Лучевая терапия или лучевая терапия ( RT , RTx или XRT ) — это лечение с использованием ионизирующего излучения , которое обычно проводится как часть терапии рака с целью уничтожения или контроля роста злокачественных клеток . Обычно его доставляет линейный ускоритель частиц . Лучевая терапия может быть излечивающей при ряде типов рака, если они локализованы в одной части тела и не распространились на другие части . Его также можно использовать в составе адъювантной терапии для предотвращения рецидива опухоли после операции по удалению первичной злокачественной опухоли (например, на ранних стадиях рака молочной железы). Лучевая терапия синергична с химиотерапией и используется до, во время и после химиотерапии при восприимчивых раковых заболеваниях. Подраздел онкологии, связанный с лучевой терапией, называется радиационной онкологией. Врачом, практикующим по этой специальности, является онколог-радиолог .
Лучевая терапия обычно применяется к раковой опухоли из-за ее способности контролировать рост клеток. Ионизирующее излучение повреждает ДНК раковой ткани, что приводит к гибели клеток . Чтобы сохранить нормальные ткани (например, кожу или органы, через которые радиация должна пройти для лечения опухоли), лучи определенной формы направляются под несколькими углами воздействия и пересекаются с опухолью, обеспечивая там гораздо большую поглощенную дозу , чем в окружающей здоровой ткани. . Помимо самой опухоли, поля облучения могут также включать дренирующие лимфатические узлы, если они клинически или радиологически связаны с опухолью или если существует риск субклинического распространения злокачественных опухолей. Необходимо включить границу нормальной ткани вокруг опухоли, чтобы учесть неопределенности в ежедневной настройке и внутреннем движении опухоли. Эти неопределенности могут быть вызваны внутренним движением (например, дыханием и наполнением мочевого пузыря) и перемещением внешних кожных пятен относительно положения опухоли.
Радиационная онкология — это медицинская специальность, связанная с назначением радиации, и она отличается от радиологии , использования радиации в медицинской визуализации и диагностике . Радиационная терапия может быть назначена онкологом-радиологом с целью излечения или для адъювантной терапии. Его также можно использовать в качестве паллиативного лечения (когда излечение невозможно и целью является местный контроль заболевания или облегчение симптомов) или в качестве терапевтического лечения (когда терапия имеет преимущество в выживаемости и может быть излечивающим). [1] Также часто лучевую терапию комбинируют с хирургическим вмешательством , химиотерапией, гормональной терапией , иммунотерапией или их комбинацией. Наиболее распространенные типы рака можно лечить с помощью лучевой терапии.
Точная цель лечения (лечебное, адъювантное, неоадъювантное или паллиативное) будет зависеть от типа, местоположения и стадии опухоли , а также от общего состояния здоровья пациента. Тотальное облучение тела (TBI) — это метод лучевой терапии, используемый для подготовки организма к трансплантации костного мозга . Брахитерапия , при которой радиоактивный источник размещается внутри или рядом с областью, требующей лечения, является еще одной формой лучевой терапии, которая сводит к минимуму воздействие на здоровые ткани во время процедур лечения рака молочной железы, простаты и других органов. Лучевая терапия имеет несколько применений при доброкачественных заболеваниях, таких как лечение невралгии тройничного нерва , акустических неврином , тяжелых заболеваний глаз щитовидной железы , птеригиума , пигментного виллонодулярного синовита , а также предотвращение роста келоидных рубцов, рестеноза сосудов и гетеротопического оссификации . [1] [2] [3] [4] Использование лучевой терапии при доброкачественных заболеваниях частично ограничено опасениями по поводу риска развития радиационно-индуцированного рака.
По оценкам, половина из 1,2 миллиона случаев инвазивного рака в США, диагностированных в 2022 году, в рамках своей программы лечения получила лучевую терапию. [5] Различные виды рака по-разному реагируют на лучевую терапию. [6] [7] [8]
Реакция рака на радиацию описывается его радиочувствительностью. Высокорадиочувствительные раковые клетки быстро погибают под воздействием умеренных доз радиации. К ним относятся лейкозы , большинство лимфом и опухоли зародышевых клеток . Большинство эпителиальных раковых заболеваний умеренно радиочувствительны и требуют значительно более высоких доз радиации (60–70 Гр) для достижения радикального излечения. Некоторые виды рака особенно радиорезистентны, то есть для радикального лечения требуются гораздо более высокие дозы, чем могут быть безопасны в клинической практике. Почечно-клеточный рак и меланома обычно считаются радиорезистентными, но лучевая терапия по-прежнему остается паллиативным вариантом для многих пациентов с метастатической меланомой. Сочетание лучевой терапии с иммунотерапией является активной областью исследований и показало некоторые перспективы в лечении меланомы и других видов рака. [9]
Важно отличать радиочувствительность конкретной опухоли, которая в некоторой степени является лабораторным показателем, от радиационной «излечимости» рака в реальной клинической практике. Например, лейкемии обычно не излечиваются лучевой терапией, поскольку они распространяются по организму. Лимфома может быть радикально излечима, если она локализована в одной области тела. Аналогичным образом, многие из распространенных, умеренно радиочувствительных опухолей обычно лечатся лечебными дозами лучевой терапии, если они находятся на ранней стадии. Например, немеланомный рак кожи , рак головы и шеи , рак молочной железы , немелкоклеточный рак легких , рак шейки матки , анальный рак и рак простаты . За исключением олигометастатического заболевания, метастатический рак неизлечим с помощью лучевой терапии, поскольку невозможно вылечить весь организм. [ нужна цитата ]
Современная лучевая терапия опирается на компьютерную томографию для выявления опухоли и окружающих нормальных структур, а также для расчета дозы для создания комплексного плана лучевого лечения. Пациенту наносятся небольшие отметки на коже, которые помогут правильно расположить поля лечения. [10] На этом этапе решающее значение имеет позиционирование пациента, поскольку во время каждой процедуры его необходимо будет размещать в одинаковом положении. Для этой цели было разработано множество устройств для позиционирования пациента, включая маски и подушки, которые можно формовать по фигуре пациента. Лучевая терапия под визуальным контролем — это метод, который использует визуализацию для коррекции ошибок позиционирования во время каждого сеанса лечения. [ нужна цитата ]
Реакция опухоли на лучевую терапию также связана с ее размером. Из-за сложной радиобиологии очень большие опухоли хуже реагируют на радиацию, чем более мелкие опухоли или микроскопические заболевания. Для преодоления этого эффекта используются различные стратегии. Наиболее распространенным методом является хирургическая резекция перед лучевой терапией. Чаще всего это наблюдается при лечении рака молочной железы с широким местным иссечением или мастэктомией с последующей адъювантной лучевой терапией . Другой метод — уменьшить опухоль с помощью неоадъювантной химиотерапии перед радикальной лучевой терапией. Третий метод заключается в повышении радиочувствительности рака путем введения определенных лекарств во время курса лучевой терапии. Примеры радиосенсибилизирующих препаратов включают цисплатин , ниморазол и цетуксимаб . [11]
Эффект лучевой терапии варьируется в зависимости от разных типов рака и разных групп. [12] Например, при раке молочной железы после органосохраняющей операции лучевая терапия вдвое снижает частоту рецидивов заболевания. [13] При раке поджелудочной железы лучевая терапия увеличивает продолжительность выживания неоперабельных опухолей. [14]
Лучевая терапия (ЛТ) сама по себе безболезненна. Многие паллиативные методы лечения низкими дозами (например, лучевая терапия костных метастазов ) вызывают минимальные побочные эффекты или вообще не вызывают их, хотя кратковременное обострение боли может наблюдаться в течение нескольких дней после лечения из-за отека, сдавливающего нервы в обработанной области. Более высокие дозы могут вызывать различные побочные эффекты во время лечения (острые побочные эффекты), в течение месяцев или лет после лечения (долгосрочные побочные эффекты) или после повторного лечения (кумулятивные побочные эффекты). Характер, тяжесть и продолжительность побочных эффектов зависят от органов, получающих облучение, самого лечения (тип облучения, доза, фракционирование , одновременная химиотерапия) и пациента. Серьезные лучевые осложнения могут возникнуть в 5% случаев лучевой терапии. Острые (почти сразу) или подострые (через 2–3 месяца после лучевой терапии) побочные эффекты радиации могут развиться после дозы лучевой терапии в дозе 50 Гр. После 65 Гр может развиться позднее или отсроченное лучевое поражение (от 6 месяцев до десятилетий). [5]
Большинство побочных эффектов предсказуемы и ожидаемы. Побочные эффекты радиации обычно ограничиваются той областью тела пациента, которая подвергается лечению. Побочные эффекты зависят от дозы; например, более высокие дозы облучения головы и шеи могут быть связаны с сердечно-сосудистыми осложнениями, дисфункцией щитовидной железы и дисфункцией гипофиза . [15] Современная лучевая терапия направлена на то, чтобы свести побочные эффекты к минимуму и помочь пациенту понять и справиться с неизбежными побочными эффектами.
Основными побочными эффектами, о которых сообщалось, являются усталость и раздражение кожи, такие как солнечный ожог легкой или средней степени тяжести. Усталость часто возникает в середине курса лечения и может сохраняться в течение нескольких недель после окончания лечения. Раздраженная кожа заживет, но может стать уже не такой эластичной, как раньше. [16]
Поздние побочные эффекты возникают через несколько месяцев или лет после лечения и обычно ограничиваются областью лечения. Они часто возникают из-за повреждения кровеносных сосудов и клеток соединительной ткани. Многие поздние эффекты уменьшаются за счет разделения лечения на более мелкие части.
Кумулятивные эффекты этого процесса не следует путать с долгосрочными эффектами: когда краткосрочные эффекты исчезли, а долгосрочные эффекты носят субклинический характер, повторное облучение все еще может быть проблематичным. [45] Эти дозы рассчитываются онкологом-радиологом, и многие факторы учитываются до того, как произойдет последующее облучение.
В течение первых двух недель после оплодотворения лучевая терапия смертельна, но не тератогенна . [46] Высокие дозы радиации во время беременности вызывают аномалии , нарушение роста и умственную отсталость , а также может возникнуть повышенный риск детского лейкоза и других опухолей у потомства. [46]
У мужчин, ранее проходивших лучевую терапию, по-видимому, не наблюдается увеличения числа генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. [46] Однако использование вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. [46]
Гипопитуитаризм обычно развивается после лучевой терапии селлярных и параселлярных новообразований, экстраселлярных опухолей головного мозга, опухолей головы и шеи, а также после облучения всего тела при системных злокачественных новообразованиях. [47] У 40–50% детей, получавших лечение от детского рака, развиваются некоторые эндокринные побочные эффекты. [48] Радиационно-индуцированный гипопитуитаризм в основном влияет на гормон роста и половые гормоны . [47] Напротив, дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) и тиреотропного гормона (ТТГ) наименее распространен среди людей с радиационно-индуцированным гипопитуитаризмом. [47] Изменения секреции пролактина обычно незначительны, а дефицит вазопрессина вследствие радиации возникает очень редко. [47]
Отсроченное повреждение тканей с нарушением способности к заживлению ран часто развивается после получения доз, превышающих 65 Гр. Возникает диффузная картина повреждения из-за голографического изодозирования внешней лучевой лучевой терапии . В то время как целевая опухоль получает большую часть радиации, здоровые ткани на возрастающих расстояниях от центра опухоли также облучаются диффузно из-за расхождения луча. Эти раны демонстрируют прогрессирующий пролиферативный эндартериит , воспаление артериальных оболочек, которое нарушает кровоснабжение тканей. Такая ткань оказывается хронически гипоксичной , фиброзной и лишенной адекватного снабжения питательными веществами и кислородом. Хирургическое вмешательство на ранее облученных тканях имеет очень высокий процент неудач, например, у женщин, получивших лучевую терапию по поводу рака молочной железы, развивается поздний фиброз тканей грудной стенки и гиповаскуляризация, что затрудняет успешную реконструкцию и заживление, если вообще возможно. [5]
Существуют строгие процедуры, позволяющие свести к минимуму риск случайного чрезмерного облучения пациентов лучевой терапией. Однако иногда случаются ошибки; например, аппарат лучевой терапии Therac-25 стал причиной как минимум шести несчастных случаев в период с 1985 по 1987 год, когда пациентам была введена доза, в сто раз превышающая запланированную; два человека погибли непосредственно от передозировки радиации. С 2005 по 2010 год в больнице штата Миссури в течение пяти лет подверглось переоблучению 76 пациентов (большинство из которых страдали раком головного мозга), поскольку новое радиационное оборудование было установлено неправильно. [49]
Хотя медицинские ошибки исключительно редки, радиационные онкологи, медицинские физики и другие члены бригады лучевой терапии работают над их устранением. В 2010 году Американское общество радиационной онкологии (ASTRO) запустило инициативу по безопасности под названием Target Safely, цель которой, помимо прочего, заключалась в регистрации ошибок по всей стране, чтобы врачи могли учиться на каждой ошибке и предотвращать их повторение. ASTRO также публикует список вопросов, которые пациенты могут задать своим врачам о радиационной безопасности, чтобы обеспечить максимальную безопасность каждого лечения. [50]
Лучевая терапия используется для лечения ранней стадии болезни Дюпюитрена и болезни Леддерхозе . Когда болезнь Дюпюитрена находится в стадии узелков и тяжей или в стадии минимальной деформации пальцев менее 10 градусов, то для предотвращения дальнейшего прогрессирования заболевания применяют лучевую терапию. В некоторых случаях лучевая терапия также используется после операции, чтобы предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания. Обычно используются низкие дозы радиации в три грея в течение пяти дней с перерывом в три месяца, за которым следует еще одна фаза в три грея радиации в течение пяти дней. [51]
Лучевая терапия повреждает ДНК раковых клеток и может привести к их митотической катастрофе . [52] Это повреждение ДНК вызвано одним из двух типов энергии: фотоном или заряженной частицей . Это повреждение представляет собой прямую или косвенную ионизацию атомов, составляющих цепь ДНК. Косвенная ионизация происходит в результате ионизации воды с образованием свободных радикалов , особенно гидроксильных радикалов, которые затем повреждают ДНК.
При фотонной терапии большая часть радиационного эффекта приходится на свободные радикалы. В клетках есть механизмы восстановления одноцепочечных повреждений ДНК и двухцепочечных повреждений ДНК. Однако двухцепочечные разрывы ДНК гораздо труднее восстановить и могут привести к серьезным хромосомным аномалиям и генетическим делециям. Нацеливание на двухцепочечные разрывы увеличивает вероятность гибели клеток . Раковые клетки обычно менее дифференцированы и более похожи на стволовые клетки ; они воспроизводят больше, чем большинство здоровых дифференцированных клеток, и обладают пониженной способностью восстанавливать сублетальные повреждения. Повреждение одноцепочечной ДНК затем передается через деление клеток; Повреждения ДНК раковых клеток накапливаются, что приводит к их гибели или замедлению размножения.
Одним из основных ограничений фотонной лучевой терапии является то, что клетки солидных опухолей испытывают дефицит кислорода . Солидные опухоли могут перерасти свое кровоснабжение, вызывая состояние с низким содержанием кислорода, известное как гипоксия . Кислород является мощным радиосенсибилизатором , повышающим эффективность данной дозы радиации за счет образования свободных радикалов, повреждающих ДНК. Опухолевые клетки в гипоксической среде могут быть в 2–3 раза более устойчивы к радиационному повреждению, чем клетки в нормальной кислородной среде. [53] Много исследований было посвящено преодолению гипоксии, включая использование кислородных баллонов под высоким давлением, гипертермическую терапию (тепловая терапия, которая расширяет кровеносные сосуды к месту опухоли), кровезаменители, переносящие повышенное количество кислорода, препараты, радиосенсибилизирующие гипоксические клетки, такие как мизонидазол и метронидазол и гипоксические цитотоксины (тканевые яды), такие как тирапазамин . В настоящее время изучаются новые исследовательские подходы, включая доклинические и клинические исследования использования соединений, усиливающих диффузию кислорода, таких как транс-кроцетинат натрия, в качестве радиосенсибилизатора. [54]
Заряженные частицы, такие как протоны и ионы бора , углерода и неона , могут вызывать прямое повреждение ДНК раковых клеток за счет высокой ЛПЭ ( линейной передачи энергии ) и оказывать противоопухолевое действие независимо от снабжения опухоли кислородом, поскольку эти частицы действуют в основном посредством прямой передачи энергии, обычно вызывая двухцепочечные разрывы ДНК. Из-за своей относительно большой массы протоны и другие заряженные частицы имеют небольшое боковое рассеяние в ткани – луч не сильно расширяется, остается сфокусированным на форме опухоли и оказывает небольшие побочные эффекты на окружающие ткани. Они также более точно воздействуют на опухоль, используя эффект пика Брэгга . См. протонную терапию , где вы найдете хороший пример различных эффектов лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT) по сравнению с терапией заряженными частицами . Эта процедура уменьшает повреждение здоровых тканей между источником излучения заряженных частиц и опухолью и устанавливает конечный диапазон повреждения тканей после достижения опухоли. Напротив, использование незаряженных частиц в IMRT приводит к тому, что их энергия повреждает здоровые клетки при выходе из организма. Это существующее повреждение не является терапевтическим, может усилить побочные эффекты лечения и увеличить вероятность индукции вторичного рака. [55] Это различие очень важно в тех случаях, когда непосредственная близость других органов делает любую случайную ионизацию очень разрушительной (пример: рак головы и шеи ). Это рентгеновское воздействие особенно вредно для детей из-за их растущего организма, и, хотя в зависимости от множества факторов, они примерно в 10 раз более чувствительны к развитию вторичных злокачественных новообразований после лучевой терапии по сравнению со взрослыми. [56]
Количество радиации, используемой при фотонной лучевой терапии, измеряется в греях (Гр) и варьируется в зависимости от типа и стадии рака, подлежащего лечению. В лечебных случаях типичная доза для солидной эпителиальной опухоли составляет от 60 до 80 Гр, тогда как для лечения лимфомы применяют дозу от 20 до 40 Гр.
Профилактические (адъювантные) дозы обычно составляют около 45–60 Гр фракциями 1,8–2 Гр (для рака молочной железы, головы и шеи). При выборе дозы онкологи-радиологи учитывают множество других факторов , в том числе получает ли пациент химиотерапию, сопутствующие заболевания пациента, проводится ли лучевая терапия до или после операции, а также степень успеха операции.
Параметры доставки назначенной дозы определяются при планировании лечения (часть дозиметрии ). Планирование лечения обычно выполняется на выделенных компьютерах с использованием специализированного программного обеспечения для планирования лечения. В зависимости от метода доставки радиации для суммирования общей необходимой дозы можно использовать несколько углов или источников. Специалист по планированию попытается разработать план, который доставляет к опухоли единую назначенную дозу и минимизирует дозу, воздействующую на окружающие здоровые ткани.
В лучевой терапии трехмерное распределение дозы можно оценить с помощью метода дозиметрии , известного как гель-дозиметрия . [57]
Общая доза фракционирована (распределена во времени) по нескольким важным причинам. Фракционирование дает нормальным клеткам время на восстановление, в то время как опухолевые клетки, как правило, менее эффективны при восстановлении между фракциями. Фракционирование также позволяет опухолевым клеткам, которые находились в относительно радиорезистентной фазе клеточного цикла во время одного лечения, перейти в чувствительную фазу цикла перед введением следующей фракции. Аналогичным образом, опухолевые клетки, которые находились в хронической или острой гипоксии (и, следовательно, более радиорезистентны), могут реоксигенировать между фракциями, улучшая уничтожение опухолевых клеток. [58]
Режимы фракционирования индивидуализированы между различными центрами лучевой терапии и даже между отдельными врачами. В Северной Америке, Австралии и Европе типичный график фракционирования для взрослых составляет от 1,8 до 2 Гр в день пять дней в неделю. При некоторых типах рака слишком длительное продление графика фракционирования может привести к тому, что опухоль начнет репопуляцию, и для этих типов опухолей, включая плоскоклеточный рак головы и шеи и плоскоклеточный рак шейки матки, лучевое лечение предпочтительно завершается в течение определенного периода времени. время. Для детей типичный размер фракции может составлять от 1,5 до 1,8 Гр в день, поскольку меньшие размеры фракций связаны со снижением частоты и тяжести поздних побочных эффектов в нормальных тканях.
В некоторых случаях ближе к концу курса лечения используются две фракции в день. Этот график, известный как режим сопутствующей стимуляции или гиперфракционирование, используется для опухолей, которые регенерируют быстрее, когда они меньше. В частности, такое поведение демонстрируют опухоли головы и шеи.
Пациенты, получающие паллиативную лучевую терапию для лечения неосложненных болезненных метастазов в кости, не должны получать более одной фракции радиации. [59] Одно лечение дает сопоставимые результаты по облегчению боли и заболеваемости с многофракционным лечением, а для пациентов с ограниченной продолжительностью жизни одно лечение лучше всего подходит для улучшения комфорта пациента. [59]
Одним из схем фракционирования, который все чаще используется и продолжает изучаться, является гипофракционирование. Это лучевое лечение, при котором общая доза радиации делится на большие дозы. Типичные дозы значительно различаются в зависимости от типа рака: от 2,2 Гр/фракция до 20 Гр/фракция, причем последняя типична для стереотаксического лечения (стереотаксическая абляционная лучевая терапия тела, или SABR – также известная как SBRT, или стереотаксическая лучевая терапия тела) при субкраниальных поражениях или SRS (стереотаксическая радиохирургия) при внутричерепных поражениях. Смысл гипофракционирования заключается в снижении вероятности местного рецидива за счет лишения клоногенных клеток времени, необходимого им для размножения, а также в использовании радиочувствительности некоторых опухолей. [60] В частности, стереотаксическое лечение направлено на разрушение клоногенных клеток путем абляции, т.е. доставки дозы, предназначенной для непосредственного разрушения клоногенных клеток, а не для многократного прерывания процесса деления клоногенных клеток (апоптоза), как в рутинной лучевой терапии.
Различные типы рака имеют разную чувствительность к радиации. Хотя прогнозирование чувствительности на основе геномного или протеомного анализа образцов биопсии оказалось сложной задачей, [61] [62] было показано, что прогнозирование радиационного воздействия на отдельных пациентов на основе геномных признаков внутренней клеточной радиочувствительности связано с клиническим исходом. [63] Альтернативный подход к геномике и протеомике был предложен открытием того, что радиационную защиту микробов обеспечивают неферментативные комплексы марганца и небольших органических метаболитов. [64] Было обнаружено, что содержание и вариации марганца (измеримые с помощью электронного парамагнитного резонанса) являются хорошими предикторами радиочувствительности , и это открытие распространяется также на клетки человека. [65] Была подтверждена связь между общим содержанием марганца в клетках и его вариациями, а также клинически предполагаемой радиочувствительностью в различных опухолевых клетках, и это открытие может быть полезно для более точных дозировок радиоизлучения и улучшения лечения онкологических больных. [66]
Исторически сложилось так, что существует три основных направления лучевой терапии:
Различия касаются положения источника излучения; внешний - вне тела, в брахитерапии используются закрытые радиоактивные источники, помещаемые точно в область лечения, а системные радиоизотопы вводятся путем инфузии или перорального приема. Брахитерапия может использовать временное или постоянное размещение радиоактивных источников. Временные источники обычно размещаются с помощью метода, называемого последующей загрузкой. При постнагрузке полую трубку или аппликатор хирургическим путем помещают в орган, подлежащий лечению, а источники загружают в аппликатор после его имплантации. Это сводит к минимуму радиационное воздействие на медицинский персонал.
Терапия частицами представляет собой особый случай внешней лучевой терапии, где частицы представляют собой протоны или более тяжелые ионы .
Обзор рандомизированных клинических исследований лучевой терапии, проведенных с 2018 по 2021 год, выявил множество меняющих практику данных и новых концепций, возникших в результате РКИ, определяющих методы, улучшающие терапевтическое соотношение, методы, которые приводят к более индивидуальному лечению, подчеркивая важность удовлетворенности пациентов и выявление областей, требующих дальнейшего изучения. [67] [68]
Следующие три раздела посвящены лечению с помощью рентгеновских лучей.
Исторически традиционная внешняя лучевая терапия (2DXRT) проводилась с помощью двумерных лучей с использованием рентгеновских установок киловольтной терапии, медицинских линейных ускорителей, генерирующих высокоэнергетические рентгеновские лучи, или с помощью аппаратов, которые по внешнему виду были похожи на линейный ускоритель, но использовал закрытый радиоактивный источник, подобный показанному выше. [69] [70] 2DXRT в основном состоит из одного луча радиации, доставленного к пациенту с нескольких направлений: часто спереди или сзади, а также с обеих сторон.
Традиционный относится к тому, как лечение планируется или моделируется на специально откалиброванном диагностическом рентгеновском аппарате, известном как симулятор, поскольку он воссоздает действие линейного ускорителя (или иногда на глаз), а также к обычно хорошо установленному расположению пучков излучения. для достижения желаемого плана . Целью моделирования является точное нацеливание или локализация объема, подлежащего лечению. Этот метод хорошо зарекомендовал себя и, как правило, является быстрым и надежным. Беспокойство вызывает то, что некоторые методы лечения высокими дозами могут быть ограничены радиационной токсичностью здоровых тканей, расположенных близко к целевому объему опухоли.
Примером этой проблемы является облучение предстательной железы, когда чувствительность прилегающей прямой кишки ограничивала дозу, которую можно было безопасно назначать с использованием планирования 2DXRT, до такой степени, что контроль опухоли может оказаться нелегким. До изобретения КТ врачи и физики имели ограниченные знания об истинной дозе радиации, подаваемой как на раковые, так и на здоровые ткани. По этой причине трехмерная конформная лучевая терапия стала стандартным методом лечения практически всех локализаций опухолей. В последнее время используются другие формы визуализации, включая МРТ, ПЭТ, ОФЭКТ и УЗИ. [71]
Стереотаксическое облучение — это специализированный вид дистанционной лучевой терапии. Он использует сфокусированные лучи излучения, нацеленные на четко очерченную опухоль с использованием чрезвычайно детальных изображений. Онкологи-радиологи проводят стереотаксическое лечение, часто с помощью нейрохирурга, при опухолях головного мозга или позвоночника.
Существует два типа стереотаксического излучения. Стереотаксическая радиохирургия (СРХ) – это когда врачи используют одну или несколько стереотаксических лучевых процедур головного мозга или позвоночника. Стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) относится к одной или нескольким стереотаксическим лучевым процедурам на теле, например легких. [72]
Некоторые врачи говорят, что преимуществом стереотаксического лечения является то, что оно доставляет необходимое количество радиации к раку за более короткий промежуток времени, чем традиционные методы лечения, которые часто могут занимать от 6 до 11 недель. Плюс лечение проводится с предельной точностью, что должно ограничить воздействие радиации на здоровые ткани. Одна из проблем стереотаксического лечения заключается в том, что оно подходит только для некоторых небольших опухолей.
Стереотаксическое лечение может сбивать с толку, поскольку во многих больницах оно называется по имени производителя, а не по названию SRS или SBRT. Торговые марки этих методов лечения включают Axesse, Cyberknife , Gamma Knife , Novalis, Primatom, Synergy, X-Knife , TomoTherapy , Trilogy и Truebeam . [73] Этот список меняется по мере того, как производители оборудования продолжают разрабатывать новые специализированные технологии для лечения рака.
Планирование лучевой терапии произвело революцию благодаря возможности очерчивать опухоли и прилегающие нормальные структуры в трех измерениях с помощью специализированных КТ и/или МРТ-сканеров и программного обеспечения для планирования. [74]
Виртуальное моделирование, самая базовая форма планирования, позволяет более точно размещать лучи излучения, чем это возможно при использовании обычного рентгеновского излучения, когда структуры мягких тканей часто трудно оценить, а нормальные ткани трудно защитить.
Расширением виртуального моделирования является трехмерная конформная лучевая терапия (3DCRT) , в которой профиль каждого пучка излучения имеет форму, соответствующую профилю цели с точки зрения луча (BEV), с использованием многолепесткового коллиматора (MLC) и переменное количество лучей. Когда объем лечения соответствует форме опухоли, относительная токсичность радиации для окружающих нормальных тканей снижается, что позволяет доставить к опухоли более высокую дозу радиации, чем это позволяют обычные методы. [10]
Лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT) — это усовершенствованный тип высокоточного излучения, представляющий собой следующее поколение 3DCRT. [75] IMRT также улучшает способность приспосабливать объем лечения к вогнутой форме опухоли, [10] например, когда опухоль обертывается вокруг уязвимой структуры, такой как спинной мозг, крупный орган или кровеносный сосуд. [76] Рентгеновские ускорители с компьютерным управлением распределяют точные дозы радиации на злокачественные опухоли или на определенные участки внутри опухоли. Схема доставки излучения определяется с помощью специализированных компьютерных приложений для оптимизации и моделирования лечения ( Планирование лечения ). Доза облучения соответствует трехмерной форме опухоли за счет контроля или модуляции интенсивности луча излучения. Интенсивность дозы облучения увеличивается вблизи общего объема опухоли, в то время как облучение соседних нормальных тканей уменьшается или полностью исключается. Это приводит к лучшему нацеливанию на опухоль, уменьшению побочных эффектов и улучшению результатов лечения, чем даже 3DCRT.
3DCRT по-прежнему широко используется на многих участках тела, но использование IMRT растет и на более сложных участках тела, таких как ЦНС, голова и шея, простата, грудь и легкие. К сожалению, IMRT ограничена необходимостью дополнительного времени со стороны опытного медицинского персонала. Это связано с тем, что врачам приходится вручную очерчивать опухоли по одному КТ-изображению всего участка заболевания, что может занять гораздо больше времени, чем подготовка к 3DCRT. Затем необходимо привлечь медицинских физиков и дозиметристов для создания жизнеспособного плана лечения. Кроме того, технология IMRT стала использоваться в коммерческих целях только с конца 1990-х годов даже в самых передовых онкологических центрах, поэтому радиационные онкологи, которые не изучали ее в рамках своих программ ординатуры, должны найти дополнительные источники образования, прежде чем внедрять IMRT.
Доказательства улучшения выживаемости любого из этих двух методов по сравнению с традиционной лучевой терапией (2DXRT) растут для многих участков опухоли, но общепризнанной является способность снижать токсичность. Это особенно справедливо в отношении рака головы и шеи, как показала серия важнейших исследований, проведенных профессором Кристофером Наттингом из Королевской больницы Марсдена. Оба метода позволяют увеличить дозу, что потенциально увеличивает полезность. Высказывались некоторые опасения, особенно в отношении IMRT, [77] по поводу повышенного воздействия радиации на нормальные ткани и, как следствие, возможности вторичного злокачественного новообразования. Чрезмерная уверенность в точности визуализации может увеличить вероятность пропуска поражений, которые невидимы на плановых снимках (и, следовательно, не включены в план лечения) или которые перемещаются между или во время лечения (например, из-за дыхания или недостаточной иммобилизации пациента). . Разрабатываются новые методы, позволяющие лучше контролировать эту неопределенность – например, визуализация в реальном времени в сочетании с регулировкой терапевтических лучей в реальном времени. Эта новая технология называется лучевой терапией под визуальным контролем или четырехмерной лучевой терапией.
Другой метод — отслеживание и локализация в реальном времени одного или нескольких небольших имплантируемых электрических устройств, имплантированных внутрь опухоли или рядом с ней. Для этой цели используются различные типы медицинских имплантируемых устройств. Это может быть магнитный транспондер, который воспринимает магнитное поле, создаваемое несколькими передающими катушками, а затем передает результаты измерений обратно в систему позиционирования для определения местоположения. [78] Имплантируемое устройство также может представлять собой небольшой беспроводной передатчик, посылающий радиочастотный сигнал, который затем будет принят массивом датчиков и использован для локализации и отслеживания положения опухоли в реальном времени. [79] [80]
Хорошо изученной проблемой IMRT является «эффект выступа и канавки», который приводит к нежелательной недостаточной дозе из-за облучения через расширенные выступы и канавки перекрывающихся листьев MLC (многолистного коллиматора). [81] Хотя были разработаны решения этой проблемы, которые либо уменьшают эффект ТГ до незначительных величин, либо полностью устраняют его, они зависят от используемого метода IMRT, и некоторые из них требуют собственных затрат. [81] В некоторых текстах «ошибка язычка и бороздки» различается от «ошибки язычка или бороздки» в зависимости от того, закрыты ли обе или одна сторона отверстия. [82]
Объемно-модулированная дуговая терапия (VMAT) — это метод лучевой терапии, представленный в 2007 году [83] , который позволяет добиться высококонформного распределения дозы при охвате целевого объема и сохранении нормальных тканей. Специфика этого метода заключается в изменении трех параметров во время лечения. VMAT доставляет излучение путем вращения гентри (обычно вращающихся полей на 360 ° с одной или несколькими дугами), изменения скорости и формы луча с помощью многолепесткового коллиматора (MLC) (система перемещения «скользящего окна») и мощности выходной флюенса (мощности дозы). медицинского линейного ускорителя. VMAT имеет преимущество при лечении пациентов по сравнению с традиционной лучевой терапией с модулированной интенсивностью статического поля (IMRT), заключающееся в сокращении времени доставки излучения. [84] [85] Сравнение VMAT и традиционной IMRT с точки зрения сохранения здоровых тканей и органов риска (OAR) зависит от типа рака. При лечении карцином носоглотки , ротоглотки и гортарингеала VMAT обеспечивает эквивалентную или лучшую защиту органа риска (OAR). [83] [84] [85] При лечении рака простаты результаты защиты OAR неоднозначны [83] : некоторые исследования отдают предпочтение VMAT, другие — IMRT. [86]
Временная лучевая терапия (TFRT) — это лучевой метод, представленный в 2018 году [87] , цель которого — использовать присущие нелинейности восстановления нормальных тканей, чтобы обеспечить сохранение этих тканей, не влияя на дозу, доставляемую в опухоль. Применение этого метода, который еще предстоит автоматизировать, было тщательно описано с целью повышения способности отделений его выполнять, и в 2021 году в ходе небольшого клинического исследования было сообщено, что он осуществим, [88] , хотя его эффективность еще не подтверждена. быть формально изучены.
Автоматизированное планирование лечения стало неотъемлемой частью планирования лучевой терапии. В целом существует два подхода к автоматизированному планированию. 1) Планирование, основанное на знаниях, при котором система планирования лечения имеет библиотеку планов высокого качества, на основе которой она может прогнозировать целевую гистограмму и гистограмму «доза-объем» органа, подвергающегося риску. [89] 2) Другой подход обычно называют планированием на основе протокола, при котором система планирования лечения пытается имитировать работу опытного специалиста по планированию лечения и посредством итеративного процесса оценивает качество плана на основе протокола. [90] [91] [92] [93]
При терапии частицами ( одним из примеров является протонная терапия ) энергичные ионизирующие частицы (протоны или ионы углерода) направляются на целевую опухоль. [94] Доза увеличивается по мере проникновения частицы в ткань до максимума ( пик Брэгга ), который возникает ближе к концу пробега частицы , а затем падает до (почти) нуля. Преимущество этого профиля энерговыделения состоит в том, что меньше энергии передается в здоровую ткань, окружающую ткань-мишень.
Оже-терапия (АТ) использует очень высокие дозы [95] ионизирующего излучения in situ, которое обеспечивает молекулярные модификации на атомном уровне. АТ отличается от традиционной лучевой терапии по нескольким аспектам; он не полагается на радиоактивные ядра, чтобы вызвать радиационное повреждение клеток на клеточном уровне, и не задействует несколько внешних карандашных лучей с разных направлений до нуля, чтобы доставить дозу в целевую область с уменьшенной дозой за пределами целевых тканей/органов. Вместо этого доставка очень высокой дозы in situ на молекулярном уровне с использованием АТ направлена на молекулярные модификации in situ, включающие молекулярные разрывы и молекулярные перегруппировки, такие как изменение структур укладки, а также клеточных метаболических функций, связанных с указанными молекулярными структурами. .
Во многих типах дистанционной лучевой терапии движение может отрицательно повлиять на проведение лечения, перемещая целевую ткань или другую здоровую ткань на предполагаемый путь луча. Распространена некоторая форма иммобилизации пациента, чтобы предотвратить большие движения тела во время лечения, однако это не может предотвратить все движения, например, в результате дыхания . Для объяснения такого движения было разработано несколько методов. [96] [97] Глубокая задержка дыхания на вдохе (DIBH) обычно используется при лечении молочной железы, когда важно избежать облучения сердца. При DIBH пациент задерживает дыхание после вдоха , чтобы обеспечить стабильное положение для включения терапевтического луча. Это можно сделать автоматически с помощью внешней системы мониторинга, такой как спирометр или камера и маркеры. [98] Те же методы мониторинга, а также 4DCT- визуализация могут применяться и для лечения с контролируемым дыханием, когда пациент дышит свободно, а луч включается только в определенные моменты дыхательного цикла. [99] Другие методы включают использование 4DCT-визуализации для планирования лечения с учетом движения, а также активное перемещение терапевтической кушетки или луча для отслеживания движения. [100]
Контактная рентгеновская брахитерапия (также называемая «CXB», «электронная брахитерапия» или «метод папильона») — это тип лучевой терапии с использованием низкоэнергетических (50 кВпик) киловольтных рентгеновских лучей , воздействующих непосредственно на опухоль для лечения рака прямой кишки . Этот процесс включает в себя эндоскопическое исследование сначала для выявления опухоли в прямой кишке, а затем введение лечебного аппликатора на опухоль через задний проход в прямую кишку и размещение его на раковой ткани. Наконец, в аппликатор вставляется лечебная трубка для подачи высоких доз рентгеновских лучей (30 Гр), излучаемых непосредственно на опухоль с интервалом в две недели три раза в течение четырех недель. Его обычно используют для лечения раннего рака прямой кишки у пациентов, которые не могут быть кандидатами на операцию. [101] [102] [103] Обзор NICE 2015 года показал, что основным побочным эффектом является кровотечение, возникающее примерно в 38% случаев, и радиационно-индуцированные язвы, возникающие в 27% случаев. [101]
Брахитерапия проводится путем размещения источника(ов) излучения внутри или рядом с областью, требующей лечения. Брахитерапия обычно используется в качестве эффективного лечения рака шейки матки, [104] предстательной железы, [105] груди, [106] и кожи [107] , а также может использоваться для лечения опухолей во многих других участках тела. [108]
При брахитерапии источники радиации точно размещаются непосредственно в месте раковой опухоли. Это означает, что облучение воздействует только на очень локализованную область – воздействие радиации на здоровые ткани, находящиеся дальше от источников, снижается. Эти характеристики брахитерапии обеспечивают преимущества перед дистанционной лучевой терапией: опухоль можно лечить очень высокими дозами локализованного излучения, одновременно снижая вероятность ненужного повреждения окружающих здоровых тканей. [108] [109] Курс брахитерапии часто можно пройти за меньшее время, чем другие методы лучевой терапии. Это может помочь снизить вероятность деления и роста выживших раковых клеток в промежутках между каждой дозой лучевой терапии. [109]
Одним из примеров локализованного характера брахитерапии молочной железы является то, что устройство SAVI доставляет дозу радиации через несколько катетеров, каждый из которых можно контролировать индивидуально. Этот подход уменьшает воздействие на здоровые ткани и связанные с этим побочные эффекты по сравнению как с дистанционной лучевой терапией, так и с более старыми методами брахитерапии молочной железы. [110]
Радионуклидная терапия (также известная как системная радиоизотопная терапия, радиофармацевтическая терапия или молекулярная лучевая терапия) является формой таргетной терапии. Нацеленность может быть обусловлена химическими свойствами изотопа, такого как радиойод, который поглощается щитовидной железой в тысячу раз лучше, чем другими органами тела. Нацеливание также может быть достигнуто путем присоединения радиоизотопа к другой молекуле или антителу, чтобы направить его к ткани-мишени. Радиоизотопы доставляются посредством инфузии (в кровоток) или приема внутрь. Примерами являются инфузия метайодобензилгуанидина (МИБГ) для лечения нейробластомы , перорального йода-131 для лечения рака щитовидной железы или тиреотоксикоза , а также связанного с гормонами лютеция-177 и иттрия-90 для лечения нейроэндокринных опухолей ( радионуклидная терапия пептидных рецепторов ).
Другим примером является инъекция радиоактивных микросфер иттрия-90 или гольмия-166 в печеночную артерию для радиоэмболизации опухолей печени или метастазов печени. Эти микросферы используются в методе лечения, известном как селективная внутренняя лучевая терапия . Микросферы имеют диаметр около 30 мкм (около трети человеческого волоса) и доставляются непосредственно в артерию, снабжающую кровью опухоли. Эти методы лечения начинаются с введения катетера через бедренную артерию ноги к желаемому целевому участку и проведения лечения. Кровь, питающая опухоль, доставляет микросферы непосредственно к опухоли, что обеспечивает более избирательный подход, чем традиционная системная химиотерапия. В настоящее время существует три различных типа микросфер: SIR-Spheres , TheraSphere и QuiremSpheres.
Основное применение системной радиоизотопной терапии – лечение костных метастазов рака. Радиоизотопы избирательно попадают в участки поврежденной кости и оставляют нормальную неповрежденную кость. Изотопами, обычно используемыми при лечении костных метастазов, являются радий-223 , [111] стронций-89 и самарий ( 153 Sm) лексидронам . [112]
В 2002 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ибритумомаб тиуксетан (зевалин), который представляет собой моноклональное антитело против CD20, конъюгированное с иттрием-90. [113] В 2003 году FDA одобрило схему тозитумомаб /йод ( 131 I) тозитумомаб (Bexxar), которая представляет собой комбинацию меченого йодом-131 и немеченого моноклонального антитела против CD20. [114] Эти препараты были первыми средствами так называемой радиоиммунотерапии , и они были одобрены для лечения рефрактерной неходжкинской лимфомы .
Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) предполагает воздействие терапевтического уровня радиации на целевую область, например раковую опухоль, в то время как эта область подвергается воздействию во время операции . [115]
Обоснованием ИОЛТ является доставка высокой дозы радиации точно в целевую область с минимальным воздействием на окружающие ткани, которые смещаются или защищаются во время ИОЛТ. Обычные методы лучевой терапии, такие как дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), после хирургического удаления опухоли, имеют ряд недостатков: ложе опухоли, где должна быть применена наибольшая доза, часто упускается из-за сложной локализации раневой полости даже при использовании современного планирования лучевой терапии. . Кроме того, обычная задержка между хирургическим удалением опухоли и лучевой лучевой терапией может привести к повторной популяции опухолевых клеток. Этих потенциально вредных эффектов можно избежать, более точно доставляя излучение к целевым тканям, что приводит к немедленной стерилизации остаточных опухолевых клеток. Другой аспект заключается в том, что раневая жидкость оказывает стимулирующее действие на опухолевые клетки. Было обнаружено, что ИОЛТ подавляет стимулирующее действие раневой жидкости. [116]
Медицина использует лучевую терапию для лечения рака уже более 100 лет, ее самые ранние корни уходят корнями в открытие рентгеновских лучей в 1895 году Вильгельмом Рентгеном . [117] Эмиль Груббе из Чикаго, возможно, был первым американским врачом, применившим рентгеновские лучи для лечения рака, начиная с 1896 года. [118]
Область лучевой терапии начала развиваться в начале 1900-х годов во многом благодаря новаторской работе ученого, лауреата Нобелевской премии Марии Кюри (1867–1934), которая открыла в 1898 году радиоактивные элементы полоний и радий . Это положило начало новой эре в медицине. лечение и исследования. [117] В течение 1920-х годов опасность радиационного воздействия не была понята, и защита использовалась мало. Считалось, что радий обладает широкими лечебными свойствами, и лучевую терапию применяли при многих заболеваниях.
До Второй мировой войны единственными практическими источниками радиации для лучевой терапии были радий, его «эманация», газ радон и рентгеновская трубка . Дистанционная лучевая терапия (дистанционная терапия) началась на рубеже веков с использованием рентгеновских аппаратов относительно низкого напряжения (<150 кВ). Было обнаружено, что, хотя поверхностные опухоли можно лечить с помощью рентгеновских лучей низкого напряжения, для достижения опухолей внутри тела требуются более проникающие лучи с более высокой энергией, что требует более высоких напряжений. Ортовольтное рентгеновское излучение , в котором использовалось напряжение трубки 200–500 кВ, начало использоваться в 1920-х годах. Чтобы достичь наиболее глубоко расположенных опухолей, не подвергая кожу и ткани опасным дозам радиации, необходимы лучи с энергией 1 МВ или выше, называемые «мегавольтным» излучением. Для получения мегавольтных рентгеновских лучей требовалось напряжение на рентгеновской трубке от 3 до 5 миллионов вольт , что требовало огромных дорогостоящих установок. Мегавольтные рентгеновские установки были впервые построены в конце 1930-х годов, но из-за стоимости они были доступны лишь нескольким учреждениям. Один из первых, установленный в больнице Св. Варфоломея в Лондоне в 1937 году и использовавшийся до 1960 года, использовал рентгеновскую трубку длиной 30 футов и весил 10 тонн. Радий производил мегавольтные гамма-лучи , но был чрезвычайно редок и дорог из-за его низкой встречаемости в рудах. В 1937 году весь мировой запас радия для лучевой терапии составлял 50 граммов на сумму 800 000 фунтов стерлингов, или 50 миллионов долларов в долларах 2005 года.
Изобретение ядерного реактора в рамках Манхэттенского проекта во время Второй мировой войны сделало возможным производство искусственных радиоизотопов для лучевой терапии. Кобальтовая терапия , телетерапевтические аппараты, использующие мегавольтные гамма-лучи, испускаемые кобальтом-60 , радиоизотопом, получаемым путем облучения обычного металлического кобальта в реакторе, произвели революцию в этой области между 1950-ми и началом 1980-х годов. Машины с кобальтом были относительно дешевыми, надежными и простыми в использовании, хотя из-за периода полураспада , составляющего 5,27 года , кобальт приходилось заменять примерно каждые 5 лет.
Медицинские линейные ускорители частиц , разработанные с 1940-х годов, начали заменять рентгеновские и кобальтовые установки в 1980-х годах, и сейчас эти старые методы лечения приходят в упадок. Первый медицинский линейный ускоритель был использован в больнице Хаммерсмит в Лондоне в 1953 году. [70] Линейные ускорители могут производить более высокие энергии, иметь больше коллимированных пучков и не производить радиоактивные отходы с сопутствующими проблемами утилизации, такими как радиоизотопная терапия.
С изобретением Годфри Хаунсфилдом компьютерной томографии (КТ) в 1971 году стало возможным трехмерное планирование, что привело к переходу от двухмерной к трехмерной доставке радиации. Планирование на основе КТ позволяет врачам более точно определять распределение дозы, используя аксиальные томографические изображения анатомии пациента. Появление новых технологий визуализации, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ) в 1970-х годах и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) в 1980-х годах, привело к переходу лучевой терапии от 3-D конформной к лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT) и визуализации. управляемая лучевая терапия , томотерапия . Эти достижения позволили онкологам-радиологам лучше видеть и нацеливаться на опухоли, что привело к лучшим результатам лечения, большей сохранности органов и меньшему количеству побочных эффектов. [119]
Хотя доступ к лучевой терапии улучшается во всем мире, по состоянию на 2017 год более половины пациентов в странах с низким и средним уровнем дохода по-прежнему не имеют доступа к терапии. [120]
В настоящее время после выживания от первичного злокачественного новообразования у 17–19% пациентов развивается вторичное злокачественное новообразование.
... На [лучевую терапию] приходится лишь около 5% от общего числа вторичных злокачественных новообразований, связанных с лечением.
Однако частоту воздействия только радиации на вторичные злокачественные новообразования оценить трудно...
