего мозга.
. Чаще всего (около 18%) люди, часто употребляющие амфетамин, сообщают о психотических симптомах, которые являются субклиническими и не требуют интенсивного вмешательства...
Около 5–15% потребителей, у которых развивается амфетаминовый психоз, не выздоравливают полностью (Хофманн, 1983)...
Результаты одного исследования показывают, что применение антипсихотических препаратов эффективно устраняет симптомы острого амфетаминового психоза.
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007) и модуляцией и трафиком DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012).
AMPH и METH также стимулируют отток DA, который считается важнейшим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы зависят от PKCβ и CaMK [72, 82], и у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение оттока, вызванного AMPH, что коррелирует с уменьшением локомоции, вызванной AMPH [72].
ингибирование срабатывания из-за повышенного высвобождения дофамина; (b) снижение ингибирующих ответов, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая активация рецептором TA1 каналов GIRK, которые вызывают гиперполяризацию клеточной мембраны.
• тонически активирует внутренние выпрямляющие каналы K(+), что снижает базальную частоту импульсации дофаминовых (DA) нейронов вентральной области покрышки (VTA)
Метамфетамин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом пиковые концентрации метамфетамина достигаются через 3,13–6,3 часа после приема внутрь. Метамфетамин также хорошо всасывается после вдыхания и интраназального введения. Он распределяется по большинству частей тела. Поскольку метамфетамин обладает высокой липофильностью, он распределяется через гематоэнцефалический барьер и проникает через плаценту. ...
Первичным местом метаболизма является печень путем ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и дезаминирования. В моче было идентифицировано не менее семи метаболитов, основными из которых являются амфетамин (активный) и 4-гидроксиметамфетамин. Другие второстепенные метаболиты включают 4-гидроксиамфетамин, норэфедрин и 4-гидроксинорэфедрин.
Метамфетамин (METH) — мощный стимулятор амфетаминового ряда, обладающий высоким потенциалом злоупотребления, его можно курить, нюхать, вводить инъекционно или принимать внутрь. Препарат обладает высокой липидной растворимостью и может легче проникать через гематоэнцефалический барьер, чем амфетамин, из-за добавления дополнительной метильной группы.
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, анорексигенное и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до p -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает p -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
Допамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-R и образование 1-норэфедрина, (2S,1R)-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана, из d-амфетамина.
Гидроксиамфетамин вводился перорально пяти людям ... Поскольку преобразование гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его ингибиторов у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту указывает на то, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в ненадпочечниковой ткани. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
