Дофаминергический означает «связанный с дофамином » (дословно «работающий на дофамине»), распространенном нейромедиаторе . [1] Дофаминергические вещества или действия усиливают связанную с дофамином активность в мозге.
Дофаминергические мозговые пути способствуют активности, связанной с дофамином. Например, некоторые белки, такие как транспортер дофамина (DAT), везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT 2 ) и рецепторы дофамина , можно классифицировать как дофаминергические, а нейроны , которые синтезируют или содержат дофамин, и синапсы с рецепторами дофамина в них также можно обозначить как дофаминергические . Ферменты , которые регулируют биосинтез или метаболизм дофамина, такие как декарбоксилаза ароматических L-аминокислот или ДОФА-декарбоксилаза , моноаминоксидаза (МАО) и катехол- O -метилтрансфераза (COMT), также можно назвать дофаминергическими .
Кроме того, любое эндогенное или экзогенное химическое вещество , которое влияет на рецепторы дофамина или высвобождение дофамина посредством косвенных действий (например, на нейроны, которые синаптически взаимодействуют с нейронами, высвобождающими дофамин или экспрессирующими рецепторы дофамина), также может считаться обладающим дофаминергическим эффектом; два ярких примера — опиоиды , которые косвенно усиливают высвобождение дофамина в путях вознаграждения , и некоторые замещенные амфетамины , которые усиливают высвобождение дофамина напрямую, связываясь с VMAT 2 и ингибируя его .
Предшественники дофамина , включая L-фенилаланин и L-тирозин, используются в качестве пищевых добавок . L-ДОФА (леводопа), другой прекурсор, используется при лечении болезни Паркинсона . Существуют также пролекарства леводопы, включая мелеводопу , этилеводопу , фослеводопу и XP-21279 . Они сами по себе неактивны, но преобразуются в дофамин и, следовательно, действуют как неселективные агонисты дофаминовых рецепторов.
Агонисты дофаминовых рецепторов можно разделить на неселективные агонисты дофаминовых рецепторов, агонисты D 1 -подобных рецепторов и агонисты D 2 -подобных рецепторов .
Неселективные агонисты дофаминовых рецепторов включают дофамин , дезоксиэпинефрин (эпинин), диноксилин и допексамин . Они в основном являются периферически селективными препаратами , часто также являются агонистами адренергических рецепторов и используются для лечения некоторых сердечно-сосудистых заболеваний .
Агонисты D 2 -подобных рецепторов включают эрголины бромокриптин , каберголин , дигидроэргокриптин , эрголоид , лизурид , метерголин , перголид , хинаголид и тергурид ; аналог морфина апоморфин ; и структурно отличные агенты пирибедил , прамипексол , ропинирол , ротиготин и талипексол . Некоторые из этих агентов также имеют слабое сродство к D 1 -подобным рецепторам. Они используются для лечения болезни Паркинсона , синдрома беспокойных ног , гиперпролактинемии , пролактином , акромегалии , эректильной дисфункции и для подавления лактации . Они также изучаются при лечении депрессии и иногда используются при лечении расстройств, связанных со снижением мотивации, таких как апатия , абулия и акинетический мутизм .
Агонисты D 1 -подобных рецепторов включают 6-Br-APB , A-68930 , A-77636 , A-86929 , адроголид , дигидрексидин , динапсолин , доксантрин , фенолдопам , разпипадон , SKF-81,297 , SKF-82,958 , SKF-89,145 , тавападон и трепипам . Они были исследованы и находятся в стадии разработки для лечения болезни Паркинсона и апатии, связанной с деменцией . Периферически селективные агонисты D 1 -подобных рецепторов, такие как фенолдопам, используются для лечения гипертонического криза .
Положительные аллостерические модуляторы дофаминового рецептора D1 , такие как мевидален и гловадален, находятся в стадии разработки для лечения болезни телец Леви и болезни Паркинсона .
Антагонисты дофаминовых рецепторов , включая типичные антипсихотики, такие как хлорпромазин (торазин), флуфеназин , галоперидол (галдол), локсапин , молиндон , перфеназин , пимозид , тиоридазин , тиотиксен и трифлуоперазин , атипичные антипсихотики, такие как амисульприд , клозапин , оланзапин , кветиапин (сероквель), рисперидон (риспердал), сульпирид и зипразидон , а также противорвотные средства, такие как домперидон , метоклопрамид и прохлорперазин , среди прочих, которые используются при лечении шизофрении и биполярного расстройства в качестве антипсихотических средств , а также тошноты и рвоты .
Антагонисты дофаминовых рецепторов можно разделить на антагонисты D 1 -подобных рецепторов и антагонисты D 2 -подобных рецепторов . Экопипам является примером антагониста D 1 -подобных рецепторов.
В низких дозах антагонисты рецепторов дофамина D 2 и D 3 могут преимущественно блокировать пресинаптические ауторецепторы дофамина D 2 и D 3 и тем самым повышать уровень дофамина и усиливать дофаминергическую нейротрансмиссию. [2] [3] [4] Примеры антагонистов рецепторов дофамина D 2 и D 3 , которые использовались таким образом, включают амисульприд , [3] [5] [6] сульпирид , [7] [8] [9] [10] и ENX-104 . [11] [12]
Были идентифицированы и исследуются отрицательные аллостерические модуляторы дофаминовых рецепторов, такие как SB269652 . [13] [14] [15] [16]
Ингибиторы обратного захвата дофамина (DRI) или ингибиторы транспортера дофамина (DAT), такие как метилфенидат (риталин), аминептин , номифензин , кокаин , бупропион , модафинил , армодафинил , фенилпирацетам , мезокарб и ваноксерин и другие. Они используются при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в качестве психостимуляторов , нарколепсии в качестве средств, способствующих бодрствованию , ожирения и компульсивного переедания в качестве средств , подавляющих аппетит , депрессии в качестве антидепрессантов и усталости в качестве средств, стимулирующих мотивацию . Они также используются в качестве нелегальных уличных и рекреационных наркотиков из-за их эйфорического и психостимулирующего действия.
Агенты, высвобождающие дофамин (DRA), такие как фенетиламин , амфетамин , лисдексамфетамин (Vyvanse), метамфетамин , метилендиоксиметамфетамин (MDMA), фенметразин , пемолин , 4-метиламинорекс (4-MAR), фентермин и бензилпиперазин , среди многих других, которые, как и DRI, используются при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии в качестве психостимуляторов , ожирения в качестве анорексигенных средств , депрессии и тревожности в качестве антидепрессантов и анксиолитиков соответственно, наркомании в качестве средств, подавляющих тягу к наркотикам , и сексуальной дисфункции в качестве афродизиаков . Многие из этих соединений также являются незаконными уличными или рекреационными наркотиками .
Усилители дофаминергической активности, такие как отпускаемый по рецепту препарат селегилин (депренил) и исследовательские химикаты BPAP и PPAP, усиливают опосредованное потенциалом действия высвобождение дофамина. [17] Это контрастирует с агентами, высвобождающими дофамин, такими как амфетамин, которые вызывают неконтролируемое высвобождение дофамина независимо от электрической стимуляции. [17] Эффекты усилителей активности могут быть опосредованы внутриклеточным агонизмом TAAR1 в сочетании с захватом моноаминергическими нейронами транспортерами моноаминов . [18] [19] Усилители дофаминергической активности представляют интерес для потенциального лечения ряда медицинских расстройств , таких как депрессия и болезнь Паркинсона . На сегодняшний день только фенилэтиламин , триптамин и тирамин были идентифицированы как эндогенные усилители активности. [17]
Ингибиторы везикулярного моноаминового транспортера 2 (VMAT 2 ), такие как резерпин , тетрабеназин , валбеназин и дейтерабеназин , действуют как агенты, истощающие дофамин , и используются как симпатолитики или антигипертензивные средства , для лечения поздней дискинезии , а в прошлом как антипсихотики . Они были связаны с побочными эффектами, включая депрессию , апатию , усталость , амотивацию и суицидность .
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (ИМАО), включая неселективные агенты, такие как фенелзин , транилципромин , изокарбоксазид и паргилин , селективные агенты МАО А , такие как моклобемид и клоргилин , и селективные агенты МАО В, такие как селегилин и разагилин , а также алкалоиды гармалы , такие как гармин , гармалин , тетрагидрогармин , гармалол , гарман и норхарман , которые в разной степени содержатся в Nicotiana tabacum (табак), Banisteriopsis caapi (аяхуаска, яге), Peganum harmala (гармала, сирийская рута), Passiflora incarnata (страстоцвет) и Tribulus terrestris , среди прочих, которые используются при лечении депрессии и тревожности в качестве антидепрессантов и анксиолитиков , соответственно, в лечения болезни Паркинсона и слабоумия , а также в рекреационных целях для усиления действия некоторых препаратов, таких как фенетиламин (ПЭА), и психоделиков, таких как диметилтриптамин (ДМТ), путем ингибирования их метаболизма .
Ингибиторы катехол- О -метилтрансферазы (КОМТ), такие как энтакапон , опикапон и толкапон , которые используются при лечении болезни Паркинсона . Энтакапон и опикапон являются периферически селективными , но толкапон значительно проникает через гематоэнцефалический барьер . Толкапон изучается на предмет потенциального лечения некоторых психических расстройств, таких как обсессивно-компульсивное расстройство и шизофрения . [20] [21] [22]
Ингибиторы декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДАА) или ДОФА-декарбоксилазы, включая бенсеразид , карбидопу и метилдопу , которые используются при лечении болезни Паркинсона для усиления L -ДОФА с целью блокирования периферического превращения дофамина , тем самым подавляя нежелательные побочные эффекты , а также в качестве симпатолитических или антигипертензивных средств.
Ингибиторы дофамин β-гидроксилазы, такие как дисульфирам (Антабус), которые могут использоваться при лечении зависимости от кокаина и подобных дофаминергических препаратов в качестве сдерживающего препарата. Избыток дофамина, возникающий в результате ингибирования фермента дофамин β-гидроксилазы, усиливает неприятные симптомы, такие как беспокойство, повышенное кровяное давление и беспокойство. Дисульфирам не является средством против тяги , поскольку он не снижает тягу к наркотикам. Вместо этого положительное наказание от его неприятных эффектов сдерживает потребление наркотиков. [23] Другие ингибиторы дофамин β-гидроксилазы включают центрально активный непикастат и периферически селективные этамкастат и замикастат .
Ингибиторы фенилаланингидроксилазы, такие как 3,4-дигидроксистирол ), который в настоящее время является лишь исследуемым химическим веществом без подходящих терапевтических показаний, вероятно, потому, что такие препараты могут вызывать потенциально крайне опасную гиперфенилаланинемию или фенилкетонурию .
Ингибиторы тирозингидроксилазы, такие как метирозин , который используется при лечении феохромоцитомы в качестве симпатолитического или антигипертензивного средства.
Дофаминергические нейротоксины, такие как 6-гидроксидофамин (6-OHDA) и MPTP, используются в научных исследованиях для поражения дофаминовой системы и изучения биологической роли дофамина.
Амантадин оказывает дофаминергическое действие посредством неопределенных механизмов действия . [24] [25] Он структурно связан с другими адамантанами, такими как бромантан и римантадин , которые также оказывают дофаминергическое действие. [26] Бромантан может повышать регуляцию тирозингидроксилазы (TH) и тем самым увеличивать выработку дофамина, и это может быть связано с его дофаминергическим действием. [27] [28] Амантадин может повышать регуляцию TH аналогичным образом, но, как и в случае с бромантаном, неясно, участвует ли это или отвечает за его дофаминергическое действие. [24] Амантадин используется при лечении болезни Паркинсона , дискинезии, вызванной леводопой , и усталости при рассеянном склерозе . Он также использовался при лечении расстройств сознания , расстройств сниженной мотивации и травм головного мозга . Препарат также изучается при лечении депрессии и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
4,4-Дифенилпиперидины, включая будипин и продипин, эффективны при лечении болезни Паркинсона . [29] [30] [31] Механизм их действия неизвестен, но они действуют как косвенные дофаминергические агенты. [30] [29] [31] Они оказывают эффекты, отличные от других противопаркинсонических агентов и дофаминергических препаратов. [30] [29] [31]
Аспирин повышает регуляцию тирозингидроксилазы и увеличивает выработку дофамина. [32]
Другие, такие как гиперфорин и адгиперфорин (оба содержатся в зверобое продырявленном Hypericum perforatum ), L-теанин (содержится в чайном растении Camellia sinensis ) и S -аденозил-L-метионин (SAMe).