stringtranslate.com

Морфий

Морфин , ранее также называемый морфием , [14] — опиат , который естественным образом содержится в опиуме , темно-коричневой смоле, получаемой путем высушивания млечного сока опийного мака ( Papaver somniferum ). В основном он используется в качестве анальгетика (обезболивающего). Существует множество методов введения морфина: перорально; сублингвально ; через ингаляцию; инъекция в мышцу , инъекция под кожу или инъекция в область спинного мозга ; трансдермально ; или через ректальные суппозитории . [12] [15] Он действует непосредственно на центральную нервную систему (ЦНС), вызывая анальгезию и изменяя восприятие и эмоциональную реакцию на боль. При повторном приеме могут развиться физическая и психологическая зависимость и толерантность. [12] Его можно принимать как при острой, так и при хронической боли , и часто используют при боли от инфаркта миокарда , камней в почках и во время родов . [12] Его максимальный эффект достигается примерно через 20 минут при внутривенном введении и через 60 минут при приеме внутрь, в то время как продолжительность его эффекта составляет 3–7 часов. [12] [13] Формулы морфина длительного действия продаются под торговыми марками MS Contin и Kadian , среди прочих. Также доступны дженерики длительного действия. [12]

Потенциально серьезные побочные эффекты морфина включают снижение дыхательных усилий , рвоту , тошноту и низкое кровяное давление . [12] Морфин вызывает привыкание и склонен к злоупотреблению . [12] Если уменьшить дозу после длительного использования, могут возникнуть симптомы отмены опиоидов . [12] Общие побочные эффекты морфина включают сонливость , тошноту, рвоту, головокружение , потливость и запор . [12] Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании морфина во время беременности или кормления грудью , так как это может повлиять на здоровье ребенка. [12] [2]

Морфин был впервые выделен между 1803 и 1805 годами немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . [16] Считается, что это было первое выделение лекарственного алкалоида из растения. [17] Merck начала продавать его в коммерческих целях в 1827 году. [16] Морфин стал более широко использоваться после изобретения шприца для подкожных инъекций в 1853–1855 годах. [16] [18] Первоначально Сертюрнер назвал вещество morphium , в честь греческого бога сновидений Морфея , поскольку оно имеет тенденцию вызывать сон. [18] [19]

Основным источником морфина является выделение из маковой соломы опийного мака . [20] В 2013 году было произведено около 523 тонн морфина. [21] Около 45 тонн были использованы непосредственно для обезболивания, что на 400% больше, чем за последние двадцать лет. [21] Большая часть использования для этой цели была в развитых странах . [21] Около 70% морфина используется для изготовления других опиоидов, таких как гидроморфон , оксиморфон и героин . [21] [22] [23] Это препарат Списка II в Соединенных Штатах, [22] Класса А в Соединенном Королевстве, [5] и Списка I в Канаде. [24] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [25] В 2022 году это было 139-е наиболее часто назначаемое лекарство в Соединенных Штатах, с более чем 4  миллионами рецептов. [26] [27] Он доступен как дженерик . [28]

Медицинское применение

Боль

Морфин в основном используется для лечения как острой, так и хронической сильной боли . Продолжительность его анальгезии составляет около трех-семи часов. [12] [13] Побочные эффекты тошноты и запора редко бывают достаточно серьезными, чтобы оправдать прекращение лечения.

Его используют при болях, вызванных инфарктом миокарда , и при родовых схватках. [12] Однако существуют опасения, что морфин может увеличить смертность в случае инфаркта миокарда без подъема сегмента ST . [29]

Морфин также традиционно использовался при лечении острого отека легких . [12] Однако обзор 2006 года обнаружил мало доказательств в поддержку этой практики. [30]

Обзор Кокрейна 2016 года пришел к выводу, что морфин эффективен для облегчения боли при раке . [31]

Одышка

Морфин полезен для уменьшения симптома одышки , вызванной как раковыми , так и нераковыми причинами. [32] [33] При одышке в состоянии покоя или при минимальной нагрузке, вызванной такими состояниями, как запущенный рак или терминальная стадия кардиореспираторных заболеваний, регулярный прием низких доз морфина с замедленным высвобождением значительно снижает одышку безопасно, причем его преимущества сохраняются с течением времени. [34] [35]

Расстройство, вызванное употреблением опиоидов

Морфин также доступен в виде лекарственной формы с медленным высвобождением для заместительной терапии опиатами (ОЗТ) в Австрии, Германии, Болгарии, Словении и Канаде для лиц с опиоидной зависимостью , которые не переносят ни метадон , ни бупренорфин . [36]

Противопоказания

Относительные противопоказания к применению морфина включают:

Побочные эффекты

Побочные эффекты опиоидов
Обычные и краткосрочные
Другой
Локальная реакция на внутривенный морфин, вызванная высвобождением гистамина в венах.

Запор

Подобно лоперамиду и другим опиоидам, морфин действует на мышечно-кишечное сплетение в кишечном тракте, снижая моторику кишечника, вызывая запор. Желудочно-кишечные эффекты морфина опосредованы в первую очередь μ-опиоидными рецепторами в кишечнике. Тормозя опорожнение желудка и снижая пропульсивную перистальтику кишечника, морфин снижает скорость кишечного транзита. Снижение секреции кишечника и повышенное всасывание кишечной жидкости также способствуют запорному эффекту. Опиоиды также могут действовать на кишечник косвенно через тонические спазмы кишечника после ингибирования генерации оксида азота . [39] Этот эффект был продемонстрирован на животных, когда предшественник оксида азота, L-аргинин , отменил вызванные морфином изменения моторики кишечника. [40]

Гормональный дисбаланс

Клинические исследования последовательно приходят к выводу, что морфин, как и другие опиоиды, часто вызывает гипогонадизм и гормональный дисбаланс у хронических пользователей обоих полов. Этот побочный эффект зависит от дозы и возникает как у терапевтических, так и у рекреационных пользователей. Морфин может влиять на менструацию, подавляя уровни лютеинизирующего гормона . Многие исследования предполагают, что большинство (возможно, до 90%) хронических пользователей опиоидов имеют гипогонадизм, вызванный опиоидами. Этот эффект может вызывать повышенную вероятность остеопороза и переломов костей, наблюдаемых у хронических пользователей морфина. Исследования предполагают, что эффект является временным. По состоянию на 2013 год влияние низких доз или острого использования морфина на эндокринную систему неясно. [41] [42]

Влияние на работоспособность человека

Большинство обзоров приходят к выводу, что опиоиды вызывают минимальное ухудшение работоспособности человека в тестах сенсорных, двигательных или внимательностных способностей. Однако недавние исследования смогли показать некоторые нарушения, вызванные морфином, что неудивительно, учитывая, что морфин является депрессантом центральной нервной системы . Морфин привел к нарушению функционирования на критической частоте мерцания (мера общего возбуждения ЦНС) и ухудшению работоспособности в тесте крыла Мэддокса (мера отклонения зрительных осей глаз). Немногие исследования изучали влияние морфина на двигательные способности; высокая доза морфина может ухудшить постукивание пальцами и способность поддерживать низкий постоянный уровень изометрической силы (т. е. нарушается контроль мелкой моторики), [43] хотя ни одно исследование не показало корреляции между морфином и крупной моторикой.

Что касается когнитивных способностей, одно исследование показало, что морфин может оказывать негативное влияние на антероградную и ретроградную память [44] , но эти эффекты минимальны и преходящи. В целом, кажется, что острые дозы опиоидов у нетолерантных субъектов вызывают незначительные эффекты в некоторых сенсорных и двигательных способностях, а также, возможно, во внимании и познании. Вероятно, что эффекты морфина будут более выражены у субъектов, не принимавших опиоиды, чем у хронических потребителей опиоидов.

У хронических потребителей опиоидов, таких как те, кто находится на хронической опиоидной анальгетической терапии (COAT) для лечения тяжелой хронической боли , поведенческое тестирование показало нормальное функционирование восприятия, познания, координации и поведения в большинстве случаев. В одном исследовании 2000 года [45] анализировались пациенты COAT, чтобы определить, могли ли они безопасно управлять транспортным средством. Результаты этого исследования показывают, что стабильное употребление опиоидов не оказывает существенного влияния на способности, присущие вождению (сюда входят физические, когнитивные и перцептивные навыки). Пациенты COAT показали быстрое выполнение задач, требующих скорости реакции для успешного выполнения (например, тест Rey Complex Figure ), но допустили больше ошибок, чем контрольная группа. Пациенты COAT не показали дефицита визуально-пространственного восприятия и организации (как показано в тесте WAIS-R Block Design), но показали нарушение непосредственной и кратковременной зрительной памяти (как показано в тесте Rey Complex Figure – Recall). У этих пациентов не было выявлено нарушений когнитивных способностей более высокого порядка (например, планирования). Пациенты COAT, по-видимому, испытывали трудности с выполнением инструкций и демонстрировали склонность к импульсивному поведению, однако это не достигло статистической значимости. Важно отметить, что это исследование показывает, что у пациентов COAT нет дефицитов, специфичных для домена, что подтверждает идею о том, что хроническое употребление опиоидов оказывает незначительное влияние на психомоторное , когнитивное или нейропсихологическое функционирование.

Расстройства подкрепления

Зависимость

«Перед морфием» Сантьяго Русиньоля

Морфин — вещество, вызывающее сильную зависимость . Многочисленные исследования, в том числе исследование The Lancet , поставили морфин/героин на первое место среди веществ, вызывающих наибольшую зависимость, за ним следует кокаин на втором месте, никотин на третьем, барбитураты на четвертом и этанол на пятом месте. В контролируемых исследованиях, сравнивающих физиологические и субъективные эффекты героина и морфина у лиц, ранее пристрастившихся к опиатам, субъекты не проявили предпочтения к одному наркотику по сравнению с другим. Равноэффективные инъекционные дозы имели сопоставимые курсы действия, причем героин пересекал гематоэнцефалический барьер немного быстрее. Не было никакой разницы в самооценке субъектами чувств эйфории , амбиций, нервозности, расслабления или сонливости. [46] Краткосрочные исследования зависимости, проведенные теми же исследователями, показали, что толерантность развивалась с одинаковой скоростью как к героину, так и к морфину. По сравнению с опиоидами гидроморфоном , фентанилом , оксикодоном и петидином бывшие наркоманы отдавали сильное предпочтение героину и морфину, что говорит о том, что героин и морфин особенно подвержены злоупотреблению и зависимости. Морфин и героин также вызывали более высокие показатели эйфории и других положительных субъективных эффектов по сравнению с этими другими опиоидами. [46] Выбор героина и морфина среди других опиоидов бывшими наркоманами может быть также обусловлен тем, что героин является эфиром морфина и пролекарством морфина , что по сути означает, что они являются идентичными наркотиками in vivo . Героин преобразуется в морфин до связывания с опиоидными рецепторами в головном и спинном мозге, где морфин вызывает субъективные эффекты, что и ищут наркоманы. [47]

толерантность

Выдвигается несколько гипотез о том, как развивается толерантность, включая фосфорилирование опиоидных рецепторов (которое изменяет конформацию рецептора), функциональное разъединение рецепторов и G-белков (что приводит к десенсибилизации рецепторов), [48] интернализацию μ-опиоидных рецепторов или подавление рецепторов (уменьшение количества доступных рецепторов, на которые может воздействовать морфин) и повышение регуляции пути цАМФ (контррегуляторный механизм по отношению к опиоидным эффектам) (для обзора этих процессов см. Кох и Холлт [49] ).

Зависимость и абстиненция

Прекращение приема морфина создает типичный синдром отмены опиоидов, который, в отличие от синдрома отмены барбитуратов , бензодиазепинов , алкоголя или седативно -снотворных средств, сам по себе не является смертельным для здоровых людей.

Острая абстиненция от морфина, как и от любого другого опиоида, проходит через ряд стадий. Другие опиоиды различаются по интенсивности и продолжительности каждой, а слабые опиоиды и смешанные агонисты-антагонисты могут иметь острые абстинентные синдромы, которые не достигают наивысшего уровня. Как обычно цитируется [ кем? ] , они следующие:

На поздних стадиях отмены у некоторых пациентов были выявлены ультразвуковые признаки панкреатита, предположительно, обусловленные спазмом панкреатического сфинктера Одди . [51]

Симптомы отмены, связанные с зависимостью от морфина, обычно проявляются незадолго до времени приема следующей запланированной дозы, иногда в течение нескольких часов (обычно от 6 до 12 часов) после последнего приема. Ранние симптомы включают слезотечение, бессонницу, диарею, насморк, зевоту, дисфорию , потливость и, в некоторых случаях, сильную тягу к наркотикам. Сильная головная боль, беспокойство, раздражительность , потеря аппетита, боли в теле, сильные боли в животе, тошнота и рвота, тремор и даже более сильная и интенсивная тяга к наркотикам появляются по мере прогрессирования синдрома. Тяжелая депрессия и рвота являются очень распространенными. Во время острого периода отмены систолическое и диастолическое артериальное давление повышается, обычно выше уровня преморфина, и частота сердечных сокращений увеличивается, [52] что может вызвать сердечный приступ, тромб или инсульт.

Озноб или холодные приливы с гусиной кожей, чередующиеся с приливами (жаркими приливами), брыкающиеся движения ног [47] и чрезмерное потоотделение также являются характерными симптомами. [53] Возникают сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей, а также мышечные спазмы. В любой момент этого процесса можно ввести подходящий наркотик, который резко обратит симптомы отмены. Основные симптомы отмены достигают пика между 48 ч и 96 ч после последней дозы и стихают примерно через 8-12 дней. Внезапное прекращение приема морфина у сильно зависимых пользователей, которые находятся в плохом состоянии здоровья, очень редко приводит к летальному исходу. Отмена морфина считается менее опасной, чем отмена алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов. [54] [55]

Психологическая зависимость, связанная с зависимостью от морфина , сложна и затяжна. Долгое время после того, как физическая потребность в морфине прошла, наркоманы обычно продолжают думать и говорить об использовании морфина (или других наркотиков) и чувствуют себя странно или подавленно, справляясь с повседневными делами без воздействия морфина. Психологическая абстиненция от морфина обычно является очень длительным и болезненным процессом. Наркоманы часто испытывают тяжелую депрессию, беспокойство, бессонницу, перепады настроения, забывчивость, низкую самооценку , спутанность сознания , паранойю и другие психологические проблемы. Без вмешательства синдром пройдет сам собой, и большинство явных физических симптомов исчезнут в течение 7-10 дней, включая психологическую зависимость. Высокая вероятность рецидива существует после отмены морфина, когда ни физическая среда, ни поведенческие мотиваторы, которые способствовали злоупотреблению, не были изменены. Свидетельством аддиктивной и подкрепляющей природы морфина является его частота рецидивов. У лиц, злоупотребляющих морфином, один из самых высоких показателей рецидивов среди всех потребителей наркотиков, достигающий, по оценкам некоторых медицинских экспертов, 98%. [56]

Токсичность

Большая передозировка может вызвать асфиксию и смерть от угнетения дыхания, если человек не получит немедленной медицинской помощи. [58] Лечение передозировки включает введение налоксона . Последний полностью отменяет действие морфина, но может привести к немедленному началу абстиненции у лиц, зависимых от опиатов. Может потребоваться несколько доз, поскольку продолжительность действия морфина больше, чем у налоксона. [59]

Фармакология

Фармакодинамика

Благодаря своей долгой истории и устоявшемуся использованию в качестве обезболивающего средства это соединение стало эталоном, с которым сравниваются все другие опиоиды. [65] Он взаимодействует преимущественно с гетеромером μ–δ-опиоидного (Mu-Delta) рецептора . [66] [67] Места связывания μ дискретно распределены в человеческом мозге , с высокой плотностью в задней миндалине , гипоталамусе , таламусе , хвостатом ядре , скорлупе и некоторых областях коры. Они также обнаружены на терминальных аксонах первичных афферентов в пластинках I и II ( желатинозная субстанция ) спинного мозга и в спинномозговом ядре тройничного нерва . [68]

Морфин является агонистом фенантреновых опиоидных рецепторов  — его основным эффектом является связывание и активация μ-опиоидного рецептора (MOR) в центральной нервной системе . Его внутренняя активность в MOR в значительной степени зависит от анализа и тестируемой ткани; в некоторых ситуациях он является полным агонистом , а в других — частичным агонистом или даже антагонистом . [69] В клинических условиях морфин оказывает свое основное фармакологическое действие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт . Его основными терапевтическими действиями являются анальгезия и седация. Активация MOR связана с анальгезией, седацией, эйфорией , физической зависимостью и угнетением дыхания . Морфин также является агонистом κ-опиоидных рецепторов (KOR) и δ-опиоидных рецепторов (DOR). Активация KOR связана со спинальной анальгезией, миозом (узкие зрачки) и психотомиметическими эффектами. Считается, что DOR играет роль в анальгезии. [68] [ неудачная проверка ] Хотя морфин не связывается с σ-рецептором , было показано, что агонисты σ-рецептора, такие как (+)-пентазоцин , ингибируют анальгезию морфина, а антагонисты σ-рецептора усиливают анальгезию морфина, [70] что предполагает нисходящее участие σ-рецептора в действиях морфина.

Эффекты морфина можно нейтрализовать с помощью антагонистов опиоидных рецепторов , таких как налоксон и налтрексон ; развитие толерантности к морфину может быть подавлено антагонистами рецепторов NMDA, такими как кетамин , декстрометорфан и мемантин . [71] [72] Чередование морфина с химически разнородными опиоидами при длительном лечении боли замедлит рост толерантности в долгосрочной перспективе, особенно с агентами, которые, как известно, имеют значительно неполную перекрестную толерантность с морфином, такими как леворфанол , кетобемидон , пиритрамид и метадон и его производные; все эти препараты также обладают свойствами антагониста NMDA. Считается, что сильным опиоидом с самой неполной перекрестной толерантностью с морфином является либо метадон [73] , либо декстроморамид . [ необходима цитата ]

Ампула морфина гидрохлорида для ветеринарного применения

Создание анальгезии

Морфин вызывает анальгезию посредством активации определенной группы нейронов в ростральной вентромедиальной части продолговатого мозга , называемой «морфиновым ансамблем». [74] Этот ансамбль включает глутаматергические нейроны, которые проецируются в спинной мозг, известные как нейроны RVM BDNF . Эти нейроны соединяются с ингибирующими нейронами в спинном мозге, называемыми нейронами SC Gal , которые высвобождают нейротрансмиттер GABA и нейропептид галанин . Ингибирование нейронов SC Gal имеет решающее значение для обезболивающего действия морфина. Кроме того, для действия морфина необходим нейротрофический фактор BDNF , вырабатываемый в нейронах RVM BDNF . Повышение уровня BDNF усиливает анальгетическое действие морфина даже при более низких дозах. [75] [74]

Экспрессия генов

Исследования показали, что морфин может изменять экспрессию ряда генов . Было показано, что однократная инъекция морфина изменяет экспрессию двух основных групп генов: белков, участвующих в митохондриальном дыхании, и белков, связанных с цитоскелетом . [76]

Воздействие на иммунную систему

Давно известно, что морфин действует на рецепторы, экспрессируемые на клетках центральной нервной системы , что приводит к облегчению боли и анальгезии . В 1970-х и 80-х годах данные, свидетельствующие о том, что наркоманы, употребляющие опиоиды, демонстрируют повышенный риск заражения (например, пневмонии , туберкулеза и ВИЧ/СПИДа ), привели ученых к мысли, что морфин также может влиять на иммунную систему . Эта возможность повысила интерес к влиянию хронического употребления морфина на иммунную систему. [77]

Первым шагом определения того, что морфин может влиять на иммунную систему, было установление того, что опиатные рецепторы, которые, как известно, экспрессируются на клетках центральной нервной системы, также экспрессируются на клетках иммунной системы. Одно исследование успешно показало, что дендритные клетки , часть врожденной иммунной системы, демонстрируют опиатные рецепторы. Дендритные клетки отвечают за выработку цитокинов , которые являются инструментами для коммуникации в иммунной системе. Это же исследование показало, что дендритные клетки, хронически обработанные морфином во время их дифференциации, вырабатывают больше интерлейкина-12 (ИЛ-12), цитокина, ответственного за стимулирование пролиферации, роста и дифференциации Т-клеток (другой клетки адаптивной иммунной системы) и меньше интерлейкина-10 (ИЛ-10), цитокина, ответственного за стимулирование иммунного ответа В-клеток (В-клетки вырабатывают антитела для борьбы с инфекцией). [78]

Эта регуляция цитокинов, по-видимому, происходит через p38 MAPKs (митоген-активируемая протеинкиназа)-зависимый путь . Обычно p38 внутри дендритной клетки экспрессирует TLR 4 (toll-подобный рецептор 4), который активируется через лиганд LPS ( липополисахарид ). Это приводит к фосфорилированию p38 MAPK . Это фосфорилирование активирует p38 MAPK , чтобы начать вырабатывать IL-10 и IL-12. Когда дендритные клетки хронически подвергаются воздействию морфина во время процесса их дифференциации, а затем обрабатываются LPS, выработка цитокинов отличается. После обработки морфином p38 MAPK не вырабатывает IL-10, вместо этого способствуя выработке IL-12. Точный механизм, посредством которого выработка одного цитокина увеличивается в пользу другого, неизвестен. Скорее всего, морфин вызывает повышенное фосфорилирование p38 MAPK. Взаимодействия на уровне транскрипции между IL-10 и IL-12 могут дополнительно увеличить выработку IL-12, если IL-10 не вырабатывается. Эта повышенная выработка IL-12 вызывает повышенный иммунный ответ Т-клеток.

Дальнейшие исследования воздействия морфина на иммунную систему показали, что морфин влияет на выработку нейтрофилов и других цитокинов . Поскольку цитокины вырабатываются как часть немедленного иммунологического ответа ( воспаления ), было высказано предположение, что они также могут влиять на боль. Таким образом, цитокины могут быть логичной целью для разработки анальгетиков. Недавно в одном исследовании использовалась модель животного (разрез задней лапы) для наблюдения за эффектами введения морфина на острый иммунологический ответ. После разреза задней лапы измерялись болевые пороги и выработка цитокинов. Обычно выработка цитокинов в области ранения и вокруг нее увеличивается для борьбы с инфекцией и контроля заживления (и, возможно, для контроля боли), но преинцизионное введение морфина (0,1 мг/кг–10,0 мг/кг) снижало количество цитокинов, обнаруженных вокруг раны, в зависимости от дозы. Авторы предполагают, что введение морфина в острый период после травмы может снизить устойчивость к инфекции и ухудшить заживление раны. [79]

Фармакокинетика

Всасывание и метаболизм

Морфин можно принимать внутрь , сублингвально , буккально , ректально , подкожно , интраназально , внутривенно , интратекально или эпидурально и вдыхать через небулайзер. Как рекреационный наркотик, его все чаще вдыхают (« Погоня за драконом »), но в медицинских целях наиболее распространенным методом введения является внутривенная (IV) инъекция. Морфин подвергается обширному метаболизму первого прохода (большая часть расщепляется в печени), поэтому при приеме внутрь только 40–50 % дозы достигает центральной нервной системы. Результирующие уровни в плазме после подкожной (SC), внутримышечной (IM) и внутривенной инъекции сопоставимы. После инъекций IM или SC уровни морфина в плазме достигают пика примерно через 20 мин, а после перорального приема — примерно через 30 мин. [80] Морфин метаболизируется в основном в печени , и приблизительно 87% дозы морфина выводится с мочой в течение 72 часов после приема. Морфин метаболизируется в основном в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G) [81] посредством глюкуронирования ферментом метаболизма фазы II UDP-глюкуронозилтрансферазы-2B7 (UGT2B7). Около 60% морфина преобразуется в M3G, а от 6% до 10% преобразуется в M6G. [82] Метаболизм происходит не только в печени, но также может происходить в мозге и почках. M3G не подвергается связыванию с опиоидными рецепторами и не оказывает анальгезирующего действия. M6G связывается с μ-рецепторами и является вдвое менее мощным анальгетиком, чем морфин у людей. [82] Морфин также может метаболизироваться в небольшие количества норморфина , кодеина и гидроморфона . Скорость метаболизма определяется полом, возрастом, диетой, генетической структурой, состоянием болезни (если таковое имеется) и использованием других лекарств. Период полувыведения морфина составляет приблизительно 120 минут, хотя могут быть небольшие различия между мужчинами и женщинами. Морфин может храниться в жире и, таким образом, может быть обнаружен даже после смерти. Морфин может пересекать гематоэнцефалический барьер , но из-за плохой растворимости в липидах, связывания с белками, быстрого сопряжения с глюкуроновой кислотой и ионизации он не пересекает его легко. Героин , который получают из морфина, легче пересекает гематоэнцефалический барьер, что делает его более мощным. [83]

Расширенный выпуск

Существуют пролонгированные формы морфина для перорального применения, эффект которых длится дольше, и которые можно принимать один раз в день. Торговые марки этой формулы морфина включают Avinza, [84] Kadian, [84] MS Contin [84] и Dolcontin. [85] При постоянной боли облегчение эффекта пролонгированного морфина, принимаемого один раз (для Kadian) [86] или дважды (для MS Contin) [86] каждые 24 часа, примерно такое же, как и многократное введение морфина немедленного высвобождения (или «обычного») [87] . Пролонгированный морфин можно вводить вместе со «спасательными дозами» морфина немедленного высвобождения по мере необходимости в случае прорывной боли, каждая из которых обычно состоит из 5% - 15% от 24-часовой дозы пролонгированного высвобождения. [87]

Обнаружение в жидкостях организма

Морфин и его основные метаболиты, морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, можно обнаружить в крови, плазме, волосах и моче с помощью иммуноанализа . Хроматографию можно использовать для индивидуального тестирования каждого из этих веществ. Некоторые процедуры тестирования гидролизуют продукты метаболизма в морфин перед иммуноанализом, что необходимо учитывать при сравнении уровней морфина в отдельно опубликованных результатах. Морфин также можно выделить из образцов цельной крови методом твердофазной экстракции (ТФЭ) и обнаружить с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС).

Прием кодеина или пищи, содержащей семена мака, может привести к ложноположительным результатам. [88]

Обзор 1999 года показал, что относительно низкие дозы героина (который немедленно метаболизируется в морфин) можно обнаружить с помощью стандартных анализов мочи в течение 1–1,5 дней после употребления. [89] Обзор 2009 года определил, что, когда аналитом является морфин, а предел обнаружения составляет 1  нг/мл, внутривенная (IV) доза морфина 20  мг может быть обнаружена в течение 12–24 часов. Предел обнаружения 0,6  нг/мл дал схожие результаты. [90]

Хиральность и биологическая активность

Морфин представляет собой пентациклический 3°амин (алкалоид) с 5 стереогенными центрами и существует в 32 стереоизомерных формах . Но желаемая анальгетическая активность присутствует исключительно в натуральном продукте, (-)-энантиомере с конфигурацией ( 5R,6S,9R,13S,14R). [91] [92]

Естественное явление

Кровотечение латекса из свеженадрезанного семенного коробочки

Морфин является наиболее распространенным опиатом, содержащимся в опиуме , высушенном млечном соке, извлеченном путем неглубокого надрезания незрелых семенных коробочек мака Papaver somniferum . Морфин обычно составляет 8–14% от сухого веса опиума. [93] Сорта опийного мака Przemko и Norman используются для получения двух других алкалоидов, тебаина и орипавина , которые используются в производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин . P. bracteatum не содержит морфина или кодеина , или других наркотических алкалоидов типа фенантрена . Этот вид скорее является источником тебаина . [94] Наличие морфина в других Papaverales и Papaveraceae , а также в некоторых видах хмеля и шелковицы не подтверждено. Морфин вырабатывается преимущественно на ранних этапах жизненного цикла растения. После оптимальной точки экстракции различные процессы в растении производят кодеин, тебаин и в некоторых случаях незначительные количества гидроморфона , дигидроморфина , дигидрокодеина , тетрагидротебаина и гидрокодона (эти соединения скорее синтезируются из тебаина и орипавина).

В мозге млекопитающих морфин обнаруживается в следовых стационарных концентрациях. [15] Человеческий организм также вырабатывает эндорфины , которые являются химически родственными эндогенными опиоидными пептидами , которые функционируют как нейропептиды и оказывают сходное с морфином действие. [95]

Биосинтез человека

Морфин является эндогенным опиоидом у людей. Различные клетки человека способны синтезировать и высвобождать его, включая белые кровяные клетки . [15] [96] [97] Основной путь биосинтеза морфина у людей состоит из: [15]

Биосинтез морфина в организме человека
Биосинтез морфина в организме человека
L-тирозин → пара -тирамин или L-ДОФА → Дофамин
L-тирозин → L-ДОФА → 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЛ)
Дофамин + DOPAL → ( S )-норлауданозолин →→→ ( S ) -ретикулин → 1,2-дегидроретикулин → ( R )-ретикулин → салютаридин → салютаридинол → тебаин → неопинон → кодеинон → кодеин → морфин

Промежуточный продукт ( S )-норлауданозолин (также известный как тетрагидропапаверолин) синтезируется путем добавления DOPAL и дофамина. [15] CYP2D6 , изофермент цитохрома P450, участвует в двух этапах биосинтетического пути, катализируя как биосинтез дофамина из тирамина, так и морфина из кодеина. [15] [98]

Было обнаружено, что концентрация эндогенного кодеина и морфина в моче значительно увеличивается у лиц, принимающих L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона . [15]

Биосинтез в опийном маке

Биосинтез морфина в опийном маке

Биосинтез морфина в опийном маке начинается с двух производных тирозина, дофамина и 4-гидроксифенилацетальдегида . Конденсация этих предшественников дает первичный промежуточный хигенамин (норкоклаурин). [99] Последующее действие четырех ферментов дает тетрагидроизохинолин ретикулин , который превращается в салютаридин , тебаин и орипавин . Ферменты, участвующие в этом процессе, - это салютаридинсинтаза , салютаридин:НАДФН 7-оксидоредуктаза и кодеинонредуктаза . [100] Исследователи пытаются воспроизвести биосинтетический путь, который производит морфин, в генетически модифицированных дрожжах . [101] В июне 2015 года S -ретикулин удалось получить из сахара, а R -ретикулин можно было преобразовать в морфин, но промежуточная реакция не могла быть выполнена. [102] В августе 2015 года был зарегистрирован первый полный синтез тебаина и гидрокодона в дрожжах, но процесс должен был быть в 100 000 раз более производительным, чтобы стать пригодным для коммерческого использования. [103] [104]

Химия

Элементы структуры морфина были использованы для создания полностью синтетических препаратов, таких как семейство морфинов ( леворфанол , декстрометорфан и другие) и других групп, которые имеют много членов с морфиноподобными свойствами. [ необходима цитата ] Модификация морфина и вышеупомянутых синтетических веществ также привела к появлению ненаркотических препаратов с другими применениями, такими как рвотные средства, стимуляторы, противокашлевые средства, антихолинергические средства, миорелаксанты, местные анестетики, общие анестетики и другие. [ необходима цитата ] Также были разработаны агонистические-антагонисты, полученные из морфина . [ необходима цитата ]

Описание структуры

Химическая структура морфина. Бензилизохинолиновый остов показан зеленым цветом.
Структура морфина, показывающая его стандартную систему обозначений колец и нумерации атомов углерода [ требуется ссылка ]
Та же структура, но в трехмерной перспективе

Морфин — это бензилизохинолиновый алкалоид с двумя дополнительными замыканиями кольца. [105] Как заявил Джек ДеРуитер с кафедры открытия и разработки лекарственных средств (ранее фармацевтических наук) Школы фармацевтики Харрисона при Университете Оберн в своих курсовых заметках осенью 2000 года для более раннего курса «Принципы действия лекарств 2» на этой кафедре, «Исследование молекулы морфина выявляет следующие структурные особенности, важные для ее фармакологического профиля...

  1. Жесткая пентациклическая структура, состоящая из бензольного кольца (A), двух частично ненасыщенных циклогексановых колец (B и C), пиперидинового кольца (D) и тетрагидрофуранового кольца (E). Кольца A, B и C представляют собой фенантреновую кольцевую систему. Эта кольцевая система имеет небольшую конформационную гибкость...
  2. Две гидроксильные функциональные группы: C3- фенольная [гидроксильная группа] (p K a 9,9) и C6- аллильная [гидроксильная группа],
  3. Эфирная связь между E4 и E5,
  4. Ненасыщенность между C7 и C8,
  5. Основная, [третичная]-аминная функция в положении 17, [и]
  6. [Пять] центров хиральности (C5, C6, C9, C13 и C14) с морфином, демонстрирующим высокую степень стереоселективности анальгетического действия». [106] [ необходим лучший источник ] [ необходимо обновление ]

Морфин и большинство его производных не проявляют оптической изомерии, хотя некоторые более отдаленные родственники, такие как морфинановый ряд (леворфанол, декстрорфан и рацемический родительский химический продукт рацеморфан), проявляют ее [107] , и, как отмечено выше, стереоселективность in vivo является важным вопросом. [ необходима ссылка ]

Использование и производные

Большая часть произведенного законного морфина используется для производства кодеина путем метилирования. [108] Он также является прекурсором для многих наркотиков, включая героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидроксидигидроморфинон). [109] Большинство полусинтетических опиоидов, как из подгрупп морфина, так и кодеина , создаются путем модификации одного или нескольких из следующих: [ необходима цитата ]

Многие производные морфина также могут быть изготовлены с использованием тебаина или кодеина в качестве исходного материала. [ необходима цитата ] Замена N- метильной группы морфина на N -фенилэтильную группу приводит к продукту, который в 18 раз мощнее морфина по своей опиатной агонистической активности. [ необходима цитата ] Сочетание этой модификации с заменой 6- гидроксильной группы на 6- метиленовую группу дает соединение, которое примерно в 1443 раза мощнее морфина, сильнее соединений Bentley, таких как эторфин (M99, транквилизатор Immobilon) по некоторым показателям. [ необходима цитата ] Близкими родственниками морфина являются опиоиды морфин- N -оксид (геноморфин), который является фармацевтическим препаратом, который больше не используется; [ необходима цитата ] и псевдоморфин, алкалоид, который содержится в опиуме, образуются как продукты распада морфина. [ необходима цитата ]

В результате обширного изучения и использования этой молекулы, начиная с последней четверти XIX века, было разработано более 250 производных морфина (включая кодеин и родственные ему препараты). [ необходима цитата ] Эти препараты варьируются от 25% анальгетической силы кодеина (или чуть более 2% силы морфина) до нескольких тысяч раз сильнее морфина, а также являются мощными антагонистами опиоидов, включая налоксон (Наркан), налтрексон (Трексан), дипренорфин (М5050, реверсивный агент для дротика Иммобилон) и налорфин (Наллин). [ необходима цитата ] Некоторые агонисты-антагонисты опиоидов, частичные агонисты и обратные агонисты также являются производными морфина. [ необходима цитата ] Профиль активации рецепторов полусинтетических производных морфина сильно различается, и некоторые из них, такие как апоморфин, лишены наркотических эффектов. [ необходима цитата ]

Химические соли морфина

Как морфин, так и его гидратированная форма плохо растворимы в воде. [110] По этой причине фармацевтические компании производят сульфатные и гидрохлоридные соли препарата, обе из которых более чем в 300 раз более растворимы в воде, чем их исходная молекула. ​​[ требуется разъяснение ] [ требуется цитата ] В то время как pH насыщенного раствора гидрата морфина составляет 8,5, соли являются кислыми. [ необходима цитата ] Поскольку они происходят от сильной кислоты, но слабого основания, они оба имеют pH около 5; [ требуется разъяснение ] [ необходима цитата ] как следствие, соли морфина смешивают с небольшим количеством NaOH , чтобы сделать их пригодными для инъекций. [ необходима цитата ]

Используется ряд солей морфина, наиболее распространенными из которых в настоящее время являются гидрохлорид, сульфат, тартрат и цитрат; [ требуется ссылка ] реже метобромид, гидробромид, гидройодид, лактат, хлорид и битартрат, а также другие, перечисленные ниже. [ требуется ссылка ] Диацетат морфина (героин) — это не соль, а скорее производное, [ требуется ссылка ] см. выше. [111]

Меконат морфина является основной формой алкалоида в маке, как и пектинат морфина, нитрат, сульфат и некоторые другие. [ необходима цитата ] Подобно кодеину, дигидрокодеину и другим (особенно более старым) опиатам, морфин использовался в виде салицилатной соли некоторыми поставщиками и может быть легко приготовлен, обеспечивая терапевтическое преимущество как опиоида, так и НПВП ; [ необходима цитата ] в прошлом также использовались многочисленные барбитураты морфина, как и валерат морфина, соль кислоты, являющейся активным началом валерианы . [ необходима цитата ] Морфенат кальция является промежуточным продуктом в различных методах производства морфина из латекса и маковой соломы, реже его место занимает морфенат натрия. [ необходима цитата ] Аскорбат морфина и другие соли, такие как таннат, цитрат и ацетат, фосфат, валерат и другие, могут присутствовать в маковом чае в зависимости от способа приготовления. [ необходима цитата ] [112]

Соли, перечисленные Управлением по борьбе с наркотиками США для целей отчетности, в дополнение к нескольким другим, следующие: [ необходима ссылка ]

Производство

Производство алкалоидов первого поколения из законного опиума, полученного из латекса

В опийном маке алкалоиды связаны с меконовой кислотой . Метод заключается в извлечении из измельченного растения разбавленной серной кислотой, которая является более сильной кислотой, чем меконовая кислота, но не настолько сильной, чтобы реагировать с молекулами алкалоидов. Извлечение выполняется в несколько этапов (одно количество измельченного растения извлекается не менее шести-десяти раз, поэтому практически каждый алкалоид переходит в раствор). Из раствора, полученного на последнем этапе экстракции, алкалоиды осаждаются либо гидроксидом аммония, либо карбонатом натрия. Последний этап — очистка и отделение морфина от других алкалоидов опия. Несколько похожий процесс Грегори был разработан в Соединенном Королевстве во время Второй мировой войны, который начинается с тушения всего растения, в большинстве случаев за исключением корней и листьев, в простой или слегка подкисленной воде, затем продолжается этапами концентрации, извлечения и очистки алкалоидов. [ необходима цитата ] Другие методы обработки «маковой соломы» (т. е. сушеных стручков и стеблей) используют пар, один или несколько видов спирта или другие органические растворители.

Методы с использованием маковой соломы преобладают в континентальной Европе и Британском Содружестве, а метод с использованием латекса наиболее распространен в Индии. Метод с использованием латекса может включать в себя вертикальную или горизонтальную нарезку незрелых стручков ножом с двумя-пятью лезвиями и защитой, разработанной специально для этой цели, на глубину до доли миллиметра, а надрезы на стручках можно делать до пяти раз. Альтернативный метод с использованием латекса, который иногда использовался в Китае в прошлом, заключается в том, чтобы срезать головки мака, пропустить через них большую иглу и собрать высушенный латекс через 24-48 часов. [ необходима цитата ]

В Индии опиум, собранный лицензированными фермерами, выращивающими мак, дегидратируется до однородного уровня гидратации в государственных центрах переработки, а затем продается фармацевтическим компаниям, которые извлекают из опиума морфин. Однако в Турции и Тасмании морфин получают путем сбора и обработки полностью зрелых сухих стручков с прикрепленными стеблями, называемых маковой соломой . В Турции используется процесс экстракции водой, а в Тасмании — процесс экстракции растворителем. [ необходима цитата ]

Опийный мак содержит не менее 50 различных алкалоидов, но большинство из них имеют очень низкую концентрацию. Морфин является основным алкалоидом в сыром опии и составляет примерно 8–19% опия по сухому весу (в зависимости от условий выращивания). [83] Некоторые специально выведенные штаммы мака теперь производят опий, который содержит до 26% морфина по весу. [ необходима цитата ] Грубое практическое правило для определения содержания морфина в измельченной высушенной маковой соломе заключается в том, чтобы разделить процент, ожидаемый для штамма или урожая с помощью латексного метода, на восемь или эмпирически определенный коэффициент, который часто находится в диапазоне от 5 до 15. [ необходима цитата ] Нормандский штамм P. somniferum , также выведенный в Тасмании , производит до 0,04% морфина, но с гораздо более высокими количествами тебаина и орипавина , которые могут быть использованы для синтеза полусинтетических опиоидов, а также других препаратов, таких как стимуляторы, рвотные средства, антагонисты опиоидов, антихолинергические средства и гладкомышечные агенты. [ необходима цитата ]

В 1950-х и 1960-х годах Венгрия поставляла почти 60% всего европейского производства морфина для медицинских целей. По сей день выращивание мака в Венгрии является законным, но маковые фермы ограничены законом 2 акрами (8100 м 2 ). Также законно продавать сушеный мак в цветочных магазинах для использования в цветочных композициях.

В 1973 году было объявлено, что группа ученых из Национального института здравоохранения США разработала метод полного синтеза морфина, кодеина и тебаина с использованием каменноугольной смолы в качестве исходного материала. Первоначальной причиной исследования был дефицит противокашлевых средств класса кодеин-гидрокодон (все они могут быть получены из морфина в один или несколько этапов, а также из кодеина или тебаина).

Большая часть морфина, производимого для фармацевтических целей во всем мире, фактически преобразуется в кодеин, поскольку концентрация последнего как в сыром опии, так и в маковой соломе намного ниже, чем у морфина; в большинстве стран использование кодеина (как конечного продукта, так и прекурсора) по крайней мере равно или превышает использование морфина по весу.

Химический синтез

Первый полный синтез морфина , разработанный Маршаллом Д. Гейтсом-младшим в 1952 году, остается широко используемым примером полного синтеза . [113] Было сообщено о нескольких других синтезах, в частности, исследовательскими группами Райса, [114] Эванса, [115] Фукса, [116] Паркера, [117] Овермана, [118] Мульцера-Траунера, [119] Уайта, [120] Табера, [121] Троста, [122] Фукуямы, [123] Гийу, [124] и Сторка. [125] Из-за стереохимической сложности и вытекающей из этого синтетической проблемы, представленной этой полициклической структурой, Майкл Фримантл выразил мнение, что «крайне маловероятно», что химический синтез когда-либо будет экономически эффективным, чтобы он мог конкурировать со стоимостью производства морфина из опийного мака. [126]

синтез ГМО

Исследовать

Тебаин был произведен ГМО E. coli . [127]

Предшественник других опиоидов

Фармацевтическая

Морфин является предшественником в производстве ряда опиоидов, таких как дигидроморфин , гидроморфон , гидрокодон и оксикодон , а также кодеина , который сам по себе имеет большое семейство полусинтетических производных. [128]

Незаконный

Незаконный морфин производится, хотя и редко, из кодеина, который содержится в безрецептурных лекарствах от кашля и обезболивающих. [ требуется ссылка ] Другим незаконным источником является морфин, извлеченный из продуктов морфина с пролонгированным высвобождением. [129] Затем химические реакции могут использоваться для преобразования морфина, дигидроморфина и гидрокодона в героин или другие опиоиды [например, диацетилдигидроморфин (паралаудин) и тебакон ]. [ необходима цитата ] Другие тайные преобразования — морфина в кетоны класса гидроморфона или другие производные, такие как дигидроморфин (параморфан), дезоморфин (пермонид), метопон и т. д., а также кодеина в гидрокодон (дикодид), дигидрокодеин (паракодин) и т. д. — требуют большей экспертизы, а также типов и количеств химикатов и оборудования, которые труднее найти, и поэтому они реже используются незаконно (но случаи были зарегистрированы). [ необходима цитата ]

История

Фридрих Сертюрнер

Самое раннее известное упоминание о морфине можно проследить до Теофраста в 3 веке до н. э., однако возможные упоминания о морфине могут относиться к 2100 году до н. э., поскольку шумерские глиняные таблички, в которых записаны списки медицинских рецептов, включают лекарства на основе опиума. [130]

Эликсир на основе опиума приписывался алхимикам византийских времен , но конкретная формула была утеряна во время османского завоевания Константинополя ( Стамбула ). [131] Около 1522 года Парацельс упомянул эликсир на основе опиума, который он назвал лауданумом от латинского слова laudāre , что означает «хвалить». Он описал его как сильное обезболивающее, но рекомендовал использовать его экономно. Приведенный рецепт существенно отличается от рецепта современного лауданума. [132]

Морфин был открыт как первый активный алкалоид, извлеченный из растения опийного мака в декабре 1804 года в Падерборне немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . [17] [133] В 1817 году Сертюрнер сообщил об экспериментах, в которых он вводил морфин себе, трем молодым мальчикам, трем собакам и мыши; все четверо людей едва не умерли. [134] Первоначально Сертюрнер назвал вещество морфием в честь греческого бога сновидений Морфея , поскольку оно имеет тенденцию вызывать сон. [18] [135] Морфий Сертюрнера был в шесть раз сильнее опиума. Он предположил, что, поскольку требовались более низкие дозы препарата, он будет вызывать меньшее привыкание. Однако Сертюрнер пристрастился к препарату, предупредив, что «я считаю своим долгом привлечь внимание к ужасным последствиям этого нового вещества, которое я назвал морфием, чтобы можно было предотвратить беду». [136]

Препарат был впервые представлен широкой публике компанией Sertürner and Company в 1817 году в качестве обезболивающего средства , а также для лечения опиумной и алкогольной зависимости. Впервые он был использован в качестве яда в 1822 году, когда Эдм Кастен из Франции был осужден за убийство пациента. [137] Коммерческое производство началось в Дармштадте, Германия, в 1827 году аптекой, которая стала фармацевтической компанией Merck, причем продажи морфина были большой частью их раннего роста. [138] [139] В 1850-х годах Александр Вуд сообщил, что он ввел морфин своей жене Ребекке в качестве эксперимента; миф гласит, что это убило ее из-за угнетения дыхания, [134] но она пережила своего мужа на десять лет. [140]

Позже было обнаружено, что морфин вызывает более сильную зависимость, чем алкоголь или опиум, и его широкое использование во время Гражданской войны в США предположительно привело к тому, что более 400 000 [141] человек заболели «солдатской болезнью» — зависимостью от морфина. [142] Эта идея стала предметом споров, поскольку высказывались предположения, что такая болезнь на самом деле была выдумкой; первое задокументированное использование фразы «солдатская болезнь» относится к 1915 году. [143] [144]

Диацетилморфин (более известный как героин ) был синтезирован из морфина в 1874 году и выпущен на рынок компанией Bayer в 1898 году. Героин примерно в 1,5–2 раза сильнее морфина по весу. Благодаря жирорастворимости диацетилморфина он может пересекать гематоэнцефалический барьер быстрее морфина, впоследствии увеличивая подкрепляющий компонент зависимости. [145] Используя различные субъективные и объективные показатели, одно исследование оценило относительную силу героина по сравнению с морфином, вводимым внутривенно пост-наркоманам, как 1,80–2,66 мг сульфата морфина на 1 мг гидрохлорида диаморфина (героина). [46]

Реклама средства от морфиновой зависимости, ок. 1900 г. [146]
Ампула морфина с встроенной иглой для немедленного использования. Также известна как « шприц ». Со времен Второй мировой войны. Экспонируется в Музее армейской медицинской службы .

Морфин стал контролируемым веществом в США в соответствии с Законом Гаррисона о налоге на наркотики 1914 года, а хранение без рецепта в США является уголовным преступлением. Морфин был наиболее часто употребляемым наркотическим анальгетиком в мире, пока не был синтезирован и не начал использоваться героин. В целом, до синтеза дигидроморфина ( около 1900  г. ), класса опиоидов дигидроморфинона (1920-е гг.) и оксикодона (1916 г.) и подобных препаратов не существовало других препаратов в том же диапазоне эффективности, что и опиум, морфин и героин, а синтетические препараты появились только через несколько лет ( петидин был изобретен в Германии в 1937 г.), а опиоидные агонисты среди полусинтетических препаратов были аналогами и производными кодеина, такими как дигидрокодеин (паракодин), этилморфин (дионин) и бензилморфин (перонин). Даже сегодня морфин является наиболее востребованным рецептурным наркотиком среди наркоманов, страдающих героином, когда героина не хватает, при прочих равных условиях; местные условия и предпочтения пользователя могут привести к тому, что гидроморфон , оксиморфон , высокие дозы оксикодона или метадона , а также декстроморамида в определенных случаях, таких как Австралия 1970-х годов, возглавят этот конкретный список. Временным препаратом, используемым наибольшим абсолютным числом наркоманов, вероятно, является кодеин, а также значительное использование дигидрокодеина , производных маковой соломы, таких как маковый стручок и чай из семян мака, пропоксифена и трамадола .

Структурная формула морфина была определена в 1925 году Робертом Робинсоном . [147] Было запатентовано по крайней мере три метода полного синтеза морфина из исходных материалов, таких как каменноугольная смола и нефтяные дистилляты, первый из которых был анонсирован в 1952 году Маршаллом Д. Гейтсом-младшим в Университете Рочестера . [148] Тем не менее, подавляющее большинство морфина получают из опийного мака либо традиционным методом сбора латекса из надрезанных, незрелых стручков мака, либо процессами с использованием маковой соломы, высушенных стручков и стеблей растения, наиболее распространенный из которых был изобретен в Венгрии в 1925 году и анонсирован в 1930 году венгерским фармакологом Яношем Кабаем. [149]

В 2003 году был открыт эндогенный морфин, естественным образом встречающийся в организме человека. Тридцать лет спекуляций было сделано по этому поводу, потому что существовал рецептор, который, как оказалось, реагировал только на морфин: μ 3 -опиоидный рецептор в тканях человека. [150] Было обнаружено, что человеческие клетки, которые образуются в ответ на клетки раковой нейробластомы, содержат следовые количества эндогенного морфина. [97]

Общество и культура

Правовой статус

Немедицинское использование

Пример различных таблеток морфина

Эйфория, всестороннее облегчение дистресса и, следовательно, всех аспектов страдания, поощрение общительности и сочувствия, «телесный кайф» и анксиолизис, обеспечиваемые наркотическими средствами, включая опиоиды, могут привести к использованию высоких доз при отсутствии боли в течение длительного периода, что может вызвать у потребителя тягу к наркотику. [155] Как прототип всего класса опиоидных препаратов, морфин обладает свойствами, которые могут привести к его злоупотреблению. Зависимость от морфина является моделью, на которой основано современное восприятие зависимости. [ необходима медицинская цитата ]

Исследования на животных и людях, а также клинический опыт подтверждают утверждение, что морфин является одним из самых эйфоричных известных наркотиков, и по всем, кроме внутривенного пути, героин и морфин не могут быть различены согласно исследованиям, поскольку героин является пролекарством для доставки системного морфина. Химические изменения в молекуле морфина дают другие эйфоригены, такие как дигидроморфин , гидроморфон (Dilaudid, Hydal) и оксиморфон (Numorphan, Opana), а также метилированные эквиваленты последних трех дигидрокодеин , гидрокодон и оксикодон соответственно; в дополнение к героину, существуют дипропаноилморфин , диацетилдигидроморфин и другие члены категории 3,6-морфиновых диэфиров, такие как никоморфин и другие подобные полусинтетические опиаты, такие как дезоморфин , гидроморфинол и т. д., используемые клинически во многих странах мира, но также производимые незаконно в редких случаях. [ необходима медицинская ссылка ]

В целом, немедицинское использование морфина подразумевает прием большего количества, чем предписано, или без медицинского наблюдения, инъекции пероральных составов, смешивание его с неодобренными потенцирующими средствами, такими как алкоголь, кокаин и тому подобное, или нарушение механизма пролонгированного высвобождения путем разжевывания таблеток или превращения в порошок для вдыхания или приготовления инъекций. Последний метод может быть таким же трудоемким и сложным, как и традиционные методы курения опиума. Это и тот факт, что печень разрушает большую часть препарата при первом проходе, влияют на спрос в уравнении для подпольных перекупщиков, поскольку многие клиенты не являются пользователями игл и могли быть разочарованы приемом препарата перорально. Поскольку морфин, как правило, так же трудно или сложнее утилизировать, чем оксикодон во многих случаях, морфин в любой форме редко встречается на улице, хотя ампулы и флаконы с инъекциями морфина, чистый фармацевтический порошок морфина и растворимые многоцелевые таблетки очень популярны там, где они доступны. [ необходима медицинская ссылка ]

Морфин также доступен в виде пасты, которая используется в производстве героина, который можно курить сам по себе или превращать в растворимую соль и вводить инъекционно; то же самое касается предпоследних продуктов процессов компота (польского героина) и черного дегтя. Маковая солома, а также опий могут давать морфин с уровнями чистоты от макового чая до морфина почти фармацевтического класса сам по себе или со всеми более чем 50 другими алкалоидами. Он также является активным наркотическим ингредиентом в опии и всех его формах, производных и аналогах, а также образуется при распаде героина и иным образом присутствует во многих партиях незаконного героина в результате неполного ацетилирования. [ необходима медицинская цитата ]

Имена

Морфин продается под многими различными торговыми марками в разных частях мира. [1] Раньше в британском английском он назывался Morphia. [14]

Неофициальные названия морфина включают: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, ​​Mud, New Jack Swing (если смешан с героином ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White и Stuff. [156]

Таблетки MS Contin известны как misties, а таблетки с пролонгированным высвобождением по 100 мг — как greys и blockbusters. « Speedball » может использовать морфин в качестве опиоидного компонента, который сочетается с кокаином, амфетаминами , метилфенидатом или аналогичными препаратами. «Blue Velvet» — это комбинация морфина с антигистаминным препаратом трипеленнамин (пирабензамин, PBZ, Pelamine), принимаемым инъекционно.

Доступ в развивающихся странах

Хотя морфин дешев, люди в бедных странах часто не имеют к нему доступа. Согласно оценке Международного комитета по контролю над наркотиками за 2005 год , шесть стран (Австралия, Канада, Франция, Германия, Великобритания и США) потребляют 79% мирового морфина. Менее богатые страны, на которые приходится 80% населения мира, потребляют лишь около 6% мирового предложения морфина. [157] Некоторые страны [ которые? ] практически не импортируют морфин, а в других [ которые? ] этот препарат редко доступен даже для облегчения сильной боли во время смерти. [158]

Эксперты по лечению боли объясняют недостаточное распространение морфина необоснованным страхом перед потенциалом препарата для привыкания и злоупотребления. Хотя морфин явно вызывает привыкание, западные врачи считают, что стоит использовать препарат, а затем отучать пациента от него, когда лечение заканчивается. [159]

Ссылки

  1. ^ ab "Международные списки для Морфина". Drugs.com . Архивировано из оригинала 14 июня 2015 . Получено 2 июня 2015 .
  2. ^ ab "Использование морфина во время беременности". Drugs.com . 14 октября 2019 . Получено 21 августа 2020 .
  3. ^ Боневит-Уэст К., Хант С.А., Эпплгейт Э. (2012). Современный медицинский ассистент: клинические и административные процедуры. Elsevier Health Sciences. стр. 571. ISBN 978-1-4557-0150-6.
  4. ^ "Информация о продукте Морфин". Министерство здравоохранения Канады . 9 августа 2005 г. Получено 4 апреля 2024 г.
  5. ^ ab Macpherson G, ed. (2002). Медицинский словарь Блэка. Nature. Т. 87 (40-е изд.). С. 162. Bibcode :1911Natur..87R.313.. doi :10.1038/087313b0. ISBN 978-0-7136-5442-4. S2CID  3979058. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  6. ^ "Sevredol Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 13 февраля 2024 г. . Получено 20 февраля 2024 г. .
  7. ^ "MS Contin- morphine сульфат таблетка". DailyMed . 27 декабря 2023 г. Получено 20 февраля 2024 г.
  8. ^ "Модифицированно-высвобождаемые оральные опиоиды". Европейское агентство по лекарственным средствам . 18 ноября 2010 г. Получено 20 февраля 2024 г.
  9. ^ Jonsson T, Christensen CB, Jordening H, Frølund C (апрель 1988). «Биодоступность ректально вводимого морфина». Фармакология и токсикология . 62 (4): 203–5. doi :10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x. PMID  3387374.
  10. ^ Whimster F (1997). Кембриджский учебник по медицине катастроф и неотложной помощи. Кембридж: Cambridge University Press. стр. 191. ISBN 978-0-521-43379-2. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  11. ^ Liben S (2012). Оксфордский учебник паллиативной помощи детям (2-е изд.). Оксфорд: Oxford University Press. стр. 240. ISBN 978-0-19-959510-5. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  12. ^ abcdefghijklmnop "Сульфат морфина". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2 мая 2015 г. Получено 1 июня 2015 г.
  13. ^ abc Rockwood CA (2009). Переломы Роквуда и Уилкинса у детей (7-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 54. ISBN 978-1-58255-784-7. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  14. ^ ab "Morphia". Lexico Dictionaries | English . Архивировано из оригинала 4 августа 2020 . Получено 14 сентября 2019 .
  15. ^ abcdefg Stefano GB, Ptáček R, Kuželová H, Kream RM (2012). "Endogenous morphine: up-to-date review 2011" (PDF) . Folia Biologica . 58 (2): 49–56. PMID  22578954. Архивировано из оригинала (PDF) 24 августа 2016 г. . Получено 10 октября 2016 г. Положительное эволюционное давление, по-видимому, сохранило способность синтезировать химически аутентичный морфин, хотя и в гомеопатических концентрациях, во всех типах животных.
  16. ^ abc Courtwright DT (2009). Силы привыкания к наркотикам и создание современного мира (1-е изд.). Кембридж, Массачусетс: Harvard University Press. С. 36–37. ISBN 978-0-674-02990-3. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  17. ^ ab Luch A, ed. (2009). Молекулярная, клиническая и экологическая токсикология. Springer. стр. 20. ISBN 978-3-7643-8335-0.
  18. ^ abc Mosher CJ (2013). Наркотики и политика в отношении наркотиков: контроль изменения сознания. SAGE Publications. стр. 123. ISBN 978-1-4833-2188-2. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  19. ^ Фишер ГЛ (2009). Энциклопедия профилактики, лечения и восстановления злоупотребления психоактивными веществами. Лос-Анджелес: SAGE. С. 564. ISBN 978-1-4522-6601-5. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  20. ^ Оценочные мировые потребности в наркотических средствах на 2008 год, статистика за 2006 год. Нью-Йорк: Издательство Организации Объединенных Наций. 2008. С. 77. ISBN 978-92-1-048119-9. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  21. ^ abcd Наркотические средства 2014 (PDF) . МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОМИТЕТ ПО КОНТРОЛЮ НАД НАРКОТИКАМИ. 2015. стр. 21, 30. ISBN 978-92-1-048157-1. Архивировано (PDF) из оригинала 2 июня 2015 г.
  22. ^ ab Triggle DJ (2006). Морфий. Нью-Йорк: Chelsea House Publishers. стр. 20–21. ISBN 978-1-4381-0211-5.
  23. ^ Карч СБ (2006). Справочник по злоупотреблению наркотиками (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC/Taylor & Francis. стр. 7–8. ISBN 978-1-4200-0346-8.
  24. ^ Канадское руководство по лекарственным препаратам для медсестер Дэвиса. FA Davis. 2014. стр. 1409. ISBN 978-0-8036-4086-3.
  25. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  26. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  27. ^ "Статистика использования морфина, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 .
  28. ^ "First Generic Drug Approvals 2023". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 г. Получено 30 июня 2023 г.
  29. ^ Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM и др. (июнь 2005 г.). «Связь внутривенного использования морфина и результатов при острых коронарных синдромах: результаты Инициативы по улучшению качества CRUSADE». American Heart Journal . 149 (6): 1043–9. doi :10.1016/j.ahj.2005.02.010. PMID  15976786.
  30. ^ Сосновский MA. "BestBets: снижает ли применение опиатов во время приступа острой кардиогенной легочной отёки смертность и заболеваемость пациентов?". BestBets . Лучшие темы доказательств. Архивировано из оригинала 16 июня 2010 г. Получено 6 декабря 2008 г.
  31. ^ Wiffen PJ, Wee B, Moore RA (апрель 2016 г.). «Пероральный морфин при раковой боли». База данных систематических обзоров Cochrane . 4 (3): CD003868. doi :10.1002/14651858.CD003868.pub4. PMC 6540940. PMID  27105021 . 
  32. ^ Шрийверс Д., ван Фрайенхове Ф. (2010). «Неотложные ситуации в паллиативной помощи». Раковый журнал . 16 (5): 514–20. дои : 10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d. ПМИД  20890149.
  33. ^ Naqvi F, Cervo F, Fields S (август 2009 г.). «Обзор вмешательств, основанных на фактических данных, для улучшения паллиативного лечения боли, одышки и депрессии». Geriatrics . 64 (8): 8–10, 12–4. PMID  20722311.
  34. ^ Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, et al. (Февраль 2012). «Официальное заявление Американского торакального общества: обновление механизмов, оценки и лечения одышки». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 185 (4): 435–52. doi :10.1164/rccm.201111-2042ST. PMC 5448624. PMID  22336677 . 
  35. ^ Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR и др. (март 2010 г.). «Консенсусное заявление Американской коллегии врачей-пульмонологов о лечении одышки у пациентов с прогрессирующим заболеванием легких или сердца». Chest . 137 (3): 674–91. doi : 10.1378/chest.09-1543 . PMID  20202949. S2CID  26739450.
  36. ^ Mattick RP, Digiusto E, Doran C, O'Brien S, Kimber J, Henderson N, et al. (Исследователи NEPOD) (2004). Национальная оценка фармакотерапии опиоидной зависимости (NEPOD): Отчет о результатах и ​​рекомендациях (PDF) . Серия монографий № 52. Правительство Австралии. ISBN 978-0-642-82459-2. Архивировано из оригинала (PDF) 10 октября 2012 года.
  37. ^ Thompson DR (апрель 2001 г.). «Наркотические анальгетические эффекты на сфинктер Одди: обзор данных и терапевтические последствия при лечении панкреатита». Американский журнал гастроэнтерологии . 96 (4): 1266–72. doi :10.1111/j.1572-0241.2001.03536.x. PMID  11316181. S2CID  13209026.
  38. ^ abcdef Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E (май 2006 г.). «Опиоиды при хронической нераковой боли: метаанализ эффективности и побочных эффектов». CMAJ . 174 (11): 1589–94. doi :10.1503/cmaj.051528. PMC 1459894 . PMID  16717269. 
  39. ^ Stefano GB, Zhu W, Cadet P, Bilfinger TV, Mantione K (март 2004 г.). «Морфин усиливает высвобождение оксида азота в желудочно-кишечном тракте млекопитающих через подтип микро(3) опиатных рецепторов: гормональная роль эндогенного морфина». Журнал физиологии и фармакологии . 55 (1 Pt 2): 279–88. PMID  15082884.
  40. ^ Calignano A, Moncada S, Di Rosa M (декабрь 1991 г.). «Эндогенный оксид азота модулирует запор, вызванный морфином». Biochemical and Biophysical Research Communications . 181 (2): 889–93. doi :10.1016/0006-291X(91)91274-G. PMID  1755865.
  41. ^ Brennan MJ (март 2013 г.). «Влияние опиоидной терапии на эндокринную функцию». Американский журнал медицины . 126 (3 Suppl 1): S12-8. doi :10.1016/j.amjmed.2012.12.001. PMID  23414717.
  42. ^ Colameco S, Coren JS (январь 2009). «Опиоид-индуцированная эндокринопатия». Журнал Американской остеопатической ассоциации . 109 (1): 20–5. PMID  19193821.
  43. ^ Керр Б., Хилл Х., Кода Б., Калоджеро М., Чапман К. Р., Хант Э. и др. (ноябрь 1991 г.). «Влияние морфина на когнитивные функции и двигательный контроль у людей, связанное с концентрацией». Нейропсихофармакология . 5 (3): 157–66. PMID  1755931.
  44. ^ Friswell J, Phillips C, Holding J, Morgan CJ, Brandner B, Curran HV (июнь 2008 г.). «Острые эффекты опиоидов на функции памяти здоровых мужчин и женщин». Психофармакология . 198 (2): 243–50. doi :10.1007/s00213-008-1123-x. PMID  18379759. S2CID  2126631.
  45. ^ Galski T, Williams JB, Ehle HT (март 2000). «Влияние опиоидов на способность управлять автомобилем». Журнал лечения боли и симптомов . 19 (3): 200–8. doi : 10.1016/S0885-3924(99)00158-X . PMID  10760625.
  46. ^ abc Martin WR, Fraser HF (сентябрь 1961 г.). «Сравнительное исследование физиологических и субъективных эффектов героина и морфина, вводимых внутривенно у постнаркоманов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 133 : 388–99. PMID  13767429.
  47. ^ ab Национальный институт по злоупотреблению наркотиками (NIDA) (апрель 2013 г.). "Героин". DrugFacts . Национальные институты здравоохранения США. Архивировано из оригинала 30 ноября 2005 г. Получено 29 апреля 2008 г.
  48. ^ Roshanpour M, Ghasemi M, Riazi K, Rafiei-Tabatabaei N, Ghahremani MH, Dehpour AR (февраль 2009 г.). «Толерантность к противосудорожному эффекту морфина у мышей: блокировка сверхнизкой дозой налтрексона». Epilepsy Research . 83 (2–3): 261–4. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2008.10.011. PMID  19059761. S2CID  21651602.
  49. ^ Кох Т., Хёлльт В. (февраль 2008 г.). «Роль интернализации рецепторов в толерантности к опиоидам и зависимости». Фармакология и терапия . 117 (2): 199–206. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.10.003. PMID  18076994.
  50. ^ «Почему мы бросаем «холодную индейку»?». Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 года . Получено 21 ноября 2016 года .
  51. ^ "Стадии отмены опиатов". Архивировано из оригинала 5 июня 2014 года . Получено 13 июня 2014 года .
  52. ^ Chan R, Irvine R, White J (февраль 1999). «Сердечно-сосудистые изменения во время введения морфина и спонтанная абстиненция у крыс». European Journal of Pharmacology . 368 (1): 25–33. doi :10.1016/S0014-2999(98)00984-4. PMID  10096766.
  53. ^ "Morphine (and Heroin)". Drugs and Human Performance Fact Sheets . US National Traffic Safety Administration. Архивировано из оригинала 3 октября 2006 года . Получено 17 мая 2007 года .
  54. ^ "Наркотики". Краткие сведения и предыстория DEA, Наркотики и злоупотребление наркотиками, Описания наркотиков . Управление по борьбе с наркотиками США. Архивировано из оригинала 14 января 2012 года.{{cite web}}: CS1 maint: unfit URL (link)
  55. ^ Dalrymple T (2006). Романтика опиатов: фармакологическая ложь и бюрократия наркозависимости. Встреча. С. 160. ISBN 978-1-59403-087-1.
  56. ^ O'Neil MJ (2006). Индекс Merck: энциклопедия химикатов, лекарств и биологических препаратов . Whitehouse Station, NJ: Merck. ISBN 978-0-911910-00-1.
  57. ^ abcde Lide DR, ред. (2004). CRC справочник по химии и физике: готовый справочник химических и физических данных (85-е изд.). Boca Ratan Florida: CRC Press. ISBN 978-0-8493-0485-9.
  58. ^ Duldner Jr JE (2 марта 2009 г.). «Передозировка морфина». MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 24 мая 2016 г.
  59. ^ Boyer EW (июль 2012 г.). «Лечение передозировки опиоидных анальгетиков». The New England Journal of Medicine . 367 (2): 146–155. doi :10.1056/NEJMra1202561. PMC 3739053. PMID  22784117 . 
  60. ^ Corbett AD, Paterson SJ, Kosterlitz HW (1993). "Селективность лигандов для опиоидных рецепторов". Опиоиды . Справочник экспериментальной фармакологии. Т. 104 / 1. Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 645–679. doi :10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN 978-3-642-77462-1. ISSN  0171-2004.
  61. ^ ab Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (сентябрь 1995 г.). «Ингибирующая активность анальгетиков центрального действия по захвату серотонина и норадреналина: структурные детерминанты и роль в антиноцицепции». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 274 (3): 1263–70. PMID  7562497.
  62. ^ King TL, Brucker MC (25 октября 2010 г.). Фармакология для женского здоровья. Jones & Bartlett Publishers. стр. 332–. ISBN 978-1-4496-1073-9.
  63. ^ Flood P, Aleshi P (28 февраля 2014 г.). «Послеоперационная и хроническая боль: системные и региональные методы лечения боли». В Chestnut DH, Wong CA, Tsen KC, Ngan Kee WD, Beilin Y, Mhyre J (ред.). Электронная книга Chestnut’s Obstetric Anesthesia: Principles and Practice . Elsevier Health Sciences. стр. 611–. ISBN 978-0-323-11374-8.
  64. ^ Tiziani AP (1 июня 2013 г.). Руководство по сестринскому делу в Гарварде по лекарственным препаратам. Elsevier Health Sciences. стр. 933–. ISBN 978-0-7295-8162-2.
  65. ^ Огура Т., Эган Т.Д. (2013). "Глава 15 – Опиоидные агонисты и антагонисты". Фармакология и физиология анестезии: основы и клиническое применение . Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier/Saunders. doi :10.1016/B978-1-4377-1679-5.00015-6. ISBN 978-1-4377-1679-5.
  66. ^ Yekkirala AS, Kalyuzhny AE, Portoghese PS (февраль 2010 г.). «Стандартные агонисты опиоидов активируют гетеромерные опиоидные рецепторы: доказательства того, что морфин и [d-Ala(2)-MePhe(4)-Glyol(5)]энкефалин являются селективными агонистами μ-δ». ACS Chemical Neuroscience . 1 (2): 146–54. doi :10.1021/cn9000236. PMC 3398540 . PMID  22816017. 
  67. ^ Yekkirala AS, Banks ML, Lunzer MM, Negus SS, Rice KC, Portoghese PS (сентябрь 2012 г.). «Клинически используемые опиоидные анальгетики вызывают антиноцицепцию через гетеромеры опиоидных рецепторов μ-δ у макак-резусов». ACS Chemical Neuroscience . 3 (9): 720–7. doi :10.1021/cn300049m. PMC 3447399 . PMID  23019498. 
  68. ^ ab "MS-Contin (Morphine Sulfate Controlled-Release) Drug Information: Clinical Pharmacology". Prescribing Information . RxList. Архивировано из оригинала 15 мая 2007 г.
  69. ^ Келли Э. (август 2013 г.). «Эффективность и смещение лиганда в μ-опиоидном рецепторе». British Journal of Pharmacology . 169 (7): 1430–46. doi :10.1111/bph.12222. PMC 3724102. PMID 23646826  . 
  70. ^ Chien CC, Pasternak GW (май 1995). «Сигма-антагонисты усиливают опиоидную анальгезию у крыс». Neuroscience Letters . 190 (2): 137–9. doi : 10.1016/0304-3940(95)11504-P . PMID  7644123. S2CID  10033780.
  71. ^ Herman BH, Vocci F, Bridge P (декабрь 1995 г.). «Влияние антагонистов рецепторов NMDA и ингибиторов синтазы оксида азота на толерантность к опиоидам и абстиненцию. Вопросы разработки лекарств для лечения опиатной зависимости». Neuropsychopharmacology . 13 (4): 269–293. doi : 10.1016/0893-133X(95)00140-9 . PMID  8747752.
  72. ^ Popik P, Kozela E, Danysz W (апрель 2000 г.). «Клинически доступные антагонисты рецепторов NMDA мемантин и декстрометорфан обращают существующую толерантность к антиноцицептивным эффектам морфина у мышей». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 361 (4): 425–432. doi :10.1007/s002109900205. PMID  10763858. S2CID  18200635.
  73. ^ Crews JC, Sweeney NJ, Denson DD (октябрь 1993 г.). «Клиническая эффективность метадона у пациентов, рефрактерных к другим анальгетикам-агонистам мю-опиоидных рецепторов, для лечения терминальной раковой боли. Представление случаев и обсуждение неполной перекрестной толерантности среди анальгетиков-агонистов опиоидных рецепторов». Cancer . 72 (7): 2266–2272. doi :10.1002/1097-0142(19931001)72:7<2266::AID-CNCR2820720734>3.0.CO;2-P. PMID  7690683. S2CID  19669811.
  74. ^ ab Fatt MP, Zhang MD, Kupari J, Altınkök M, Yang Y, Hu Y и др. (30 августа 2024 г.). «Нейроны, реагирующие на морфин и регулирующие механическую антиноцицепцию». Science . 385 (6712). doi :10.1126/science.ado6593. ISSN  0036-8075.
  75. ^ De Preter CC, Heinricher MM (30 августа 2024 г.). «Опиоидная схема открывает путь к облегчению боли». Science . 385 (6712): 932–933. doi :10.1126/science.adr5900. ISSN  0036-8075.
  76. ^ Логинов АВ, Андерсон ЛМ, Кросби ГДж, Юхананов РЮ (август 2001 г.). «Экспрессия генов после острого введения морфина». Физиологическая геномика . 6 (3): 169–81. doi :10.1152/physiolgenomics.2001.6.3.169. PMID  11526201. S2CID  9296949.
  77. ^ Sacerdote P (2006). «Опиоиды и иммунная система». Паллиативная медицина . 20 (Приложение 1): s9-15. doi :10.1191/0269216306pm1124oa. PMID  16764216. S2CID  39489581.
  78. ^ Мессмер Д., Хацукари И., Хитосуги Н., Шмидт-Вольф ИГ., Сингхал П.К. (2006). «Морфин реципрокно регулирует выработку ИЛ-10 и ИЛ-12 дендритными клетками человека, полученными из моноцитов, и усиливает активацию Т-клеток». Молекулярная медицина . 12 (11–12): 284–90. doi :10.2119/2006-00043. Мессмер. PMC 1829197. PMID  17380193 . 
  79. ^ Clark JD, Shi X, Li X, Qiao Y, Liang D, Angst MS и др. (октябрь 2007 г.). «Морфин снижает локальную экспрессию цитокинов и инфильтрацию нейтрофилов после разреза». Molecular Pain . 3 : 1744-8069–3-28. doi : 10.1186/1744-8069-3-28 . PMC 2096620. PMID  17908329 . 
  80. ^ Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H (март 2008 г.). «Опиоидная фармакология». Pain Physician . 11 (2 Suppl): S133-53. doi :10.36076/ppj.2008/11/S133. PMID  18443637.
  81. ^ Kilpatrick GJ, Smith TW (сентябрь 2005 г.). «Морфин-6-глюкуронид: действия и механизмы». Medicinal Research Reviews . 25 (5): 521–44. doi :10.1002/med.20035. PMID  15952175. S2CID  20887610.
  82. ^ ab van Dorp EL, Romberg R, Sarton E, Bovill JG, Dahan A (июнь 2006 г.). «Morphine-6-glucuronide: morphine's successor for postoperative pain relief?». Анестезия и анальгезия . 102 (6): 1789–97. doi : 10.1213/01.ane.0000217197.96784.c3 . PMID  16717327. S2CID  18890026. Архивировано из оригинала 1 декабря 2008 г.
  83. ^ ab Jenkins AJ (2008) Фармакокинетика определенных препаратов. В Karch SB ( Ed ), Фармакокинетика и фармакодинамика наркотических средств . CRC Press: Boca Raton.
  84. ^ abc "Morphine, slow release (By oral)". University of Maryland Medical Center . Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 г.
  85. ^ Педерсен Л., Фредхейм О. (февраль 2015 г.). «Опиоиды при хронической нераковой боли: пока нет доказательств превосходства опиоидов с замедленным высвобождением». Клиническая фармакология и терапия . 97 (2): 114–5. doi :10.1002/cpt.26. PMID  25670511. S2CID  5603973.Последний просмотр 18 ноября 2015 г.
  86. ^ ab "Дозировка и применение". Medscape . Архивировано из оригинала 31 октября 2015 г. Получено 21 декабря 2015 г.
  87. ^ ab "EndLink: Интернет-программа обучения уходу за больными в конце жизни – дозировка морфина" (PDF) . Северо-Западный университет . Архивировано (PDF) из оригинала 4 марта 2016 г.
  88. ^ Базелт RC (2008). Распределение токсичных лекарств и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. С. 1057–1062. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  89. ^ Вандевенн М., Ванденбуше Х., Верстраете А. (2000). «Время обнаружения наркотических средств в моче». Акта Клиника Бельгика . 55 (6): 323–33. дои : 10.1080/17843286.2000.11754319. PMID  11484423. S2CID  43808583.
  90. ^ Verstraete AG (апрель 2004 г.). «Время обнаружения наркотических веществ в крови, моче и ротовой жидкости». Терапевтический лекарственный мониторинг . 26 (2): 200–5. doi :10.1097/00007691-200404000-00020. PMID  15228165. S2CID  385874.
  91. ^ Элиель EL, Вилен SH, Мандер LN (1994). Стереохимия органических соединений. Нью-Йорк: Wiley. ISBN 0-471-01670-5. OCLC  27642721.
  92. ^ "Morphine – Chiralpedia". 18 июля 2022 г. Получено 28 августа 2022 г.
  93. ^ Капур Л. (1995). Опиумный мак: ботаника, химия и фармакология . США: CRC Press. стр. 164. ISBN 978-1-56024-923-8.
  94. ^ Винсент П.Г., Bare CE, Gentner WA (декабрь 1977 г.). «Содержание тебаина в образцах Papaver bracteatum Lindl. в разном возрасте». Журнал фармацевтических наук . 66 (12): 1716–9. дои : 10.1002/jps.2600661215. ПМИД  925935.
  95. ^ Стюарт О (2000). Функциональная нейронаука. Нью-Йорк: Springer. С. 116. ISBN 978-0-387-98543-5.
  96. ^ "μ рецептор". IUPHAR/BPS Руководство по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. 15 марта 2017 г. Архивировано из оригинала 7 ноября 2017 г. Получено 28 декабря 2017 г. Морфин встречается эндогенно
  97. ^ ab Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch M, Dräger B, Zenk MH (сентябрь 2004 г.). «Эндогенное образование морфина в клетках человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (39): 14091–6. Bibcode : 2004PNAS..10114091P. doi : 10.1073/pnas.0405430101 . PMC 521124. PMID  15383669. Без сомнения, клетки человека могут вырабатывать алкалоид морфин. 
  98. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». European Journal of Pharmacology . 724 : 211–8. doi : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199. Кроме того, CYP2D участвует в синтезе эндогенного морфина из различных предшественников, включая L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА), ретикулин, тетрагидропапаверолин (ТГП) и тирамин (Kulkarni, 2001; Mantione et al., 2008; Zhu, 2008).
  99. ^ Onoyovwe A, Hagel JM, Chen X, Khan MF, Schriemer DC, Facchini PJ (2013). «Биосинтез морфина в опийном маке включает два типа клеток: ситовидные элементы и млечные клетки». Plant Cell . 25 (10): 4110–4122. doi : 10.1105/tpc.113.115113 . PMC 3877807 . PMID  24104569. 
  100. ^ Novak B, Hudlicky T, Reed J, Mulzer J, Trauner D (март 2000 г.). "Morphine Synthesis and Biosynthesis-An Update" (PDF) . Current Organic Chemistry . 4 (3): 343–362. CiteSeerX 10.1.1.515.9096 . doi :10.2174/1385272003376292. Архивировано (PDF) из оригинала 19 июня 2012 г. 
  101. ^ Le Page M (18 мая 2015 г.). «Героин домашнего приготовления: скоро любой сможет делать нелегальные наркотики». New Scientist . Архивировано из оригинала 13 апреля 2016 г.
  102. ^ Служба РФ (25 июня 2015 г.). «Расшифрован финальный шаг преобразования сахара в морфин». Наука. Архивировано из оригинала 21 августа 2015 г.
  103. ^ Galanie S, Thodey K, Trenchard IJ, Filsinger Interrante M, Smolke CD (сентябрь 2015 г.). «Полный биосинтез опиоидов в дрожжах». Science . 349 (6252): 1095–100. Bibcode :2015Sci...349.1095G. doi :10.1126/science.aac9373. PMC 4924617 . PMID  26272907. 
  104. ^ "Завершено производство опиоидов на основе дрожжей". 13 августа 2015 г. Архивировано из оригинала 7 сентября 2015 г. Получено 15 августа 2015 г.
  105. ^ Olawale DO, Okoli OO, Fontenot RS, Hollerman WA (2016). Триболюминесценция: теория, синтез и применение (иллюстрированное издание). Springer. стр. 193. ISBN 978-3-319-38842-7.Выдержка из страницы 193
  106. ^ DeRuiter J (осень 2000 г.). «Наркотические анальгетики: морфин и «периферически модифицированные» аналоги морфина» (PDF) . Принципы действия лекарств 2. Университет Оберна. Архивировано (PDF) из оригинала 11 января 2012 г.
  107. ^ Way EL, Adler TK (1962). «Биологическое распределение морфина и его суррогатов». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 27 (3): 359–394. PMC 2555766. PMID  13999272 . 
  108. ^ "UNODC - Bulletin on Narcotics - 1958 Issue 3 - 005". Организация Объединенных Наций : Управление по наркотикам и преступности . Получено 11 февраля 2022 г. .
  109. ^ "Опиоиды", LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени , Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012, PMID  31643200 , получено 14 ноября 2023 г.
  110. ^ Лофтссон Т (2013). Стабильность лекарств для ученых-фармацевтов. Elsevier Science & Technology. стр. 82. OCLC  1136560730.
  111. ^ Героин (диацетат морфина) является контролируемым веществом Списка I, поэтому он не используется в клинических целях в Соединенных Штатах; [ требуется ссылка ] это разрешенное лекарство в Соединенном Королевстве , Канаде и некоторых странах континентальной Европы, его использование особенно распространено (почти в той же степени, что и гидрохлоридная соль) [ требуется уточнение ] в Соединенном Королевстве. [ требуется ссылка ]
  112. ^ Валерат морфина был одним из ингредиентов препарата, доступного как для перорального, так и для парентерального введения, который много лет назад был популярен в Европе и других странах и назывался Тривалин — не путать с современным, не связанным с ним растительным препаратом с тем же названием — который также включал валераты кофеина и кокаина . [ необходима цитата ] Версия, содержащая валерат кодеина в качестве четвертого ингредиента, распространяется под названием Тетравалин. [ необходима цитата ]
  113. ^ Гейтс М., Чуди Г. (апрель 1956 г.). «Синтез морфина». Журнал Американского химического общества . 78 (7): 1380–1393. doi :10.1021/ja01588a033.
  114. ^ Райс К. С. (июль 1980 г.). «Синтетические алкалоиды опия и их производные. Краткий общий синтез (±)-дигидротебаинона, (±)-дигидрокодеинона и (±)-нордигидрокодеинона как подход к практическому синтезу морфина, кодеина и родственных соединений». Журнал органической химии . 45 (15): 3135–3137. doi :10.1021/jo01303a045.
  115. ^ Evans DA, Mitch CH (январь 1982). «Исследования, направленные на полный синтез алкалоидов морфина». Tetrahedron Letters . 23 (3): 285–288. doi :10.1016/S0040-4039(00)86810-0.
  116. ^ Toth JE, Hamann PR, Fuchs PL (сентябрь 1988 г.). «Исследования, завершившиеся полным синтезом (dl)-морфина». Журнал органической химии . 53 (20): 4694–4708. doi :10.1021/jo00255a008.
  117. ^ Parker KA, Fokas D (ноябрь 1992 г.). «Конвергентный синтез (±)-дигидроизокодеина в 11 шагов с помощью стратегии тандемной радикальной циклизации. Формальный полный синтез (±)-морфина». Журнал Американского химического общества . 114 (24): 9688–9689. doi :10.1021/ja00050a075.
  118. ^ Hong CY, Kado N, Overman LE (ноябрь 1993 г.). «Асимметричный синтез любого энантиомера опиумных алкалоидов и морфинанов. Полный синтез (−)- и (+)-дигидрокодеинона и (−)- и (+)-морфина». Журнал Американского химического общества . 115 (23): 11028–11029. doi :10.1021/ja00076a086.
  119. ^ Mulzer J, Dürner G, Trauner D (декабрь 1996 г.). «Формальный полный синтез (—)-морфина путем добавления сопряженных купратов». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 35 (2324): 2830–2832. doi :10.1002/anie.199628301.
  120. ^ White JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (октябрь 1999 г.). «Асимметричный полный синтез (+)-кодеина через внутримолекулярную карбеноидную вставку». Журнал органической химии . 64 (21): 7871–7884. doi :10.1021/jo990905z.
  121. ^ Taber DF, Neubert TD, Rheingold AL (октябрь 2002 г.). «Синтез (-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 124 (42): 12416–7. doi :10.1021/ja027882h. PMID  12381175. S2CID  32048193.
  122. ^ Trost BM, Tang W (декабрь 2002 г.). «Энантиоселективный синтез (-)-кодеина и (-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 124 (49): 14542–3. doi :10.1021/ja0283394. PMID  12465957.
  123. ^ Uchida K, Yokoshima S, Kan T, Fukuyama T (ноябрь 2006 г.). «Полный синтез (+/-)-морфина». Organic Letters . 8 (23): 5311–3. doi :10.1021/ol062112m. PMID  17078705.
  124. ^ Варин М., Барре Э., Иорга Б., Гийу К. (2008). «Диастереоселективный полный синтез (+/-)-кодеина». Химия: Европейский журнал . 14 (22): 6606–8. doi :10.1002/chem.200800744. PMID  18561354.
  125. ^ Stork G, Yamashita A, Adams J, Schulte GR, Chesworth R, Miyazaki Y и др. (август 2009 г.). «Региоспецифические и стереоселективные синтезы (+/-) морфина, кодеина и тебаина посредством высокостереоконтролируемого внутримолекулярного 4 + 2 циклоприсоединения, приводящего к фенантрофурановой системе». Журнал Американского химического общества . 131 (32): 11402–6. doi :10.1021/ja9038505. PMID  19624126.
  126. ^ Freemantle M (20 июня 2005 г.). «Лучшие фармацевтические препараты, изменившие мир — морфин». Новости химии и машиностроения.
  127. ^ «Генетически модифицированная кишечная палочка вырабатывает предшественник морфина: бактерии вырабатывают в 300 раз больше опиатов, чем дрожжи». ScienceDaily .
  128. ^ "Наркотики (опиоиды) | DEA". www.dea.gov . Получено 21 января 2021 г. .
  129. ^ Crews JC, Denson DD (декабрь 1990 г.). «Извлечение морфина из препарата с контролируемым высвобождением. Источник злоупотребления опиоидами». Cancer . 66 (12): 2642–4. doi : 10.1002/1097-0142(19901215)66:12<2642::AID-CNCR2820661229>3.0.CO;2-B . PMID  2249204.
  130. ^ Norn S, Kruse PR, Kruse E (2005). "[История опийного мака и морфина]". Dansk Medicinhistorisk Arbog . 33 : 171–184. PMID  17152761.
  131. ^ Ramoutsaki IA, Askitopoulou H, Konsolaki E (декабрь 2002 г.). «Обезболивание и седация в римско-византийских текстах: Mandragoras officinarum , Hyoscyamos niger и Atropa belladonna ». International Congress Series . 1242 : 43–50. doi :10.1016/S0531-5131(02)00699-4.
  132. ^ Sigerist HE (1941). «Laudanum in the Works of Paracelsus» (PDF) . Bull. Hist. Med . 9 : 530–544 . Получено 5 сентября 2018 г. .
  133. ^ «Фридрих Сертюрнер (Письмо без названия в редакцию)» [Аптечный журнал для врачей, аптекарей и химиков]. Journal der Pharmacie für Aerzte, Apotheker und Chemisten (на немецком языке). 13 : 229–243, см. особенно «III. Säure im Opium» (кислота в опии), стр. 234–235, и «I. Nachtrag zur Charakteristik der Säure im Opium» (Дополнение о характеристиках кислоты в опии). , стр. 236–241. 1805. Архивировано из оригинала 17 августа 2016 года.
  134. ^ ab Dahan A, Aarts L, Smith TW (январь 2010 г.). «Частота возникновения, устранение и профилактика опиоид-индуцированной респираторной депрессии». Анестезиология . 112 (1): 226–38. doi : 10.1097/ALN.0b013e3181c38c25 . PMID  20010421.
  135. ^ Сертюрнер ввел термин морфий в: Сертуернер (1817) «Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums» (О морфине, новом салифицируемом [т.е. осаждаемом] фундаментальном веществе и меконовой кислоте) , как основные компоненты опиума), Annalen der Physik , 55  : 56–89. Именно Гей-Люссак , французский химик и редактор журнала Annales de Chimie et de Physique , ввёл слово морфин во французском переводе оригинальной немецкой статьи Сертюнера: Sertuener (1817) «Анализ опиума: De la morphine et de l'acide méconique, considérés comme party essentielles de l'opium» (Анализ опиума: морфин и меконовая кислота, считающиеся незаменимыми компонентами опия), Annales de Chimie et de Physique , 2-я серия, 5  : 21–42. Из стр. 22: «... автомобиль il a pris pour этого вещества, que j'appelle морфий ( морфий ), ce qui n'en était qu'une Combinaison avec l'acide de l'opium ». (... ибо он [т.е. французский химик и фармацевт Шарль Дерон (1780–1846)] принял в качестве этого вещества [т.е. активного ингредиента опиума], которое я называю «морфин» (или морфий ), то, что было всего лишь (Соединение его с опиумной кислотой .)
  136. ^ Оффит П. (март–апрель 2017 г.). «Собственная медицина Бога». Skeptical Inquirer . 41 (2): 44.
  137. ↑ Annual Register. J. Dodsley. 1824. стр. 1. Получено 1 сентября 2015 г. Edme .
  138. ^ Кирш DR (2016). Охотники за наркотиками. Arcade Publishing. ISBN 978-1-62872-719-7. OCLC  966360188.
  139. ^ Gootenberg P (1999). Cocaine global historyies. Лондон: Routledge. стр. 90. ISBN 92-9078-018-5. OCLC  1162209949.
  140. ^ Дэвенпорт-Хайнс Р. (2003). В погоне за забвением: всемирная история наркотиков . WW Norton. стр. 68. ISBN 978-0-393-32545-4.
  141. ^ Vassallo SA (июль 2004 г.). «Лекция памяти Льюиса Х. Райта». ASA Newsletter . 68 (7): 9–10. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 г.
  142. ^ "Опиатные наркотики". Отчет канадской правительственной комиссии по расследованию немедицинского использования наркотиков . Канадская правительственная комиссия. Архивировано из оригинала 4 апреля 2007 г.
  143. ^ Мэндел Дж. «Мифические корни наркополитики США – солдатские болезни и наркоманы в Гражданской войне». Архивировано из оригинала 5 апреля 2007 г.
  144. ^ «Солдатская болезнь — исторический обман?». iPromote Media Inc. 2006. Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 г.
  145. ^ Winger G, Hursh SR, Casey KL, Woods JH (май 2002). «Относительная усиливающая сила трех антагонистов N-метил-D-аспартата с различным началом действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 690–7. doi :10.1124/jpet.301.2.690. PMID  11961074. S2CID  17860947.
  146. ^ "Morphine Easy Home Cure". Overland Monthly . 35 (205): 14. 1900. Архивировано из оригинала 1 февраля 2014 года.
  147. ^ Гулланд Дж. М., Робинсон Р. (1925). «Конституция кодеина и тебаина». Мемуары и труды литературного и философского общества Манчестера . 69 : 79–86.
  148. ^ Dickman S (3 октября 2003 г.). "Маршалл Д. Гейтс, химик, первым синтезировавший морфин, умер". Пресс-релиз . Университет Рочестера. Архивировано из оригинала 1 декабря 2010 г.
  149. ↑ Bayer I (июль 1987 г.). «[Янош Кабай и процесс обработки маковой соломы. Поминовение в 50-ю годовщину его смерти]». Acta Pharmaceutica Hungarica . 57 (3–4): 105–10. PMID  3314338.
  150. ^ Zhu W, Cadet P, Baggerman G, Mantione KJ, Stefano GB (декабрь 2005 г.). «Белые кровяные клетки человека синтезируют морфин: модуляция CYP2D6». Журнал иммунологии . 175 (11): 7357–62. doi : 10.4049/jimmunol.175.11.7357 . PMID  16301642.
  151. ^ «Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel» [Приложение III (к § 1 абзацу 1) реализуемые и отпускаемые по рецепту наркотики]. Bundesamt für Justiz (Федеральное управление юстиции) (на немецком языке). Архивировано из оригинала 28 апреля 2014 года.
  152. ^ "Закон о злоупотреблении наркотиками 1975 г., часть 2". 13 января 2022 г. Архивировано из оригинала 27 января 2021 г.
  153. ^ 82 FR 51293
  154. ^ "Список наркотических средств, находящихся под международным контролем" (PDF) . Желтый список (PDF) (50-е изд.): 5. Март 2011. Архивировано (PDF) из оригинала 22 декабря 2014.
  155. ^ Moini J, Koenitzer J, LoGalbo A (1 января 2021 г.), Moini J, Koenitzer J, LoGalbo A (ред.), «Глава 22 — Эпидемия опиоидов», Глобальная чрезвычайная ситуация в области психических расстройств , Academic Press, стр. 401–418, doi : 10.1016/B978-0-323-85837-3.00019-4, ISBN 978-0-323-85837-3, S2CID  236695938 , получено 11 января 2024 г.
  156. ^ Миллер Р. Л. (1 января 2002 г.). Энциклопедия наркотических веществ. Greenwood Publishing Group . стр. 306. ISBN 978-0-313-31807-8.
  157. ^ Milani B. Scholten (3-е изд.). Швейцария: Всемирная организация здравоохранения. стр. 1–22. Архивировано из оригинала 5 июня 2018 г. Получено 17 января 2018 г.
  158. ^ Human Rights Watch (2 июня 2011 г.). «Глобальное состояние лечения боли; Доступ к паллиативной помощи как право человека». Human Rights Watch . Получено 27 января 2020 г. .
  159. ^ McNeil Jr DG (10 сентября 2007 г.). «Наркотики запрещены, многие бедняки мира страдают от боли». The New York Times . Архивировано из оригинала 12 мая 2023 г. Получено 11 сентября 2007 г.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Морфин.